CN102295637A - 5-脂氧合酶活化蛋白(flap)抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文中所述的为化合物,及含有此种化合物的医药组合物,其会调制5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的活性。也于本文中所描述的为使用此种FLAP调制剂,单独与并用其它化合物,以治疗呼吸道、心血管及其它白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法。
Description
本申请是申请号为200680041207.7的申请的分案申请,原案优先权日为2005年11月4日,国际申请号为PCT/US2006/042690,国际申请日为2006年10月30日,国际公布号为WO 2007/056021。
相关申请案
本申请案是主张2005年11月4日提出申请的美国临时申请案号60/734,030,其标题为″5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂″;2006年5月12日提出申请的美国临时申请案号60/747,174,其标题为″5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂″;及2006年8月23日提出申请的美国临时申请案号60/823,344,其标题为″5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂″的权益,其全部均并于本文供参考。
发明所属的技术领域
本文中所述的为化合物,制造此种化合物的方法,包含此种化合物的医药组合物与药剂,及使用此种化合物以治疗或预防与5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)活性有关联疾病或症状的方法。
先前技术
蛋白质5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)是与白三烯素合成的途径有关联。特定地说,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)是负责结合花生四烯酸,且将其转移至5-脂氧合酶。参阅,例如Abramovitz,M.等人,Eur.J.Biochem.215:105-111(1993)。5-脂氧合酶可接着催化花生四烯酸的两步骤氧合作用与脱水作用,将其转化成中间化合物5-HPETE(5-氢过氧基二十四烯酸),且于FLAP存在下,使5-HPETE转化成白三烯素A4(LTA4)。
白三烯素为在白三烯素合成途径中制自花生四烯酸的生物化合物(Samuelsson等人,Science,220,568-575,1983;Cooper,细胞,分子途径,第2版,Sinauer联合公司,Sunderland(MA),2000)。其主要是通过嗜伊红细胞、嗜中性白血球、肥大细胞、嗜碱细胞、树突细胞、巨噬细胞及单细胞合成。白三烯素是与生物作用有关联,仅举例地说,是包括平滑肌收缩作用、白血球活化作用、细胞活素分泌、粘膜分泌及血管功能。
发明内容
本文所提出的为方法、化合物、医药组合物及药剂,用于(a)诊断、预防或治疗过敏性与非过敏性发炎,(b)控制与发炎有关联的迹象与征候,及/或(c)控制增生或代谢病症。这些病症可源自遗传、医源性、免疫学、感染、代谢、肿瘤学、毒性及/或外伤性病因学。于一方面,本文中所述的方法、化合物、医药组合物及药剂是包含本文中所述的5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂。
于一方面,本文中所提供的为式(G)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、医药活性新陈代谢产物、药学上可接受之前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其会拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯素依赖性症状或疾病的患者,该症状或疾病包括但不限于气喘、慢性阻塞肺病、肺高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸困难症候群、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
式(G)是如下:
其中
Z是选自[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n或[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1是独立为H、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R1可接合而形成羰基(=O);及各R2是独立为H、OH、OMe、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R2可接合而形成羰基(=O);m为0,1或2;各n是独立为0,1,2或3;
Y为H或-(经取代或未经取代的芳基);或-(经取代或未经取代的杂芳基);
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS是独立选自一个键结、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环;且各RS是独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、-C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或经取代或未经取代的杂烷基;其中j为0,1,2,3或4;
R6为H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为经取代或未经取代的烷基;
X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-;
L4为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苄基;
各R9是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苄基;或两个R9基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R8与R9可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环,及
各R10是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的O-C1-C6烷基;
R11为L7-L10-G6,其中L7为一个键结、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)或(经取代或未经取代的C1-C6烷基);L10为一个键结、(经取代或未经取代的烷基)、(经取代或未经取代的环烷基)、(经取代或未经取代的杂芳基)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂环);
G6为OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(经取代或未经取代的杂环)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂烷基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)、-L5-(经取代或未经取代的杂环)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为一个键结、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
其条件是R11包含至少一个(未经取代或经取代)的芳族部份基团与至少一个(未经取代或经取代)的环状部份基团,其中(未经取代或经取代)的环状部份基团为(未经取代或经取代)的杂环族基团或(未经取代或经取代)的杂芳基,且R11不为噻吩基-苯基;
R12为H、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、(经取代或未经取代的C3-C6环烷基);或其活性新陈代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受之前体药物。
关于任何与所有具体实施例(比如式(G)、式(G-I)及式(G-II)),取代基可选自所列示替代物的子集中。例如,在一些具体实施例中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
于进一步或替代具体实施例中,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)或-(经取代或未经取代的芳基),且G6为W-G7。
于进一步或替代具体实施例中,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)。
于进一步或替代具体实施例中,Y是选自包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及呋喃并吡啶基,其中Y为经取代或未经取代。
于进一步或替代具体实施例中,Y是选自包括吡啶基或喹啉基,其中Y为经取代或未经取代。
于进一步或替代具体实施例中,R6为L2-(经取代或未经取代的烷基)或L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(O)2、-C(O)或经取代或未经取代的烷基。
于进一步或替代具体实施例中,X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9。
于进一步或替代具体实施例中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。
于进一步或替代具体实施例中,L3为未经取代的烷基;X为一个键结;L4为一个键结;且G1为-C(O)OR9。
于进一步或替代具体实施例中,R9为H或未经取代的烷基。
于进一步或替代具体实施例中,L10为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基,且G6为W-G7,其中W为经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环。
于进一步或替代具体实施例中,L10为经取代或未经取代的芳基。
于进一步或替代具体实施例中,L3为未经取代的烷基;X为一个键结;L4为一个键结;且G1为-OR9。
于进一步或替代具体实施例中,G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基。
上文关于各种变数所述基团的任何组合是意欲被涵盖于本文中。应明了的是,于本文中所提供化合物上的取代基与取代型式可由一般熟练技术人员选择,以提供化学上安定的化合物,且其可通过此项技术中已知以及本文所提出的技术合成。
于一方面,本文中所提供的为选自以下之中的化合物:
3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物1-1);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-2);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸6-羟基-己酯(化合物1-3);1-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-4);1-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-5);1-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-6);1-[3-叔丁基硫基-1-(4-[1,3,4]二唑-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-7);3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-2-(2-甲基-2-[1,3,4]二唑-2-基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚(化合物1-8);5-{2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-[1,3,4]二唑-2-基胺(化合物1-9);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(化合物1-10);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(化合物1-11);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物1-12);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物1-13);5-{4-[3-叔丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯基}-[1,3,4]二唑-2-基胺(化合物1-14);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰基胍(化合物1-15);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-1);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-嘧啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-2);-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-3);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-4);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡嗪-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-5);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-6);3-[1-[4-(5-胺基-吡嗪-2-基)-苄基]-3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-7);3-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-8);2,2-二甲基-3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-丙酸(化合物2-9);3-[3-乙酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-10);3-[1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-11);3-[3-乙酰基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-12);3-[3-乙基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-13);3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-14);3-[3-环丙烷羰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-15);3-[3-环丁烷羰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-16);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-羟基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-17);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-4-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-18);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-19);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-20);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲基-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-21);3-[3-环丁基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-22);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-23);3-[3-叔丁基硫基-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-24);2,2-二甲基-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-丙酸(化合物2-25);3-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-26);3-[1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-27);3-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-28);3-[3-乙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-29);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-30);3-[3-叔丁基硫基-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-嘧啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-31);3-[5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-嘧啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-32);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲基-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-33);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-34);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-35);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-39);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3,5-二甲基-异唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-41);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-43);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-47);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-[1,3,4]噻二唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-55);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-62);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-64);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-65);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-67);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-68);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-73);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-76);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-77);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-78);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-82);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-84);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-85);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-胺甲酰基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-87);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氰基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-88);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-89);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-90);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-91);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-92);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-93);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-94);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-95);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-96);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-胺甲酰基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-97);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-98);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-99);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-100);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-101);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-102);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-103);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-环丙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-104);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-105);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-106);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-107);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-108);3-{3-叔丁基硫基-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-109);3-{3-叔丁基硫基-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-110);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-111);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-112);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-113);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-114);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-115);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-116);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-117);3-{3-叔丁基硫基-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-118);3-{3-叔丁基硫基-5-(3,5-二甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-119);3-{3-叔丁基硫基-5-(3,5-二甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-120);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-121);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-122);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁烷羰基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-123);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-124);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-125);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-126);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-127);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-128);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-129);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-130);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-131);3-[3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-132);3-[3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-133);3-[3-异丁基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-134);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-135);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-136);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-137);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-138);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-139);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-140);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-141);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-142);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-143);3-{3-叔丁基硫基-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-144);3-{3-叔丁基硫基-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-145);3-{3-叔丁基硫基-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-146);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-147);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-148);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-149);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-150);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-151);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-156);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-157);3-{3-叔丁基硫基-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-158);3-{3-叔丁基硫基-5-(3,5-二甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-159);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-160);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-161);3-{3-叔丁基硫基-5-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-162);3-{3-环丁基甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-163);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-164);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-165);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-甲基-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-166);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-甲基-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-167);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-168);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-169);3-[3-异丁基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-170);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-171);3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-172);3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-173);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-174);3-{3-叔丁基硫基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-175);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-176);3-{3-叔丁基硫基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-177);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-178);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-179);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-180);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-181);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-182);3-{3-叔丁基硫基-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-183);3-{3-叔丁基硫基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-184);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-185);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-苄基]-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-186);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-187);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-188);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-189);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-190);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-191);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-192);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-193);3-{5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-3-异丁基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-194);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-195);3-[3-叔丁基硫基-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-196);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-197);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-198);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-199);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-200);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-201);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-202);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-203);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-204);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-205);3-[3-叔丁基硫基-1-[3-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-206);3-[3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-207);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-208);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-209);3-[3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-210);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-211);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-212);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-213);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-214);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-215);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-216);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-217);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-218);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-219);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-220);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-221);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-222);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-223);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-224);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-225);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-226);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-227);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(3-氟基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-228);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-229);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-230);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-231);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-232);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-233);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-234);3-[3-叔丁基硫基-1-(6′-甲氧基-[2,3′]联吡啶基-5-基甲基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-1);3-[3-叔丁基硫基-1-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-2);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-3);3-[3-叔丁基硫基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-4);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-5);3-{3-叔丁基硫基-5-异丙基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物4-1);及3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物4-2)。
