JP4705986B2 - ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 - Google Patents

５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 Download PDF

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Description

本出願は、2005年11月4日出願の「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤」という名称の米国仮特許出願第60/734,030号、2006年5月12日出願の「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤」という名称の米国仮特許出願第60/747,174号、および2006年8月23日出願の「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤」という名称の米国仮特許出願第60/823,344号の利益を請求するものであり、それらはすべて参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書では、これらの化合物と、かかる化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬品の製造方法と、かかる化合物を使用して、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患または状態を治療または防止するための方法とが記載される。
タンパク質である5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成の経路に関連する。特に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸の結合および5-リポキシゲナーゼへのその変換を担っている。例えば、Abramovitz,M.et al.,Eur.J.Biochem.215:105-111(1993)を参照されたい。次いで、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素化および脱水の2ステップを触媒し、アラキドン酸を中間化合物である5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換し、FLAPの存在下でその5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路でアラキドン酸から形成される生体化合物である(Samuelsson et al,Science,220,568-575,1983;Cooper,The Cell,A Molecular Approach,2nd Ed.Sinauer Associates,Inc.,Sunderland(MA),2000)。それらは、主に好酸球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージ、および単球によって合成される。ロイコトリエンは、ほんの一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌、および血管機能を含む生物学的作用に関与しているとされてきた。
本明細書では、(a)アレルギー性および非アレルギー性炎症の診断、防止、または治療、(b)炎症に関連する徴候および症候の制御、ならびに/あるいは(c)増殖性疾患または代謝性疾患の制御のための方法、化合物、医薬組成物、および医薬品が提供される。これらの障害は、遺伝性、医原性、免疫性、感染性、代謝性、腫瘍性、毒性、および/または外傷性の病因から生じ得る。一態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、本明細書に記載の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
本明細書の一態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる式(G)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
式(G)は、以下の通りである
Figure 0004705986
[式中、
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、または[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、mは0、1、または2であり、各nは、独立に0、1、2、または3であり、
Yは、Hまたは-(置換もしくは非置換のアリール)または-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、YまたはZ上の各置換基は(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換の複素環)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換の複素環)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいは、G6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換の複素環)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換の複素環)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、ただし、R11は、少なくとも1つの(非置換もしくは置換の)芳香族部分、および少なくとも1つの(非置換もしくは置換の)環状部分を含み、(非置換もしくは置換の)環状部分は、(非置換もしくは置換の)複素環基または(非置換もしくは置換の)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
実施形態のいずれかおよびそのすべてについて(例えば、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)など)、置換基は、列挙した代替物のサブセットの中から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは非置換のアリール)であり、G6は、W-G7である。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびフロピリジニルからなる群から選択され、Yは置換または非置換である。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、ピリジニルまたはキノリニルからなる群から選択され、Yは置換または非置換である。
さらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
さらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9である。
さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である。
さらなるまたは代替の実施形態では、L3は非置換のアルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
さらなるまたは代替の実施形態では、R9は、Hまたは非置換のアルキルである。
さらなるまたは代替の実施形態では、L10は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、Wは、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環である。
さらなるまたは代替の実施形態では、L10は、置換もしくは非置換のアリールである。
さらなるまたは代替の実施形態では、L3は非置換のアルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
さらなるまたは代替の実施形態では、G1はW-G5であり、Wは、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる、化学的に安定な化合物が提供され得ることが理解される。
本明細書の一態様では、以下から選択される化合物が提供される。
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(化合物1-1);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-2);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸6-ヒドロキシ-ヘキシルエステル(化合物1-3);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物1-4);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物1-5);1-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物1-6);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物1-7);3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-2-(2-メチル-2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール(化合物1-8);5-{2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン(化合物1-9);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピラジン-2-イル-プロピオンアミド(化合物1-10);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-プロピオンアミド(化合物1-11);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(化合物1-12);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(化合物1-13);5-{4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-フェニル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン(化合物1-14);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2,2-ジメチル-プロパノイルグアニジン(化合物1-15);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-1);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-2);-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-3);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-4);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピラジン-2-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-5);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-6);3-[1-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-ベンジル]-3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-7);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-8);2,2-ジメチル-3-[5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-プロピオン酸(化合物2-9);3-[3-アセチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-10);3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-11);3-[3-アセチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-12);3-[3-エチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-13);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-14);3-[3-シクロプロパンカルボニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-15);3-[3-シクロブタンカルボニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-17);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-4-イル-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-18);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-19);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-20);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-21);3-[3-シクロブチルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-22);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-23);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-24);2,2-ジメチル-3-[5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-プロピオン酸(化合物2-25);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-26);3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-27);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-28);3-[3-エチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-29);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-30);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメトキシ)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-31);3-[5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリミジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-32);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-33);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-34);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-チアゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-35);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-39);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-41);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-43);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-47);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-55);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-62);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-64);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-65);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-67);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-メトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-68);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-73);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-76);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-77);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル
]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-78);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-82);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-84);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-85);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-87);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-シアノ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-88);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-チアゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-89);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-90);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-91);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-92);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-93);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-94);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-95);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-96);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-カルバモイル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-97);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-98);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-99);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-100);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-101);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-102);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-103);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-104);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-105);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-106);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-107);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-108);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-109);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-110);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-111);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-112);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-113);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-114);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-115);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-116);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-117);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-118);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-119);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-120);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-121);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-122);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブタンカルボニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-123);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-124);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-125);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-126);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-127);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-128);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-129);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-メトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-130);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-131);3-[3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-132);3-[3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-133);3-[3-イソブチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-134);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-135);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-136);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-137);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-138);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-139);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-140);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-141);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-142);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン
酸(化合物2-143);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-144);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-145);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-146);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-147);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-148);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-149);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-150);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-151);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-156);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-157);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-158);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-159);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-160);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-161);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-162);3-{3-シクロブチルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-163);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-164);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-165);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-メチル-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-166);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-メチル-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-167);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-168);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-169);3-[3-イソブチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-170);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-171);3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-172);3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-173);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-174);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-175);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-176);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-177);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-178);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-179);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-180);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-181);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-182);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-183);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-184);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-185);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-186);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-187);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-188);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-189);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-190);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-191);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-192);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-193);3-{5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-3-イソブチル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-194);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-195);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-196);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-197);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-198);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-199);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-200);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-201);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-202);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-203);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-204);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-205);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[3-(4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-206);3-[
3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-207);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-208);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-209);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-210);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-211);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-212);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-213);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-214);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-215);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-216);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-217);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-218);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-219);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-220);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-221);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-222);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-223);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-224);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(2-メトキシピリジン-5-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-225);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-226);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-227);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-228);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(5-フルオロピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-229);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(4-メトキシピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-230);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,3-ジメチル-ピリジン-6-イルメトキシ)-1-(4-(ピリジン-2-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-231);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-232);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-233);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-234);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(6'-メトキシ-[2,3']ビピリジニル-5-イルメチル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物3-1);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物3-2);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[6-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物3-3);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[5-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物3-4);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物3-5);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-イソプロピル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物4-1);および3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物4-2)。
本明細書の一態様では、本明細書で提供される有効量の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書の別の態様では、本明細書で提供される治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法が提供される。