于一方面,本文中所提供的为一种医药组合物,其包含有效量的本文中所提供的化合物,与药学上可接受的赋形剂。
于另一方面,本文中所提供的为一种在哺乳动物中治疗发炎的方法,其包括对有需要的哺乳动物给药治疗上有效量的本文中所提供的化合物。
于又另一方面,本文中所提供的为一种在哺乳动物中治疗气喘的方法,其包括对有需要的哺乳动物给药治疗上有效量的本文中所述化合物。于进一步或替代具体实施例中,本文中所提供的为一种在哺乳动物中治疗气喘的方法,其包括对有需要的哺乳动物给药治疗上有效量的本文中所提供的化合物,例如任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,其中Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
于另一方面是为以图8,9,10或11的任一个所呈现的化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、医药活性新陈代谢产物、药学上可接受之前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其会拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯素依赖性症状或疾病的患者,该症状或疾病包括但不限于气喘、慢性阻塞肺病、肺高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸困难症候群、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
于另一方面是为以表1,2,3或4的任一个所呈现的化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、医药活性新陈代谢产物、药学上可接受之前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其会拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯素依赖性症状或疾病的患者,该症状或疾病包括但不限于气喘、慢性阻塞肺病、肺高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸困难症候群、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
于进一步或替代具体实施例中,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物可为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的抑制剂,然而于又进一步或替代具体实施例中,此种抑制剂是对于FLAP具选择性。于又再进一步或替代具体实施例中,此种抑制剂在FLAP结合检测中具有低于50mM的IC50。
于进一步或替代具体实施例中,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物可被包含在医药组合物或药剂中,以在患者中用于治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的症状或疾病。
于另一方面,炎性症状包括但不限于气喘、慢性阻塞肺病、肺高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、主动脉瘤、心肌梗塞及中风。在其它方面,增生病症包括但不限于癌症与非癌性病症,包括但不限于涉及皮肤或淋巴组织的。在其它方面,代谢病症包括但不限于骨质改造、耗损或增进。于其它方面,此种症状为医源性,且白三烯素的增加或异常定位可因其它疗法或医疗或手术程序而引致。
在其它方面,本文中所述的方法、化合物、医药组合物及药剂可用以预防5-脂氧合酶的细胞活化作用,然而在其它方面,本文中所述的方法、化合物、医药组合物及药剂可用以限制白三烯素的形成。在其它方面,此种方法、化合物、医药组合物及药剂可包含本文中所揭示的FLAP抑制剂,用于治疗气喘,其方式是(a)在某些身体组织中或在患者的全身中降低白三烯素的浓度,(b)在患者中调制酶或蛋白质的活性,其中此种酶或蛋白质是涉及白三烯素途径,举例地说,比如5-脂氧合酶活化蛋白或5-脂氧合酶,或(c)结合(a)与(b)的作用。于又其它方面,本文中所述的方法、化合物、医药组合物及药剂可与其它医疗处理或手术形态合并使用。
于一方面为在哺乳动物中降低/抑制5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的白三烯素合成活性的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
在进一步或替代具体实施例中,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)的″G″基团(例如G1、G5、G6、G7)是为用以订制分子的物理与生物学性质的任何基团。此种订制/改质是使用会调制该分子的酸度、碱度、亲脂性、溶解度及其它物理性质的基团达成。通过此种对″G″的改质所调制的物理与生物学性质,仅举例地说,是包括溶解度、活体内吸收及活体内新陈代谢作用。此外,活体内新陈代谢作用,仅举例地说,可包括控制活体内PK性质、标的外活性,伴随着cypP450交互作用、药物-药物交互作用等的潜在毒性。再的,对″G″的改质允许订制化合物的活体内功效,举例地说,是经过调制专一与非专一性蛋白质结合至血浆蛋白质与脂质及活体内组织分布。此外,此种对″G″的订制/改质允许化合物的设计,对于5-脂氧合酶活化蛋白具选择性,胜过其它蛋白质。于进一步或替代具体实施例中,″G″为L20-Q,其中L20为可以酶方式分裂的连结基,且Q为药物或亲和力部份基团。于进一步或替代具体实施例中,仅举例地说,药物是包括白三烯素受体拮抗剂与消炎剂。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双拮抗剂与CysLT1拮抗剂。于进一步或替代具体实施例中,亲和力部份基团允许位置专一性结合,且包括但不限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA及配位体。
于另一方面为在哺乳动物中直接或间接调制包括降低及/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白活性的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为在哺乳动物中直接或间接调制包括降低及/或抑制白三烯素活性的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗发炎的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗呼吸道疾病的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。于此方面的进一步具体实施例中,呼吸道疾病为气喘。于此方面的进一步具体实施例中,呼吸道疾病包括但不限于成人呼吸困难症候群与过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床气喘、夜间气喘、过敏原所引致的气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动所引致的气喘、等二氧化碳换气过度、儿童展开气喘、成人展开气喘、咳嗽变型气喘、职业性气喘、类固醇抗药性气喘、季节性气喘。
于另一方面为治疗慢性阻塞肺病的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。于此方面的进一步具体实施例中,慢性阻塞肺病包括但不限于慢性支气管炎或气肿、肺高血压、组织间隙肺纤维变性及/或气道发炎及胆囊纤维变性。
于另一方面为在疾病或症状中预防增加粘膜分泌物及/或水肿的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗血管紧缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌绝血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎及中风的方法,其包括对该哺乳动物给药有效量的具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为在器官绝血及/或内毒素休克后治疗器官再灌注损伤的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为在哺乳动物中降低血管挟缩的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为降低或预防增加哺乳动物血压的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为预防嗜伊红细胞及/或嗜碱细胞及/或树突细胞及/或嗜中性白血球及/或单细胞添补的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
进一步方面为预防或治疗异常骨质改造、耗损或增进的方法,举例地说,包括的疾病或症状为骨质缺乏、骨质疏松症、柏哲德氏病、癌症及其它疾病,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为预防眼睛发炎与过敏性结合膜炎、春季角膜结膜炎及乳头状结合膜炎的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗CNS病症的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。CNS病症包括但不限于多发性硬化、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、中风、大脑绝血、视网膜绝血、手术后认知机能障碍、偏头痛、末梢神经病/神经病原性疼痛、脊髓损伤、大脑水肿及头部伤害。
进一步方面为治疗癌症的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。癌症的类型可包括但不限于胰癌及其它固体或血液学肿瘤。
于另一方面为治疗内毒素休克与败血性休克的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗风湿性关节炎与骨关节炎的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为预防增加GI疾病的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。仅举例地说,此种疾病包括慢性胃炎、嗜伊红胃肠炎及胃运动神经机能障碍。
进一步方面为治疗肾脏疾病的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。仅举例地说,此种疾病包括丝球体性肾炎、环孢素毒肾性肾绝血再灌注。
于另一方面为预防或治疗急性或慢性肾机能不全的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗第II型糖尿病的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为减少一或多种固体器官或组织内急性感染的炎性方面的方法,比如具有急性肾盂肾炎的肾脏。
于另一方面为预防或治疗涉及嗜伊红细胞的添补或活化作用的急性或慢性病症的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为预防或治疗因非类固醇消炎药物(包括选择性或非选择性环氧合酶-1或-2抑制剂)所造成胃肠道的急性或慢性浸蚀疾病或运动神经机能障碍的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
进一步方面为预防或治疗经移植器官或组织中的排斥或机能障碍的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为治疗皮肤的炎性回应的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。此种皮肤的炎性回应,举例地说,是包括皮肤炎、接触性皮肤炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻及伤疤。于另一方面为降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣损伤的方法,其包括对该哺乳动物给药有效量的第一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
进一步方面为治疗膀胱炎的方法,仅举例地说,该膀胱炎包括间质性膀胱炎,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
进一步方面为治疗代谢症候群比如家族性地中海热的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于进一步方面为治疗肝与肾症候群的方法,其包括对该哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
于另一方面为任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物于药剂制造上的用途,该药剂是在动物中治疗炎性疾病或症状,其中至少一种白三烯素蛋白质的活性会助长该疾病或症状的病理学及/或征候。在此方面的一项具体实施例中,白三烯素途径蛋白质为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。在此方面的另一项或进一步具体实施例中,炎性疾病或症状为呼吸道、心血管或增生疾病。
于任何前文提及的方面中,是为进一步具体实施例,其中用药是为经肠、非经肠或两的,且其中(a)有效量的化合物是以是统方式给药哺乳动物;及/或(b)有效量的化合物是经口给药哺乳动物;及/或(c)有效量的化合物是以静脉内方式给药哺乳动物;及/或(d)有效量的化合物是借吸入给药;及/或(e)有效量的化合物是经鼻用药;或及/或(f)有效量的化合物是通过注射给药哺乳动物;及/或(g)有效量的化合物是以局部方式(真皮)给药哺乳动物;及/或(h)有效量的化合物是通过眼部用药给药;及/或(i)有效量的化合物是以直肠方式给药哺乳动物。
于任何前文提及的方面中,是为进一步具体实施例,其中哺乳动物为人类,包括具体实施例,其中(a)人类具有气喘症状,或一或多种其它症状,选自包括过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床气喘、夜间气喘、过敏原所引致的气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动所引致的气喘、等二氧化碳换气过度、儿童展开气喘、成人展开气喘、咳嗽变型气喘、职业性气喘、类固醇抗药性气喘或季节性气喘,或慢性阻塞肺病,或肺高血压,或组织间隙肺纤维变性。于任何前文提及的方面中,是为进一步具体实施例,其中哺乳动物为肺发炎的动物模式,其实施例是提供于本文中。
于任何前文提及的方面中,是为进一步具体实施例,其包括单次给药有效量的化合物,包括进一步具体实施例,其中(i)化合物是给药一次;(ii)化合物是多次给药哺乳动物,历经一天期限;(iii)不断地;或(iv)连续地。
于任何前文提及的方面中,是为进一步具体实施例,其包括多次给药有效量的化合物,包括进一步具体实施例,其中(i)化合物是以单一剂量给药;(ii)在多次用药间的时间为每6小时;(iii)化合物是每8小时给药哺乳动物。于进一步或替代具体实施例中,此方法包括药物停止期,其中化合物的用药是暂时中止,或被给药化合物的剂量是暂时减少;于药物停止期结束时,恢复化合物的服药。药物停止期的长度可从2天改变至1年。
于任何前文所提及涉及治疗白三烯素依赖性疾病或症状的方面中,是为进一步具体实施例,其包括给药至少一种其它药剂,各药剂可以任何顺序给药,举例地说,是包括消炎剂,具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的不同化合物,CysLT1受体拮抗剂或CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂。于进一步或替代具体实施例中,CysLT1拮抗剂是选自蒙帖路卡斯特(montelukast)(SingulairTM:[1-[[1-[3-[2-[(7-氯基-2-喹啉基)]乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-丙基]硫基甲基]环丙基]醋酸),杂傚路卡斯特(zafirlukast)(AccolateTM:3-[[2-甲氧基-4-(邻-甲苯基磺酰基胺甲酰基)苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]胺基甲酸环戊基酯),或普朗路卡斯特(pranlukast)(OnonTM:4-氧代-8-[对-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺基]-2-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃)。
于进一步或替代具体实施例中,消炎剂包括但不限于非类固醇消炎药物,比如环氧合酶抑制剂(COX-1及/或COX-2)、脂氧合酶抑制剂,与类固醇,比如泼尼松或地塞米松。于进一步或替代具体实施例中,消炎剂是选自包括Arthrotec、阿沙可(Asacol)、Auralgan、柳氮磺胺吡啶、代雅普罗(Daypro)、依托多拉克(etodolac)、甲灭酸、沙洛发克(Salofalk)、索如甲基氢化泼尼松(Solu-Medrol)、阿司匹林、吲哚美萨辛(indomethacin)(IndocinTM)、罗费库西比(rofecoxib)(VioxxTM)、塞拉库西比(celecoxib)(CelebrexTM)、维德库西比(valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿克(diclofenac)、依托多拉克(etodolac)、酮基丙吩(ketoprofen)、罗啶(Lodine)、莫比克(Mobic)、那布美东(nabumetone)、那丙新(naproxen)、吡氧胺(piroxicam)、西列史东(Celestone)、泼尼松、得尔塔松(Deltasone)或其任何一般等效物。
于任何前文所提及涉及治疗增生病症(包括癌症)的方面中,是为进一步具体实施例,其包括给药至少一种其它药剂,选自包括阿连图马伯(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(经PEG化或未经PEG化)、贝发西马伯(bevacizumab)、些图西马伯(cetuximab),铂是化合物,比如顺氯胺铂,克拉利宾(cladribine)、道诺红菌素/多克索红菌素/依达红菌素、伊利诺提肯(irinotecan)、弗达拉宾(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、坚图住马伯(gemtuzumab)、胺甲喋呤、PaclitaxelTM、红豆杉醇、天莫洛酰胺(temozolomide)、硫基鸟嘌呤,或药物种类,包括激素(抗雌激素物质、抗雄激素物质或促性腺激素释放激素类似物,干扰素,比如α-干扰素,氮芥末类,比如白血福恩(busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥,类视色素,比如崔替诺因(tretinoin),拓朴异构酶抑制剂,比如伊利诺提肯(irinotecan)或拓波提肯(topotecan),酪胺酸激酶抑制剂,比如吉非尼伯(gefinitinib)或爱马汀尼伯(imatinib),或治疗因此种疗法所引致征候或病征的药剂,包括异嘌呤醇、非葛拉亭(filgrastim)、葛来尼西从(granisetron)/翁丹西从(ondansetron)/巴洛诺西从(palonosetron)、卓那宾诺(dronabinol)。
于任何前文所提及涉及经移植器官或组织或细胞的疗法的方面中,是为进一步具体实施例,其包括给药至少一种其它药剂,选自包括硝基唑硫嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素、达路吉马伯(dacluzimab)、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕霉素、塔可利马斯(tacrolimus)或胸腺球蛋白。
于任何前文所提及涉及间质性膀胱炎的疗法的方面中,是为进一步具体实施例,其包括给药至少一种其它药剂,选自二甲亚砜、欧马利祖马(omalizumab)及五醣多硫酸盐。
于任何前文所提及涉及骨质病症疗法的方面中,是为进一步具体实施例,其包括给药至少一种其它药剂,选自包括矿物质、维生素、双膦酸盐、促蛋白合成类固醇、甲状旁腺激素或类似物,及组织蛋白酶K抑制剂卓那宾诺(dronabinol)。
于任何前文所提及涉及预防或治疗发炎的方面中,是为进一步具体实施例,其包括:(a)监测哺乳动物中的发炎;(b)度量哺乳动物中的支气管缩小;(c)度量哺乳动物中的嗜伊红细胞及/或嗜碱细胞及/或树突细胞及/或嗜中性白血球及/或单细胞及/或淋巴细胞添补;(d)监测哺乳动物中的粘膜分泌物;(e)度量哺乳动物中的粘膜水肿;(e)度量LTB4在哺乳动物的钙离子载体激发血液中的含量;(f)度量LTE4在哺乳动物的尿排泄中的含量;或(g)通过度量白三烯素驱动的炎性生物标记物以确认患者,该标记物比如LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、Il-4、Il-13。
于任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的方面中,是为进一步具体实施例,其包括通过筛检白三烯素基因单纯类型以确认患者。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因单纯类型为白三烯素途径基因,然而在又进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因单纯类型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)单纯类型。
于任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的方面中,是为进一步具体实施例,其包括通过监测患者关于以下的任一个,以确认患者:
i)至少一种白三烯素相关炎性生物标记物;或
ii)对白三烯素改变剂的至少一种功能性标记物响应;或
iii)至少一种白三烯素相关炎性生物标记物,与对白三烯素改变剂的至少一种功能性标记物响应。
于进一步或替代具体实施例中,白三烯素相关炎性生物标记物是选自包括LTB4、半胱胺酰基白三烯素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而在又进一步或替代具体实施例中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。
于任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的方面中,是为进一步具体实施例,其包括通过以下的任一个,以确认患者:
i)筛检患者关于至少一种白三烯素基因SNP及/或单纯类型,包括在插入序列或表现序列位置中的SNP;或
ii)监测患者关于至少一种白三烯素相关炎性生物标记物;或
iii)监测患者关于对白三烯素改变剂的至少一种功能性标记物响应。
于进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为白三烯素途径基因。于又进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单纯类型。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素相关炎性生物标记物是选自包括LTB4、半胱胺酰基白三烯素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而于又进一步或替代具体实施例中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。
于任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的方面中,是为进一步具体实施例,其包括通过下列的至少两个以确认患者:
i)筛检患者关于至少一种白三烯素基因SNP或单纯类型;
ii)监测患者关于至少一种白三烯素相关炎性生物标记物;
iii)监测患者关于对白三烯素改变剂的至少一种功能性标记物响应。
于进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为白三烯素途径基因。于又进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单纯类型。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素相关炎性生物标记物是选自包括LTB4、半胱胺酰基白三烯素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而于又进一步或替代具体实施例中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。
于任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的方面中,是为进一步具体实施例,其包括确认患者,通过:
i)筛检患者关于至少一种白三烯素基因SNP或单纯类型;与
ii)监测患者关于至少一种白三烯素相关炎性生物标记物;及
iii)监测患者关于对白三烯素改变剂的至少一种功能性标记物响应。
于进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为白三烯素途径基因。于又进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单纯类型。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素相关炎性生物标记物是选自包括LTB4、半胱胺酰基白三烯素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而于又进一步或替代具体实施例中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。
于另一方面为预防或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状,其包括对患者给药有效量的FLAP调制剂,其中患者已使用通过下述所获得的讯息而被确认:
i)筛检患者关于至少一种白三烯素基因SNP或单纯类型;与
ii)监测患者关于至少一种白三烯素相关炎性生物标记物;及
iii)监测患者关于对白三烯素改变剂的至少一种功能性标记物响应。
于进一步或替代具体实施例中,FLAP调制剂为FLAP抑制剂。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为白三烯素途径基因。于又进一步或替代具体实施例中,白三烯素基因SNP或单纯类型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单纯类型。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素相关炎性生物标记物是选自包括LTB4、半胱胺酰基白三烯素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而于又进一步或替代具体实施例中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。于进一步或替代具体实施例中,得自三种诊断方法的讯息可被使用于算法中,其中是分析该讯息,以确认需要以FLAP调制剂治疗的患者,治疗服用法及所使用FLAP调制剂的类型。
于任何前文提及的方面,白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状是包括但不限于气喘、慢性阻塞肺病、肺高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、炎性肠疾病、成人呼吸困难症候群、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症及内毒素休克。
某些化学术语
除非另有述及,否则于本申请案包括本专利说明书与权利要求书中使用的下列术语,均具有下文所予的定义。必须指出的是,当使用于本专利说明书及随文所附的请求项中时,单数形式″一种″、″一个″及″该″是包括复数指示物,除非内文另有清楚指述。标准化学术语的定义可参阅参考著作,包括Carey与Sundberg″高等有机化学第4版″,第A(2000)与B(2001)卷,Plenum出版社,New York。除非另有指出,否则是采用此项技术的技术范围内的习用质量光谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学方法。在本申请案中,″或″的使用是意思是″及/或″,除非另有述及。再的,″包括″一词,以及其它形式比如″包含″、″加入″及″被包含″的使用,并非限制。
″烷氧基″是指(烷基)O-基团,其中烷基是如本文定义。
″烷基″是指脂族烃基。烷基部份基团可为″饱和烷基″,此是意思是其未含有任何烯烃或炔烃部份基团。烷基部份基团也可为″不饱和烷基″部份基团,此是意思是其含有至少一个烯烃或炔烃部份基团。″烯烃″部份基团是指包含至少两个碳原子与至少一个碳-碳双键的基团,而″炔烃″部份基团是指包含至少两个碳原子与至少一个碳-碳参键的基团。烷基部份基团无论是饱和或不饱和,可为分枝状、直链或环状。
″烷基″部份基团可具有1至10个碳原子(无论其何时在本文出现,数字范围,比如″1至10″,是指在特定范围中的各整数;例如″1至10个碳原子″是意思是烷基可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,至高达且包含10个碳原子,惟本发明定义也涵盖其中未指定数字范围的″烷基″一词的出现)。烷基也可为″低碳烷基″,具有1至5个碳原子。本文中所述化合物的烷基可被称为″C1-C4烷基″或类似命名。仅举例地说,″C1-C4烷基″表示有一至四个碳原子在烷基链中,意即烷基链是选自包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、第二-丁基及叔丁基。典型烷基是包括但绝非受限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
″烷基胺″一词是指-N(烷基)xHy基团,其中x与y是选自x=1,y=1,与x=2,y=0。当x=2时,烷基一起采用可任选地形成环状环是统。
″烯基″一词是指一种烷基类型,其中烷基的最初两个原子是形成双键,其并非芳族基团的一部份。意即,烯基是以原子-C(R)=C-R开始,其中R是指烯基的其余部份,其可为相同或不同。烯基的非限制性实施例包括-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3及-C(CH3)=CCH3。烯基部份基团可为分枝状、直链或环状(于此种情况中,其也称为″环烯基″)。
″炔基″一词是指一种烷基类型,其中烷基的最初两个原子是形成参键。意即,炔基是以原子-C≡C-R开始,其中R是指炔基的其余部份,其可为相同或不同。炔基的非限制性实施例包括-C≡CH、-C≡CCH3及-C≡CCH2CH3。炔基部份基团的″R″部份可为分枝状、直链或环状。
″酰胺″为化学部份基团,具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R,其中R是选自包括烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经过环碳结合)及杂脂环族(经过环碳结合)。酰胺可为连接至任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的胺基酸或分子,于是形成前体药物。于本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链可被酰胺化。制造此种酰胺类的程序与特定基团是为熟练技术人员所已知,且可容易地参阅参考数据来源,比如Greene与Wuts,有机合成的保护基,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999,其是以全文并于本文供参考。
″芳族″或″芳基″一词是指芳族基团,其具有至少一个具有共轭π电子是统的环,且包括碳环族芳基(例如苯基)与杂环族芳基(或″杂芳基″或″杂芳族″)基团(例如吡啶)两的。此术语包括单环状或稠合环多环状(意即,共有相邻碳原子对的环)基团。″碳环族″一词是指含有一或多个以共价方式闭合环结构的化合物,且形成环主链的原子均为碳原子。因此,此术语是区别碳环族与杂环族环,其中环主链含有至少一个不同于碳的原子。
″键结″或″单键″术语是指两个原子间的化学键,或当通过该键结所接合的原子被认为是较大亚结构的一部份时,为两个部份基团间的化学键。
″氰基″是指-CN基团。
″环烷基″一词是指单环状或多环状基团,其仅含有碳与氢,且可为饱和、部份不饱和或完全不饱和。环烷基包含具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明例包括下列部份基团:
″酯″一词是指具有式-COOR的化学部份基团,其中R是选自包括烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经过环碳结合)及杂脂环族(经过环碳结合)。在本文中所述化合物上的任何羟基或羧基侧链可被酯化。制造此种酯类的程序与特定基团是为熟练技术人员所已知,且可容易地参阅参考数据来源,比如Greene与Wuts,有机合成的保护基,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999,其是以全文并于本文供参考。″卤基″或者″卤素″术语是意思是氟基、氯基、溴基或碘基。
″卤烷基″、″卤烯基″、″卤炔基″及″卤烷氧基″术语包括烷基、烯基、炔基及烷氧基结构,其是被一或多个卤基或被其组合取代。″氟烷基″与″氟烷氧基″术语个别包括卤烷基与卤烷氧基,其中卤基为氟。
″杂烷基″、″杂烯基″及″杂炔基″术语包括任选地经取代的烷基、烯基及炔基,且其具有一或多个骨架链原子,选自碳以外的原子,例如氧、氮、硫、磷,或其组合。
″杂芳基″或者″杂芳族″术语是指芳基,其包含一或多个选自氮、氧及硫的环杂原子。含N的″杂芳族″或″杂芳基″部份基团是指芳族基团,其中环的至少一个骨架原子为氮原子。多环状杂芳基可为经稠合或未经稠合。杂芳基的说明例包括下列部份基团:
″杂环″一词是指杂芳族与杂脂环族基团,含有一至四个各选自O、S及N的杂原子,其中各杂环族基团具有4至10个原子在其环是统中,且其附带条件是该基团的环未含有两个相邻O或S原子。非芳族杂环族基团包含仅具有4个原子的基团在其环是统中,但芳族杂环状基团必须具有至少5个原子在其环是统中。杂环族基团包括苯并稠合环是统。4-员杂环族基团的实施例为一氮四环基(衍生自一氮四环)。5-员杂环族基团的实施例为噻唑基。6-员杂环族基团的实施例为吡啶基,而10-员杂环族基团的实施例为喹啉基。非芳族杂环族基团的实施例为四氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、六氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫氧六环基、六氢吡嗪基、一氮四环基、环氧丙烷基、环硫丙烷基、高六氢吡啶基、氧七环基、硫七环基、氧氮七环烯基、二氮七环烯基、硫氮七环烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-二氢吡咯基、3-二氢吡咯基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1,3-二氧戊环基、二氢吡唑基、二硫六环基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢吡唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、3-氮双环并[3.1.0]己烷基、3-氮双环并[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。芳族杂环状基团的实施例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。前述基团,当衍生自上文列示的基团时,可在其可行的处经C-连接或N-连接。例如,衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。再的,衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(两的为N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接)。杂环族基团包括苯并稠合环是统与被一或两个氧代(=O)部份基团取代的环是统,比如四氢吡咯-2-酮。
″杂脂环族″基团是指环烷基,其包含至少一个选自氮、氧及硫的杂原子,意即非芳族杂环基团。这些基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基,也称为杂脂环族基团,其说明例包括:
杂脂环族一词也包括碳水化合物的所有环形式,包括但不限于单醣、二醣及寡醣。
″员环″一词可包括任何环状结构。″员″一词是意欲表示构成环的骨架原子的数目。因此,例如环己基、吡啶、吡喃及硫代吡喃为6-员环,而环戊基、吡咯、呋喃及噻吩为5-员环。
″异氰酸基″是指-NCO基团。
″异硫氰基″是指-NCS基团。
″硫醇基″是指(烷基)S-基团。
″部份基团″一词是指分子的特定链段或官能基。化学部份基团经常被认为是被包埋在或经附加至分子的化学个体。
″亚磺酰基″是指-S(=O)-R,其中R是选自包括烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经过环碳结合)及杂脂环族(经过环碳结合)。
″磺酰基″是指-S(=O)2-R,其中R是选自包括烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经过环碳结合)及杂脂环族(经过环碳结合)。
″氰硫基″是指-CNS基团。
″任选地经取代″或″经取代″术语是意思是所指称的基团可个别且独立地被一或多个其它基团取代,取代基选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、硅烷基,及胺基,包括单-与二-取代的胺基,及其经保护的衍生物。举例地说,选用取代基可为LSRS,其中各LS是独立选自一个键结、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);且各RS是独立选自H、(经取代或未经取代的低碳烷基)、(经取代或未经取代的低碳环烷基)、杂芳基或杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基,这为熟练技术人员所已知,且可参阅参考数据,比如上述Greene与Wuts。
本文所提出的化合物可具有一或多个立体中心,且各中心可以R或S构型存在。本文所提出的化合物是包括所有非对映异构、对称异构及差向立体异构形式,以及其适当混合物。若需要,则立体异构体可通过本领域技术中已知的方法获得,例如立体异构体通过手性层析管柱的分离。
本文中所述的方法与配方包括使用具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐,以及具有相同活性类型的这些化合物的活性新陈代谢产物。在一些状况中,化合物可以互变异构体存在。所有互变异构体均被包含在本文所提出化合物的范围内。此外,本文中所述的化合物可以未溶剂化合以及溶剂化合形式存在,伴随着药学上可接受的溶剂,比如水、乙醇等。本文所提出化合物的溶剂化合形式也被认为是揭示于本文中。
某些医药术语
关于配方、组合物或成份的″可接受″一词,当于本文中使用时,是意思是对于被治疗患者的一般健康状态未具有持续不利作用。
于本文中使用的″激动剂″一词是指一种分子,比如化合物、药物、酶活化剂或激素调制剂,其会增强另一种分子的活性,或受体位置的活性。
于本文中使用的″拮抗剂″一词是指一种分子,比如化合物、药物、酶抑制剂或激素调制剂,其会减少或预防另一种分子的作用,或受体位置的活性。
于本文中使用的″气喘″一词是指肺脏的任何病症,其特征为与无论何种原因(内因性、外因性或两的;过敏性或非过敏性)的气道挟缩有关联的肺气流上的变异。气喘一词可与一或多种形容词一起使用,以指示原因。
于本文中使用的″骨质疾病″一词是指骨质的疾病或症状,包括但不限于不适当骨质改造、耗损或增进、骨质缺乏、骨软化症、骨纤维变性及柏哲德氏病[Garcia,″白三烯素B4会在活体外与活体内刺激破骨细胞骨质耗损″,J Bone Miner Res.1996;11:1619-27]。
于本文中使用的″心血管疾病″一词,是指影响心脏或血管或两的的疾病,包括但不限于:节律不齐;动脉粥样硬化及其后遗症;绞痛;心肌绝血;心肌梗塞;心脏或血管动脉瘤;脉管炎,中风;肢体、器官或组织的末梢阻塞动脉病;在脑部、心脏或其它器官或组织绝血后的再灌注损伤;内毒素、手术或外伤性休克;高血压、瓣膜心脏病、心脏衰竭、异常血压;休克;血管紧缩(包括与偏头痛有关联的);限制于单一器官或组织的血管异常、发炎、机能不全[Lotzer K等人,″在动脉壁生物学与动脉粥样硬化上的5-脂氧合酶途径″,Biochim Biophys Acta 2005;1736:30-7;Helgadottir A等人,″会使5-脂氧合酶活化蛋白编码的基因是赋予心肌梗塞与中风的危险″,Nat Genet.2004年3月;36(3):233-9.Epub 2004年2月8日;[Heise CE,Evans JF等人,″人类半胱胺酰基白三烯素2受体的特征鉴定″,J Biol Chem.2000年9月29日;275(39):30531-6]。
于本文中使用的″癌症″一词,是指倾向于以未经控制的方式增生,而在一些情况中会转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于固态肿瘤(比如膀胱、肠、脑部、乳房、子宫内膜、心脏、肾脏、肺脏、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰脏或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液学肿瘤(比如白血病)[Ding XZ等人,″新颖抗-胰癌剂,LY293111″,抗癌药.2005年6月;16(5):467-73。回顾;Chen X等人,″5-脂氧合酶于大白鼠与人类食管腺癌中的过度表现及吉留通(zileuton)与塞拉库西比(celecoxib)在致癌作用上的抑制效果″,Clin Cancer Res.2004年10月1日;10(19):6703-9]。
于本文中使用的″载体″一词,是指相对较无毒性的化学化合物或作用剂,其会促进化合物并入细胞或组织中。
于本文中使用的″共同用药″或其类似术语,是意欲涵盖经选择治疗剂对单一患者的用药,且是意欲包括治疗服用法,其中药剂是通过相同或不同用药途径,或在相同或不同时间下用药。
于本文中使用的″皮肤病症(dermatological disorder)″一词,是指皮肤(skin)病症。此种皮肤病症包括但不限于皮肤的增生性或炎性病症,比如异位性皮炎、大泡病症、成胶质病、接触性皮肤炎湿疹、Kawasaki疾病、酒渣鼻、Sjogren-Larsso症候群、荨麻疹[Wedi B等人,″白三烯素在皮肤病中的病理生理学角色:潜在治疗关联性″,BioDrugs.2001;15(11):729-43]。