本明細書のさらに別の態様では、本明細書で提供される治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の喘息を治療する方法が提供される。本明細書のさらなるまたは代替の実施形態では、例えば式(G)、式(G-I)、または式(G-II)(Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである)のいずれかの治療有効量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の喘息を治療する方法が提供される。
別の態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、図8、9、10、または11のいずれかに提供される化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
別の態様では、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、表1、2、3、または4のいずれかに提供される化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物が提供される。
さらなるまたは代替の実施形態では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤になり得、さらに別のまたは代替の実施形態では、かかる阻害剤は、FLAPに対して選択性がある。さらに別のまたは代替の実施形態では、かかる阻害剤は、FLAP結合アッセイで50μM未満のIC50を有している。
さらなるまたは代替の実施形態では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、患者のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療するために使用される医薬組成物または医薬品に含まれ得る。
別の態様では、炎症状態には、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、および卒中が含まれる。他の態様では、増殖性障害には、それに限定されるものではないが、癌性および非癌性障害、ならびにそれに限定されるものではないが、皮膚またはリンパ組織が関与するものが含まれる。他の態様では、代謝性疾患には、それに限定されるものではないが、骨の再形成、喪失、または増加が含まれる。別の態様では、かかる状態は医原性であり、ロイコトリエンの増加または異常局在化は、他の療法または内科的もしくは外科的処置によって誘発される恐れがある。
他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を防止するために使用でき、他の態様では本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用することができる。他の態様では、かかる方法、化合物、医薬組成物、および医薬品は、(a)患者の身体の特定の組織(複数)または身体全体のロイコトリエン濃度を低減し、(b)患者の、例えば5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または5-リポキシゲナーゼなどのロイコトリエン経路に関与する酵素またはタンパク質の活性を変調し、あるいは(c)(a)および(b)の効果を組み合わせることによって喘息を治療するために、本明細書に開示のFLAP阻害剤を含むことができる。さらに他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品を、他の内科的治療または外科的様式と併用することができる。
一態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減/阻害する方法が提供される。
さらなるまたは代替の実施形態では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、該分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。このような調整/改変は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度、および他の物理的特性を変調する基を使用して達成される。このような「G」の改変によって変調された物理的および生物学的特性には、ほんの一例として、溶解度、in vivo吸収性、およびin vivo代謝性が含まれる。さらに、in vivo代謝性には、ほんの一例として、in vivo PK特性、オフターゲット活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在毒性の制御が含まれ得る。さらに、「G」への改変によって、例えば血漿タンパク質および脂質に結合する特異的および非特異的タンパク質の変調、ならびにin vivo組織分布によって、化合物のin vivo有効性を調整することが可能になる。さらに、「G」へのかかる調整/改変によって、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に選択性のある化合物の設計が可能になる。さらなるまたは代替の実施形態では、「G」はL20-Qであり、L20は、酵素開裂可能なリンカーであり、Qは、薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替の実施形態では、該薬物には、ほんの一例としてロイコトリエン受容体拮抗薬および抗炎症剤が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重拮抗薬およびCysLT1拮抗薬が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、親和性部分によって部位特異結合が可能になり、限定されるものではないが、それには抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが含まれる。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を直接または間接的に変調、ならびに低減および/または阻害する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ロイコトリエンの活性を直接または間接的に変調、ならびに低減および/または阻害する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、炎症を治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法が提供される。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態では、呼吸器系疾患には、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック(isocapnic)過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息が含まれる。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法が提供される。この態様のさらなる実施形態では、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症が含まれる。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ある疾患または状態における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大を防止する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、ならびに卒中を治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、器官虚血後の器官の再かん流障害および/または内毒素性ショックを治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血管収縮を低減する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血圧上昇を低減または防止する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を防止する方法が提供される。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、例として、骨減少、骨粗鬆症、パジェット病、癌、および他の疾患などの疾患または状態を含む異常な骨の再形成、喪失、または増加を防止または治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、眼の炎症、ならびにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭性結膜炎を防止する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、CNS障害を治療する方法が提供される。CNS障害には、それに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認識機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、および頭部外傷が含まれる。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。癌のタイプには、それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形腫瘍または血管腫瘍が含まれ得る。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、内毒素性ショックおよび敗血症性ショックを治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチおよび変形性関節炎を治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、GI疾患の増大を防止する方法が提供される。かかる疾患には、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害が含まれる。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、腎疾患を治療する方法が提供される。かかる疾患には、ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性による腎虚血再かん流が含まれる。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、急性または慢性腎不全を防止または治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、II型糖尿病を治療する方法が提供される。
別の態様では、腎臓の急性腎盂腎炎などの、1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様を低減する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性障害を防止または治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる消化管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能障害を防止または治療する方法が提供される。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、移植臓器または組織の拒絶反応または機能障害を防止または治療する方法が提供される。
別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、皮膚の炎症反応を治療する方法が提供される。かかる皮膚の炎症反応には、例えば、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、および瘢痕が含まれる。別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を哺乳動物に投与することを含む、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官の乾癬病巣を低減する方法が提供される。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ほんの一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療する方法が提供される。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、家族性地中海熱などの代謝性症候群を治療する方法が提供される。
さらなる態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、肝腎症候群を治療する方法が提供される。
別の態様では、少なくとも1種のロイコトリエンタンパク質の活性が、疾患または状態の病変および/または症状に寄与する、動物の炎症性疾患または状態を治療するための医薬品の製造に、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を使用することが提供される。この態様の一実施形態では、ロイコトリエン経路タンパク質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別のまたはさらなる実施形態では、炎症性疾患または状態は、呼吸器疾患、心疾患、または増殖性疾患である。
前記態様のいずれかでは、経腸、非経口、またはその両方で投与が行われ、(a)有効量の該化合物が、哺乳動物に全身投与され、および/または(b)有効量の該化合物が、哺乳動物に経口投与され、および/または(c)有効量の該化合物が、哺乳動物に静脈内投与され、および/または(d)有効量の該化合物が、哺乳動物に吸入投与され、および/または(e)有効量の該化合物が、哺乳動物に経鼻投与され、および/または(f)有効量の該化合物が、哺乳動物に注入投与され、および/または(g)有効量の該化合物が、哺乳動物に局所(経皮)投与され、および/または(h)有効量の該化合物が、哺乳動物に経眼投与され、および/または(i)有効量の該化合物が、哺乳動物に直腸内投与される、さらなる実施形態が提供される。
前記態様のいずれかでは、哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態、ならびに(a)ヒトが、喘息の症状、あるいはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、または季節性喘息、または慢性閉塞性肺疾患、または肺高血圧症、または間質性肺線維症からなる群から選択される1つまたは複数の他の状態を有する実施形態が提供される。前記態様のいずれかでは、哺乳動物が肺炎の動物モデルであるさらなる実施形態が提供され、その例は本明細書に記載されている。
前記態様のいずれかでは、有効量の該化合物を単回投与することを含むさらなる実施形態、ならびに(i)該化合物が1回投与され、(ii)該化合物が、哺乳動物に1日に数回投与され、(iii)頻繁に投与され、あるいは(iv)連続的に投与されるさらなる実施形態が提供される。
前記態様のいずれかでは、有効量の該化合物を多回投与することを含むさらなる実施形態、ならびに(i)該化合物が単回用量で投与され、(ii)多回投与の間隔が6時間毎であり、(iii)該化合物が8時間毎に哺乳動物に投与されるさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、該方法には、化合物の投与が一時的に停止され、または投与される化合物の用量が一時的に低減される薬休期間が含まれ、薬休期間が終わると化合物の投与が再開される。薬休期間の長さは、2日〜1年で変わり得る。
ロイコトリエン依存性疾患または状態の治療を含む前記態様のいずれかでは、少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態が提供され、例えば、抗炎症剤、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体拮抗薬、あるいはCysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬を含む各薬剤を、任意の順序で投与することができる。さらなるまたは代替の実施形態では、CysLT1拮抗薬は、モンテルカスト(Singulair(商標):[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(商標):3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)、またはプランルカスト(Onon(商標):4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-yl)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
さらなるまたは代替の実施形態では、抗炎症剤には、それに限定されるものではないが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1および/またはCOX-2)、リポキシゲナーゼ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬、およびプレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイドが含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、抗炎症剤は、Arthrotec(登録商標)、アサコール、Auralgan(登録商標)、アザルフィジン、デイプロ(Daypro)、エトドラク、ポンスタン、サロファルク、ソル-メドロール、アスピリン、インドメタシン(Indocin(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、セレコキシブ(Celebrex(商標))、バルデコキシブ(Bextra(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、ロジン(Lodine)、モビック(Mobic)、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、セレストン(Celestone)、プレドニゾン、デルタソン(Deltasone)、または任意のそれらのジェネリック等価物からなる群から選択される。
癌を含む増殖性障害の治療を含む前記態様のいずれかでは、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグまたは非ペグ)、ベバシツマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいはホルモンを含む薬剤のクラス(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる治療によって誘発される徴候または症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態が提供される。
移植臓器または組織または細胞の治療を含む前記態様のいずれかでは、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノレートモフェチル(mycophenolate mofetil)、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、またはサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態が提供される。
間質性膀胱炎の治療を含む前記態様のいずれかでは、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリ硫酸から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態が提供される。
骨の障害の治療を含む前記態様のいずれかでは、ミネラル、ビタミン、ビスフォスフォネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体、およびカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与することを含むさらなる実施形態が提供される。
炎症の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、(a)哺乳動物の炎症をモニターし、(b)哺乳動物の気管支収縮を測定し、(c)哺乳動物の好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはリンパ球の動員を測定し、(d)哺乳動物の粘膜からの分泌をモニターし、(e)哺乳動物の粘膜の浮腫を測定し、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア障害の血液中のLTB4濃度を測定し、(f)哺乳動物の尿中排出量のLTE4濃度を測定し、または(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、Il-4、Il-13などのロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカーを測定することによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプをスクリーニングすることによって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子であり、別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、または
ii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答、または
iii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答
について患者をモニターすることによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPおよび/またはイントロンまたはエキソン位置にSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングし、または
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターし、または
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターする
ことによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
の少なくとも2つによって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療を含む前記態様のいずれかでは、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、および
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
によって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
別の態様では、
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、および
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
によって得られる情報を使用して同定された患者に、有効量のFLAPモジュレータを投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、FLAPモジュレータは、FLAP阻害剤である。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。さらなるまたは代替の実施形態では、3つの診断方法から得られた情報は、その情報を分析してFLAPモジュレータを用いた治療を必要とする患者、治療レジメン、および使用するFLAPモジュレータのタイプを同定するアルゴリズムにおいて使用することができる。
前記態様のいずれかでは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態には、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、および内毒素性ショックが含まれる。
特定の化学用語
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲を含み、本出願で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」には、その内容が明確に定められない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する必要がある。標準の化学用語の定義は、Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000) and B(2001),Plenum Press,New Yorkを含む参考文献に見ることができる。別段の指定がない限り、当業者に周知の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の通常の方法が使用される。本明細書では、「または」の使用は、別段指定されない限り「および/または」を意味する。さらに、「含む」ならびに「含めた」および「含まれる」などの他の形の使用は、限定的なものではない。
「アルコキシ」基は、(アルキル)O-基を指し、アルキルは、以下に定義される通りである。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、それはアルケンまたはアルキン部分を含有していないことを意味する。アルキル部分は、「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも1つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であっても不飽和であっても、分岐鎖、直鎖、または環式であってよい。
「アルキル」部分は、1〜10個の炭素原子を有することができる(本明細書ではいかなる場合も、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大10個で10を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されない場合の用語「アルキル」の存在も包含する)。アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する「低級アルキル」であってもよい。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「C1〜C4アルキル」または類似の名称として表すことができる。ほんの一例として、「C1〜C4アルキル」は、アルキル鎖に1〜4個の炭素原子が存在する、すなわちアルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルからなる群から選択されることを指す。一般的なアルキル基には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