″稀释剂″一词是指在传输之前用以稀释吾人感兴趣化合物的化学化合物。稀释剂也可用以使化合物安定化,因其可提供更安定环境。被溶解于缓冲溶液(其也可提供pH控制或维持)中的盐,是在此项技术中被利用作为稀释剂,包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。
于本文中使用的″有效量″或″治疗上有效量″术语,是指足量的被给药药剂或化合物,其将减轻一或多种被治疗疾病或症状的病征达某种程度。其结果可为疾病的征候、病征或原因的降低及/或减轻,或生物是统的任何其它所要的改变。例如,对治疗用途的″有效量″是为在疾病征候上提供临床上显著降低所需要的包含如本文中所揭示化合物的组合物量。在任何个别病例中的适当″有效″量可使用一些技术测定,比如剂量逐步修正研究。
于本文中使用的″加强″或″增强″术语,是意思是无论是在功效或延续时间上,增加或延长所要的作用。因此,关于加强治疗剂的作用,″加强″一词是指无论是在功效或延续时间上,增加或延长其它治疗剂对是统作用的能力。于本文中使用的″加强有效量″是指足以加强另一种治疗剂在所要是统中作用的量。
于本文中使用的″可以酶方式分裂的连结基″一词,是指不安定或可分解链接,其可被一或多种酶降解。
于本文中使用的″纤维变性″或″纤维化病症″术语是指跟随在急性或慢性发炎之后,且是与细胞及/或胶原的异常蓄积有关联的症状,并包括但不限于个别器官或组织的纤维变性,比如心脏、肾脏、关节、肺脏或皮肤,及包括一些病症,比如自发性肺纤维变性与隐原纤维化肺胞炎[Charbeneau RP等人,″类花生酸:纤维变性肺病中的介体与治疗标的″,Clin Sci(Lond).2005年6月;108(6):479-91]。
″医源性″一词是意思是因医学或手术疗法所造成或使其恶化的白三烯素依赖性或白三烯素所介道的症状、病症或疾病。
″炎性病症″一词是指其特征为一或多种以下征候的疾病或症状,疼痛(痛(dolor),来自有毒物质的产生与神经的刺激)、热(灼热(calor),来自血管扩张)、发红(发红(rubor),来自血管扩张与增加的血流)、肿胀(肿瘤,来自流体的过度流入或限制流出)及功能丧失(functio laesa,其可为部份或完全、暂时或永久)。发炎是采取多种形式,且包括但不限于下列一或多种的发炎:急性、粘连、萎缩、粘膜炎、慢性、硬性、扩散、散布性、渗出、纤维蛋白性、纤维化、病灶、肉芽肿、增生、肥大、组织间隙、转移性、坏死、闭塞、实质性、塑性、产出性、增生性、假膜性、脓性、硬化性、浆液成形性、浆液性、单纯、专一、亚急性、化浓性、毒性、外伤性及/或溃疡性。炎性病症进一步包括而不受限于会影响以下的,血管(多动脉炎、颞动脉炎);关节(关节炎:结晶性、骨、牛皮癣、反应性、风湿性、赖透氏);胃肠道(疾病);皮肤(皮肤炎);或多重器官与组织(是统性红斑狼疮)[Harrison氏内科原理,第16版,编辑的KasperDL等人;McGraw-Hill出版社]。
″间质性膀胱炎″一词是指特征为下腹不舒服,频繁且时常疼痛排尿的病症,其并非因解剖学上的异常、感染、毒素、外伤或肿瘤所造成[Bouchelouche K等人,″半胱胺酰基白三烯素D4受体拮抗剂蒙帖路卡斯特(montelukast)用于治疗间质性膀胱炎″,J Urol 2001;166:1734]。
于本文中使用的″白三烯素驱动介体″一词是指能够在患者中被产生的分子,其可由于过度产生细胞的白三烯素刺激所造成,仅举例地说,比如LTB4、LTC4、LTE4、半胱胺酰基白三烯素、单细胞炎性蛋白质(MIP-1α)、间白血球活素-8(IL-8)、间白血球活素-4(IL-4)、间白血球活素-13(IL-13)、单细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1)、可溶性胞内粘连分子(sICAM;可溶性ICAM)、髓过氧合酶(MPO)、嗜伊红体过氧合酶(EPO),及一般发炎分子,比如间白血球活素-6(Il-6)、C-反应性蛋白质(CRP)及血清淀粉状蛋白A蛋白质(SAA)。
于本文中使用的″白三烯素相关介体″一词是指能够在患者中被产生的分子,其可由于过度产生细胞的白三烯素刺激所造成,仅举例地说,比如LTB4、LTC4、LTE4、半胱胺酰基白三烯素、单细胞炎性蛋白质(MIP-1α)、间白血球活素-8(IL-8)、间白血球活素-4(IL-4)、间白血球活素-13(IL-13)、单细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1)、可溶性胞内粘连分子(sICAM;可溶性ICAM)、髓过氧合酶(MPO)、嗜伊红体过氧合酶(EPO),及一般发炎分子,比如间白血球活素-6(Il-6)、C-反应性蛋白质(CRP)及血清淀粉状蛋白A蛋白质(SAA)。
于本文中使用的″白三烯素依赖性″一词,是指于一或多种白三烯素不存在下,不会发生或不会发生达相同程度的症状或病症。
于本文中使用的″白三烯素所介道″一词,是指于白三烯素不存在下可能发生,但于一或多种白三烯素存在下可发生的症状或病症。
于本文中使用的″白三烯素响应性患者″一词是指已通过以下方式确认的患者,无论是FLAP单纯类型的定基因型,或一或多种在白三烯素途径中的其它基因的定基因型,及/或通过患者的形成表现型,无论是通过对另一种白三烯素调制剂的先前阳性临床响应,仅举例地说,是包括吉留通(zileuton)(ZyfloTM)、蒙帖路卡斯特(montelukast)(SingulairTM)、普朗路卡斯特(pranlukast)(OnonTM)、杂傚路卡斯特(zafirlukast)(AccolateTM),及/或通过其白三烯素驱动介体的分布形态,该介体是显示炎性细胞的过度白三烯素刺激,其可能会有利地响应白三烯素调制剂疗法。
″试剂盒″与″制成品″术语是作为同物异名使用。
于本文中所揭示化合物的″新陈代谢产物″是为当该化合物被生物代谢时所形成该化合物的衍生物。″活性新陈代谢产物″一词是指当该化合物被生物代谢时所形成该化合物的生物活性衍生物。于本文中使用的″经生物代谢″一词是指特定物质通过生物体改变所借用过程的总和(包括但不限于水解反应与借酶催化的反应)。因此,酶可对化合物产生特定结构改变。例如,细胞色素P450会催化多种氧化与还原反应,然而围幹二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶会催化经活化醛糖酸分子的转移至芳族醇类、脂族醇类、羧酸类、胺类及自由态氢硫基。关于新陈代谢作用的进一步信息可得自治疗学的药理学基础,第9版,McGraw-Hill(1996)。于本文中所揭示化合物的新陈代谢产物,可无论是通过化合物对宿主的用药,及得自宿主的组织试样的分析,或通过化合物以肝细胞于活体外的培养,及所形成化合物的分析而确认。两种方法均为此项技术中所熟知。
于本文中使用的″调制″一词是意思是与标的交互作用,无论是直接或间接,以改变标的的活性,仅举例地说,是包括提升标的的活性,抑制标的的活性,限制标的的活性或延长标的的活性。
于本文中使用的″调制剂″一词,是指无论是直接或间接与标的交互作用的分子。交互作用包括但不限于激动剂与拮抗剂的交互作用。
于本文中使用的″神经产生疾病″或″神经是统病症″术语,是指会改变脑部、脊髓或末梢神经是统的结构或功能的症状,包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、大脑水肿、大脑绝血、多发性硬化、神经病、巴金生氏病,于钝或手术外伤后所发现的(包括手术后认知机能障碍与脊髓或脑干损伤),以及病症的神经病方面,比如变性盘疾病与坐骨神经痛。头字语″CNS″是指中枢神经是统(意即脑部与脊髓)的病症[Sugaya K等人,″于阿耳滋海默氏疾病上的新颖消炎治疗策略″,Jpn J Pharmacol.2000年2月;82(2):85-94;Yu Gl等人,″蒙帖路卡斯特(montelukast)半胱胺酰基白三烯素受体-1拮抗剂,剂量-与时间-依赖性地保护以抵抗老鼠中的局部大脑绝血″,药理学.2005年1月;73(1):31-40.Epub 2004年9月27日;[ZhangWP等人,″ONO-1078白三烯素受体拮抗剂对于大白鼠中局部大脑绝血的神经保护作用″,Acta Pharmacol Sin.2002年10月;23(10):871-7]。
于本文中使用的″眼睛疾病″或″眼部疾病″术语,是指会影响一或两个眼睛,以及潜在地影响周围组织的疾病。眼睛或眼部疾病包括但不限于结合膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、过敏性结合膜炎、春季结合膜炎、乳头状结合膜炎[Toriyama S.,″白三烯素B4受体拮抗剂对于大白鼠中实验自身免疫葡萄膜视网膜炎的作用″,Nippon Ganka GakkaiZasshi.2000年6月;104(6):396-40;[Chen F等人,″S抗原葡萄膜视网膜炎以脂氧合酶与环氧合酶抑制剂的治疗″,Ophthalmic Res.1991;23(2):84-91]。
于本文中使用的所谓″药学上可接受″是指一种物质,比如载体或稀释剂,其不会消除化合物的生物学活性或性质,且是为相对较无毒性,意即该物质可被给药个体,而不会造成不期望的生物学作用,或不会以有害方式与组合物中所包含的任何成份交互作用。
″药学上可接受的盐″一词是指化合物的调配物,其不会对其所给药的生物体造成显著刺激,且不会消除该化合物的生物学活性与性质。药学上可接受的盐可经由使任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与酸类反应而获得,该酸类比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、柳酸等。药学上可接受的盐也可经由使任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与碱反应以形成盐,比如铵盐,碱金属盐,比如钠或钾盐,碱土金属盐,比如钙或镁盐,有机碱比如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、参(羟甲基)甲胺的盐,及与胺基酸类比如精胺酸、离胺酸等的盐,或通过此项技术中已知的其它方法获得。
于本文中使用的″医药组合″一词是意思是由于一种以上活性成份的混合或合并所造成的产物,且包括该活性成份的固定与非固定组合两的。″固定组合″一词是意思是活性成份,例如任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,与共作用剂,是以单一实体或剂量形式同时给药患者。″非固定组合″一词是意思是活性成份,例如任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,与共作用剂,是以个别实体给药患者,无论是同时、共同或相继,未具有特定介入时间限制,其中此种用药是在患者身体中提供该两种化合物的有效含量。后的也适用于鸡尾酒疗法,例如三种或更多种活性成份的用药。
″医药组合物″一词是指任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,与其它化学成份的混合物,该成份比如载体、安定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。此医药组合物有助于该化合物对生物体的用药。给药化合物的多种技术是存在于此项技术中,包括但不限于:静脉内、口腔、气溶胶、非经肠、眼部、肺及局部用药。
″前体药物″是指会在活体内转化成母体药物的药剂。前体药物经常是有用的,因在一些状况中,其可比母体药物更易于用药。其可例如借口服用药而为生物可利用,然而母体则否。前体药物也可在医药组合物中具有经改良的溶解度,胜过母体药物。前体药物的实施例而非限制,是为任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,其是以酯(″前体药物″)给药,以帮助传送越过细胞膜,于此处水溶解度是不利于移动性,但其接着是以代谢方式水解成羧酸,为活性实体,一旦在细胞内部,于此处水解度是为有利的。前体药物的另一项实施例可为经结合至酸基的短(聚胺基酸),其中是经生物代谢,以显现出活性部份基团。
于本文中使用的″呼吸道疾病″一词是指会影响涉及呼吸器官的疾病,该器官比如鼻子、喉咙、喉部、气管、支气管及肺脏。呼吸道疾病包括但不限于气喘、成人呼吸困难症候群与过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床气喘、夜间气喘、过敏原所引致的气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动所引致的气喘、等二氧化碳换气过度、儿童展开气喘、成人展开气喘、咳嗽变型气喘、职业性气喘、类固醇抗药性气喘、季节性气喘、季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎,慢性阻塞肺病,包括慢性支气管炎或气肿、肺高血压、组织间隙肺纤维变性及/或气道发炎与胆囊纤维变性,及缺氧[Evans JF,″于过敏性鼻炎中的半胱胺酰基白三烯素(CysLT)途径″,国际变态反应学2005;54:187-90);Kemp JP.,″用于治疗气喘的白三烯素受体拮抗剂″,IDrugs.2000年4月;3(4):430-41;Riccioni G等人,″两种不同白三烯素受体拮抗剂蒙帖路卡斯特(montelukast)与杂傚路卡斯特(zafirlukast)对于生命质量的作用:12-周随机研究″,Allergy Asthma Proc.2004年11-12月;25(6):445-8]。
″患者″或″患的″术语是涵盖哺乳动物与非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物种类的任何成员:人类,非人类灵长类动物,比如黑猩猩,及其它无尾猿与猴子物种;农场动物,比如牛、马、绵羊、山羊、猪;家畜动物,比如兔子、狗及猫;实验室动物,包括啮齿动物,比如大白鼠、老鼠及天竺鼠等。非哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类、鱼等。于本文中所提供方法与组合物的一项具体实施例中,哺乳动物为人类。
于本文中使用的″治疗″、″进行治疗″或″治疗作业″术语包括减轻或改善疾病或症状征候,预防其它病征,改善或预防病征所从属的代谢原因,抑制疾病或症状,例如遏制疾病或症状的发展,减轻疾病或症状,造成疾病或症状的退化,舒解因该疾病或症状所造成的症状,或停止疾病或症状的征候,无论是以预防方式及/或治疗方式。
本文中所述方法与组合物的其它目的、特征及优点将自下文详述而变得明了。但应明了的是,该详述与特殊实施例,虽然指示特殊具体实施例,但仅以说明方式给予,因在本发明精神与范围内的各种改变与修正,将为熟练技术人员自此详细说明而明了。本文中所引用的所有参考数据,包括专利、专利申请案及刊物,均据此以其全文并于本文供参考。
附图说明
图1呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图2呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图3呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图4呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图5呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图6呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图7呈现关于合成本文中所述化合物的说明性反应式。
图8呈现本文中所述化合物的说明例。
图9呈现本文中所述化合物的说明例。
图10呈现本文中所述化合物的说明例。
图11呈现本文中所述化合物的说明例。
图12呈现使用本文中所述化合物与方法以治疗患者的说明性纲要。
图13呈现使用本文中所述化合物与方法以治疗患者的说明性纲要。
图14呈现使用本文中所述化合物与方法以治疗患者的说明性纲要。
发明详述
说明性生物学活性
白三烯素(LT)为有效收缩与炎性介体,通过花生四烯酸自细胞膜的释出,且通过5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白、LTA4水解酶及LTC4合成酶的作用转化成白三烯素而产生。白三烯素合成途径或5-脂氧合酶途径是涉及一是列酶反应,其中花生四烯酸是被转化成白三烯素LTB4,或半胱胺酰基白三烯素,LTC4、LTD4及LTE4。此途径主要是发生在核被膜,且已被描述。参阅,例如Wood,JW等人,J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227-S232,1998;Drazen等人编着,于气喘中的五种脂氧合酶产物,于健康与疾病是列中的肺脏生物学,第120卷,第1,2及7章,Marcel Dekker公司NY,1998。专用于白三烯素合成途径的蛋白质成份,包括5-脂氧合酶(5-LO)、5-脂氧合酶活化蛋白、LTA4水解酶及LTC4合成酶。白三烯素的合成已被描述于文献中,例如Samuelsson等人,Science,220,568-575,1983;Peters-Golden,″5-脂氧合酶途径的细胞生物学″Am J Respir CritCare Med 157:S227-S232(1998)。白三烯素是通过不同细胞,包括嗜伊红细胞、嗜中性白血球、嗜碱细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、单细胞及肥大细胞,直接合成自花生四烯酸。过量LTA4,例如得自经活化的嗜中性白血球,可通过跨细胞途径进入细胞中。身体中的大部份细胞具有LTA4水解酶,因此可产生LTB4。血小板与内皮细胞具有LTC4合成酶,故当通过跨细胞途径,以LTA4呈现时,可制造LTC4。
花生四烯酸为多不饱和脂肪酸,且主要存在于身体细胞的细胞膜中。于来自细胞外部的炎性刺激呈现时,是释出钙,且结合至磷脂酶A2(PLA2)与5-LO。细胞活化作用会造成PLA2与5-LO从细胞质至内质网及/或核细胞膜的移位作用,其中于FLAP存在下,所释出的花生四烯酸是经由5-HPETE中间物转化成环氧化物LTA4。依细胞类型而定,LTA4可立即通过核结合的LTC4合成酶转化成LTC4,或通过细胞溶质性LTA4水解酶的作用转化成LTB4。LTB4是通过仍尚未经特征鉴定的输送子自细胞输出,且可活化其它细胞,或其被制造于其中的细胞,经由高亲和力结合至两种G蛋白质偶合受体(GPCR)之一,意即BLT1R或BLT2R。LTC4是经由MRP-1阴离子泵输出至血液,且通过γ-谷胺酰转肽酶的作用迅速地转化成LTD4,然后LTD4是通过二肽酶的作用转化成LTE4。LTC4、LTD4及LTE4是总称为半胱胺酰基白三烯素(或以前称为过敏性反应的缓慢反应物质,SRS-A)。半胱胺酰基白三烯素会活化其它细胞,或其被制造于其中的细胞,经由高亲和力结合至两种GPCR之一,意即CysLT1R或CysLT2R。CysLT1受体是被发现于人类气道嗜伊红细胞、嗜中性白血球、巨噬细胞、肥大细胞、B-淋巴细胞及平滑肌中,且会引致支气管缩小。Zhu等人,Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25(2005)。CysLT2受体是位于人类气道嗜伊红细胞、巨噬细胞、肥大细胞人类肺血管分布中,Figueroa等人,Clin Exp Allergy 33:1380-1388(2003)。
白三烯素在疾病或症状中的涉入
白三烯素在疾病中的涉入是详细描述于文献中。参阅,例如Busse,Clin.Exp.Allergy 26:868-79,1996;O′Byrne,Chest 111(补无2):27S-34S,1977;Sheftell,F.D.等人,Headache,40:158-163,2000;Klickstein等人,J.Clin.Invest.,66:1166-1170,1950;Davidson等人,Ann.Rheum.Dis.,42:677-679,1983。白三烯素会在人类皮肤中产生显著炎性回应。关于白三烯素涉入人类疾病中的证据,是被发现于牛皮癣中,其中白三烯素已在牛皮癣损伤中被检出(Kragballe等人,Arch.Dermatol.,119:548-552,1983)。
例如,炎性响应已被指出会反映出局部血管中的三种变化类型。初期变化为增加血管直径,其会造成增加局部血流,且导致增加的温度、发红及降低血流速度,尤其是沿着小血管的表面。第二种变化是作为血管内衬之内皮细胞的活化作用,以表现粘连分子,其会促进循环白血球的结合。经减缓血流与所引致粘连分子的组合,允许白血球连附至内皮,且潜移至组织中,此为一种称为外渗的过程。这些变化是被通过经活化巨噬细胞所产生的细胞活素与白三烯素所引发。一旦发炎已开始,被吸引至感染位置的第一种细胞一般为嗜中性白血球。其接着为单细胞,其会分化成更多组织巨噬细胞。在发炎后期,其它白血球,比如嗜伊红细胞与淋巴细胞,也会进入受感染位置中。在局部血管中的第三种主要变化是增加血管渗透性。代替被紧密地接合在一起,作为血管壁内衬之内皮细胞变成分离,导致流体与蛋白质自血液离开,及其局部蓄积在组织中(参阅Janeway等人,免疫生物学:于健康与疾病中的免疫是统,第5版,Garland出版,New York,2001)。
LTB4会产生经单离气管与肺脏主质的相对较弱收缩作用,且这些收缩作用是部份被环氧合酶的抑制剂阻断,这指出收缩作用是为前列腺素的释出所续发。但是,LTB4已被证实是为对于嗜伊红细胞与肥大细胞的原始粒子的有效向化性剂,且LTB4受体BLT1-/-被剔除老鼠是经保护而免于嗜伊红发炎与T-细胞所介道的过敏性气道反应过敏性。Miyahara等人J Immunol 174:4979-4784;(Weller等人J Exp Med 201:1961-1971(2005)。
白三烯素C4与D4为有效平滑肌收缩剂,在多种物种包括人类中,促进支气管缩小(Dahlen等人,Nature,288:484-486,1980)。这些化合物具有深远血液动力作用,使冠状血管挟缩,及造成降低心脏输出效率(Marone等人,于白三烯素的生物学中,由R.Levi与R.D.Krell编着,Ann.New York Acad.Sci.524:321-333,1988)。但是,白三烯素也充作血管紧缩剂,对不同血管床有显著差异存在。有报告指出白三烯素会助长心肌绝血后的心脏再灌注损伤(Barst与Mullane,Eur.J.Pharmacol.,114:383-387,1985;Sasaki等人,Cardiovasc.Res.,22:142-148,1988)。LTC4与LTD4会直接增加血管渗透性,可能是通过促进微血管内皮细胞的回缩,经由CysLT2受体及可能是其它尚未确定的CysLT受体的活化作用[Lotzer等人Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32-36.(2003)]。LTB4是在两种动脉粥样硬化性老鼠模式,意即低密度受体脂蛋白受体缺乏(LDLr-/-)与载脂蛋白E-缺乏(ApoE-/-)老鼠中,加强动脉粥样硬化性进展(Aiello等人,Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449(2002);Subbarao等人,Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369-375(2004);Heller等人,Circulation 112:578-586(2005)。LTB4也已证实会增加人类单细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1),其为动脉粥样硬化性进展的一种已知增强剂(Huang等人Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783-1788(2004)。
FLAP在白三烯素合成途径中的角色是为显著的,因为FLAP与5-脂氧合酶协力进行白三烯素合成途径中的第一个步骤。因此,白三烯素合成途径是提供多种标的,供可用于治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的化合物用,举例地说,是包括血管与炎性病症、增生疾病与非癌性病症。
使用本文中所述方法、化合物、医药组合物及药剂治疗的白三烯素依赖性或白三烯素所介道的症状,包括但不限于骨质疾病与病症、心血管疾病与病症、炎性疾病与病症、皮肤疾病与病症、眼部疾病与病症、癌症及其它增生疾病与病症、呼吸道疾病与病症及非癌性病症。
治疗选择
已知白三烯素会助长患有气喘患者的气道发炎。CysLT1受体拮抗剂,比如蒙帖路卡斯特(montelukast)(SingulairTM)已被证实在气喘与过敏性鼻炎上有效[Reiss等人Arch Intern Med 158:1213-1220(1998);Phillip等人Clin Exp Allergy 32:1020-1028(2002)]。CysLT1R拮抗剂普朗路卡斯特(pranlukast)(OnonTM)与杂傚路卡斯特(zafirlukast)(AccolateTM)也已被证实在气喘上有效。
多种药物已被设计,以抑制白三烯素形成,包括5-脂氧合酶抑制剂吉留通(zileuton)(ZyfloTM),已证实在气喘上的功效,Israel等人Ann InternMed 119:1059-1066(1993)。5-脂氧合酶抑制剂ZD2138在抑制由于阿司匹林所引致气喘所造成的FEV1下降上,显示功效,Nasser等人,Thorax,49;749-756(1994)。下列白三烯素合成抑制剂已在气喘上证实功效:MK-0591,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的专一抑制剂,Brideau等人,Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799-807(1992),MK-886,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的专一抑制剂,Friedman等人Am Rev Respir Dis.,147:839-844(1993),及BAY X1005,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的专一抑制剂,Fructmann等人,药剂作用38:188-195(1993)。
FLAP抑制作用将降低来自单细胞、嗜中性白血球及其它涉及血管发炎细胞的LTB4,于是降低动脉粥样硬化性进展。FLAP抑制剂MK-886已被证实会在猪颈动脉损伤模式中降低血管造形术后血管紧缩回应,Provost等人Brit J Pharmacol 123:251-258(1998)。MK-886也已被证实会在内皮损伤的大白鼠光化学模式中压抑股动脉血管内膜增生,Kondo等人Thromb Haemost 79:635-639(1998)。5-脂氧合酶抑制剂吉留通(zileuton)已被证实会在老鼠模式中降低肾绝血,Nimesh等人Mol Pharm66:220-227(2004)。
FLAP调制剂已被使用于治疗多种疾病或症状,仅举例地说,是包括(i)发炎(参阅,例如Leff AR等人,″白三烯素的发现与抗白三烯素剂的发展″,Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(补充1)4-8;Riccioni G等人,″在使用抗白三烯素药物的疗法上的进展″,Ann Clin Lab Sci.2004,34(4):379-870;(ii)呼吸道疾病,包括气喘、成人呼吸困难症候群与过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床气喘、夜间气喘、过敏原所引致的气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动所引致的气喘、等二氧化碳换气过度、儿童展开气喘、成人展开气喘、咳嗽变型气喘、职业性气喘、类固醇抗药性气喘、季节性气喘(参阅,例如Riccioni等人,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004));(iii)慢性阻塞肺病,包括慢性支气管炎或气肿、肺高血压、组织间隙肺纤维变性及/或气道发炎及胆囊纤维变性(参阅,例如Kostikas K等人,″在患有COPD与气喘的患者中呼出的呼吸冷凝液与痰上层清液中的白三烯素B4″,Chest2004;127:1553-9);(iv)在疾病或症状中增加的粘膜分泌物及/或水肿(参阅,例如Shahab R等人,″前列腺素、白三烯素及常年鼻炎″,J LaryngolOtol.,2004;118;500-7);(v)血管紧缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌绝血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎及中风(参阅,例如Jala等人,Trendsin Immunol.,v25,315-322(2004)与Mehrabian等人,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003));(vi)在器官绝血及/或内毒素休克后降低器官再灌注损伤(参阅,例如Matsui N等人,″5-脂氧合酶抑制剂阿地西労(ardisiaquinone)A对于大白鼠中肝绝血-再灌注损伤的保护作用″,PlantaMed.2005年8月;71(8):717-20);(vii)降低血管的挟缩(参阅,例如Stanke-Labesque F等人,″以MK-886抑制白三烯素合成会在L-NAME-治疗的大白鼠中预防血压上升,且降低正肾上腺素引起的收缩作用″,Br JPharmacol.2003年9月;140(1):186-94);(viii)降低或预防血压增加(参阅,例如Stanke-Labesque F等人,″以MK-886抑制白三烯素合成会在L-NAME-治疗的大白鼠中预防血压上升,且降低正肾上腺素引起的收缩作用″,Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186-94,与Walch L等人,″新颖半胱胺酰基-白三烯素受体亚型在人类肺动脉平滑肌中的药理学证据″,Br J Pharmacol.2002年12月;137(8):1339-45);(ix)预防嗜伊红细胞及/或嗜碱细胞及/或树突细胞及/或嗜中性白血球及/或单细胞添补(参阅,例如Miyahara N等人,″白三烯素B4受体-1为CD8+T细胞与气道高响应性的过敏原所介道添补所必须″,Immunol.2005年4月15日;174(8):4979-84);(x)异常骨质改、耗损或增进,包括骨质缺乏、骨质疏松症、柏哲德氏病、癌症及其它疾病(参阅,例如Anderson GI等人,″白三烯素功能的抑制可在骨质细胞分化与活性上调制微粒子所引致的改变″,Biomed Mater Res.2001;58(4):406-140;(xi)眼睛发炎与过敏性结合膜炎、春季角膜结膜炎及乳头状结合膜炎(参阅,例如Lambiase等人,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003));(xii)CNS病症,包括但不限于多发性硬化、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、中风、大脑绝血、视网膜绝血、手术后认知机能障碍、偏头痛(参阅,例如de Souza Carvalho D等人,″于童年与青春期中的气喘加上偏头痛:使用白三烯素受体拮抗剂的预防利益″,Headache.2002年11-12月;42(10):1044-7;Sheftell F等人,″在偏头痛预防上的蒙帖路卡斯特(Montelukast):白三烯素改变剂的潜在角色″,Headache.2000年2月;40(2):158-63);(xiii)末梢神经病/神经病原性疼痛、脊髓损伤(参阅,例如Akpek EA等人,″在实验急性脊髓损伤中腺幹治疗的研究.对于花生四烯酸新陈代谢产物的作用″,Spine.1999年1月15日;24(2):128-32)、大脑水肿及头部伤害;(xiv)癌症,包括但不限于胰癌及其它固体或血液学肿瘤(参阅,例如Poff与Balazy,Curr.DrugTargets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004),与Steele等人,癌症流行病学与预防,v8,467-483(1999);(xv)内毒素休克与败血性休克(参阅,例如Leite MS等人,″在消耗富含橄榄油膳食的老鼠中,于脂多糖所引致内毒素休克后增加存活的机制″,Shock.2005年2月;23(2):173-8);(xvi)风湿性关节炎与骨关节炎(参阅,例如Alten R等人,″在患有风湿性关节炎的患者中通过BIIL 284新颖长效LTB4受体拮抗剂抑制白三烯素B4-所引致的CD11B/CD18(Mac-1)表现″,Ann Rheum Dis.2004年2月;63(2):170-6);(xvii)预防增加的GI疾病,仅举例地说,是包括慢性胃炎、嗜伊红胃肠炎及胃运动神经机能障碍(参阅,例如Gyomber等人,J GastroenterolHepatol.,v11,922-927(1996);Quack I等人BMC Gastroenterol v18,24(2005);Cuzzocrea S等人,″5-脂氧合酶会经过调节粘连分子表现与嗜中性白血球潜移而调制结肠炎″,Lab Invest.2005年6月;85(6):808-22);(xviii)肾脏疾病,仅举例地说,是包括丝球体性肾炎、环孢素毒肾性肾绝血再灌注(参阅,例如Guasch等人Kidney Int.,v56,261-267;Butterly等人,v57,2586-2593(2000);Guasch A等人″MK-591会急剧地恢复肾小球大小选择性且降低人类丝球体性肾炎中的蛋白尿″,Kidney Int.1999;56:261-7;Butterly DW等人″白三烯素在环孢素毒肾性中的角色″,Kidney Int.2000;57:2586-93);(xix)预防或治疗急性或慢性肾机能不全(参阅,例如Maccarrone M等人,″在血液透析患者中5-脂氧合酶的活化作用及相关细胞膜脂过氧化作用″,J Am Soc Nephrol.1999;10:1991-6);(xx)第II型糖尿病(参阅,例如Valdivielso等人,v16,85-94(2003);(xxi)减少一或多种固体器官或组织内急性感染的炎性方面,比如具有急性肾盂肾炎的肾脏(参阅,例如Tardif M等人,L-651,392,″一种有效白三烯素抑制剂,控制大肠杆菌肾盂肾炎中的炎性过程″,Antimicrob Agents Chemother.1994年7月;38(7):1555-60);(xxii)预防或治疗涉及嗜伊红细胞的添补或活化作用的急性或慢性病症(参阅,例如Quack I等人″在年轻女孩中的嗜伊红胃肠炎-于蒙帖路卡斯特(montelukast)下的长期缓解″,BMCGastroenterol.,2005;5:24;(xxiii)预防或治疗因非类固醇消炎药物(包括选择性或非选择性环氧化酶-1或-2抑制剂)所造成胃肠道的急性或慢性浸蚀疾病或运动神经机能障碍(参阅,例如Marusova IB等人,″CysLT1受体阻断剂钠蒙帖路卡斯特(montelukast)在大白鼠胃粘膜的阿司匹林所引致损伤中的潜在胃保护作用″,Eksp Klin Farmakol,2002;65:16-8,与Gyomber E等人,″脂氧合酶抑制剂与白三烯素拮抗剂在大白鼠溃疡模式中对于急性与慢性胃出血性粘膜损伤的作用″,J.Gastroenterol.Hepatol.,1996,11,922-7),及Martin St等人,″胃运动神经机能障碍:为嗜伊红壁胃炎的成因吗?″,Eur J Gastroenterol.Hepatol.,2005,17:983-6;(xxiv)治疗第II型糖尿病(参阅,例如Valdivielso JM等人,″5-脂氧合酶活化蛋白的抑制会降低糖尿病大白鼠中的蛋白尿″,J Nephrol.2003年1-2月;16(1):85-94;Parlapiano C等人,″在具有糖尿病的人们中,于糖原化血红素与多形核白血球白三烯素B4释出间的关是″,Diabetes Res ClinPract.1999年10月;46(1):43-5;(xxv)代谢症候群的治疗,仅举例地说,是包括家族性地中海热(参阅,例如Bentancur AG等人,″在家族性地中海热中的尿液白三烯素B4″,Clin Exp Rheumatol.2004年7-8月;22(4补充34):S56-8;及(xxvi)肝与肾症候群的治疗(参阅,例如Capella GL.,″在肝与肾症候群预防与治疗上的抗-白三烯素药物″,Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids.2003年4月;68(4):263-5]。
FLAP的数种抑制剂已被描述(Gillard等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,456-464,1989;Evans等人,Molecular Pharmacol.,40,22-27,1991;Brideau等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,Musser等人J.Med.Chem.,35,2501-2524,1992;Steinhilber,Curr.Med.Chem.6(1):71-85,1999;Riendeau,Bioorg Med Chem Lett.,15(14):3352-5,2005;Flamand等人,Mol.Pharmacol.62(2):250-6,2002;Folco等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112-6,2000;Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)。
白三烯素合成途径抑制剂的确认
新颖FLAP抑制剂,其无论是单独或并用其它药物是为有效,且其是造成最少负面副作用,其发展与测试是有利于治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状。本文中所述白三烯素合成途径的抑制剂,可以此途径的任何步骤为标的,以预防或降低白三烯素的形成。此种白三烯素合成抑制剂,举例地说,可在FLAP或5-LO含量下抑制,因此使各种产物在白三烯素途径中的形成降至最低,于是降低此种化合物可用于细胞中的量。白三烯素合成抑制剂可以其结合至白三烯素合成途径中的蛋白质的能力为基础而被确认。例如,FLAP抑制剂可以其结合至FLAP为基础而被确认。
化合物
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物:
式(G)、式(G-I)及(G-II)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、医药活性新陈代谢产物、药学上可接受之前体药物及药学上可接受的溶剂合物,会拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的患者,该症状或疾病包括但不限于气喘、心肌梗塞、癌症及炎性症状。
式(G-I)是如下:
其中
Z是选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1是独立为H、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R1可接合而形成羰基(=O);及各R2是独立为H、OH、OMe、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R2可接合而形成羰基(=O);m为0,1或2;各n是独立为0,1,2或3;
Y为-L1-(经取代或未经取代的芳基);-L1-(经取代或未经取代的杂芳基);-L1-(经取代或未经取代的非芳族杂环),其条件是当杂原子直接结合至Z时,非芳族杂环是为经取代;其中L1为一个键结、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的杂环、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的环烷基或经取代或未经取代的芳基、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH或NR4bC(=O)NR4b;
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS是独立选自一个键结、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂环;且各RS是独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低碳烷基、低碳环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0,1,2,3或4;
各R3是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或苄基;
各R4是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、苯基或苄基;或两个R4基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R3b与R4可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;
各R4b是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基;经取代或未经取代的杂芳基经取代或未经取代的杂环;
R6为H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-或芳基;
L4为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、苯基或苄基;
各R9是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、苯基或苄基;或两个R9基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R8与R9可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环,及
各R10是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、-L6-(经取代或未经取代的C2-C6烯基)、-L6-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L6-(经取代或未经取代的芳基),其中L6为一个键结、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6,其中L7为一个键结、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或(经取代或未经取代的C2-C6烯基);L10为一个键结、(经取代或未经取代的烷基)、(经取代或未经取代的环烷基)、(经取代或未经取代的环烯基)、(经取代或未经取代的杂芳基)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂环);G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(经取代或未经取代的杂环)或(经取代或未经取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂烷基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)、-L5-(经取代或未经取代的杂环)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为一个键结、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
其条件是当L10为苯基或硫苯基,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)、-(经取代或未经取代的芳基)及Z为[C(R2)2]nC(R1)2O时,则G6为W-G7;且