「アルキルアミン」という用語は、-N(アルキル)xHy基を指し、xおよびyは、x=1、y=1およびx=2、y=0という群から選択される。x=2の場合、アルキル基は一緒になって、任意選択で環式系を形成することができる。
「アルケニル」という用語は、アルキル基の最初の2つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成しているタイプのアルキル基を指す。すなわち、アルケニル基は、-C(R)=C-R原子で始まり、Rは、同じでも異なっていてもよいアルケニル基の残存部分を指す。アルケニル基の非限定的な例には、-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3、および-C(CH3)=CCH3が含まれる。アルケニル部分は、分岐鎖、直鎖、または環式(この場合は「シクロアルケニル」基としても知られている)であってよい。
「アルキニル」という用語は、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成しているタイプのアルキル基を指す。すなわちアルキニル基は、-C≡C-R原子で始まり、Rは、同じでも異なっていてもよいアルキニル基の残存部分を指す。アルキニル基の非限定的な例には、-C≡CH、-C≡CCH3および-C≡CCH2CH3が含まれる。アルキニル部分の「R」部分は、分岐鎖、直鎖、または環式であってよい。
「アミド」は、式-C(O)NHRまたは-NHC(O)Rを有する化学部分であり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。アミドは、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であり得る。本明細書に記載の化合物の任意のアミンまたはカルボキシル側鎖は、アミド化されていてもよい。このようなアミドを生成するための手順および特定の基は、当業者には知られており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999などの参考文献に容易に見ることができる。
「芳香族」または「アリール」という用語は、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有し、炭素環式アリール基(例えばフェニル)と、複素環式アリール基(または「ヘテロアリール」もしくは「複素環式芳香族」)(例えばピリジン)の両方を含む芳香族基を指す。この用語は、単環式または縮合環多環式(すなわち、隣接する対になった炭素原子を共有する環)基を含む。「炭素環式」という用語は、1つまたは複数の共有結合した閉じた環構造を含む化合物を指し、その環の主鎖を形成する原子が、すべて炭素原子であることを意味する。したがってその用語は、炭素環式環と、環の主鎖が炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む複素環とを区別するものである。
「結合」または「単結合」という用語は、結合によって一緒になった原子が、より大きな基礎構造の一部となると考えられている、2つの原子間または2つの部分間の化学結合を指す。
「シアノ」基は、-CN基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素だけを含有し、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の例には、以下の部分が含まれる。
Figure 0004705986
等。
「エステル」という用語は、式-COORを有する化学部分を指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化されていてもよい。このようなエステルを生成するための手順および特定の基は、当業者には知られており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdEd.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999などの参考文献に容易に見ることができる。「ハロ」あるいは「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「ハロアルキル」「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、1つもしくは複数のハロ基、またはそれらの組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語は、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、それらは、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組合せから選択される1つまたは複数の骨格鎖原子を有する。
「ヘテロアリール」あるいは「複素環式芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。N-含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合していてもしていなくてもよい。ヘテロアリール基の例には、以下の部分が含まれる。
Figure 0004705986
等。
「複素環」という用語は、O、S、およびNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環式芳香族およびヘテロ脂環式基を指し、各複素環基は、その環系中に4〜10個の原子を有し、ただし前記基の環は、2つの隣接するOまたはS原子を含まない。非芳香族複素環基には、それらの環系中に4個の原子しか有していない基が含まれるが、芳香族複素環基は、それらの環系中に少なくとも5個の原子を有していなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合した環系が含まれる。4員複素環基の例は、アゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。5員複素環基の例は、チアゾリルである。6員複素環基の例はピリジルであり、10員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記に列挙した基から誘導される前記基は、それが可能な場合にはC結合またはN結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール-1-イル(N結合)またはピロール-3-イル(C結合)であってよい。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール-1イルもしくはイミダゾール-3-イル(共にN結合)またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、もしくはイミダゾール-5-イル(すべてC結合)であってよい。複素環基には、ベンゾ縮合環系およびピロリジン-2-オンなどの1個または2個のオキソ(=O)部分で置換されている環系が含まれる。
「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。この基は、アリールまたはヘテロアリールで縮合されていてもよい。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の例には、
Figure 0004705986
等が含まれる。ヘテロ脂環式という用語は、それに限定されるものではないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む炭水化物のすべての環の形態も含む。
「員環」という用語は、いかなる環式構造をも包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を意味する。したがって例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピランは、6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは、5員環である。
「イソシアナート」基は、-NCO基を指す。
「イソチオシアナート」基は、-NCS基を指す。
「メルカプチル」基は、(アルキル)S-基を指す。
「部分」という用語は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれた、または添加された化学的存在と認識される。
「スルフィニル」基は、-S(=O)-Rを指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。
「スルホニル」基は、-S(=O)2-Rを指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。
「チオシアナート」基は、-CNS基を指す。
「任意選択で置換された」または「置換された」とは、参照の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ、ならびに一置換および二置換のアミノ基、ならびにそれらの保護誘導体から個別および独立に選択される、1つまたは複数の追加の基で置換されていてよいことを意味する。任意選択の置換基の例は、LsRsであってよく、各Lsは、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)から独立に選択され、各Rsは、H、(置換もしくは非置換の低級アルキル)、(置換もしくは非置換の低級シクロアルキル)、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立に選択される。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に知られており、上記のGreene and Wutsなどの参考文献に見ることができる。
本明細書で提供される化合物は、1つまたは複数の立体中心を有することができ、各中心は、RまたはS配置で存在してよい。本明細書で提供される化合物には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。立体異性体は、望むなら当技術分野で知られている方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーカラムで立体異性体を分離することによって得ることができる。
本明細書に記載の方法および製剤は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する化合物のN-オキシド、結晶型(多形体としても知られる)、または医薬として許容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物を使用することを含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在することができる。あらゆる互変異性体が、本明細書で提供される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の医薬として許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態で存在することができる。本明細書で提供される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
特定の医薬用語
本明細書では、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」という用語は、治療を受ける対象の全般的な健康に、持続的に有害な影響を及ぼさないことを意味する。
本明細書では、「作動薬」という用語は、別の分子の活性または受容体部位の活性を高める、化合物、薬物、酵素活性剤、またはホルモンモジュレータなどの分子を指す。
本明細書では、「拮抗薬」という用語は、別の分子の作用または受容体部位の活性を低減または防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモンモジュレータなどの分子を指す。
本明細書では、「喘息」という用語は、原因(内因性、外因性、またはその両方、アレルギー性または非アレルギー性)を問わず、気道の狭窄に関連する肺気流の変化を特徴とする、肺の任意の障害を指す。喘息という用語は、原因を示すために1つまたは複数の形容詞とともに使用されてよい。
本明細書では、「骨の疾患」という用語は、それに限定されるものではないが、不適切な骨の再形成、喪失、または増加、骨減少、骨軟化症、骨線維症、およびパジェット病を含む骨の疾患または状態を指す[Garcia,"Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo",J Bone Miner Res.1996;11:1619-27]。
本明細書では、「心疾患」という用語は、それに限定されるものではないが、不整脈;アテローム性動脈硬化症およびその続発症;狭心症;心筋虚血;心筋梗塞;心室瘤または血管動脈瘤;血管炎、卒中;四肢、器官、または組織の末梢閉塞性動脈疾患;脳、心臓、または他の器官もしくは組織の虚血後の再かん流障害;内毒素性、手術、または外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);単一器官または組織に限定される血管異常、炎症、機能不全を含む、心臓または血管あるいはその両方に影響を及ぼす疾患を指す。[Lotzer K et al.,"The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis",Biochim Biophys Acta 2005;1736:30-7;Helgadottir A et al.,"The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke',Nat Genet.2004 Mar;36(3):233-9.Epub 2004 Feb 8;[Heise CE,Evans JF et al.,"Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor",J Biol Chem.2000 Sep 29;275(39):30531-6]。
本明細書では、「癌」という用語は、制御されない方式で増殖し、いくつかの場合転移(拡大)する傾向のある細胞の異常成長を指す。癌のタイプには、それに限定されるものではないが、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマ)の腫瘍、あるいは血管の腫瘍(白血病など)等)が含まれる[Ding XZ et al.,"A novel anti-pancreatic cancer agent,LY293111",Anticancer Drugs.2005 Jun;16(5):467-73.Review;Chen X et al.,"Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis",Clin Cancer Res.2004 Oct 1;10(19):6703-9]。
本明細書では、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取込みを容易にする、相対的に非毒性の化合物または薬剤を指す。
本明細書では、「同時投与」等の用語は、選択された治療剤の一患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路で、または同じもしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことを企図する。
本明細書では、「皮膚科疾患」という用語は、皮膚の障害を指す。このような皮膚障害には、それに限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、コラーゲナーゼ、接触皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シューグレンラルソ症候群、じんましんなどの、皮膚の増殖性または炎症性障害が含まれる[Wedi B et al.,"Pathophysiological role of leukotrienes in dermatological diseases:potential therapeutic implications",BioDrugs.2001;15(11):729-43]。
「希釈剤」という用語は、対象となる化合物を送達の前に希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、より安定な環境を提供することができるので、化合物を安定化するためにも使用できる。緩衝液に溶かした塩(pHを調節または維持することもできる)は、それに限定されるものではないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む希釈剤として当技術分野で使用される。
本明細書では、「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度緩和するのに十分な、投与される薬剤または化合物の量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を低減および/または軽減し、あるいは生物系の任意の他の所望の改変をもたらすことができる。例えば、治療上の使用のための「有効量」とは、疾患の症状を臨床的に顕著に低減するために必要とされる、本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。いかなる個体の場合でも、適切な「有効」量は、用量暫増試験などの技術を使用して決定することができる。
本明細書では、「高める」または「増大する」という用語は、所望の効果を、効能または期間において増大または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を高めることに関して「高める」という用語は、他の治療剤のある系に対する効果を、効能または期間において増大または延長する能力を指す。本明細書では「高める有効量」という用語は、所望の系における他の治療剤の効果を増大するのに適切な量を指す。
本明細書では、「酵素開裂可能なリンカー」という用語は、1種または複数の酵素によって分解することができる不安定または分解可能な結合を指す。
本明細書では、「線維症」または「線維化疾患」という用語は、急性または慢性炎症に続き、細胞および/またはコラーゲンの異常蓄積に関連し、それに限定されるものではないが、心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚などの個々の器官または組織の線維症を含む状態を指し、特発性肺線維症および潜因性線維化性肺胞炎などの障害が含まれる[Charbeneau RP et al.,"Eicosanoids:mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease",Clin Sci(Lond).2005Jun;108(6):479-91]。
「医原性」とは、内科的または外科的療法によって生じた、または悪化した、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態、障害、または疾患を意味する。
「炎症性障害」とは、疼痛(pain)(有害物質の発生および神経刺激による疼痛(dolor))、熱感(血管拡張による熱感)、発赤(redness)(血管拡張および血流増大による発赤(rubor))、腫脹(流体の過度の流入または制限された流出による腫脹)、および機能障害(loss of function)(部分的または完全な、一時的または恒久的であり得る機能障害(functio laesa))の1つまたは複数の徴候を特徴とする疾患または状態を指す。炎症は、多くの形態をとり、それに限定されるものではないが、急性、癒着性、委縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、広汎性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、局所性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、漿液形成性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、毒性、外傷性、および/または潰瘍性の1つまたは複数である炎症が含まれる。さらに炎症性障害には、それに限定されるものではないが、血管(結節性、側頭動脈炎)、関節(関節炎:結晶性、変形性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群)、消化管(疾患)、皮膚(皮膚炎)、または多臓器および組織(全身性紅斑性狼瘡)に影響を及ぼすものが含まれる[Harrison's Principles of Internal Medicine,16th Edition,Kasper DL,et al,Editors;McGraw-Hill,publishers]。
「間質性膀胱炎」という用語は、下腹部不快感、解剖学的異常、感染、毒素、外傷、または腫瘍を原因としない、時に痛みを伴う頻尿を特徴とする障害を指す[Bouchelouche K et al.,"The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis",J Urol 2001;166:1734]。
本明細書では、「ロイコトリエン誘発性伝達物質」という用語は、ほんの一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、溶解性の細胞間接着分子(sICAM;溶解性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)、および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的炎症分子などの細胞のロイコトリエン刺激の産生過剰によって生じ得る、患者において生成され得る分子を指す。
本明細書では、「ロイコトリエン関連伝達物質」という用語は、ほんの一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、溶解性の細胞間接着分子(sICAM;溶解性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)、および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的炎症分子などの細胞のロイコトリエン刺激の産生過剰によって生じ得る、患者において生成され得る分子を指す。
本明細書では、「ロイコトリエン依存性の」という用語は、1種または複数のロイコトリエンなしでは生じない、またはある程度までは生じないであろう状態または障害を指す。
本明細書では、「ロイコトリエン媒介性の」という用語は、ロイコトリエンなしで生じることがあるが、1種または複数のロイコトリエンの存在下で生じ得る状態または障害を指す。
本明細書では、「ロイコトリエン反応性の患者」という用語は、ロイコトリエン経路のFLAPハプロタイプの遺伝子型の同定または1種もしくは複数の他の遺伝子の遺伝子型の同定のいずれかによって、ならびに/あるいはほんの一例として、ジレウトン(ジフロ(商標))、モンテルカスト(シングレア(商標))、プランルカスト(オノン(商標))、ザフィルルカスト(アコレート(商標))を含む他のロイコトリエンモジュレータに対する先の陽性臨床反応のいずれかによる患者の表現型の同定によって、ならびに/あるいはロイコトリエンモジュレータ療法に対して好ましく応答する可能性が高い、炎症細胞の過剰ロイコトリエン刺激を示す、それらのロイコトリエン誘発性伝達物質のプロファイルによって同定された患者を指す。
「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
本明細書に開示の化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物活性誘導体を指す。本明細書では、「代謝される」という用語は、ある特定の物質が、生物によって変化する過程全体(それに限定されるものではないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含む)を指す。したがって、酵素は、ある化合物に特定の構造変化をもたらすことができる。例えば、シトクロムP450は、多様な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の変換を触媒する。代謝のさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)から得られる。本明細書に開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および該宿主からの組織サンプルの分析によって、または肝細胞を用いた化合物のin vitroインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。この方法は、共に当技術分野で周知である。
本明細書では、「変調する」という用語は、標的と直接的または間接的に相互作用して、ほんの一例として、該標的の活性を高め、該標的の活性を阻害し、該標的の活性を制限し、または該標的の活性を拡張することを含めて、該標的の活性を変えることを意味する。
本明細書では、「モジュレータ」という用語は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。その相互作用には、それに限定されるものではないが、作動薬および拮抗薬の相互作用が含まれる。
本明細書では、「神経生成疾患(neurogenerative disease)」または「神経系疾患」という用語は、それに限定されるものではないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷または外科手術による外傷後に見られるもの(術後の認識機能障害、および脊髄または能幹の損傷を含む)、ならびに変性性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含めた、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変える状態を指す。頭辞語「CNS」は、中枢神経系、すなわち脳および脊髄の障害を指す[Sugaya K,et al.,"New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's disease",Jpn J Pharmacol.2000 Feb;82(2):85-94;Yu GL,et al.,"Montelukast,a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist,dose- and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice",Pharmacology.2005 Jan;73(1):31-40.Epub 2004 Sep 27;[Zhang WP,et al.,"Neuroprotective effect of ONO-1078,a leukotriene receptor antagonist,on focal cerebral ischemia in rats',Acta Pharmacol Sin.2002 Oct;23(10):871-7]。