R12为H、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、(经取代或未经取代的C3-C6环烷基)。
关于任何与所有具体实施例(比如式(G)、式(G-I)及式(G-II)),取代基是选自替代物的清单中。例如,于一项具体实施例中,Y的非芳族杂环是选自喹嗪、二英、六氢吡啶、吗啉、噻嗪、四氢吡啶、六氢吡嗪、嗪酮、二氢吡咯、二氢咪唑、四氢呋喃、二氢唑、环氧乙烷、四氢吡咯、四氢吡唑、二氢噻吩酮、四氢咪唑酮、四氢吡咯酮、二氢呋喃酮、二氧戊环酮、噻唑啶、六氢吡啶酮、四氢萘、四氢喹啉、四氢噻吩及硫氮七环。
在进一步具体实施例中,Y的非芳族杂环是选自包括下列结构:
仅举例地说,Y的非芳族杂环是选自
在进一步或替代具体实施例中,″G″基团(例如G1、G5、G6、G7)是为用以订制分子的物理与生物学性质的任何基团。此种订制/改质是使用会调制该分子的酸度、碱度、亲脂性、溶解度及其它物理性质的基团达成。通过此种对″G″的改质所调制的物理与生物学性质,仅举例地说,是包括溶解度、活体内吸收及活体内新陈代谢作用。此外,活体内新陈代谢作用,仅举例地说,可包括控制活体内PK性质、标的外活性,伴随着cypP450交互作用、药物-药物交互作用等的潜在毒性。再的,对″G″的改质允许订制化合物的活体内功效,举例地说,是经过调制专一与非专一性蛋白质结合至血浆蛋白质与脂质及活体内组织分布。此外,此种对″G″的订制/改质允许化合物的设计,对于5-脂氧合酶活化蛋白具选择性,胜过其它蛋白质。
于进一步或替代具体实施例中,″G″为L20-Q,其中L20为可以酶方式分裂的连结基,且Q为药物或亲和力部份基团。于进一步或替代具体实施例中,仅举例地说,药物是包括白三烯素受体拮抗剂与消炎剂。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双拮抗剂与CysLT1拮抗剂。于进一步或替代具体实施例中,亲和力部份基团允许位置专一性结合,且包括但不限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA及配位体。
式(G-II)是如下:
其中
Z是选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1是独立为H、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R1可接合而形成羰基(=O);及各R2是独立为H、OH、OMe、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R2可接合而形成羰基(=O);m为0,1或2;各n是独立为0,1,2或3;
Y为-L1-(经取代或未经取代的芳基);-L1-(经取代或未经取代的杂芳基);-L1-(经取代或未经取代的非芳族杂环),其条件是当杂原子直接结合至Z时,非芳族杂环为经取代;其中L1为个键结、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的杂环、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的环烷基或经取代或未经取代的芳基、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH或NR4bC(=O)NR4b;
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS是独立选自一个键结、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂环;且各RS是独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低碳烷基、低碳环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0,1,2,3或4;
各R3是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或苄基;
各R4是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、苯基或苄基;或两个R4基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R3b与R4可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;
各R4b是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基;经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环;
R6为H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中
L3为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-或芳基;
L4为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、苯基或苄基;
各R9是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、苯基或苄基;或两个R9基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R8与R9可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环,及
各R10是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、-L6-(经取代或未经取代的C2-C6烯基)、-L6-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L6-(经取代或未经取代的芳基),其中L6为一个键结、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6,其中L7为一个键结、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
L10为一个键结、(经取代或未经取代的烷基)、(经取代或未经取代的环烷基)、(经取代或未经取代的环烯基)、(经取代或未经取代的杂芳基)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂环);
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(经取代或未经取代的杂环)或(经取代或未经取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂烷基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)、-L5-(经取代或未经取代的杂环)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为一个键结、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);其条件是当L10为苯基或硫苯基,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)、-(经取代或未经取代的芳基)及Z为[C(R2)2]nC(R1)2O时,则G6为W-G7;且
R12为H、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、(经取代或未经取代的C3-C6环烷基)。
关于任何与所有具体实施例(比如式(G)、式(G-I)及式(G-II)),取代基可选自所列示替代物的子集中。例如,在一些具体实施例中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。于进一步或替代具体实施例中,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)、-(经取代或未经取代的芳基),且G6为W-G7。于进一步或替代具体实施例中,Y为-L1-(经取代或未经取代的烷基)、-L1-(经取代或未经取代的环烷基)、-L1-(经取代或未经取代的杂环)、-L1-(经取代或未经取代的杂芳基)、-L1-(经取代或未经取代的非芳族杂环),其条件是当杂原子直接结合至Z时,非芳族杂环为经取代;-L1-(经取代或未经取代的芳基)。于进一步或替代具体实施例中,Y为杂芳基,选自包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。
于进一步或替代具体实施例中,R6为L2-(经取代或未经取代的烷基)或L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或经取代或未经取代的烷基。于进一步或替代具体实施例中,R7为L3-X-L4-G1;其中L3为一个键结;且X为一个键结、O、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9。于进一步或替代具体实施例中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8。
于进一步或替代具体实施例中,基团Y的非芳族杂环可选自喹嗪、二英、六氢吡啶、吗啉、噻嗪、四氢吡啶、六氢吡嗪、嗪酮、二氢吡咯、二氢咪唑、四氢呋喃、二氢唑、环氧乙烷、四氢吡咯、四氢吡唑、二氢噻吩酮、四氢咪唑酮、四氢吡咯酮、二氢呋喃酮、二氧戊环酮、噻唑啶、六氢吡啶酮、四氢萘、四氢喹啉、四氢噻吩及硫氮七环。于进一步或替代具体实施例中,基团Y的非芳族杂环可选自包括:
于进一步或替代具体实施例中,″G″(例如G1、G5、G6、G7)为L20-Q,其中L20为可以酶方式分裂的连结基,且Q为药物或亲和力部份基团。于进一步或替代具体实施例中,仅举例地说,药物是包括白三烯素受体拮抗剂与消炎剂。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双拮抗剂与CysLT1拮抗剂。于进一步或替代具体实施例中,亲和力部份基团允许位置专一性结合,且包括但不限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA及配位体。
于进一步或替代具体实施例中,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)的″G″基团(例如G1、G5、G6、G7)是为用以订制分子的物理与生物学性质的任何基团。此种订制/改质是使用会调制该分子的酸度、碱度、亲脂性、溶解度及其它物理性质的基团达成。通过此种对″G″的改质所调制的物理与生物学性质,仅举例地说,是包括溶解度、活体内吸收及活体内新陈代谢作用。此外,活体内新陈代谢作用,仅举例地说,可包括控制活体内PK性质、标的外活性,伴随着cypP450交互作用、药物-药物交互作用等的潜在毒性。再的,对″G″的改质允许订制化合物的活体内功效,举例地说,是经过调制专一与非专一性蛋白质结合至血浆蛋白质与脂质及活体内组织分布。此外,此种对″G″的订制/改质允许化合物的设计,对于5-脂氧合酶活化蛋白具选择性,胜过其它蛋白质。于进一步或替代具体实施例中,″G″为L20-Q,其中L20为可以酶方式分裂的连结基,且Q为药物或亲和力部份基团。于进一步或替代具体实施例中,仅举例地说,药物是包括白三烯素受体拮抗剂与消炎剂。于进一步或替代具体实施例中,白三烯素受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双拮抗剂与CysLT1拮抗剂。于进一步或替代具体实施例中,亲和力部份基团允许位置专一性结合,且包括但不限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA及配位体。
上文关于各种变数所述基团的任何组合是意欲被涵盖于本文中。应明了的是,于本文中所提供化合物上的取代基与取代型式可由一般熟练技术人员选择,以提供化学上安定的化合物,且其可通过此项技术中已知以及本文所提出的技术合成。
式(G)是如下:
其中
Z是选自[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n或[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1是独立为H、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R1可接合而形成羰基(=O);及各R2是独立为H、OH、OMe、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R2可接合而形成羰基(=O);m为0,1或2;各n是独立为0,1,2或3;
Y为H或-(经取代或未经取代的芳基);或-(经取代或未经取代的杂芳基);
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS是独立选自一个键结、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环;且各RS是独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、-C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或经取代或未经取代的杂烷基;其中j为0,1,2,3或4;
R6为H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为经取代或未经取代的烷基;
X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-;
L4为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苄基;
各R9是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苄基;或两个R9基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R8与R9可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环,及
各R10是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的O-C1-C6烷基;
R11为L7-L10-G6,其中L7为一个键结、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)或(经取代或未经取代的C1-C6烷基);L10为一个键结、(经取代或未经取代的烷基)、(经取代或未经取代的环烷基)、(经取代或未经取代的杂芳基)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂环);
G6为OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)
或G6为W-G7,其中W为(经取代或未经取代的杂环)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂烷基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)、-L5-(经取代或未经取代的杂环)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为一个键结、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
其条件是R11包含至少一个(未经取代或经取代)的芳族部份基团与至少一个(未经取代或经取代)的环状部份基团,其中(未经取代或经取代)的环状部份基团为(未经取代或经取代)的杂环族基团或(未经取代或经取代)的杂芳基,且R11不为噻吩基-苯基;
R12为H、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、(经取代或未经取代的C3-C6环烷基);
或其活性新陈代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受之前体药物。
关于任何与所有具体实施例(比如式(G)、式(G-I)及式(G-II)),取代基可选自所列示替代物的子集中。例如,在一些具体实施例中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
于进一步或替代具体实施例中,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)或-(经取代或未经取代的芳基),且G6为W-G7。
于进一步或替代具体实施例中,Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)。
于进一步或替代具体实施例中,Y是选自包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基及呋喃并吡啶基,其中Y为经取代或未经取代。
于进一步或替代具体实施例中,Y是选自包括吡啶基或喹啉基,其中Y为经取代或未经取代。
于进一步或替代具体实施例中,R6为L2-(经取代或未经取代的烷基)或L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(O)2、-C(O)或经取代或未经取代的烷基。
于进一步或替代具体实施例中,X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9。
于进一步或替代具体实施例中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。
于进一步或替代具体实施例中,L3为未经取代的烷基;X为一个键结;L4为一个键结;且G1为-C(O)OR9。
于进一步或替代具体实施例中,R9为H或未经取代的烷基。
于进一步或替代具体实施例中,L10为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基,且G6为W-G7,其中W为经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环。
于进一步或替代具体实施例中,L10为经取代或未经取代的芳基。
于进一步或替代具体实施例中,L3为未经取代的烷基;X为一个键结;L4为一个键结;且G1为-OR9。
于进一步或替代具体实施例中,G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基。
上文关于各种变数所述基团的任何组合是意欲被涵盖于本文中。应明了的是,于本文中所提供化合物上的取代基与取代型式可由一般熟练技术人员选择,以提供化学上安定的化合物,且其可通过此项技术中已知以及本文所提出的技术合成。
式(G)、式(G-I)及式(G-II)的进一步具体实施例,是包括但不限于图8-11及表1-4中所示的化合物。
表1.N-(芳基-杂芳基)吲哚酸置换
表2.N-(芳基-杂芳基)吲哚与N-(芳基-杂环)吲哚
表3.N-(杂芳基-芳基)与N-(杂芳基-杂芳基)吲哚
表4.具有非芳基C5取代基的N-(芳基-杂芳基)吲哚
化合物的合成
在先前段落中所述的式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物,可使用熟练技术人员已知的标准合成技术,或使用此项技术中已知的方法,并用本文中所述的方法合成。此外,本文中所提出的溶剂、温度及其它反应条件可根据熟练技术人员而改变。
在先前段落中所述用于式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物合成的起始物质可被合成或可得自商业来源,比如但不限于Aldrich化学公司(Milwaukee,Wis.)或Sigma化学公司(St.Louis,Mo.)。本文中所述的化合物及具有不同取代基的其它相关化合物,可使用熟练技术人员已知的技术与物质合成,比如在March,高等有机化学,第4版,(Wiley 1992);Carey与Sundberg,高等有机化学,第4版,第A与B卷(Plenum 2000,2001),及Green与Wuts,有机合成的保护基,第3版,(Wiley 1999)中所述的(其全部均以其全文并于本文供参考)。关于制备如本文中所揭示化合物的一般方法,可衍生自此领域中的已知反应,且反应可利用适当试剂与条件作修改,此为熟练人员所明了,以引进如本文所提供化学式中所发现的各种部份基团。可利用下述合成方法,作为指引。
通过亲电子剂与亲核剂的反应以形成共价链接
本文中所述的化合物可使用各种亲电子剂或亲核剂改质,以形成新颖官能基或取代基。表6,标题为″共价链接及其前体的实施例″,是列出共价链接与前体官能基的经选择实施例,其会产生且可作为针对可采用亲电子剂与亲核剂组合变型的指引使用。前体官能基是被显示为亲电子性基团与亲核性基团。
表5:共价链接及其前体的实施例
共价链接产物 | 亲电子剂 | 亲核剂 |
羧酰胺类 | 活化酯类 | 胺类/苯胺类 |
羧酰胺类 | 酰基叠氮化物 | 胺类/苯胺类 |
羧酰胺类 | 酰基卤化物 | 胺类/苯胺类 |
酯类 | 酰基卤化物 | 醇类/酚类 |
酯类 | 酰基腈类 | 醇类/酚类 |
羧酰胺类 | 酰基腈类 | 胺类/苯胺类 |
亚胺类 | 醛类 | 胺类/苯胺类 |
腙类 | 醛类或酮类 | 肼类 |
肟类 | 醛类或酮类 | 羟基胺类 |
烷基胺类 | 烷基卤化物 | 胺类/苯胺类 |
酯类 | 烷基卤化物 | 羧酸类 |
硫醚 | 烷基卤化物 | 硫醇类 |
醚类 | 烷基卤化物 | 醇类/酚类 |
硫醚类 | 烷基磺酸酯类 | 硫醇类 |
酯类 | 烷基磺酸酯类 | 羧酸类 |
醚类 | 烷基磺酸酯类 | 醇类/酚类 |
酯类 | 酐类 | 醇类/酚类 |
羧酰胺类 | 酐类 | 胺类/苯胺类 |
硫酚类 | 芳基卤化物 | 硫醇类 |
芳基胺类 | 芳基卤化物 | 胺类 |
硫醚类 | Azindines | 硫醇类 |
二羟基硼烷酯类 | 二羟基硼烷化物 | 二醇类 |
羧酰胺类 | 羧酸类 | 胺类/苯胺类 |
酯类 | 羧酸类 | 醇类 |
肼类 | 酰肼类 | 羧酸类 |
N-酰基脲类或酐类 | 碳化二亚胺类 | 羧酸类 |
酯类 | 重氮基烷类 | 羧酸类 |
硫醚类 | 环氧化物 | 硫醇类 |
硫醚类 | 卤基乙酰胺类 | 硫醇类 |
胺三嗪类 | 卤基三嗪类 | 胺类/苯胺类 |
三嗪基醚类 | 卤基三嗪类 | 醇类/酚类 |
脒类 | 酰亚胺基酯类 | 胺类/苯胺类 |
尿类 | 异氰酸酯类 | 胺类/苯胺类 |
胺基甲酸酯类 | 异氰酸酯类 | 醇类/酚类 |
硫尿类 | 异硫氰酸酯类 | 胺类/苯胺类 |
硫醚类 | 顺丁烯二酰亚胺类 | 硫醇类 |
亚磷酸酯类 | 磷酰胺酸酯类 | 醇类 |
硅烷基醚类 | 硅烷基卤化物 | 醇类 |
烷基胺类 | 磺酸酯类 | 胺类/苯胺类 |
硫醚类 | 磺酸酯类 | 硫醇类 |
酯类 | 磺酸酯类 | 羧酸类 |
醚类 | 磺酸酯类 | 醇类 |
磺酰胺类 | 磺酰基卤化物 | 胺类/苯胺类 |
磺酸酯类 | 磺酰基卤化物 | 酚类/醇类 |
保护基的用途
于所述的反应中,可能必须保护反应性官能基,例如羟基、胺基、亚胺基、硫基或羧基,在这些为最后产物中所需要的情况下,以避免其不期望的参与反应。保护基是用以阻断一些或全部反应性部份基团,且防止此种基团参与化学反应,直到保护基被移除为止。各保护基较佳是可通过不同方式移除。在完全不同反应条件下分裂的保护基,是具备差别移除的要求条件。保护基可通过酸、碱及氢解作用移除。一些基团,比如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛及叔丁基二甲基硅烷基,是为酸不安定,且可在以Cbz基团(其可通过氢解作用移除)与Fmoc基团(其是为碱不安定)保护的胺基存在下,用以保护羧基与羟基反应性部份基团。羧酸与羟基反应性部份基团可以碱不安定基团阻断,比如但不限于甲基、乙基及乙酰基,于胺类存在下,该胺类是以酸不安定基团比如胺基甲酸叔-丁酯阻断,或以胺基甲酸酯类阻断,后的是为酸与碱均安定,但可以水解方式移除。
羧酸与羟基反应性部份基团也可以水解方式可移除的保护基阻断,比如苄基,而能够与酸类氢键结合的胺基可以碱不安定基团比如Fmoc阻断。羧酸反应性部份基团可通过转化成单纯酯化合物而被保护,如本文所举例,或其可以氧化方式可移除的保护基阻断,比如2,4-二甲氧基苄基,而共同存在的胺基可被氟化物不安定硅烷基胺基甲酸酯类阻断。
烯丙基阻断基团可用于酸-与碱-保护基存在下,因前的是为安定的,且可接着被金属或π-酸触媒移除。例如,经烯丙基阻断的羧酸可于酸不安定胺基甲酸叔-丁酯或碱不安定醋酸盐胺保护基存在下,以Pd0-催化的反应去除保护。保护基的又另一种形式为树脂,化合物或中间物可连接至其上。只要残基被连接至树脂,该官能基即被阻断且不能反应。一旦自树脂释出,官能基即可用以反应。
典型上,阻断/保护基可选自:
其它保护基,加上可应用于产生保护基及其移除技术的详细说明,是被描述于Greene与Wuts,有机合成的保护基,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999,与Kocienski,保护基,Thieme Verlag,NewYork,NY,1994中,其是以其全文并于本文供参考。
含有吲哚的化合物可使用标准文献程序制备,比如在Katritzky,″杂环化学手册″Pergamon出版社,Oxford,1986;Pindur等人,J.HeterocyclicChem.,第25卷,1,1987,及Robinson″Fisher吲哚合成″,John Wiley&Sons,Chichester,New York,1982中所发现的,其每一个是以其全文并于本文供参考。
针对式(G)、式(G-I)及式(G-II)吲哚化合物的合成途径的非限制性实施例,是根据图1中所示反应反应式I所显示,其中4-取代的苯胺(I-1)可使用标准操作法转化成其相应的肼(I-2)。肼(I-2)与经适当取代的酮(I-3)在标准Fisher-吲哚化作用条件下的反应,是产生吲哚(I-4)。吲哚(I-6)是由于(I-4)与苄基卤化物(I-5)(或甲苯磺酸盐(OTs)或甲烷磺酸盐(OMs)),在溶剂比如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中,于碱比如NaH存在下的N-烷基化作用而造成。在吲哚环上的5-取代基为甲氧基(意即Z为MeO)的情况中,甲基可在标准条件下被移除,例如使用BBr3,在溶剂中,比如CH2Cl2,而得酚(I-7)。此酚可使用亲电子剂(YX)烷基化,以提供烷基化产物(I-8)。或者,在以下情况中,当吲哚环上的5-取代基为例如卤化物或三氟甲烷磺酸盐(OTf;I-7)时,其可与极多种试剂偶合,使用熟悉有机合成技术的所熟知的标准金属所介道的偶合反应,而得结构(I-6)的替代化合物。此种化学是被描述于综合有机金属化学II,第12卷,Pergamon,由Abel,Stone及Wilkinson编着。吲哚(I-6)的Z取代基可使用标准化学程序进一步改质。此外,当R7或R6为溴基或碘时,标准交叉偶合反应允许引进多种官能基,使用熟练有机合成技术的所熟知的程序。再的,当R7为H时,在某些条件下,可使用强碱比如nBuLi,以区域选择性方式锂化,然后使此阴离子与亲电子剂缩合,以引进取代基于C-2上(参阅Hasan等人,J.Org.Chem.,46,157-164,1981)。
针对式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的合成途径的另一个非限制性实施例,是根据图2中的反应反应式II所显示。以肼I-2开始,以苄基卤化物(或甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐;I-5)的N-烷基化作用,使用上述条件,是提供肼衍生物(II-1)。与经适当取代的酮(I-3)反应,使用标准Fisher吲哚化作用条件,是提供吲哚(I-6)。
针对式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的合成途径的另一个非限制性实施例,是根据图2中的反应反应式III所显示,其中3-H-吲哚(III-1)可使用上述程序直接制成,或者,其可经由以溶剂比如CH2Cl2中的潮湿AlCl3处理,制自3-硫基吲哚。在3-位置上的官能基化作用,可使用多种反应与程序达成,以允许引进广范围取代基。仅举例地说,于路易斯酸比如AlCl3存在下,使用氯化酰(或酐)的酰化作用,允许引进酰基(I-6;R6=C(O)R′),参阅Murakami等人Heterocycles,v14,1939-1941,1980,及其中引述的参考数据。以(III-1)开始,且仅举例地说,使用适当溶剂中的次磺酸氯化物,可制备一般结构(III-2)的化合物,其中R6为SR″(Raban,J.Org.Chem.,v45,1688,1980)。可进行使用吲哚(III-3)的类似化学,或者,可于碱比如NaH存在下,在DMF中,使用二芳基二硫化物,以产生(III-4)(Atkinson等人,合成,480-481,1988)。缺电子烯烃与3-H吲哚(III-1)或(III-3),于路易斯酸(比如Yb(OTf)3.3H2O)存在下的反应,允许安装一般结构(III-2)或(III-4)的3-烷基取代基(其中R6为经取代的烷基;参阅Harrington与Kerr,Synlett,1047-1048,1996)。或者,吲哚(III-3)可与苄基衍生物(I-5),于温热DMF中反应,以产生(III-4),其中R6为经取代的苄基(Jacobs等人,J.Med.Chem.,v36,394-409,1993)。
吲哚与吲哚型化合物的进一步合成
针对式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的吲哚或似吲哚骨架的合成策略的其它非限制性实施例,是包括对吲哚的各种合成的修正,包括但不限于;Batcho-Leimgruber吲哚合成、Reissert吲哚合成、Hegedus吲哚合成、Fukuyama吲哚合成、Sugasawa吲哚合成、Bischler吲哚合成、Gassman吲哚合成、Fischer吲哚合成、Japp-Klingemann吲哚合成、Buchwald吲哚合成、Larock吲哚合成、Bartoli吲哚合成、Castro吲哚合成、Hemetsberger吲哚合成、Mori-Ban吲哚合成、Madelung吲哚合成、Nenitzescu吲哚合成及其它无名称的反应。此种合成方法的非限制性实施例是示于图3-7中。
化合物的其它形式
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可被制成药学上可接受的酸加成盐(其是为药学上可接受盐的一种类型),其方式是使该化合物的自由态碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应,包括但不限于无机酸类,比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等;与有机酸类,比如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对-甲苯磺酸、酒石酸、三氟醋酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、萘酚甲酸、柳酸、硬脂酸及粘康酸。
或者,式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可被制成药学上可接受的碱加成盐(其是为药学上可接受盐的一种类型),其方式是使该化合物的自由态酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应,包括但不限于有机碱,比如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等,与无机碱,比如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可被制成药学上可接受的盐,其是当酸性质子存在于母体化合物中时形成,无论是被金属离子置换,例如碱金属离子、碱土离子或铝离子;或与有机碱配位。此外,所揭示化合物的盐形式可使用起始物质或中间物的盐制成。
应明了的是,对药学上可接受盐的指称是包括其溶剂加成形式或结晶形式,特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有无论是化学计量或非化学计量的溶剂量,且可在以药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等的结晶化作用程序期间形成。当溶剂为水时,形成水合物,或当溶剂为醇时,形成醇化物。式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的溶剂合物可合宜地在本文所述方法期间制成或形成。仅举例地说,式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的水合物可合宜地自含水/有机溶剂混合物,借再结晶制成,使用有机溶剂,包括但不限于二氧六环、四氢呋喃或甲醇。此外,本文中所提供的化合物可以未溶剂化合以及溶剂化合形式存在。一般而言,对本文中所提供化合物与方法的目的而言,溶剂化合形式是被认为相当于未溶剂化合形式。
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可呈各种形式,包括但不限于非晶质形式、经研磨形式及毫微-微粒子形式。此外,式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物包括结晶形式,也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同X-射线绕射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学与电性质、安定性及溶解度。各种因素,比如再结晶作用溶剂、结晶化作用的速率及储存温度,可造成单晶形式占优势。
呈未氧化形式的式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物,可制自式(G)、式(G-I)及/或式(G-II)化合物的N-氧化物,其方式是以还原剂处理,比如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等,在适当惰性有机溶剂中,比如但不限于乙椪、乙醇、二氧六环水溶液等,在0℃至80℃下。
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可被制成前体药物。前体药物通常为药物前体,其在给药患者且接着吸收后,是被转化成活性或更活性物种,经由某种过程,比如通过代谢途径的转化。一些前体药物具有化学基团,存在于前体药物上,其使得药物较不活性,及/或赋予药物溶解度或某种其它性质。一旦化学基团已自前体药物分裂及/或改质,即产生活性药物。前体药物经常是有用的,因在一些状况中,其可比母体药物更易于用药。其可例如借口服用药而为生物可利用,然而母体则否。前体药物也可在医药组合物中具有经改良的溶解度,胜过母体药物。
前体药物可被设计成可逆药物衍生物,供使用作为改质剂,以加强药物输送至位置专一组织。迄今,前体药物的设计已增加治疗化合物的有效水溶解度,以瞄准其中水为主要溶剂的区域。参阅例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen与H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen等人,Iht.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi与V.Stella,A.C.S.论集是列之前体药物作为新颖传输是统,第14卷;及Edward B.Roche,在药物设计中的生物可逆载体,美国医药协会与Pergamon出版社,1987,全部均以其全文并于本文。
此外,式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物之前体药物衍生物可借一般熟练技术人员已知的方法制成(例如,关于进一步细节,可参阅Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页)。仅举例地说,适当前体药物可经由使未经衍化的式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物与适当胺甲酰基化剂反应而制成,比如但不限于碳氯酸1,1-酰氧基烷酯、碳酸对-硝基苯酯等。本文中所述化合物之前体药物形式,其中前体药物是在活体内经生物代谢,以产生如本文所提出的衍生物,是被包含在请求项的范围内。事实上,一些本文所述的化合物可为另一种衍生物或活性化合物之前体药物。
在式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的芳族环部份上的位置,可容易接受各种代谢反应,因此并入适当取代基于芳族环结构上,仅举例地说,比如卤素,可减少、降至最低或排除此代谢途径。
本文中所述的化合物可以同位素方式(例如使用放射性同性素)或通过另一种其它方式标识,包括但不限于利用发色团或荧光部份基团、生物发光标识或化学发光标识。式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可具有一或多个立体中心,且各中心可以R或S构型存在。本文所提出的化合物包括所有非对映异构、对称异构及差向立体异构形式,以及其适当混合物。式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可被制成其个别立体异构体,其方式是使化合物的外消旋混合物与光学活性解析剂反应,以形成一对非对映异构化合物,分离此非对映异构体及回收光学上纯对称异构体。虽然对称异构体的解析可使用本文中所述化合物的共价非对映异构衍生物进行,但可解离复合物为较佳(例如结晶性非对映异构盐)。非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等),且可容易地经由利用这些相异性而被分离。非对映异构体可通过手性层析,或较佳是通过以溶解度上的差异为基础的分离/解析技术分离。然后,回收光学上纯对称异构体,伴随着解析剂,借任何不会造成消旋作用的实用方法。可应用于化合物的立体异构自其外消旋混合物解析物的技术,其更详细描述可参阅Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,″对称异构体、外消旋体及解析″,John Wiley&Sons公司,1981,以其全文并于本文供参考。
此外,本文中所提供的化合物与方法可以几何异构体存在。本文中所提供的化合物与方法包括所有顺式、反式、同侧、对侧、反式(entgegen)(E)及顺式(zusammen)(Z)异构体,以及其适当混合物。在一些状况中,化合物可以互变异构体存在。被包含在本文所述化学式中的所有互变异构体,是通过本文的化合物与方法提供。于本文中所提供的化合物与方法的其它具体实施例中,由于单一制备步骤、组合或相互转化所形成的对称异构体及/或非对映异构体的混合物,也可用于本文中所述的应用。
用药途径
适当用药途径包括但不限于静脉内、口腔、直肠、气溶胶、非经肠、眼部、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻及局部用药。此外,仅举例地说,非经肠传输包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射,以及鞘内、直接室内、腹膜腔内、淋巴内及鼻内注射。
或者,吾人可以局部而非是统方式给药此化合物,例如经由化合物直接注射至器官中,经常以积贮制剂或持续释出配方。此种长期作用配方可通过植入(例如皮下方式或肌内方式)或通过肌内注射用药。再的,吾人可以标的药物传输是统给药此药物,例如以器官专一的抗体涂覆的微脂粒。微脂粒将以器官作为标的,且选择性地被其吸收。此外,药物可被提供,呈快速释出配方形式,呈长期释出配方形式,或呈中间释出配方形式。
医药组合物/配方
医药组合物可以习用方式调配,使用一或多种生理学上可接受的载体,包含赋形剂与辅助剂,其有助于活性化合物加工处理成为可以药学方式使用的制剂。适当配方是依所选择的用药途径而定。任何熟知技术、载体及赋形剂可按适当且如此项技术中所明了的方式使用。本文中所述医药组合物的摘述,可参阅例如Remington:制药科学与实务,第十九版(Easton,Pa.:Mack出版公司,1995);Hoover,John E.,Remington氏医药科学,Mack出版公司,Easton,Pennsylvania,1975;Liberman,H.A.与Lachman,L.,编着,医药剂型,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及医药剂型与药物传输是统,第七板(Lippincott Williams&Wilkins1999),以其全文并于本文供参考。
本文中所提供的为医药组合物,其包含式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。此外,本文中所述化合物可以医药组合物给药,其中是将式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与其它活性成份混合,如同在组合疗法中的情况。
于本文中使用的医药组合物是指任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与其它化学成份的混合物,比如载体、安定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。医药组合物有助于化合物对生物体的用药。在实施本文中所提供治疗或使用的方法时,是将治疗上有效量的本文中所提供的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,以医药组合物给药具有欲被治疗疾病或症状的哺乳动物。哺乳动物较佳为人类。治疗上有效量可广泛地改变,依疾病的严重性、患者的年龄与相对健康情况、所使用化合物的功效及其它因素而定。化合物可单独使用,或并用一或多种治疗剂作为混合物的成份。
关于静脉内注射,可将式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物调配于水溶液中,较佳是在生理学上可相容的缓冲剂中,比如Hank氏溶液、林格氏溶液或生理食盐水缓冲剂。对经粘膜用药而言,对于欲被渗透障壁适当的浸透剂,是被使用于此配方中。此种浸透剂是为此项技术中一般已知。关于其它非经肠注射,适当配方可包括水性或非水性溶液,较佳是使用生理学上可兼容的缓冲剂或赋形剂。此种赋形剂是为此项技术中一般已知。
关于口服用药,式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物可容易地经由使活性化合物与此项技术中所熟知的药学上可接受的载体或赋形剂合并,调配而成。此种载体使得本文中所述化合物能够被调配成片剂、粉末、丸剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等,供欲被治疗的患者口腔摄食。
供口服使用的医药制剂可以下述方式获得,将一或多种固体赋形剂与一或多种本文中所述的化合物混合,若需要,于添加适当辅助剂后,任选地将所形成的混合物研磨,及处理颗粒的混合物,以获得片剂或糖衣片核芯。适当赋形剂是为特别是填料,比如糖类,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或花楸醇;纤维素制剂,比如:玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶性纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠;或其它,比如:聚乙烯基四氢吡咯酮(PVP或波威酮(povidone))或磷酸钙。若需要,可添加崩解剂,比如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基四氢吡咯酮、琼脂,或海藻酸或其盐,比如海藻酸钠。
糖衣片核芯具有适当涂层。为达此项目的,可使用浓糖溶液,其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基四氢吡咯酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆溶液及适当有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加至片剂或糖衣片涂层中,以供识别或特征表现出活性化合物剂量的不同组合。
可以口服方式使用的医药制剂包括由明胶制成的推送配合胶囊,以及由明胶与增塑剂(比如甘油或花楸醇)制成的软性密封胶囊。推送配合胶囊可含有活性成份,与填料,比如乳糖,粘合剂,比如淀粉,及/或润滑剂,比如滑石或硬脂酸镁,及任选地选用的安定剂混合。在软性胶囊中,可使活性化合物溶解或悬浮于适当液体中,比如脂肪油类、液态石蜡或液态聚乙二醇。此外,可添加安定剂。所有供口服用药的配方应在适用于此种用药的剂量中。
关于面颊或舌下用药,这些组合物可采取以习用方式调配的片剂、糖片或凝胶形式。非经肠注射可涉及大丸剂注射或连续灌注。注射用配方可以单位剂型呈现,例如在安瓿瓶中或在多剂量容器中,具有添加的防腐剂。任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)的医药组合物可呈适用于非经肠注射的形式,作成在油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳化液,并可含有调配剂,比如悬浮、安定化及/或分散剂。供非经肠用药的医药配方包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外,活性化合物的悬浮液可按适当方式制成油性注射悬浮液。适当亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油类,比如芝麻油,或合成脂肪酸酯类,比如油酸乙酯或三酸甘油酯,或微脂粒。含水注射悬浮液可含有会增加悬浮液粘度的物质,比如羧甲基纤维素钠、花楸醇或葡聚醣。此悬浮液也可任选地含有适当安定剂或会增加化合物溶解度的作用剂,以允许制备高度浓缩溶液。或者,活性成份可呈粉末形式,在使用之前,以适当媒剂赋形,例如无菌、不含热原的水。
任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物可以局部方式用药,且可被调配成多种可以局部方式用药的组合物,比如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、加药棒状物、香油、乳膏或软膏。此种医药化合物可含有增溶剂、安定剂、渗透性增强剂、缓冲剂及防腐剂。
适合经皮给药具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构化合物的配方,可采用经皮传输装置与经皮传输贴药,且可为亲脂性乳化液,或经缓冲水溶液,经溶解及/或分散于聚合体或粘着剂中。此种贴药可经建构,以供连续、搏动或依要求传输药剂。又再的,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的经皮传输可利用离子电渗贴药等达成。此外,经皮贴药可提供任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的经控制传输。吸收速率可利用速率控制细胞膜,或通过在聚合体基质或凝胶内捕获化合物而被减缓。反的,可使用吸收增强剂以增加吸收。吸收增强剂或载体可包括可吸收的药学上可接受溶剂,以帮助通过皮肤。例如,经皮装置是呈绷带形式,其包含背衬,含有化合物的储器,任选地伴随着载体,任选地具有速率控制障壁,以在受控且预定速率下传输化合物至宿主的皮肤,历经长期时间,及固定此装置至皮肤的设置。
关于借吸入用药,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物可呈比如气溶胶、雾气或粉末形式。任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)的医药组合物可合宜地以来自加压包装或雾化罐的气溶胶喷雾呈现形式传输,并利用适当推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当气体。在加压气溶胶的情况中,剂量单位可经由提供阀门测定,以传输经计量的量。仅举例地说,比如供使用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊与药筒,可经调配而含有化合物与适当粉末基料比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物也可被调配在直肠组合物中,比如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫物、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂,含有习用栓剂基料,比如可可豆脂或其它甘油,以及合成聚合体,比如聚乙烯基四氢吡咯酮、PEG等。在这些组合物的栓剂形式中,低熔点蜡,比如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物,任选地并用可可豆脂,是首先被熔解。
医药组合物可以习用方式调配,使用一或多种生理学上可接受的载体,包括赋形剂与辅助剂,其有助于活性化合物的加工处理成为可以药学方式使用的制剂。适当配方是依所选择的用药途径而定。任何熟知技术、载体及赋形剂可按适当且如此项技术中所明了的方式使用。包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物可以习用方式制造,仅举例地说,比如利用习用混合、溶解、粒化、糖衣片制造、研末、乳化、包覆、捕获或压缩方法。
医药组合物是包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂,及本文中所述的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物作为活性成份,呈自由态酸或自由态碱形式,或呈药学上可接受的盐形式。此外,本文中所述的方法与医药组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物),以及这些化合物具有相同类型活性的活性新陈代谢产物。在一些状况中,化合物可以互变异构体存在。所有互变异构体均被包含在本文所提出化合物的范围内。此外,本文中所述的化合物可以未溶剂化合以及溶剂化合形式存在,伴随着药学上可接受的溶剂,比如水、乙醇等。本文所提出化合物的溶剂化合形式也被认为是揭示于本文中。此外,医药组合物可包含其它药用或医药剂、载体、佐剂,比如防腐、安定化、润湿或乳化剂,溶解促进剂,调节渗透压的盐及/或缓冲剂。此外,医药组合物也可包含其它治疗上有价值的物质。
制备包含本文中所述化合物的组合物的方法,包括将这些化合物与一或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体一起调配,以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。液体组合物包括其中溶解化合物的溶液,包含化合物的乳化液,或含有微脂粒、微胞或毫微粒子的溶液,包含如本文中所揭示的化合物。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液及乳膏。这些组合物可呈液体溶液或悬浮液,适合在使用之前溶解或悬浮于液体中的固体形式,或作成乳化液。这些组合物也可含有少量的无毒性、辅助物质,比如润湿或乳化剂、pH缓冲剂等等。
包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的组合物,可说明性地采取液体形式,其中药剂是以溶液、以悬浮液或以两的存在。典型上,当组合物以溶液或悬浮液用药时,药剂的第一部份是存在于溶液中,而药剂的第二部份是以微粒子形式存在,悬浮于液体基质中。于一些具体实施例中,液体组合物可包含凝胶配方。于其它具体实施例中,液体组合物是为水性。
有用的含水悬浮液也可含有一或多种聚合体作为悬浮剂。有用的聚合体包括水溶性聚合体,比如纤维素聚合体,例如羟丙甲基纤维素,与水不溶性聚合体,比如交联含羧基聚合体。可用的组合物也可包含粘液粘着性聚合体,选自例如羧甲基纤维素、碳聚体(Carbomer)(丙烯酸聚合体)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、多嗜碳酸剂、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠及葡聚醣。
有用的组合物也可包含促溶剂,以帮助任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的溶解度。″促溶剂″一词通常包括会造成药剂的微胞溶液或真实溶液形成的作用剂。某些可接受的非离子性界面活性剂,例如聚花楸酸酯80,可作为促溶剂使用,眼睛上可接受的二醇类、聚二醇类,例如聚乙二醇400,及二醇醚也然。
有用的组合物也可包含一或多种pH值调整剂或缓冲剂,其包括酸类,比如醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸及盐酸;碱类,比如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠及参-羟甲基胺基甲烷;及缓冲剂,比如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。此种酸类、碱类及缓冲剂是以为保持组合物的pH值在可接受范围内所需要的量加入。
有用的组合物也可以需要将组合物的重量渗莫浓度带到可接受范围内的量,包含一或多种盐。此种盐包括具有钠、钾或铵阳离子,与氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、重碳酸根、硫酸根、硫代硫酸根或酸性亚硫酸根阴离子的;适当盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。
其它有用的组合物也可包含一或多种防腐剂,以抑制微生物活性。适当防腐剂包括含汞物质,比如汞吩(merfen)与硫柳汞;被安定化的二氧化氯;及四级铵化合物,比如氯化呎烷氧铵、溴化鲸蜡基三甲基铵及氯化鲸蜡基吡片。
又其它有用的组合物可包含一或多种界面活性剂,以增强物理安定性,或用于其它目的。适当非离子性界面活性剂包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯与植物油,例如聚氧化乙烯(60)氢化蓖麻油;及聚氧化乙烯烷基醚类与烷基苯基醚类,例如辛苯醇醚10、辛苯醇醚40。
又其它有用的组合物可包含一或多种抗氧化剂,在需要的情况下,以增强化学安定性。适当抗氧化剂,仅举例地说,是包括抗坏血酸与偏亚硫酸氢钠。
含水悬浮液组合物可被包装在单一剂量不可再封闭容器中。或者,可使用多重剂量可再封闭容器,于此情况中,典型上是在组合物中加入防腐剂。
或者,可采用疏水性医药化合物的其它传输是统。微脂粒与乳化液是为疏水性药物的传输媒剂或载体的熟知实施例。也可采用某些有机溶剂,比如N-甲基四氢吡咯酮,惟经常以较大毒性为代价。此外,化合物可使用持续释出是统传输,比如含有治疗剂的固体疏水性聚合体的半透性基质。各种持续释出物质已被确立,且是为熟练技术人员所熟知。持续释出胶囊,依其化学性质而定,可释出化合物,历经数周,至高达超过100天。依治疗试剂的化学性质与生物安定性而定,可采用其它供蛋白质安定化的策略。
所有本文中所述的配方可得利于抗氧化剂、金属螯合剂、含有硫醇的化合物及其它一般安定剂。此种安定剂的实施例包括但不限于:(a)约0.5%至约2%w/v甘油,(b)约0.1%至约1%w/v甲硫胺酸,(c)约0.1%至约2%w/v单硫基甘油,(d)约1毫米至约10mM EDTA,(e)约0.01%至约2%w/v抗坏血酸,(f)0.003%至约0.02%w/v聚花楸酸酯80,(g)0.001%至约0.05%w/v聚花楸酸酯20,(h)精胺酸,(i)肝素,(j)葡聚醣硫酸盐,(k)环糊精,(l)五醣多硫酸盐及其它类肝素,(m)二价阳离子,比如镁与锌;或(n)其组合。
服药方法与治疗服用法
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物可用于制备药剂,以治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状。此外,一种在需要治疗的患者中治疗任何本文中所述疾病或症状的方法,是涉及给药医药组合物,其含有至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、医药活性新陈代谢产物、药学上可接受之前体药物或药学上可接受的溶剂合物,以治疗上有效量给药该患者。
含有本文中所述化合物的组合物可被给药,用于预防及/或治疗处理。在治疗应用中,是将这些组合物给药已经患有疾病或症状的患者,以足以治愈或至少部份遏制该疾病或症状的征候的量。对此用途有效的量是依疾病或症状的严重性与期间、先前疗法、患者的健康情况、体重及对药物的回应,以及治疗医师的判断而定。关于通过例行实验术(包括但不限于剂量逐步修正临床试验)以测定此种治疗上有效量,是被认为是良好地在此项技术的技术范围内。
在预防应用中,是将含有本文中所述化合物的组合物给药容易感染或者处于特定疾病、病症或症状的危险下的患者。此种量是被定义为″预防上有效量或剂量″。在此项用途中,正确量也依患者的健康状态、体重等而定。关于通过例行实验术(包括但不限于剂量逐步修正临床试验)以测定此种预防上有效量,是被认为是良好地在此项技术的技术范围内。当被使用于患者中时,对此项用途的有效量是依疾病、病症或症状的严重性与期间、先前疗法、患者的健康情况及对药物的回应,以及治疗医师的判断而定。
在患者的症状并未改善的情况中,于医生的判断下,化合物的用药可以慢性方式给药,意即历经长期时间,包括患者的整个生命延续时间,以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或症状的征候。
在患者的状况确实改善的情况中,于医生的判断下,化合物的用药可连续地给予;或者,所给药药物的剂量可暂时减少或暂时中止,达特定长度的时间(意即″药物停止期″)。药物停止期的长度可在2天与1年的间变化,仅举例地说,是包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天及365天。在药物停止期间的剂量减少可为10%-100%,仅举例地说,是包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者症状的改善已发生,若必要即给药维持剂量。接着,用药的剂量或频率或两的可减少,作为征候的函数,至经改善疾病、病症或症状被保持下的程度。但是,于征候的任何复发时,患者可能需要以长期基础的间歇性治疗。
相应于此种量的特定药剂量,是依一些因素而改变,比如特定化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗患者或宿主的身分(例如体重),但虽然如此,可以此项技术中已知的方式例行性地测定,根据围绕此病例的特定环境,包括例如被给药的特定药剂、用药途径、被治疗的症状及被治疗的患者或宿主。但是,一般而言,对成年人类治疗所采用的剂量,典型上是在每天0.02-5000毫克的范围内,较佳为每天1-1500毫克。所要的剂量可合宜地以单一剂量呈现,或以分离剂量同时给药(或历经短期时间),或在适当间隔下,例如每天二、三、四或更多亚剂量。
本文中所述的医药组合物可呈适合正确剂量的单一用药的单位剂型。在单位剂型中,配方是被区分成含有适当量的一或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈包装形式,含有分立量的配方。非限制性实施例为包装片剂或胶囊,及在小玻瓶或安瓿瓶中的粉末。含水悬浮液组合物可被包装在单一剂量不可再封闭的容器中。或者,可使用多重剂量可再封闭容器,于此情况中,典型上是在组合物中加入防腐剂。仅举例地说,供非经肠注射的配方可以单位剂型呈现,其包括但不限于安瓿瓶,或在具有外加防腐剂的多剂量容器中。
适于本文中所述任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的每日剂量是为根据体重,约0.01至2.5毫克/千克。在较大哺乳动物包括但不限于人类中所需要的日服剂量,是在约0.5毫克至约100毫克的范围内,可合宜地以分离剂量给药,包括但不限于一天至高四次,或呈长期释出形式。供口服用药的适当单位剂型包含约1毫克至50毫克活性成份。前述范围是仅只是指示,因关于个别治疗服用法的变数数目是很大的,且来自这些建议值的相当可观漂移并非不寻常。此种剂量可依许多变量而改变,不限于所使用化合物的活性、欲被治疗的疾病或症状、用药模式、个别患者的需要量、被治疗疾病或症状的严重性及执业医师的判断。
此种治疗服用法的毒性与治疗功效,可在细胞培养物或实验动物中,通过标准医药程序测定,包括但不限于LD50(达50%个体群致死的剂量)与ED50(在50%个体群中,于治疗上有效的剂量)的测定。于毒性与治疗作用间的剂量比是为治疗指数,且其可以LD50与ED50间的比例表示。显示高治疗指数的化合物为较佳。得自细胞培养物检测与动物研究的数据,可用于调配一范围的剂量,供使用于人类。此种化合物的剂量较佳是位于循环浓度的范围内,其包括具有最小毒性的ED50。此剂量可在此范围内改变,依所采用的剂型及所使用的用药途径而定。
利用FLAP调制剂以预防及/或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道
的疾病或症状
白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的疗法,是经设计以调制FLAP的活性。此种调制,仅作为实施例,可包括抑制或拮抗FLAP活性。例如,可给药FLAP抑制剂,以降低个体内的白三烯素的合成,或可能地向下调节或降低FLAP mRNA或FLAP mRNA的专一接合变种的表现或利用性。向下调节或降低原本FLAP mRNA或特定接合变种的表现或利用性,可使有缺损核酸或特定接合变种的表现或活性降至最低,且借以使有缺损核酸或特定接合变种的冲击降至最低。
根据一方面,本文中所述的组合物与方法,包括用于治疗、预防、逆转、停止或减缓白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状(一旦其变成临床上显著时)的进展,或治疗伴随着或相关于白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的征候的组合物与方法,其方式是对该患者给药任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。患者在用药时可能已经具有白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状,或处于发展白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的危险下。在患者中的白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的征候,可由熟练技术人员测定,且是描述于标准教科书中。
在哺乳动物中,5-脂氧合酶活化蛋白的活性可直接或间接被调制,其方式是对哺乳动物给药(至少一次)有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。此种调制包括但不限于降低及/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白的活性。此外,在哺乳动物中的白三烯素活性可直接或间接被调制,包括降低及/或抑制,其方式是对哺乳动物给药(至少一次)有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。此种调制包括但不限于降低及/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白的活性。
预防及/或治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状,可包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。举例地说,发炎疾病或症状的预防及/或治疗,可包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。可通过一种包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂的方法所治疗的白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状,是包括但不限于骨质疾病与病症、心血管疾病与病症、炎性疾病与病症、皮肤疾病与病症、眼部疾病与病症、癌症与其它增生疾病与病症、呼吸道疾病与病症及非癌性病症。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为治疗呼吸道疾病的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。举例地说,呼吸道疾病可为气喘;参阅Riccioni等人,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004)。此外,呼吸道疾病可包括但不限于成人呼吸困难症候群与过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床气喘、夜间气喘、过敏原所引致的气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动所引致的气喘、等二氧化碳换气过度、儿童展开气喘、成人展开气喘、咳嗽变型气喘、职业性气喘、类固醇抗药性气喘、季节性气喘、过敏性鼻炎、血管回应、内毒素休克、纤维生成、肺纤维变性、过敏性疾病、慢性发炎及成人呼吸困难症候群。
仅举例地说,被包含在此种治疗方法中的为预防慢性阻塞肺病的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。此外,慢性阻塞肺病包括但不限于慢性支气管炎或气肿、肺高血压、组织间隙肺纤维变性及/或气道发炎及胆囊纤维变性。
仅举例地说,被包含在此种治疗方法中的为预防疾病或症状中的增加粘膜分泌物及/或水肿的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防或治疗血管紧缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌绝血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎及中风的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂;参阅Jala等人,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004),与Mehrabian等人,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003)。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为降低心肌绝血及/或内毒素休克后的心脏再灌注损伤的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为在哺乳动物中降低血管挟缩的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为降低或预防哺乳动物血压增加的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防嗜伊红细胞及/或嗜碱细胞及/或树突细胞及/或嗜中性白血球及/或单细胞添补的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防或治疗异常骨质改造、耗损或增进的方法,举例地说,包括的疾病或症状如骨质缺乏、骨质疏松症、柏哲德氏病、癌症及其它疾病,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防眼睛发炎与过敏性结合膜炎、春季角膜结膜炎及乳头状结合膜炎的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂;参阅Lambiase等人,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003)。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防CNS病症的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。CNS病症包括但不限于多发性硬化、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、中风、大脑绝血、视网膜绝血、手术后认知机能障碍、偏头痛、末梢神经病/神经病原性疼痛、脊髓损伤、大脑水肿及头部伤害。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为治疗癌症的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。癌症的类型可包括但不限于胰癌,及其它固态或血液学肿瘤,参阅Poff与Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004),与Steele等人,癌症流行病学与预防,v8,467-483(1999)。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防内毒素休克与败血性休克的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防风湿性关节炎与骨关节炎的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防增加的GI疾病的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。此种GI疾病,仅举例地说,是包括炎性肠疾病(IBD)、结肠炎及克隆氏病。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为减少发炎,同时也防止移植排斥,或预防或治疗肿瘤,或加速伤口愈合的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为预防或治疗经移植器官或组织中的排斥或机能障碍的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为治疗第II型糖尿病的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为治疗皮肤的炎性回应的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。此种皮肤的炎性回应,举例地说,是包括牛皮癣、皮肤炎、接触性皮肤炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、伤口愈合及伤疤。于另一方面是为降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣损伤的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
仅举例地说,被包含在本文所述的预防/治疗方法中的为治疗代谢症候群比如家族性地中海热的方法,其包括对哺乳动物给药至少一次有效量的至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂。
组合治疗
在某些情况中,可适当地给药至少一种任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,并用另一种治疗剂。仅举例地说,若患者在接受此处化合物之一时所历经副作用之一为发炎,则可适当地给药消炎剂,且并用最初治疗剂。或者,仅举例地说,本文中所述化合物之一的治疗有效性,可通过佐剂的用药而被增强(意即佐剂本身可具有最小治疗利益,但并用另一种治疗剂,对患者的整体治疗利益是被增强)。或者,仅举例地说,患者所历经的利益可通过给药本文中所述化合物之一,与另一种也具有治疗利益的治疗剂(其也包括治疗服用法)而被增加。仅举例地说,在涉及给药本文所述化合物之一以治疗气喘中,增加的治疗利益可通过也对患者提供其它气喘治疗剂或疗法而造成。总的,不管被治疗的疾病、病症或症状为何,患者所历经的整体利益可单纯地为两种治疗剂的相加,或患者可历经增效利益。
熟练技术人员已知的是,当药物被使用于治疗组合时,治疗上有效剂量可以改变。以实验方式测定供使用于组合治疗服用法的药物及其它药剂的治疗上有效剂量的方法,是描述于文献上。例如,利用节拍式服药,意即提供较频繁、较低剂量,以使毒性副作用降至最低,已被广泛地描述于文献上。一种组合治疗服用法可涵盖以下治疗服用法,其中本文中所述FLAP或5-LO抑制剂的用药,是在以上述第二种药剂治疗之前、期间或之后起始,且持续直到以第二种药剂治疗期间的任何时间,或以第二种药剂治疗终止后为止。其也包括以下治疗法,其中本文中所述的FLAP或5-LO抑制剂与合并使用的第二种药剂,是同时或在不同时间下,及/或在治疗期间于减少或渐增间隔下用药。组合治疗进一步包括周期性治疗法,其是在不同时间下开始与停止,以帮助患者的临床管理。例如,在组合治疗中的本文所述FLAP或5-LO抑制剂,可于开始治疗时每周用药,减少至两周一次,且按适当方式进一步减少。
关于组合疗法的组合物与方法是提供于本文中。根据一方面,于本文中所揭示的医药组合物是用以治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的症状。根据另一方面,于本文中所揭示的医药组合物是用以治疗呼吸道疾病,其中需要以FLAP抑制剂治疗,特别是气喘,及在患者中引致支气管扩大。于一项具体实施例中,本文所揭示的医药组合物是用以治疗患有血管发炎所驱动病症的患者。于一项具体实施例中,本文所揭示的医药组合物是用以治疗容易感染心肌梗塞(MI)的患者。
本文中所述的组合疗法可作为特定治疗服用法的一部份使用,其是意欲提供得自本文中所述FLAP抑制剂与共同治疗的共作用的有利作用。应明了的是,治疗、预防或改善寻求缓解症状的剂量服用法,可根据多种因素作修正。这些因素包括患者所患有的呼吸道病症类型与支气管扩大类型,以及患者的年龄、体重、性别、饮食及医疗症状。因此,实际上采用的剂量服法可广泛地改变,因此可偏离本文中所提出的剂量服用法。
对本文中所述的组合疗法而言,共同给药化合物的剂量当然是依所采用共药物的类型、所采用的特定药物、被治疗的疾病或症状等等而改变。此外,当与一或多种生物活性剂共同用药时,本文中所提供的化合物可无论是与生物活性剂同时,或相继地给药。若相继地用药,则负责医师将决定给药蛋白质且并用生物活性剂的适当顺序。
总的,多重治疗剂(其中之一为本文所述化合物之一)可以任何顺序或甚至同时给药。若同时,则多重治疗剂可以单一、统一形式,或以多重形式提供(仅举例地说,无论是以单一丸剂或以两颗个别丸剂)。治疗剂之一可以多剂量给予,或两者可以多剂量给予。若未同时,则多剂量间的时机可自大于零周改变至小于四周。此外,组合方法、组合物及配方并不限于仅使用两种药剂;使用多重治疗组合也被设想到。
此外,任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物也可与可对患者提供附加或增效利益的程序合并使用。仅举例地说,预期患者会在本文所述的方法中发现治疗及/或预防利益,其中任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)的医药组合物及/或与其它治疗剂的组合,是与基因测试合并,以测定该个体是否为突变基因的带原的,已知其是与某些疾病或症状有关联。
任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与组合疗法,可在疾病或症状发生之前、期间或之后给药,且给药含有化合物的组合物的时机可以改变。因此,例如化合物可作为预防剂使用,且可被连续给药具有发展症状或疾病倾向的患者,以防止该疾病或症状的发生。化合物与组合物可在征候展开期间或在展开后尽可能立即给药患者。化合物的用药可在征候展开的最初48小时内起始,较佳是在征候展开的最初6小时内,而最佳是在征候展开的3小时内。最初用药可经由任何实用途径,例如静脉内注射、大丸剂注射、历经5分钟至约5小时的灌注、丸剂、胶囊、经皮贴药、面颊传输等,或其组合。化合物较佳是于疾病或症状的展开被侦测出或怀疑后,一旦为可行即给药,且历经一段治疗疾病所必须的时间,例如约1个月至约3个月。治疗的时间长度可因各患者而改变,且此长度可使用已知标准决定。例如,此化合物或含有此化合物的配方可给药至少2周,较佳为约1个月至约5年,且更佳为约1个月至约3年。
举例地说,将任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与白三烯素合成的抑制剂或白三烯素受体拮抗剂合并的疗法,无论是作用在白三烯素合成途径中的相同或其它点上,可证实特别可用于治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状。此外,举例地说,将任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与发炎抑制剂合并的疗法,可证实特别可用于治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状。
消炎剂
于本文中所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用消炎剂,包括但不限于阿斯若提克(arthrotec)、阿沙可(asacol)、欧拉葛兰(auralglan)、柳氮磺胺吡啶、代雅普罗(Daypro)、依托多拉克(etodolac)、甲灭酸、沙洛发克(salofalk)及瑰钠甲强龙(solumedrol);非类固醇消炎剂,举例地说,阿司匹林(BayerTM,BufferinTM)、吲哚美萨辛(indomethacin)(IndocinTM)、罗费库西比(rofecoxib)(VioxxTM)、塞拉库西比(celecoxib)(CELEBREXTM)、维德库西比(valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿克(diclofenac)、依托多拉克(etodolac)、酮基丙吩(ketoprofen)、罗啶(lodine)、莫比克(mobic)、那布美东(nabumetone)、那丙新(naproxen)、吡氧胺(piroxicam);及皮质类固醇,举例地说,西列史东(celestone)、泼尼松及得尔塔松(deltasone)。皮质类固醇不会直接抑制白三烯素产生,因此,与类固醇的共服药可提供附加消炎利益。
举例地说,气喘为慢性炎性疾病,其特征为肺嗜伊红血球过多与气道高回应性。Zhao等人,蛋白质组研究,2005年7月4日。在患有气喘的病人中,白三烯素可自肥大细胞、嗜伊红细胞及嗜碱细胞释出。白三烯素是涉及气道平滑肌的收缩,血管渗透性与粘液分泌物的增加,且已经报告会吸引且活化气喘的气道中的炎性细胞(Siegel等人编着,基本神经化学,分子、细胞及医学方面,第六版,Lippincott Williams&Wilkins,1999)。因此,于本文所述的另一项具体实施例中,治疗呼吸道疾病的方法包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用消炎剂。
白三烯素受体拮抗剂
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用白三烯素受体拮抗剂,包括但不限于CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂,与CysLT1受体拮抗剂。于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂。CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773,Cuthbert等人EP 00791576(1997年8月27日出版),DUO-LT(Galczenski等人,D38,Poster F4于美国胸廓学会提出,2002年5月),及Tsuji等人,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003。对特定患者而言,使用此种组合治疗的最适当配方或方法可依白三烯素依赖性或白三烯素所介道病症的类型,其中FLAP抑制剂用以治疗病症的时期,及其中CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂用以抑制CysLT受体活性的时期而定。仅举例地说,此种组合治疗可用于治疗患有呼吸道病症的患者。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用CysLT1受体拮抗剂。CysLT1受体拮抗剂包括但不限于杂傚路卡斯特(Zafirlukast)(″AccolateTM″)、蒙帖路卡斯特(Montelukast)(″SingulairTM″)、普朗路卡斯特(Pranlukast)(″OnonTM″)及其衍生物或类似物。此种组合可用以治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道的病症,包括呼吸道病症。
本文中所述FLAP或5-LO抑制剂与CysLT1受体拮抗剂或双CysLT1/CysLT2受体拮抗剂的共同用药可具有治疗利益,胜过且高于衍生自无论是FLAP或5-LO抑制剂或CysLT1R拮抗剂单独用药的利益。在白三烯素生产的实质抑制具有不期望作用的情况中,此途径经过预发炎LTB4与半胱胺酰基白三烯素作用的改善,且结合CysLT1受体的阻断及/或双CysLT1/CysLT2受体阻断的部份抑制,可提供实质治疗利益,特别是对呼吸道疾病。
其它组合疗法
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病(比如增生病症,包括癌症)的方法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自包括阿连图马伯(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(经PEG化或未经PEG化)、贝发西马伯(bevacizumab)、些图西马伯(cetuximab),以铂为基础的化合物,比如顺氯胺铂,克拉利宾(cladribine)、道诺红菌素/多克索红菌素/依达红菌素、伊利诺提肯(irinotecan)、弗达拉宾(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、坚图住马伯(gemtuzumab)、胺甲喋呤、PaclitaxelTM、红豆杉醇、天莫洛酰胺(temozolomide)、硫基鸟嘌呤,或以下药物种类,包括激素(抗雌激素物质、抗雄激素物质或促性腺激素释放激素类似物),干扰素,比如α-干扰素,氮芥末类,比如白血福恩(busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥,类视色素,比如崔替诺因(tretinoin),拓朴异构酶抑制剂,比如伊利诺提肯(irinotecan)或拓波提肯(topotecan),酪胺酸激酶抑制剂,比如吉非尼伯(gefinitinib)或爱马汀尼伯(Imatinib),或治疗被此种疗法所引致的征候或病征的药剂,包括异嘌呤醇、非葛拉亭(filgrastim)、葛来尼西从(granisetron)/翁丹西从(ondansetron)/巴洛诺西从(palonosetron)、卓那宾诺(dronabinol)。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,比如经移植器官或组织或细胞的疗法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自包括硝基唑硫嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素、达路吉马伯(dacluzimab)、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕霉素、塔可利马斯(tacrolimus)、胸腺球蛋白。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,比如动脉粥样硬化,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如制菌素,呈其内酯化或二羟基开环酸形式,及其药学上可接受的盐类与酯类,包括但不限于洛伐制菌素(lovastatin);辛伐制菌素(simvastatin);二羟基开环酸辛伐制菌素(simvastatin),特别是其铵或钙盐;普拉伐制菌素(pravastatin),特别是其钠盐;弗伐制菌素(fluvastatin),特别是其钠盐;阿托瓦制菌素(atorvastatin),特别是其钙盐;尼斯伐制菌素(nisvastatin),也被称为NK-104;洛苏伐制菌素(rosuvastatin));具有脂质变更作用及其它医药活性两的的药剂;HMG-CoA合成酶抑制剂;胆固醇吸收抑制剂,比如也吉提麦伯(ezetimibe);胆固醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂,例如JTT-705与CP529,414;角鲨烯环氧合酶抑制剂;角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合成酶抑制剂);酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂,包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂,以及ACAT-1与-2的双重抑制剂;微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(MTP)抑制剂;普洛布可(probucol);烟碱酸;胆汁酸多价螯合剂;LDL(低密度脂蛋白)受体诱发物;血小板聚集抑制剂,例如糖蛋白IIb/IIIa血纤维蛋白原受体拮抗剂与阿司匹林;人类过氧化物酶体增生物活化受体γ(PPARγ)激动剂,包括常被称为葛塔宗类(glitazones)的化合物,例如卓葛塔宗(troglitazone)、皮欧葛塔宗(pioglitazone)及若西葛塔宗(rosiglitazone),且包括被包含在此结构种类中被称为噻唑啶二酮类的化合物,以及在噻唑啶二酮结构种类外的PPARγ激动剂;PPARα激动剂,比如氯苯丁酯(clofibrate)、非诺纤酸酯(fenofibrate),包括微粉化非诺纤酸酯(fenofibrate)与杰非布洛吉(gemfibrozil);PPAR双α/γ激动剂,比如5-[(2,4-二氧代-5-噻唑啶基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺,称为KRP-297;维生素B6(也称为吡哆醇)及其药学上可接受的盐,比如HCl盐;维生素B12(也称为氰钴胺酸);叶酸或其药学上可接受的盐或酯,比如钠盐与甲基葡萄糖胺盐;抗氧化剂维生素,比如维生素C与E,及β胡萝卜素;β-阻断剂;血管收缩素II拮抗剂,比如若沙坦(losartan);血管收缩素转化酶抑制剂,比如安那拉普利(enalapril)与卡普脱普利(captopril);钙通道阻断剂,比如硝苯吡啶(nifedipine)与迪提阿简(diltiazam);内皮拮抗剂;增强ABC1基因表现的药剂;FXR与LXR配位体,包括抑制剂与激动剂两的;双膦酸盐化合物,比如阿连宗酸盐(alendronate)钠;及环氧合酶-2抑制剂,比如罗费库西比(rofecoxib)与塞拉库西比(celecoxib)。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,比如中风的疗法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自COX-2抑制剂;氧化氮合成酶抑制剂,比如N-(3-(胺基甲基)苄基)乙;Rho激酶抑制剂,比如发苏迪(fasudil);血管紧张II类型-1受体拮抗剂,包括坎地沙坦(candesartan)、若沙坦(losartan)、爱贝沙坦(irbesartan)、伊普洛沙坦(eprosartan)、贴米沙坦(telmisartan)及法沙坦(valsartan);糖原合成酶激酶3抑制剂;钠或钙通道阻断剂,包括可洛贝尼汀(crobenetine);p38MAP激酶抑制剂,包括SKB 239063;前列凝素AX-合成酶抑制剂,包括衣玻葛瑞尔(isbogrel)、欧札葛瑞尔(ozagrel)、利多葛瑞尔(ridogrel)及达坐西邦(dazoxiben);制菌素(HMG CoA还原酶抑制剂),包括洛伐制菌素(lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、二羟基开环酸辛伐制菌素(simvastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、尼斯伐制菌素(nisvastatin)及洛苏伐制菌素(rosuvastatin);神经保护剂,包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、刺激胺基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂,比如也达拉逢(edaravone)、维生素C、TROLOXTM、胞二磷胆碱及微小环素,以及反应性星形细胞抑制剂,比如(2R)-2-丙基辛酸;β肾上腺素能阻断剂,比如丙喏罗(propranolol)、压羟心安(nadolol)、替莫罗(timolol)、心得静(pindolol)、拉贝塔罗(labetalol)、美多心安(metoprolol)、胺酰心安(atenolol)、伊斯莫罗(esmolol)及醋丁酰心安(acebutolol);NMDA受体拮抗剂,包括美漫汀(memantine);NR2B拮抗剂,比如卓索洛迪尔(traxoprodil);5-HTlA激动剂;受体血小板血纤维蛋白原受体拮抗剂,包括提洛飞邦(tirofiban)与拉米飞邦(lamifiban);凝血酶抑制剂;抗血栓剂,比如阿革搓汴(argatroban);抗高血压剂,比如安那拉普利(enalapril);血管扩张剂,比如环扁桃酯;感受伤害素拮抗剂;DPIV拮抗剂;GABA5逆激动剂;及选择性雄激素受体调制剂。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,比如肺纤维变性的疗法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自消炎剂,比如皮质类固醇、硝基唑硫嘌呤或环磷酰胺。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,比如间质性膀胱炎的疗法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自二甲亚砜、欧马利祖马(omalizumab)及五醣多硫酸盐。
于本文所述的另一项具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的方法,比如骨质病症的疗法,是包括对患者给药本文中所述的化合物、医药组合物或药剂,且并用至少一种其它药剂,选自包括矿物质、维生素、双膦酸盐、促蛋白合成类固醇、甲状旁腺激素或类似物及组织蛋白酶K抑制剂。
以白三烯素为基础的症状或疾病使用CysLT
1
/CysLT
2
受体拮抗剂
的治疗
根据另一方面,本文中所述的组合物与方法是经设计以传输CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂,以阻断CysLT受体活性。″CysLT拮抗剂″或″CysLT受体拮抗剂″或″白三烯素受体拮抗剂″术语,是指减少CysLT的发出讯息经过CysLT受体的疗法。CysLT典型上是指无论是LTC4、LTD4或LTE4。半胱胺酰基白三烯素为有效平滑肌挟缩剂,特别是在呼吸与循环是统中。这些是经由至少两种细胞受体CysLT1与CysLT2所介道。CysLT1受体与CysLT2受体为G-蛋白质偶合受体,具有七个推定的跨膜区域,与一个会与G-蛋白质交互作用的胞内功能部位,Evans等人,前列腺素及其它脂质介体,68-69,第587-597页,(2002)。CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂的实施例为BAY u9773,Cuthbert等人EP 00791576(1997年8月27日出版),DUO-LT(Galczenski等人,D38,Poster F4在美国胸廓学会提出,2002年5月),及Tsuji等人,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003。
于某些具体实施例中,治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的方法,是包括对患者给药化合物、医药组合物或药剂,其包含CysLT1/CysLT2受体拮抗剂。举例地说,此种化合物、医药组合物或药剂可作为治疗及/或预防呼吸道疾病使用,包括但不限于慢性安定气喘。
确认患者的诊断方法
可经选择以本文中所述的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或其它FLAP调制剂的医药组合物或药剂治疗的″白三烯素响应性患者″的筛选,可使用本文中所述的技术与方法达成。此种技术与方法,举例地说,是包括基因单纯类型的评估(基因型分析)、生物标记物的监测/度量(表现型分析)、功能性标记物的监测/度量(表现型分析),其是显示患者对白三烯素途径的已知调制剂或其任何组合的响应。
基因型分析:FLAP多形质现象
人类FLAP已被纯化与无性繁殖,且为18千道尔顿细胞膜结合的蛋白质,其是最高度地被表现于人类嗜中性白血球中。FLAP基因是位于13q12上,且此基因已被连结至关于在数种个体群中的心肌梗塞与中风两的的增加风险上。在使FLAP编码的基因中,多种多形质现象与单纯类型已于个体中被确认(美国专利申请案2005113408;Sayers,Clin.Exp.Allergy,33(8):1103-10,2003;Kedda等人,Clin.Exp.Allergy,35(3):332-8,2005)。特定FLAP单纯类型已被连结至数种个体群中的心肌梗塞与中风(Helgadottir A等人,Nature Genet.36:233-239(2004);Helgadottir A等人,Am J Hum Genet 76:505-509(2004);Lohmussaar E等人,Stroke 36:731-736(2005);Kajimoto K等人,Circ J 69:1029-1034(2005)。先前,在某些基因中的多形质现象已被证实与对特定疗法的响应性有关联,例如癌症对特定化学治疗剂的响应性(Erichsen等人,Br.J.Cancer,90(4):747-51,2004;Sullivan等人,致癌基因,23(19):3328-37,2004)。因此,对于考虑以本文中所述的新颖FLAP抑制剂或包含此种新颖FLAP抑制剂的药物组合治疗的患者,可经筛选,对于以其FLAP多形质现象或单纯类型为基础的治疗具潜在响应性。
此外,在专用于白三烯素途径的任何合成或发出讯息基因中的多形质现象,可造成患者对白三烯素调制剂疗法(无论是FLAP或5-LO抑制剂或白三烯素受体拮抗剂)较具回应性或较不具回应性。专用于白三烯素途径的基因为5-脂氧合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白、LTA4水解酶、LTC4合成酶、LTB4受体1(BLT1)、LTB4受体2(BLT2)、半胱胺酰基白三烯素受体1(CysLT1R)、半胱胺酰基白三烯素受体2(CysLT2R)。例如,5-LO基因已被连结至阿司匹林不耐性气喘与气道高回应性(Choi JH等人HumGenet 114:337-344(2004);Kim SH等人过敏反应60:760-765(2005)。已证实5-LO的启动子区域中的基因变种,可预测气喘中对5LO抑制剂的临床响应(Drazen等人,Nature Genetics,22,第168-170页,(1999))。LTC4合成酶基因已被连结至特异反应性与气喘(Moissidis I等人Genet Med7:406-410(2005))。CysLT2受体已被连结至气喘与特异反应性(Thompson MD等人遗传药理学13:641-649(2003);Pillai SG等人遗传药理学14:627-633(2004);Park JS等人Pharmacogenet Genomics 15:483-492(2005);Fukai H等人遗传药理学14:683-690(2004))。在任何白三烯素途径基因中的任何多形质现象或多形质现象或单纯类型的组合,可造成患者对以降低白三烯素病理学作用为目的的疗法的变更敏感性。可能对本文中所述白三烯素调制剂疗法有最良好响应的患者的选择,可包括在白三烯素途径基因中的多形质现象的知识,以及白三烯素驱动介体的表现的知识。患者选择可以白三烯素途径基因型单独、表现型单独(生物标记物或功能性标记物)或基因型与表现型的任何组合为基础施行。
如本文中所述的″单纯类型″是指基因标记物(″对偶基因″)的组合。单纯类型可包含一或多个对偶基因(例如含有单一SNP的单纯类型)、二或多个对偶基因、三或更多个对偶基因、四或更多个对偶基因或五或更多个对偶基因。基因标记物为在与FLAP缔合的″多形质位置″上的特定″对偶基因″。在一个体群中,一种核苷酸位置,于其上超过一种顺序是可能的,在本文中是称为″多形质位置″。在多形质位置为单一核苷酸长度的情况下,该位置是被称为单一核苷酸多形质现象(″SNP″)。例如,若在特定染色体位置上,个体群的一个成员具有腺嘌呤,而个体群的另一个成员于相同位置上具有胸腺嘧啶,则此位置是为多形质位置,且更明确地说,多形质位置为SNP。多形质位置可允许在以取代、插入或删除为基础的顺序上有差异。关于多形质位置的各顺序变型,于本文中是称为多形质位置的″对偶基因″。因此,在先前实施例中,SNP允许腺嘌呤对偶基因与胸腺嘧啶对偶基因两的。
典型上,参考顺序是指称特定顺序。与参考物不同的对偶基因是被称为″变种″对偶基因。于本文中使用的″变种FLAP″一词,是指与参考FLAP顺序不同的顺序,但在其它情况下是实质上类似。构成本文中所述单纯类型的基因标记物为FLAP变种。于某些具体实施例中,FLAP变种是至少约90%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约91%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约92%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约93%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约94%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约95%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约96%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约97%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约98%类似参考顺序。于其它具体实施例中,FLAP变种是至少约99%类似参考顺序。
此外,于某些具体实施例中,FLAP变种是与参考顺序不同,达至少一个碱基,而于其它具体实施例中,FLAP变种是与参考顺序不同,达至少两个碱基。于其它具体实施例中,FLAP变种是与参考顺序不同,达至少三个碱基,而于又其它具体实施例中,FLAP变种是与参考顺序不同,达至少四个碱基。
其它变种可包括会影响多肽的改变,例如FLAP多肽。被参考核苷酸顺序编码的多肽为″参考″多肽,具有特定参考胺基酸顺序,而被变种对偶基因编码的多肽是被称为″变种″多肽,具有变种胺基酸顺序。当与参考核苷酸顺序比较时,FLAP核酸顺序差异可包括单一核苷酸或超过一个核苷酸的插入或删除,而造成骨架移位;至少一个核苷酸的改变,会造成经编码胺基酸中的改变;至少一个核苷酸的改变,会造成早熟终止密码子的产生;数个核苷酸的删除,会造成一或多个被核苷酸编码的胺基酸的删除;一或数个核苷酸的插入,比如通过不相等重组或基因转化,会造成编码顺序之中断;全部或一部份顺序的复制;转位;或核苷酸顺序的重排,如上文所详述。此种顺序变化会变更被FLAP核酸编码的多肽。例如,若在核酸顺序中的改变会造成骨架移位,则骨架移位可造成经编码胺基酸中的改变,及/或可造成早熟终止密码子的产生,造成截头多肽的产生。
举例地说,与对心肌梗塞(MI)、急性冠状症候群(ACS)、中风或末梢动脉堵塞疾病(PAOD)的易感染性有关联的多形质现象,可为在一或多个核苷酸中的同义变化(意即不会造成胺基酸顺序中变化的改变)。此种多形质现象可例如变更接合位置、减少或增加表现程度、影响mRNA的安定性或输送,或以其它方式影响多肽的转录或转译。下文所述的单纯类型,在具有MI、ACS、中风或PAOD的个体中,比在未具有MI、ACS、中风或PAOD的个体中,是更频繁地被发现。因此,这些单纯类型可具有在个体中侦测对MI、ACS、中风或PAOD的易感染性的预测价值。
FLAP基因的数种变种已经报告,与患者中的心肌梗塞发生率有关联(Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005),加上据报告与发展气喘的风险有关联的FLAP基因标记物,已被描述于美国专利6,531,279中。确认FLAP顺序变种的方法是被描述于例如美国公报案号2005/0113408与美国专利6,531,279中,以其全文并于本文供参考。
仅举例地说,与对心肌梗塞或中风的易感染性有关联的单纯类型,是包括在13q12-13位点上的标记物SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及SG13S35。或者,对偶基因T、G、G、G、A及G的存在于个别SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及SG13S35(B6单纯类型)上,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。或者,与对心肌梗塞或中风的易感染性有关联的单纯类型,是包括在13q12-13位点上的标记物SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42。或者,对偶基因T、G、G、G及A的存在于个别SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42(B5单纯类型)上,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。或者,与对心肌梗塞或中风的易感染性有关联的单纯类型,是包括在13q12-13位点上的标记物SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42。或者,对偶基因G、G、G及A的存在于个别SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42(B4单纯类型)上,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。或者,与对心肌梗塞或中风的易感染性有关联的单纯类型,是包括在13q12-13位点上的标记物SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42。或者,对偶基因G、G、G及A的存在于个别SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42(Bs4单纯类型)上,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。于刚才所述的此种具体实施例中,于考虑中以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或本文所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗的患者,可经筛选,对于以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的治疗具潜在响应性,以此种单纯类型为基础。
仅举例地说,与对心肌梗塞或中风的易感染性有关联的单纯类型,是包括在13q12-13位点上的标记物SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32。或者,对偶基因T、G、T、G及A的存在于个别SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32(A5单纯类型)上,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。或者,与对心肌梗塞或中风的易感染性有关联的单纯类型,是包括在13q12-13位点上的标记物SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32。或者,对偶基因G、T、G及A的存在于个别SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32(A4单纯类型)上,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。于刚才所述的此种具体实施例中,于考虑中以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或本文中所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗的患者,可经筛选,对于以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的治疗具潜在响应性,以此种单纯类型为基础。
侦测单纯类型可通过本领域技术中已知用于侦测多形质位置上的顺序的方法达成,因此患者可使用FLAP、5-LO或其它白三烯素途径基因多形质现象的基因型选择而被选择。白三烯素途径基因多形质现象或单纯类型的存在或不存在,可通过各种方法测定,包括例如使用酶放大、限制片段长度多形质现象分析、核酸排序、来自个体核酸的电泳分析或其任何组合。于某些具体实施例中,SNP或单纯类型的测定可确认患者,其将对于以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的治疗有响应,或自其获得利益。举例地说,在个体中诊断对于心肌梗塞或中风的易感染性的方法,是包括测定某些单一核苷酸多形质现象(SNP)或某些单纯类型的存在或不存在,其中SNP或单纯类型的存在,是为对心肌梗塞或中风的易感染性的诊断。
表现型分析:生物标记物
于考虑中以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或本文中所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗的患者,可经筛选,对于以白三烯素驱动的炎性生物标记物表现型为基础的治疗具潜在响应性。
以白三烯素驱动的炎性生物标记物表现型为基础的患者筛选,可作为通过白三烯素途径基因单纯类型侦测的患者筛选的替代方式使用,或其可为其补充。于本文中使用的″生物标记物″一词是指一种特征,其可被度量与评估,作为正常生物学过程、病理学过程或对治疗介入的药理学回应的指标。因此,生物标记物可为任何物质、结构或过程,其可在身体或其产物中度量,且其可影响或预测结果或疾病的发生率。生物标记物可被分类成曝露、作用及易感染性的标记物。生物标记物可为生理学终点,举例地说为血压,或其可为分析终点,举例地说为血糖或胆固醇浓度。用以监测及/或度量生物标记物的技术,包括但不限于NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、/蛋白质排序、核酸排序、电泳技术、免疫检测、免疫沾吸、原位杂化作用、荧光原位杂化作用、PCR、放射免疫检测及酶免疫检测。单一核苷酸多形质现象(SNP)也已用于确认生物标记物,关于对某些疾病的倾向,以及对药物的易感受性或响应性,比如化学治疗剂与抗病毒剂。这些技术或其任何组合可用以筛选患者的白三烯素依赖性或白三烯素所介道的疾病或症状,其中此种患者可有利地以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或本文中所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗。
仅举例地说,患者可经选择以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或本文中所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗,其方式是筛选经增强的炎性血液生物标记物,比如但不限于经刺激的LTB4、LTC4、LTE4、髓过氧合酶(MPO)、嗜伊红体过氧合酶(EPO)、C-反应性蛋白质(CRP)、可溶性胞内粘连分子(sICAM)、单细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1)、单细胞炎性蛋白质(MIP-1α)、间白血球活素-6(IL-6)、TH2T细胞活化剂间白血球活素4(IL-4)与13(IL-13)及其它炎性细胞活素。于某些具体实施例中,患有炎性呼吸道疾病的患者,包括但不限于气喘与COPD,或患有心血管疾病的患者是被选择,因其最可能对白三烯素合成抑制具响应性,使用任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,利用白三烯素驱动的炎性生物标记物的试验名单。
表现型分析:功能性标记物
于考虑中以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或本文中所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗的患者,可经筛选,关于对白三烯素途径的已知调制剂的回应。通过评估功能性标记物作为患者对白三烯素途径的已知调制剂响应的指标的患者筛选,可作为通过白三烯素途径基因单纯类型侦测(基因型分析)的患者筛选,及/或白三烯素驱动的炎性生物标记物表现型的监测/度量的替代方式使用,或可为其补充。功能性标记物可包括但不限于任何与白三烯素依赖性症状或疾病有关联的物理特征,或现行或过去药物治疗服用法的知识。
仅举例地说,肺脏体积及/或功能的评估可作为白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的功能性标记物使用,比如呼吸道疾病。肺功能测试可用以筛选患有此种白三烯素依赖性或白三烯素所介道疾病或症状的患者,使用任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂治疗。此种测试包括但不限于肺脏体积与容量的评估,比如潮流体积、吸气储备体积、呼气储备体积、残留体积、吸气容量、功能性残留容量、肺活量、总肺容量、呼吸分钟体积、肺胞换气、定时肺活量及换气容量。度量肺脏体积与容量的方法包括但不限于最大呼气流量体积曲线、1秒内的强制呼气体积(FEV1)、尖峰呼气流率。此外,其它作为本文中所述患者评估的功能性标记物使用的肺功能测试,包括但不限于呼吸肌肉能力、最高吸气压力、最高呼气压力、经隔膜压力、换气分布、单次呼吸氮测试、肺氮冲失及气体转移。
此外,患者过去或现行治疗服用法的知识可作为功能性标记物使用,以帮助筛选患者,使用任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂,治疗白三烯素依赖性症状或疾病。仅举例地说,此种治疗服用法可包括过去或现行治疗,使用吉留通(zileuton)(ZyfloTM)、蒙帖路卡斯特(montelukast)(SingulairTM)、普朗路卡斯特(pranlukast)(OnonTM)、扎鲁司特(zafirlukast)(AccolateTM)。
而且,于考虑中以任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或本文中所述包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的药物组合治疗的患者,可经筛选功能性标记物,其包括但不限于减少的嗜伊红细胞及/或嗜碱细胞及/或嗜中性白血球及/或单细胞及/或树突细胞及/或淋巴细胞添补,减少的粘膜分泌物,降低的粘膜水肿及/或增加的支气管扩大。
确认需要治疗白三烯素依赖性或白三烯素所介道症状或疾病的患者的方法,及举例、非限制性治疗方法,是示于图12、图13及图14中,其中是分析患者试样,且使用所获得的讯息以确认可能的治疗方法。预期熟练技术人员将使用此讯息,并搭配其它患者讯息,其包括但不限于年龄、体重、性别、饮食及医疗症状,以选择治疗方法。也预期每一件讯息将在决定过程中给予特定份量。于某些具体实施例中,得自上述诊断方法的讯息与任何其它患者讯息,包括但不限于年龄、体重、性别、饮食及医疗症状,是被并入用以阐明治疗方法的算法中,其中每一件讯息将在决定过程中给予特定份量。
于某些具体实施例中,患者试样是被分析其白三烯素基因单纯类型,仅举例地说,为FLAP单纯类型,且所获得的讯息是确认需要使用各种治疗方法治疗的患者。此种治疗方法包括但不限于给药治疗有效量的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂,给药治疗有效量的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或医药组合物或药剂,其包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,且并用治疗有效量的白三烯素受体拮抗剂(举例地说为CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂),或给药治疗有效量的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或医药组合物或药剂,其包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,且并用治疗有效量的另一种消炎剂。于其它具体实施例中,患者试样是被分析其白三烯素基因单纯类型,仅举例地说为对白三烯素改变剂的FLAP单纯类型及/或表现型生物标记物及/或表现型功能性标记物响应。然后,患者可使用各种治疗方法治疗。此种治疗方法包括但不限于给药治疗有效量的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的医药组合物或药剂,给药治疗有效量的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或医药组合物或药剂,其包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,且并用治疗有效量的白三烯素受体拮抗剂(举例地说为CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂),或给药治疗有效量的任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,或医药组合物或药剂,其包含任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物,且并用治疗有效量的另一种消炎剂。于又其它具体实施例中,患者试样是被分析其白三烯素基因单纯类型,仅举例地说为对白三烯素改变剂的FLAP单纯类型与表现型生物标记物及表现型功能性标记物响应。然后,患者可使用各种治疗方法治疗。此种治疗方法包括但不限于给药治疗有效量的FLAP抑制剂,或包含FLAP抑制剂的医药组合物或药剂,给药治疗有效量的FLAP抑制剂,或医药组合物或药剂,其包含FLAP抑制剂且并用治疗有效量的白三烯素受体拮抗剂(举例地说为CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂),或给药治疗有效量的FLAP抑制剂,或医药组合物或药剂,其包含FLAP抑制剂且并用治疗有效量的另一种消炎剂。
试剂盒/制成品
供使用于本文中所述治疗应用的试剂盒与制成品,也被描述于本文中。此种试剂盒可包括载体、包装或容器,其是被区分以容纳一或多个容器,比如小玻瓶、管件等,各容器包含欲被使用于本文中所述方法中的个别组件之一。适当容器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器及试管。容器可制自多种材料,比如玻璃或塑料。
例如,容器可包含一或多种本文中所述的化合物,任选地以组合物,或并用另一种如本文中所揭示的药剂。容器任选地具有无菌入口(例如容器可为静脉内溶液袋或小玻瓶,其具有可被皮下注射针头贯穿的塞子)。此种试剂盒任选地包含化合物,伴随着关于其在本文所述方法中的用途的确认描述或标签或说明书。
试剂盒典型上可包含一或多个其它容器,各具有一或多种不同物料(比如试剂,任选地呈浓缩形式,及/或装置),从商业与使用的观点,是为对本文中所述化合物的用途所要的。此种物料的非限制性实施例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、注射器;载体、包装、容器、小玻瓶及/或列示内容物的管件标签,及/或使用说明书,以及具有使用说明书的包装插图。典型上也包含一套说明书。
标签可于容器上或伴随着容器。当形成卷标的字母、数目或其它文字被贴附、模制或蚀刻至容器本身中时,标签可于容器上;当标签存在于也容纳容器的贮藏器或载体(例如作为包装插图)内时,其可伴随着容器。标签可用以指示内容物是欲被使用于特定治疗应用。卷标也可显示内容物使用的指引,比如在本文中所述的方法中。
实施方式
实施例
提供这些实施例仅供说明目的用,而非限制本文中所提供的请求范围。
用于合成式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物之中间物的制备
用于合成式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的起始物质与中间物是为市购可得,或可通过此项技术中已知或本文中所述的合成方法合成。一些中间物,例如表6中所示的,其是于本文中使用而不能市购取得,其制备是描述于下文中。其它未于本文中特别提及而被使用于式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物合成之中间物,可使用本文中所述或此项技术中已知的方法制备。
表6.用于合成式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物之中间物
途径1:
步骤1:BOC保护(Int-10)
使3-一氮四环羧酸(Sigma Aldrich,0.25克,2.5毫摩尔)溶于tBuOH(5毫升)与1N NaOH(2.7毫升,2.7毫摩尔)中。添加二碳酸二-叔-丁酯(0.59克,2.7毫摩尔),并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物以水稀释,以1N HCl慢慢酸化至pH 4,并以EtOAc萃取混合物,直到所有产物通过宁海准染色,自水层移除为止。使合并的有机层脱水干燥,过滤,并浓缩,而得所要的产物。
步骤2:硼烷还原作用(Int-10)
使得自步骤1的酸(0.7克,3.5毫摩尔)溶于THF中,并于N2下冷却至0℃。将硼烷-THF复合物添加至溶液中,并将反应物在室温下搅拌过夜。使反应物冷却至0℃,并以水使反应淬灭。将混合物以EtOAc萃取3次,使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。将粗制物质经过硅胶充填柱过滤,并以EtOAc洗脱,而得所要的化合物。
步骤3a:Br2溴化物形成(Int-10)
使三苯膦(1.7克,6.5毫摩尔)溶于DMF中,并冷却至0℃。慢慢添加溴(0.31毫升,5.9毫摩尔),并将溶液搅拌30分钟。将得自步骤2的醇(0.32克,2.0毫摩尔)添加于DMF中,并将反应物在室温下搅拌过夜。以水稀释混合物,以EtOAc萃取3次,并使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。将粗制物质经过硅胶充填柱过滤,并以EtOAc洗脱,而得所要的化合物。
步骤3b:I2碘化物形成(Int-73)
使(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇(0.5克,2.7毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)中。逐滴添加三苯膦(0.9克,3.5毫摩尔)与咪唑(0.4克,6.0毫摩尔),接着为碘(0.88克,3.5毫摩尔)在甲苯中的溶液。将反应物在室温下搅拌15分钟,然后倒入饱和Na2CO3水溶液中。将有机层以硫代硫酸钠水溶液、水洗涤,然后以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(EtOAc∶己烷梯度液),而得所要的产物。
步骤3c:甲苯磺酰化作用(Int-21)
使(S)-(-)-1-(叔-丁氧羰基)-2-四氢吡咯甲醇(1.0克,5.0毫摩尔)溶于吡啶(3毫升)中,并添加氯化甲苯磺酰(1.0克,5.5毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜,并以水稀释,且以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,并浓缩。使残留物于硅胶上纯化(在己烷中的0至10%EtOAc),而得所要的产物。
步骤3d:甲磺酰化作用(Int-55)
使(R)-α-甲基-2-吡啶甲醇(1.0克,8.1毫摩尔)溶于CH2Cl2(20毫升)中,并冷却至0℃。逐滴添加三乙胺(1.7毫升,12.2毫摩尔),接着为氯化甲烷磺酰(0.66毫升,8.4毫摩尔)。将反应物搅拌30分钟,然后以CH2Cl2稀释,以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,并浓缩,以获得所要的产物。
途径2:
步骤1:酰胺形成(Int-19)
使环丙基胺(0.35毫升,5.0毫摩尔)与三乙胺(0.7毫升,5.1毫摩尔)溶于CH2Cl2(10毫升)中。使反应物冷却至-10℃,并逐滴添加氯化氯乙酰(0.4毫升,5.0毫摩尔)。将反应物在-10℃下搅拌1小时,然后在室温下2小时,接着以水使反应淬灭。以CH2Cl2萃取水层,并使有机层脱水干燥,过滤,并浓缩,而得所要的产物。
途径3:
步骤1:亚胺形成(Int-20)
使氯乙椪(0.5克,6.6毫摩尔)溶于Et2O(10毫升)中,并冷却至0℃。添加EtOH(0.43毫升,7.3毫摩尔),接着为1,4-二氧六环中的4N HCl(15毫升,59.6毫摩尔)。将反应物在0℃下搅拌4天,然后浓缩,而得所要的产物,为白色固体。
步骤2:环化作用(Int-20)
使得自步骤1的亚胺(0.3克,2.0毫摩尔)溶于EtOH(4毫升)中,并冷却至0℃。添加1,3-二胺基丙烷(0.17毫升,2.0毫摩尔),接着为iPr2NEt(0.35毫升,2.0毫摩尔)。将反应物在0℃下搅拌2小时,然后添加1,4-二氧六环中的4N HCl(0.5毫升,2毫摩尔)。过滤混合物,并使滤液浓缩,而得所要的产物。
途径4:
步骤1:mCPBA氧化作用(Int-46)
使2,5-二甲基吡啶(5.0克,46.7毫摩尔)溶于CHCl3(125毫升)中,并冷却至0℃。添加间-氯基过氧苯甲酸(70%;13.9克,55.2毫摩尔),并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物以饱和Na2CO3水溶液洗涤,以Na2SO4脱水干燥,过滤,并浓缩,而得所要的产物。
步骤2:乙酰化作用(Int-46)
使得自步骤1的N-氧化物(46.7毫摩尔)溶于醋酸酐(25毫升)中,并在100℃下加热至回流,历经一小时。使混合物冷却至室温,并慢慢添加乙醇(46.7毫摩尔),以使反应淬灭。使溶液蒸发至干,并于硅胶上纯化,而得所要的产物。
步骤3:水解作用(Int-46)
使得自步骤2的醋酸盐(46.7毫摩尔)溶于浓HCl(20毫升)中,并回流1小时。使反应物冷却,并蒸发至干,而得橘色固体,将其直接使用于下一反应中。
步骤4:SOCl2氯化物形成(Int-46)
使得自步骤3的醇(1.0克,8.1毫摩尔)溶于二氯化亚硫酰(3毫升)中,并在室温及N2下搅拌30分钟。使混合物蒸发至干,而得所要的产物,为盐酸盐,将其直接使用于后续反应中。
途径5:
步骤1:缩合(Int-60)
于室温下,使对-甲苯胺(10克,60.0毫摩尔)与三乙胺(8.4毫升,60.3毫摩尔)溶于CH2Cl2(200毫升)中。添加肉桂酰氯(6.5克,60.7毫摩尔),并将反应物搅拌1小时。将反应物以水洗涤,脱水干燥,过滤,及浓缩。于残留物中添加氯化铝(5克,37.5毫摩尔),将其在不含溶剂下加热。于45分钟后,添加冰,以形成沉淀物。将混合物于室温下搅拌过夜。然后过滤沉淀物,并溶于CH2Cl2中,以1N HCl、盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物自乙醇再结晶,而得所要的喹啉酮产物。
步骤2:POCl3氯化物形成(Int-60)
将得自步骤1的喹啉酮(3.12克,19.6毫摩尔),在POCl3(10毫升)中,加热至90℃。一旦无起始物质残留,立即使反应物冷却,并浓缩。将残留物以EtOAc与饱和NaHCO3水溶液稀释,并以EtOAc萃取水层。使合并的有机物质脱水干燥,过滤,并浓缩,而得氯喹啉产物。
步骤3a:NBS溴化物形成(烷基)(Int-60)
将得自步骤2的喹啉(19.6毫摩尔),在具有NBS(3.6克,20.2毫摩尔)与催化用过氧化二苯甲酰的苯(200毫升)中,加热至80℃,历经1小时。使反应混合物浓缩,并于硅胶上纯化,而得所要的产物。
步骤3b:NBS溴化物形成(芳基)(Int-118)
使2-胺基吡嗪(4克,42毫摩尔)溶于水(2毫升)与DMSO(70毫升)中,并在0℃下,添加NBS(7.5克,42毫摩尔),历经1小时。使反应物温热至室温,并搅拌过夜。将混合物倾倒在冰上,并以EtOAc萃取4次。将合并的有机层以5%Na2CO3、水及盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的产物。
步骤3c:NCS氯化物形成(Int-50)
使2-氟基-6-甲基吡啶(1.11克,10毫摩尔)、NCS(2.0克,15毫摩尔)及催化用过氧化二苯甲酰溶于苯中,并加热至回流过夜。使反应物浓缩,并以水与EtOAc稀释。将有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤,脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的产物。
途径6:
步骤1:Suzuki偶合(Int-71)
于DME/H2O(16毫升,2∶1)中的(4-羟甲基苯基)二羟基硼烷(Combi-Blocks;1.0克,6.6毫摩尔)内,添加2-溴基噻唑(1.2克,7.2毫摩尔)与K2CO3(2.7克,19.7毫摩尔)。使反应物以N2脱气20分钟。添加Pd(PPh3)4(0.76克,0.7毫摩尔),并使反应物进一步脱气10分钟。然后将反应物于N2下加热至90℃过夜。LCMS确认产物的形成。使反应物于水与EtOAc之间分配,并以EtOAc萃取水层两次。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,浓缩,并于硅胶上纯化(EtOAc∶己烷梯度液),而得所要的产物。
步骤2a:F-烷基化作用(Int-71)
使得自步骤1的噻唑(0.35克,1.8毫摩尔)溶于THF(15毫升)中,并于N2下冷却至-78℃。逐滴添加正-丁基锂(1.6M;4.6毫升,7.3毫摩尔),接着为NFSi(1.2克,3.7毫摩尔)。于-78℃下,以饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭,并以EtOAc与水稀释。将水层以EtOAc萃取两次,并使合并的有机物质以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的化合物。
步骤2b:Me-烷基化作用(Int-72)
使得自步骤1的噻唑(0.33克,1.7毫摩尔)溶于THF(15毫升)中,并于N2下冷却至-78℃。逐滴添加正-丁基锂(1.6M;4.3毫升,6.7毫摩尔),接着为碘甲烷(0.16,2.6毫摩尔)。于-78℃下,以饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭,并以EtOAc与水稀释。将水层以EtOAc萃取两次,并使合并的有机物质以MgSO4脱水干燥,过滤,且浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的化合物。
途径7:
步骤1:氯化酰形成(Int 135)
使3-苯氧基-苯甲酸(0.50克,0.23毫摩尔)溶于CH2Cl2中。添加氯化草酰(0.32克,0.25毫摩尔),接着为1-2滴DMF。将反应物在室温下搅拌,然后浓缩,而得所要的氯化酰。
途径8:
步骤1:烷基化作用(Int-5)
于CH2Cl2中的咪唑(0.41克,6.0毫摩尔)内,添加溴基乙椪(0.21克,2.0毫摩尔),并使反应物回流30分钟。使混合物冷却至室温,并过滤,且浓缩滤液,而得所要的产物。
途径9:
步骤1:甲基化作用(Int-74)
于THF(50毫升)中的4-间-甲苯基-四氢-吡喃-4-醇(2.5克,13.0毫摩尔)内,在室温下,添加氢化钠(60%;0.8克,20.0毫摩尔)。添加碘甲烷(1.25毫升,20毫摩尔),并将反应物搅拌1小时。以水使混合物淬灭,并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的化合物。
途径10:
步骤1:溴化
于MeOH(2.8毫升)中的4,4-二甲基-戊烷-2-酮(3.7毫升,26.3毫摩尔)内,在0℃及单一气流下,添加溴(1.34毫升,26.3毫摩尔)。使反应物慢慢温热至10℃,历经30分钟,以引发反应,然后于室温下再搅拌15分钟。将反应物以水与乙醚稀释,并以乙醚萃取水层三次。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的产物,为无色液体。
步骤2:硫醇添加
使得自步骤1的溴化物(26.3毫摩尔)溶于THF(50毫升)中,并使混合物冷却至0℃。添加2-甲基-2-丙烷硫醇(2.45毫升,21.6毫摩尔),接着为三乙胺(7.9毫升,56.8毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌18小时,然后以水稀释。以乙醚萃取水层,并使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的产物。
式(G)、式(G-I)及式(G-II)化合物的合成
反应式A:
实施例1:化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5及化合物4-1的制备
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5及化合物4-1是如反应式A中所概述制成。反应式A中所示反应条件的详细说明实例,是描述关于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-19)的合成。
步骤1:N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺
将4-乙酰胺基酚(Sigma-Aldrich;73.6克)、2-氯基甲基吡啶盐酸盐(80克)及碳酸铯(320克)在DMF(1升)中的混合物,于70℃下搅拌2天。使混合物冷却,倒入水(2升)中,并以EtOAc萃取(x6)。将有机层以盐水洗涤,脱水干燥(MgSO4),及过滤,而得黄褐色固体(A-1,114克),将其以本身使用于下一步骤中。
步骤2:4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺盐酸盐
使A-1(114克)溶于EtOH(1升)中,并于其中添加水(200毫升)中的KOH(50克)。将溶液加热至110℃,历经2天,添加KOH(20克,在100毫升水),并持续再加热2天。使溶液冷却,于真空中移除EtOH,并使残留物于EtOAc与水之间分配。于水以EtOAc(x3)萃取后,将有机层以盐水洗涤,脱水干燥(MgSO4),及过滤。于此溶液中,添加EtOAc中的饱和HCl,并立即形成沉淀物。借过滤收集固体,接着在真空下干燥,提供标题化合物(A-2,95克),为粉红色固体。
步骤3:[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-肼二盐酸盐
于0℃下,使A-2(95克)溶于水(1升)中,并于其中添加水(100毫升)中的NaNO2(26克)。使重氮盐形成,历经45分钟,然后在0℃下,将其慢慢倾倒至Na2S2O4(350克)在水(1升)与醚(1升)中的经迅速搅拌的混合物内,历经15分钟。持续搅拌40分钟,接着使用浓KOH使混合物呈碱性。使用EtOAc(x2)萃取后,将有机层以水洗涤,然后以盐水,脱水干燥(MgSO4),并过滤。于此溶液中,添加EtOAc中的饱和HCl,并立即形成沉淀物。借过滤收集固体,接着在真空下干燥,提供标题化合物,为黄褐色固体(A-3,75克)。
步骤4:3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
将甲苯(800毫升)与HOAc(400毫升)中的A-3(75克)、5-(叔丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(根据1994年2月22日颁予的美国专利5,288,743中所述的程序制成;64克)、NaOAc(40克)于室温下搅拌3天。将混合物倒入水中,并以固体Na2CO3使其呈碱性。将混合物以EtOAc(x3)萃取,然后以水(x2)、盐水洗涤,脱水干燥(MgSO4),过滤,及浓缩,而得深红黑色油。母液的管柱层析(装填在己烷中的硅胶;以己烷洗脱,然后己烷-EtOAc 9∶1上升至4∶1),获得68克标题化合物(A-4),为黄色固体。
步骤5:3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(A-4;20.0克,45.4毫摩尔)溶于DMF(150毫升)中,并于N2下冷却至-10℃。分次添加氢化钠(在矿油中的60%分散液;2.0克,50.0毫摩尔),并将反应物于-10℃下搅拌45分钟,直到泡沫物已消失为止。于此深褐带红色溶液中,逐滴添加DMF中的甲烷磺酸4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-呎酯(Int-72;16.0克,54.5毫摩尔)。然后将反应物在-10℃下搅拌1小时,并使其慢慢温热至室温。于16小时后,LCMS确认产物的形成。以饱和NH4Cl使反应淬灭,并以甲基叔丁基醚(MTBE)与水稀释。将水相以MTBE萃取两次。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,且使粗产物借管柱层析纯化,而得所要的产物(A-5)。
步骤6:3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
使A-5(21.5克,33.7毫摩尔)溶于THF(100毫升)与MeOH(100毫升)中,并搅拌,直到其变成透明溶液为止。添加3N LiOH水溶液(56毫升,168.5毫摩尔),并使反应物于80℃下回流2小时。LCMS确认产物的形成,故使反应物冷却至室温,并于EtOAc与水之间分配。将水溶液的pH值以10%HCl调整至pH 1,并以EtOAc萃取水相三次。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的自由态酸(A-6)。
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5及化合物4-1的质谱数据是示于表1-4中。
注:
关于化合物1-2,是不进行步骤6。
关于化合物2-62,是在步骤6后,使前体中的6-甲氧基-吡啶-3-基以氢氧化钾水解,获得最后产物中的6-羟基-吡啶-3-基。
关于化合物2-89,是在步骤6期间,也使前体中的5-氟基噻唑基水解,获得最后产物中的5-甲氧基噻唑基。
关于化合物2-195,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物2-196,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物3-1,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物3-2,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物3-3,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物3-4,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物3-5,是在步骤5后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物A-5b。
关于化合物4-1,i)在步骤1期间,使用1-(4-异丙基苯基)肼代替4-甲氧苯基肼,并使用1-碘基-4-溴基甲苯代替氯化4-氯基呎,ii)不进行步骤3与4;将得自步骤2(C-2)的产物直接使用于步骤5中,iii)于步骤5中的水解作用后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得最后化合物。
反应式B:
实施例2:化合物1-4、化合物1-5及化合物1-6的制备
化合物1-4、化合物1-5及化合物1-6是如反应式B中所概述制成。反应式B中所示反应条件的详细说明实例,是描述关于1-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇的合成。
步骤1:4-叔丁基硫基-3-氧代-丁酸乙酯
使4-氯基乙酰醋酸乙酯(7.5毫升,51.9毫摩尔)、2-甲基-2-丙烷硫醇(5.6毫升,49.7毫摩尔)、三乙胺(10.8毫升,77.4毫摩尔)及催化用四丁基溴化铵溶于THF(250毫升)中,并在室温下搅拌过夜。添加硅胶,并使混合物浓缩,且以硅胶充填柱过滤,以获得所要的产物(B-1),使用的而无需进一步纯化。
步骤2:(3-叔丁基硫基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-醋酸乙酯
使4-甲氧苯基肼盐酸盐(7.7克,44.1毫摩尔)与B-1(7.4克,33.9毫摩尔)溶于2-丙醇(150毫升)中,并加热至回流,历经24小时。使反应混合物浓缩,并于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。以EtOAc萃取水层,并将合并的有机层以盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化(在己烷中的0至30%EtOAc),而得所要的产物(B-2)。
步骤3:(3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-醋酸乙酯
于0℃下,使氯化铝(7.5克,56.0毫摩尔)悬浮于叔丁基硫醇(21毫升,186.7毫摩尔)中。将B-2(6.0克,18.7毫摩尔)添加于CH2Cl2(21毫升)中,并使反应物温热至室温。于2小时后,借TLC分析得知反应已完成,故将溶液倒入冰中,并以10%HCl水溶液酸化。将水层以EtOAc萃取三次,使合并的有机物质以MgSO4脱水干燥,过滤,并浓缩,而得所要的产物(B-3)。
步骤4:3-叔丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-醇
使B-3(2.2克,7.0毫摩尔)溶于THF(70毫升)中,并冷却至0℃。逐滴添加氯化甲基镁(3M;14毫升,42.0毫摩尔),并将反应物在室温下搅拌1小时。以NH4Cl水溶液使反应淬灭,并以EtOAc萃取。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,浓缩,并于硅胶上纯化,而得所要的产物(B-4)。
步骤5:1-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇
于DMF(6毫升)中的B-4(0.18克,0.61毫摩尔)内,添加碳酸铯(1.0克,3.1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟,然后添加2-氯基甲基吡啶盐酸盐(0.11克,0.67毫摩尔)与碘化四丁基铵(0.05克,0.13毫摩尔),并将反应物在室温下再搅拌16小时。使反应物于水与乙醚之间分配,并将水层以乙醚萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的产物(B-5)。
步骤6:1-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇
于DMF(3毫升)中的B-5(0.05克,0.13毫摩尔)内,添加碳酸铯(0.21克,0.65毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟,然后添加1-氯基-4-氯基甲苯(0.03克,0.20毫摩尔)与碘化四丁基铵(0.05克,0.13毫摩尔),并将反应物于室温下搅拌过夜。使反应物于水与EtOAc之间分配,并以EtOAc萃取水层。将合并的有机物质以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,并于硅胶上纯化(EtOAc∶己烷梯度液),而得所要的化合物(B-6)。
化合物1-4、化合物1-5及化合物1-6的质谱数据是示于表1-4中。
注:
关于化合物1-4、化合物1-5及化合物1-6,是在步骤6后,按实施例5步骤2中所述,进行Suzuki交叉偶合反应,获得化合物B-6b。
反应式C:
实施例3(X=Cl):(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-四氢吡咯-1-羧酸叔-丁酯
步骤1:N-(4-氯-苄基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐
将4-甲氧苯基肼盐酸盐(10.0克,57.3毫摩尔)、4-氯苄基氯(9.2克,57.2毫摩尔)、四丁基溴化铵(3.7克,11.5毫摩尔)及二异丙基乙胺(20毫升,115毫摩尔)在CH2Cl2(250毫升)中的溶液于室温下搅拌数天。将反应混合物以水稀释,并使有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物溶于甲苯(200毫升)与乙醚(100毫升)中,并在0℃下,添加1当量的二氧六环中的4N HCl。将混合物于室温下搅拌2小时,然后蒸发至干,而得所要的产物(C-1;X=Cl),为紫色固体。
步骤2:3-[1-(4-氯-苄基)-3-叔丁基硫基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
将甲苯(120毫升)与HOAc(66毫升)中的C-1(~16克,57.3毫摩尔)、5-(叔丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(根据1994年2月22日颁予的美国专利5,288,743中所述的程序制成;14.8克,57.3毫摩尔)、NaOAc(5.2克),于室温下,在黑暗中搅拌5天。使混合物于EtOAc与水之间分配,并将有机层与固体NaHCO3一起搅拌,过滤,及蒸发。使残留物于硅胶上纯化(在己烷中的0至55%CH2Cl2),并使已单离的产物自己烷再结晶,而得所要的产物(C-2;X=Cl)。
步骤3:3-[1-(4-氯-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使氯化铝(0.820克,6.15毫摩尔)悬浮于叔丁基硫醇(1.8毫升,16毫摩尔)中,并冷却至0℃。将C-2(1.0克,2.0毫摩尔)添加于CH2Cl2(2.4毫升)中,并使反应物温热至室温。于3小时后,借TLC分析得知反应已完成,故将溶液以CH2Cl2稀释,并以10%经冰冷HCl水溶液洗涤。将水层以CH2Cl2萃取三次,使合并的有机物质以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的产物(C-3;X=Cl),为无色泡沫物。
步骤4:(S)-2-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯
于DMF(2.5毫升)中的3-[1-(4-氯-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;0.5克,1.05毫摩尔)内,添加N-BOC-(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)四氢吡咯(0.39克,1.10毫摩尔)与Cs2CO3(0.69克,2.1毫摩尔)。将反应物在45℃下搅拌2小时,然后添加催化用碘化钾,并将反应物加热至60℃过夜。将反应混合物以EtOAc稀释,以水洗涤,以Na2SO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化(在己烷中的0至15%EtOAc),而得所要的产物(C-4;X=Cl)。
步骤5:(S)-2-[3-叔丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-四氢吡咯-1-羧酸叔-丁酯(1-1)
使得自步骤4的酯(0.16克,0.26毫摩尔)溶于MeOH(1毫升)、THF(1毫升)及水(1毫升)中。添加氢氧化锂(0.6克,1.43毫摩尔),并将反应物加热12小时,直到没有起始物质被TLC分析观察到为止。将反应物以水稀释,以柠檬酸酸化至pH 5,并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化(在己烷中的0至40%EtOAc),而得所要的产物(C-5;X=Cl)。
反应式D:
实施例4:化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205、化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215、化合物2-216、化合物2-217、化合物2-218、化合物2-219、化合物2-220、化合物2-221、化合物2-222、化合物2-223、化合物2-224、化合物2-225、化合物2-226、化合物2-227、化合物2-228、化合物2-229、化合物2-230、化合物2-231、化合物2-232、化合物2-233、化合物2-234及化合物4-2的制备
化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205;化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215、化合物2-216、化合物2-217、化合物2-218、化合物2-219、化合物2-220、化合物2-221、化合物2-222、化合物2-223、化合物2-224、化合物2-225、化合物2-226、化合物2-227、化合物2-228、化合物2-229、化合物2-230、化合物2-231、化合物2-232、化合物2-233、化合物2-234及化合物4-2是如反应式D中所示制成。反应式D中所示反应条件的详细说明实例,是描述关于3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-141)的合成。
步骤1:3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使得自实施例3步骤3的酚(C-3,X=Br;35.0克,67.5毫摩尔)、双(品吶可基)二硼(Combi-Blocks;25.0克,98.4毫摩尔)及KOAc(19.9克,209.1毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(350毫升)中,并以N2脱气,历经30分钟。添加PdCl2dppf(2.5克,3.1毫摩尔),并使反应混合物以N2再脱气30分钟。将反应物在85℃下加热过夜。使反应混合物于水与EtOAc之间分配,将水层以EtOAc萃取三次,将合并的有机层以水、盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(在己烷中的15%EtOAc),而得所要的产物(D-1,33.5克)。
步骤2:3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使D-1(25.34克,44.8毫摩尔)、5-溴基-2-甲氧基吡啶(Combi-Blocks;10.9克,70.3毫摩尔)及K2CO3(15.5克,112.1毫摩尔)溶于DME(300毫升)与水(150毫升)中,并以N2脱气30分钟。添加Pd(PPh3)4(1.6克,1.4毫摩尔),并使反应混合物以N2再脱气15分钟。将溶液加热至80℃过夜,然后冷却至室温,并以EtOAc与水稀释。以EtOAc萃取水层3次,将合并的有机层以水、盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(在己烷中的0至8%EtOAc),而得所要的产物(D-2,23.7克)。
步骤3:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
于MeCN(75毫升)中的3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯(D-2;6.5克,11.9毫摩尔)内,添加2-溴基甲基-6-氟-喹啉(3.14克,13.1毫摩尔)与Cs2CO3(9.7克,29.8毫摩尔)。于LCMS显示反应已完成后,将反应物在室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc与水之间分配,以EtOAc萃取水层,并将合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化(在己烷中的0至25%EtOAc),而得所要的产物(D-3,7.6克)。
步骤4:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
使D-3(6.58克,9.3毫摩尔)溶于MeOH(36毫升)、THF(75毫升)及水(36毫升)中。添加氢氧化锂(2.42克,57.7毫摩尔),并将反应物在60℃下加热6小时,直到没有起始物质被TLC分析观察到为止。将反应物以水稀释,以柠檬酸酸化至pH 5,并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。将残留物以己烷∶EtOAc(9∶1)研制过夜,并过滤,而得所要的产物(D-4,5.9克)。
化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205、化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215及化合物4-2的质谱数据是示于表1-4中。
注:
关于化合物2-33,是在步骤3期间,也使咪唑烷基化,获得最后产物。
关于化合物2-79,是在步骤4期间,也使前体的乙酯水解,获得最后产物中的酸。
关于化合物2-80,是在步骤3后,使前体中的酮以硼氢化钠还原,获得最后产物中的醇。
关于化合物2-100,是在步骤4期间,也使前体中的6-氟基吡啶基水解,获得最后产物中的6-甲氧基吡啶基。
关于化合物2-104,是在步骤3后,按实施例5步骤2中所述,对前体中的6-溴基吡啶基进行Suzuki交叉偶合反应,获得最后产物中的6-环丙基吡啶基。
关于化合物4-2是不进行步骤3。
反应式E:
实施例5:化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107及化合物2-121的制备
化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107及化合物2-121是如反应式E中所示制成。反应式E中所示反应条件的详细说明实例,是描述关于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-73)的合成。
步骤1:3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
于DMF(2毫升)中的3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;0.25克,0.48毫摩尔)内,添加2-氯基甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐(0.13克,0.72毫摩尔)、Cs2CO3(0.39克,1.21毫摩尔)及催化用碘化四丁基铵。于LCMS显示反应已完成后,将反应物在室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc与水之间分配,以EtOAc萃取水层,并使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(在己烷中的0至15%EtOAc),而得另外所要的产物(E-1,0.30克)。
步骤2:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使E-1(0.06克,0.10毫摩尔)、2-甲氧基-吡啶-5-二羟基硼烷(0.02克,0.14毫摩尔)及K2CO3(0.03克,0.24毫摩尔)溶于DME(1毫升)与水(0.5毫升)中,并以N2脱气10分钟。添加Pd(PPh3)4(0.01克,0.01毫摩尔),并使反应混合物以N2再脱气10分钟。将溶液加热至80℃,历经4小时,然后冷却至室温,并以EtOAc与水稀释。以EtOAc萃取水层3次,将合并的有机层以水、盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(在己烷中的0至50%EtOAc),而得所要的产物(E-2)。
步骤3:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
使E-2(0.22克,0.31毫摩尔)溶于MeOH(0.1毫升)、THF(0.1毫升)及水(0.1毫升)中。添加氢氧化锂1N水溶液(0.1毫升),并将反应物在60℃下加热4小时,直到没有起始物质被LCMS观察到为止。将反应物以水与EtOAc稀释,以柠檬酸酸化至pH 5,并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的产物(F-4)。
化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107及化合物2-121的质谱数据是示于表中1-4中。
注:
关于化合物2-64,步骤2与3是以相反顺序进行。
关于化合物2-87,是在步骤3期间,也使前体中的5-氰基吡啶基水解,获得最后产物中的5-胺甲酰基吡啶基。
关于化合物2-88,步骤2与3是以相反顺序进行。
关于化合物2-97,是在步骤3期间,也使前体中的6-氰基吡啶基水解,获得最后产物中的6-胺甲酰基吡啶基。
反应式F:
实施例6:化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186及化合物2-187的制备
化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186及化合物2-187是如反应式F中所示制成。反应式F所示反应条件的详细说明实例,是描述关于3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-140)的合成。
步骤1:3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
于MeCN(25毫升)中的3-[1-(4-溴-苄基)-3-叔丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;2.0克,3.9毫摩尔)内,添加2-溴基甲基-6-氟-喹啉(1.0克,4.2毫摩尔)与Cs2CO3(2.5克,7.7毫摩尔)。于LCMS显示反应已完成后,将反应物在室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc与水之间分配,以EtOAc萃取水层,并使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物在EtOAc∶己烷中再结晶,而得所要的产物(F-1,1.9克)。浓缩滤液,并于硅胶上纯化(在己烷中的0至15%EtOAc),而得另外的1克F-1。
步骤2:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使F-1(1.0克,1.5毫摩尔)、双(品吶可基)二硼(Combi-Blocks;1.1克,4.3毫摩尔)及KOAc(0.44克,4.5毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(15毫升)中,并在密封容器中以N2脱气10分钟。添加PdCl2dPPf(0.13克,0.16毫摩尔),并使反应混合物以N2再脱气10分钟。密封容器,并将反应物在95℃下加热过夜。使反应混合物于水与EtOAc之间分配,以EtOAc萃取水层三次,将合并的有机层以水、盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(在己烷中的0至20%EtOAc),而得所要的产物(F-2)。
步骤3:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使F-2(0.25克,0.35毫摩尔)、2-溴基-6-甲氧基吡啶(0.09克,0.48毫摩尔)及K2CO3(0.15克,1.05毫摩尔)溶于DME(3.5毫升)与水(1.8毫升)中,并以N2脱气10分钟。添加Pd(PPh3)4(0.06克,0.05毫摩尔),并使反应混合物以N2再脱气10分钟。将溶液加热至85℃,历经4小时,然后冷却至室温,并以EtOAc与水稀释。以EtOAc萃取水层3次,将合并的有机层以水、盐水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(在己烷中的0至25%EtOAc),而得所要的产物(F-3)。
步骤4:3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
使F-3(0.22克,0.31毫摩尔)溶于MeOH(1.5毫升)、THF(3毫升)及水(15毫升)中。添加氢氧化锂(0.08克,1.9毫摩尔),并将反应物在60℃下加热3.5小时,直到没有起始物质被TLC分析观察到为止。将反应物以水稀释,以柠檬酸酸化至pH 5,并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的产物(F-4)。
化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186及化合物2-187的质谱数据是示于表1-4中。
注:
关于化合物2-17,是在步骤4期间,也使前体中的6-甲氧基哒嗪基水解,获得最后产物中的6-羟基哒嗪基。
关于化合物2-172,是在步骤2后,使前体中的3-叔丁基硫基以间-氯基过氧苯甲酸氧化,获得最后产物中的2-甲基丙烷-2-磺酰基。
关于化合物2-173,是在步骤2后,使前体中的3-叔丁基硫基部份基团以间-氯基过氧苯甲酸氧化,获得最后产物中的2-甲基丙烷-2-亚磺酰基部份基团。
反应式G:
实施例7:3-{5-((S)-1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
步骤1:3-{3-叔丁基硫基-5-[(S)-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲氧基]-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使(S)-2-{3-叔丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔-丁酯(0.23克,0.30毫摩尔)溶于CH2Cl2(1.5毫升)中。添加TFA(1.5毫升),并将反应物在室温下搅拌10分钟,直到没有起始物质被TLC分析观察到为止。使溶液在真空中浓缩,并使用此粗产物(G-1),无需进一步纯化。
步骤2:3-{5-((S)-1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使G-1(0.30毫摩尔)溶于CH2Cl2(1毫升)中。添加二异丙基乙胺(0.5毫升),接着为醋酸酐(33微升,0.35毫摩尔),并将反应物在室温下搅拌,直到没有起始物质被LCMS观察到为止。将反应物以CH2Cl2与MeOH稀释,浓缩,再溶解于CH2Cl2中,并以水洗涤,以Na2SO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的产物(G-2)。
步骤3:3-{5-((S)-1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
使G-2(0.05克,0.07毫摩尔)溶于MeOH(0.5毫升)、THF(0.5毫升)及水(0.5毫升)中。添加氢氧化锂(0.03克,0.7毫摩尔),并将反应物在60℃下加热6小时,直到没有起始物质被TLC分析观察到为止。将反应物以水稀释,以柠檬酸酸化至pH 5,并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物于硅胶上纯化,而得所要的产物(G-3)。
反应式H:
实施例8:化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124;化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170及化合物2-194的制备
化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124;化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170及化合物2-194是如反应式H中所示制成。反应式H中所示反应条件的详细说明实例,是描述关于3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-124)的合成。
步骤1:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使氯化铝(0.18克,1.37毫摩尔)悬浮于CH2Cl2(1毫升)中,并在室温下慢慢添加水(19微升,1.0毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟,然后冷却至0℃。将3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯(0.12克,0.17毫摩尔)添加至CH2Cl2(1毫升)中,并将反应物于室温下搅拌2小时。一旦没有起始物质被tlc观察到,即添加水,并以CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。使残留物纯化,获得所要的产物(H-1)。
步骤2:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁烷羰基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
于二氯乙烷(5毫升)中的H-1(0.10克,0.17毫摩尔)内,添加环丁烷氯化碳酰(57微升,0.50毫摩尔)与氯化铝(0.09克,0.66毫摩尔)。将反应物于N2下加热1.5小时,然后冷却至室温,并以饱和钾钠酒石酸盐水溶液使反应淬灭。以EtOAc萃取混合物,并使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,浓缩,及于硅胶上纯化,而得所要的产物(H-2)。
步骤3:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
使H-2(0.05克,0.08毫摩尔)悬浮于CH2Cl2中,并将硼氢化钠(0.03克,0.8毫摩尔)逐滴添加至TFA(1毫升)与CH2Cl2(1毫升)中。将混合物于室温下搅拌4小时,然后,以水使反应淬灭,并以固体NaOH颗粒碱化。以CH2Cl2萃取混合物,并使合并的有机物质以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。将残留物于硅胶上纯化,而得所要的产物(H-3)。
步骤4:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
使H-3(0.03克,0.04毫摩尔)溶于MeOH(0.5毫升)与THF(0.5毫升)中。添加锂氢氧化物水溶液(1N,0.5毫升),并将反应物在60℃下加热4小时,直到没有起始物质被LCMS观察到为止。将反应物以水稀释,以柠檬酸酸化至pH 5,并以EtOAc萃取。将合并的有机层以水洗涤,以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩,而得所要的产物(H-4)。
化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124、化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170及化合物2-194的质谱数据是示于表1-4中。
注:
关于化合物2-8是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-9是仅进行步骤1与4。
关于化合物2-10是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-11是仅进行步骤1与4。
关于化合物2-12是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-15是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-16是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-25是仅进行步骤1与4。
关于化合物2-26是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-27是仅进行步骤1与4。
关于化合物2-28是仅进行步骤1、2及4。
关于化合物2-123是仅进行步骤1、2及4。
反应式I:
实施例9:化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14及化合物1-15的制备
化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14及化合物1-15是如反应式I中所概述制成。反应式H中所示反应条件的详细说明实例,是描述关于3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺的合成。
步骤1:3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-氯化丙酰
在已悬浮于CH2Cl2(5毫升)中的3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(根据1992年1月14日颁予的美国专利5,081,138中所述的程序制成;0.25克,0.53毫摩尔)内,添加氯化草酰(48微升,0.56毫摩尔)与催化用DMF。将反应物在室温下搅拌3小时,然后浓缩,获得I-1,使用的而无需进一步纯化。
步骤2:3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺
于CH2Cl2中的I-1(0.18毫摩尔)内,添加三乙胺(0.1毫升,0.70毫摩尔)与2-胺基乙醇(10微升,0.19毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌2天,然后浓缩,并于硅胶上(EtOAc∶己烷梯度液)纯化,而得所要的产物(I-2)。
于DMF(1毫升)中的4-[3-叔丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸酰肼(0.05克,0.10毫摩尔)内,添加C-(二-咪唑-1-基)-亚甲基胺(0.08克,0.50毫摩尔),并将反应物于85℃下加热3小时。使混合物冷却至室温,并于水与EtOAc之间分配。以EtOAc萃取水层,并使合并的有机层以MgSO4脱水干燥,过滤,及浓缩。将残留物于硅胶上(EtOAc∶己烷梯度液)纯化,而得所要的产物。
化合物1-1、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13及化合物1-14的质谱数据是示于表1-4中。化合物1-3的NMR数据是示于下文。
注:
关于化合物1-3,1H NMR(CDCl3)δ8.6(d,1H),8.31(d,1H),7.70(m,2H),7.57(d,1H),7.38(d,2H),7.32(d,1H),7.20(m,1H),7.08(d,1H),6.80(m,4H),5.41(s,2H),5.27(s,2H),3.96(t,5H),3.57(t,2H),3.27(s,2H),1.57-1.20(m,23H).
关于化合物1-7,是在步骤3期间,利用原甲酸三乙酯,使酰肼I-2转化成1,3,4-二唑-2-基I-3。
实施例10:FLAP结合检测
此种FLAP结合检测的非限制性实施例是如下述:
使装填人类多形核细胞的丸粒(1.8x109个细胞)(生物学特用品公司)再悬浮、溶解,并按所述制备100,000克细胞膜(Charleson等人Mol.Pharmacol,41,873-879,1992)。使100,000克粒化细胞膜再悬浮于Tris-Tween检测缓冲液(100mM Tris HCl pH 7.4,140mM NaCl,2mMEDTA,0.5mM DTT,5%甘油,0.05%Tween 20)中,产生50-100微克/毫升的蛋白质浓度。将10微升细胞膜悬浮液添加至96井微孔板、78微升Tris-Tween缓冲剂、10微升3H MK886或3H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-苄基-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(或125I MK591衍生物,Eggler等人J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1994,vXXXIV,1147)中,至~30,000cpm,2微升抑制剂,并在室温下培养30分钟。将100微升冰冷洗涤缓冲剂添加至培养混合物中。然后,将板过滤,并以200微升冰冷Tris-Tween缓冲剂洗涤3x,将闪烁底部密封。添加100微升闪烁体,振荡15分钟,然后在TopCount中计算。测定专一性结合,其是被定义为于10μM MK886存在下,总放射性结合减去非专一性结合。IC50是使用药物滴定曲线的GraphPad Prism分析测定。
实施例11:人类血液LTB4抑制检测
此种人类血液LTB4抑制检测的非限制性实施例是如下述:
将血液自同意人类志愿的抽出至经肝磷脂化试管中,并将125微升液份添加至含有2.5微升50%DMSO(媒剂)或2.5微升50%DMSO中的药物的井中。将试样在37℃下培养15分钟。添加2微升钙离子载体A23817(就在检测之前,将50mM DMSO储备液在Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)中稀释至1.25mM),将溶液混合,并在37℃下培养30分钟。使试样于4℃下,在1,000rpm(~200x克)下离心10分钟,移除血浆,并使用ELISA(检测设计)检测1∶100稀释液的LTB4浓度。达成媒剂LTB4的50%抑制的药物浓度(IC50),是通过%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPadPrism)测定。
实施例12:大白鼠腹膜发炎与水肿检测
此种大白鼠腹膜发炎与水肿检测的非限制性实施例是如下述:
白三烯素生物合成抑制剂的活体内功效,是使用腹膜发炎的大白鼠模式评估。使雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠(体重200-300克)接受3毫升含有酵母聚糖(5毫克/毫升)的盐水的单次腹膜腔内(i.p.)注射,接着立即为伊文斯蓝染料(2毫升1.5%溶液)的静脉内(i.v.)注射。在酵母聚糖注射前的2至4小时,化合物是以经口方式给药(3毫升/千克,在0.5%甲基纤维素媒剂中)。于酵母聚糖注射后一至二小时,使大白鼠安乐死,并将腹膜腔以10毫升磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)冲洗。使所形成的流体在1,200rpm下离心10分钟。血管水肿是通过定量伊文斯蓝染料在上层清液中的量,使用分光光度计(吸光率610毫微米)评估。在上层清液中的LTB4与半胱胺酰基白三烯素浓度是通过ELISA测定。达成血浆渗漏(伊文斯蓝染料)的50%抑制与腹膜LTB4及半胱胺酰基白三烯素的抑制的药物浓度,可通过%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPad Prism)计算而得。
实施例13:人类白血球抑制检测
人类白血球抑制检测的的非限制性实施例是如下述:
将血液自同意人类志愿的抽出至肝磷脂化管件中,并添加等体积的3%葡聚醣、0.9%盐水。于红血球沉降后,进行其余红血球的低渗性溶胞作用,并使白血球在1000rpm下沉降。使丸粒于1.25x105个细胞/毫升下再悬浮,并分成数液份至含有2.5微升20%DMSO(媒剂)或2.5微升20%DMSO中的药物的井中。将试样在37℃下培养5分钟,并添加2微升钙离子载体A23817(就在检测之前,将50mM DMSO储备液于Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)中稀释至1.25mM),将溶液混合,并在37℃下培养30分钟。使试样于4℃下,在1,000rpm(~200x克)下离心10分钟,移除血浆,并使用ELISA(检测设计)检测1∶4稀释液的LTB4浓度。达成媒剂LTB4的50%抑制的药物浓度(IC50),是通过%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPad Prism)测定。在表1-4中所呈现的化合物是以此项检测具有1nM至5μM的检测值。
实施例14:医药组合物
实施例14a:非经肠组合物
为制备适合借注射用药的非经肠医药组合物,使100毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物的水溶性盐,溶于DMSO中,然后与10毫升0.9%无菌盐水混合。将混合物并入适合借注射用药的剂量单位形式中。
实施例14b:口服组合物
为制备供口服传输的医药组合物,将100毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与750毫克淀粉混合。将混合物并入口服剂量单位中,比如硬明胶胶囊,其是适用于口服用药。
实施例14c:舌下(硬质片剂)组合物
为制备供面颊传输的医药组合物,比如硬质片剂,将100毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与420毫克粉末状糖混合,其是与1.6毫升淡玉米糖浆、2.4毫升蒸馏水及0.42毫升薄荷萃液混合。将混合物温和地掺合,并倒入模具中,以形成适用于面颊用药的片剂。
实施例14d:吸入组合物
为制备供吸入传输的医药组合物,将20毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与50毫克无水柠檬酸及100毫升0.9%氯化钠溶液混合。将混合物并入吸入传输单元中,比如雾化罐,其是适用于吸入用药。
实施例14e:直肠凝胶组合物
为制备供直肠传输的医药组合物,将100毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与2.5克甲基纤维素(1500mPa)、100毫克对羟基苯甲酸甲酯、5克甘油及100毫升纯水混合。然后,将所形成的凝胶混合物并入直肠传输单元中,比如注射器,其是适用于直肠用药。
实施例14f:局部凝胶组合物
为制备医药局部凝胶组合物,将100毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与1.75克羟丙基纤维素、10毫升丙二醇、10毫升肉豆蔻酸异丙酯及100毫升经纯化的醇USP混合。然后,将所形成的凝胶混合物并入容器中,比如管件,其是适用于局部用药。
实施例14g:眼用溶液组合物
为制备医药眼用溶液组合物,将100毫克任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)化合物与100毫升纯水中的0.9克NaCl混合,并使用0.2微米滤器过滤。然后,将所形成的等张溶液并入眼用传输单元中,比如眼药水容器,其是适用于眼部用药。
本文中所述的实施例与具体实施例是仅供说明目的用,而对熟练技术人员所建议的各种修正或改变,应被包含在本申请及所附的权利要求范围的精神与条款内,所有于本文中引用的刊物、专利及专利申请案,均据此针对所有目的并于本文供参考。
Claims (21)
1.一种具有式(G)结构的化合物:
其中,
Z是选自[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n或[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1是独立为H、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R1可接合而形成羰基(=O);及各R2是独立为H、OH、OMe、CF3或任选地经取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R2可接合而形成羰基(=O);m为0,1或2;各n是独立为0,1,2或3;
Y为H或-(经取代或未经取代的芳基);或-(经取代或未经取代的杂芳基);
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS是独立选自一个键结、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、经取代或未经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂环;且各RS是独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、-C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或经取代或未经取代的杂烷基;其中j为0,1,2,3或4;
R6为H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为经取代或未经取代的烷基;
X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-;
L4为一个键结或经取代或未经取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8是独立选自经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苄基;
各R9是独立选自H、经取代或未经取代的低碳烷基、经取代或未经取代的低碳环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苄基;或两个R9基团可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环;或R8与R9可一起形成5-,6-,7-或8-员杂环,及
各R10是独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的O-C1-C6烷基;
R11为L7-L10-G6,其中L7为一个键结、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)或(经取代或未经取代的C1-C6烷基);L10为一个键结、(经取代或未经取代的烷基)、(经取代或未经取代的环烷基)、(经取代或未经取代的杂芳基)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂环);
G6为OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(经取代或未经取代的杂环)、(经取代或未经取代的芳基)或(经取代或未经取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(经取代或未经取代的烷基)、-L5-(经取代或未经取代的烯基)、-L5-(经取代或未经取代的杂烷基)、-L5-(经取代或未经取代的杂芳基)、-L5-(经取代或未经取代的杂环)或-L5-(经取代或未经取代的芳基),其中L5为一个键结、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
其条件是R11包含至少一个(未经取代或经取代)的芳族部份基团与至少一个(未经取代或经取代)的环状部份基团,其中(未经取代或经取代)的环状部份基团为(未经取代或经取代)的杂环族基团或(未经取代或经取代)的杂芳基,且R11不为噻吩基-苯基;
R12为H、(经取代或未经取代的C1-C6烷基)、(经取代或未经取代的C3-C6环烷基);
或其活性新陈代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受之前体药物。
2.权利要求1的化合物,其中Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
3.权利要求2的化合物,其中Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)或-(经取代或未经取代的芳基),且G6为W-G7。
4.权利要求1的化合物,其中Y为-(经取代或未经取代的杂芳基)。
6.权利要求5的化合物,其中Y是选自包括吡啶基或喹啉基,其中Y为经取代或未经取代。
7.权利要求1的化合物,其中R6为L2-(经取代或未经取代的烷基)或L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2为一个键结、O、S、-S(O)2、-C(O)或经取代或未经取代的烷基。
8.权利要求1的化合物,其中X为一个键结、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9。
9.权利要求1的化合物,其中G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。
10.权利要求1的化合物,其中L3为未经取代的烷基;X为一个键结;L4为一个键结;且G1为-C(O)OR9。
11.权利要求10的化合物,其中R9为H或未经取代的烷基。
12.权利要求1的化合物,其中L10为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基,且G6为W-G7,其中W为经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环。
13.权利要求12的化合物,其中L10为经取代或未经取代的芳基。
14.权利要求1的化合物,其中L3为未经取代的烷基;X为一个键结;L4为一个键结;且G1为-OR9。
15.权利要求1的化合物,其中G1为W-G5,其中W为经取代或未经取代的杂环或经取代或未经取代的杂芳基。
16.一种化合物,其是选自以下之中:
3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物1-1);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-2);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸6-羟基-己酯(化合物1-3);1-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-4);1-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-5);1-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-6);1-[3-叔丁基硫基-1-(4-[1,3,4]二唑-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物1-7);3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-2-(2-甲基-2-[1,3,4]二唑-2-基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚(化合物1-8);5-{2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-[1,3,4]二唑-2-基胺(化合物1-9);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(化合物1-10);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(化合物1-11);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物1-12);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物1-13);5-{4-[3-叔丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯基}-[1,3,4]二唑-2-基胺(化合物1-14);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲胺基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰基胍(化合物1-15);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-1);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-嘧啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-2);-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-3);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-4);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡嗪-2-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-5);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-6);3-[1-[4-(5-胺基-吡嗪-2-基)-苄基]-3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-7);3-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-8);2,2-二甲基-3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-丙酸(化合物2-9);3-[3-乙酰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-10);3-[1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-11);3-[3-乙酰基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-12);3-[3-乙基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-13);3-[3-(3,3-二甲基-丁基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-14);3-[3-环丙烷羰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-15);3-[3-环丁烷羰基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-16);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-羟基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-17);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-4-基-苄基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-18);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-19);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-20);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲基-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-21);3-[3-环丁基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-22);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-23);3-[3-叔丁基硫基-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-24);2,2-二甲基-3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-丙酸(化合物2-25);3-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-26);3-[1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-27);3-[3-(3,3-二甲基-丁酰基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-28);3-[3-乙基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-29);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-30);3-[3-叔丁基硫基-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-1-(4-嘧啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-31);3-[5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-嘧啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-32);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲基-3-吡啶-2-基甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-33);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-34);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-35);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-39);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3,5-二甲基-异唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-41);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-43);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-47);3-[3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-[1,3,4]噻二唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-55);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-羟基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-62);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-64);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-65);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-67);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-68);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-73);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-76);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-77);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-78);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-82);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-84);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-85);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-胺甲酰基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-87);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氰基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-88);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-噻唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-89);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-90);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-91);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-92);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-93);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-94);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-95);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-96);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-胺甲酰基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-97);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-98);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-99);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-100);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-101);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-102);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-103);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-环丙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-104);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-105);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-106);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-107);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-108);3-{3-叔丁基硫基-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-109);3-{3-叔丁基硫基-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-110);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-111);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-112);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-113);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-114);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-((S)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-115);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-116);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-117);3-{3-叔丁基硫基-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-118);3-{3-叔丁基硫基-5-(3,5-二甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-119);3-{3-叔丁基硫基-5-(3,5-二甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-120);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-121);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-122);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁烷羰基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-123);3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-124);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-125);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-126);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-127);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-128);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-129);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-130);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-131);3-[3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-132);3-[3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-133);3-[3-异丁基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-134);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-135);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-136);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-137);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-138);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-139);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-140);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-141);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(2-乙氧基噻唑-4-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-142);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-143);3-{3-叔丁基硫基-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-144);3-{3-叔丁基硫基-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-145);3-{3-叔丁基硫基-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-146);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(7-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-147);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-148);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-149);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-150);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-151);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-156);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-157);3-{3-叔丁基硫基-5-(3-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-158);3-{3-叔丁基硫基-5-(3,5-二甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-159);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-160);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-161);3-{3-叔丁基硫基-5-(4-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-162);3-{3-环丁基甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-163);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-164);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-165);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(6-甲基-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-166);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-甲基-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-167);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-168);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-169);3-[3-异丁基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-170);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-171);3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-172);3-[1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-173);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(1-氧基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-174);3-{3-叔丁基硫基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-175);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-176);3-{3-叔丁基硫基-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-177);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-178);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-179);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-180);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-181);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-182);3-{3-叔丁基硫基-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-183);3-{3-叔丁基硫基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-184);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-185);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基哒嗪-3-基)-苄基]-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-186);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-187);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-188);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-189);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-190);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-((R)-1-吡啶-2-基-乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-191);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-192);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-193);3-{5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-3-异丁基-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-194);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-195);3-[3-叔丁基硫基-1-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-196);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-197);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-198);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-199);3-{3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-200);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-201);3-{3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-202);3-{3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-203);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-204);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-205);3-[3-叔丁基硫基-1-[3-(4-甲氧基-四氢-吡喃-4-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-206);3-[3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-207);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-208);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-209);3-[3-叔丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-210);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-211);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-212);3-[3-叔丁基硫基-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-213);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-吡啶-3-基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-214);3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-215);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-216);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-217);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-218);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-219);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-220);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-221);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-222);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-223);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-224);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-225);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-226);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-227);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(3-氟基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-228);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(5-氟基吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-229);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-230);3-[3-叔丁基硫基-5-(2,3-二甲基-吡啶-6-基甲氧基)-1-(4-(吡啶-2-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-231);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-232);3-[3-叔丁基硫基-5-(5-乙基-吡啶-2-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-233);3-[3-叔丁基硫基-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-234);3-[3-叔丁基硫基-1-(6′-甲氧基-[2,3′]联吡啶基-5-基甲基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-1);3-[3-叔丁基硫基-1-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-2);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-3);3-[3-叔丁基硫基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-4);3-{3-叔丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物3-5);3-{3-叔丁基硫基-5-异丙基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物4-1);3-{3-叔丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物4-2)。
17.一种医药组合物,其包含有效量的权利要求1的化合物与药学上可接受的赋形剂。
18.一种在哺乳动物中治疗发炎的方法,其包括对有需要的哺乳动物给药治疗上有效量的权利要求1的化合物。
19.一种在哺乳动物中治疗呼吸道疾病的方法,其包括对有需要的哺乳动物给药治疗上有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法,其中Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
21.一种在哺乳动物中治疗心血管疾病的方法,其包括对有需要的哺乳动物给药治疗上有效量的权利要求1的化合物。
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