本明細書では、「眼疾患」または「眼の疾患」という用語は、片目または両目、および潜在的には周辺組織にも影響を与える疾患を指す。眼疾患または眼の疾患には、それに限定されるものではないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、乳頭性結膜炎が含まれる[Toriyama S.,"Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats",Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2000 Jun;104(6):396-40;[Chen F,et al.,"Treatment of S antigen uveoretinitis with lopoxygenase and cyclo-oxygenaseinhibitors",Ophthalmic Res.1991;23(2):84-91]。
本明細書では、「医薬として許容可能な」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にしない、相対的に非毒性の担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち該材料は、望ましくない生物学的効果を生じず、またはそれを含む組成物の構成成分のいずれとも有害な形で相互作用することなく個体に投与され得る。
「医薬として許容可能な塩」という用語は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を生じず、化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の製剤を指す。医薬として許容可能な塩は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の酸と反応させることによって得られる。医薬として許容可能な塩は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩等の塩を形成することによって、あるいは当技術分野で知られている他の方法によって得ることもできる。
本明細書では、「医薬としての組合せ」という用語は、複数の有効成分の混合または組合せから得られる生成物を意味し、有効成分の固定の組合せおよび固定しない組合せの両方が含まれる。「固定の組合せ」という用語は、有効成分、例えば式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物と助剤の両方が、単一の存在または単回用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。「固定しない組合せ」という用語は、有効成分、例えば式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物と助剤が、特定の時間制限を介入することなく同時に、平行して、または連続して、別々の存在として患者に投与されるが、このような投与は、患者の体内での2つの化合物の効果的なレベルをもたらすものである。後者は、カクテル療法、例えば3種以上の有効成分の投与にも適用される。
「医薬組成物」という用語は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。それに限定されるものではないが、静脈、経口、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、および局所投与を含む、化合物を投与する多数の技術が当技術分野には存在する。
「プロドラッグ」は、in vivoで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの場合に親薬物よりも投与しやすいことから、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。限定するものではないが、プロドラッグの一例は、水溶性が可動性にとって有害となる細胞膜中への送達を容易にするために、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後水溶性が有益となる細胞内に入ると活性な存在であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物である。プロドラッグのさらなる例には、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合した短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)がある。
本明細書では、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺などの、呼吸が関連する器官に影響を与える疾患を指す。呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症が含まれる[Evans JF,"The Cysteinyl Leukotriene(CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis",Allergology International 2005;54:187-90);Kemp JP.,"Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma",IDrugs.2000 Apr;3(4):430-41;Riccioni G,et al.,"Effect of the two different leukotriene receptor antagonists,montelukast and zafirlukast,on quality of life:a 12-week randomized study",Allergy Asthma Proc.2004 Nov-Dec;25(6):445-8]。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、それに限定されるものではないが、哺乳動物のクラスであるヒト、ヒトではない霊長類、例えばチンパンジーならびに他の大型および小型の類人猿種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭用動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験用動物等の任意の一員が含まれる。非哺乳動物の例には、それに限定されるものではないが、鳥、魚等が含まれる。本明細書で提供される方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書では、「治療する」、「治療している」、または「治療」という用語には、防止および/または治療上、疾患または状態の症状を軽減、減少、または改善すること、さらなる症状を防止すること、症状の根本にある代謝の原因を改善または防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の進行を止めること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態を退縮させること、疾患または状態によって生じる状態を緩和すること、あるいは疾患または状態の症状を止めることが含まれる。
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は特定の実施形態を示してはいるが、例示的なものに過ぎず、本発明の精神および範囲における様々な変形および改変が、この詳細な説明から当業者にとって明らかとなろう。特許、特許出願、および刊行物を含む、本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
例示的生物活性
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出、ならびに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、およびLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって生成される強力な収縮性および炎症性伝達物質である。ロイコトリエン合成経路、または5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4、またはシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4、およびLTE4に変換される一連の酵素反応を含む。その経路は主に核膜で生じるものであり、文献に記載されている。例えば、Wood,JW et al,J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227-S232,1998;Drazen,et al.,ed.Five-Lipoxygenase Products in Asthma,Lung Biology in Health and Disease Series,Vol.120,Chs.1,2,and 7,Marcel Dekker,Inc.NY,1998参照。ロイコトリエン合成経路に関与するタンパク質成分には、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、およびLTC4シンターゼが含まれる。ロイコトリエンの合成は、例えばSamuelsson等による文献、Science,220,568-575,1983;Peters-Golden,"Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway"Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232(1998)に記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球、およびマスト細胞を含む様々な細胞によって、アラキドン酸から直接合成される。例えば活性好中球からの過剰のLTA4は、細胞間経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4分解酵素を有しており、したがってLTB4を生成することができる。血小板および内皮細胞はLTC4シンターゼを有しており、したがって細胞間経路によってLTA4が提供される場合、LTC4を生成することができる。
アラキドン酸は、ポリ不飽和脂肪酸であり、主に身体の細胞膜に存在している。細胞外部からの炎症性刺激がもたらされる際、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)および5-LOに結合する。細胞活性化の結果、細胞質からのPLA2および5-LOが、小胞体および/または核膜に転移し、そこでFLAPの存在下、放出されたアラキドン酸が、5-HPETE中間体を介してエポキシドLTA4に変換される。細胞型に依存して、LTA4は、核結合LTC4シンターゼによってLTC4に直ちに変換され、または細胞質LTA4分解酵素の作用によってLTB4に変換され得る。LTB4は、未特性化の輸送体によって細胞から輸出され、2つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、すなわちBLT1RまたはBLT2Rの一方との高親和性結合によって、他の細胞またはそれが生成される細胞を活性化することができる。LTC4は、MRP-1アニオンポンプを介して血液から輸送され、γ-グルタミルトランスペプチターゼの作用によって急速にLTD4に変換され、次いでLTD4は、ジペプチダーゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4、およびLTE4は、システイニルロイコトリエン(または以前はアナフィキラシーの遅反応性物質SRS-A)と総称される。システイニルロイコトリエンは、2つのGPCR、すなわちCysLT1RまたはCysLT2Rの一方との高親和性結合によって、他の細胞またはそれらが生成される細胞を活性化する。CysLT1受容体は、ヒト気道好酸球、好中球、マクロファージ、マスト細胞、B-リンパ球、および平滑筋に見られ、気管支収縮を誘発する。Zhu et al,Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25(2005)。CysLT2受容体は、ヒト気道好酸球、マクロファージ、マスト細胞、ヒト肺血管系に位置している。Figueroa et al,Clin Exp Allergy 33:1380-1388(2003)。
疾患または状態へのロイコトリエンの関与
疾患へのロイコトリエンの関与は、文献に詳説されている。例えば、Busse,Clin.Exp.Allergy 26:868-79,1996;O'Byrne,Chest 111(Supp.2):27S-34S,1977;Sheftell,F.D.,et al.,Headache,40:158-163,2000;Klickstein et al.,J.Clin.Invest.,66:1166-1170,1950;Davidson et al.,Ann.Rheum.Dis.,42:677-679,1983参照。ロイコトリエンは、ヒトの皮膚に著しい炎症反応を生じる。ヒトの疾患へのロイコトリエンの関与についての証拠は、乾癬に見られ、ロイコトリエンは乾癬病巣内で検出されている(Kragballe et al.,Arch.Dermatol.,119:548-552,1983)。
例えば、炎症反応は、局所血管の3つのタイプの変化を反映することが示唆されている。第1の変化は、血管径の増大であり、これによって局所血流が増大し、体温、発赤が高まり、特に小血管の表面に沿って血流の速度が低下する。第2の変化は、血管内皮細胞を活性化して、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現することである。血流の速度低下および誘発された接着分子の組合せによって、白血球が内皮に接着し、組織内に移動することができるが、これは血管外遊出として知られている過程である。これらの変化は、活性マクロファージにより生成されたサイトカインおよびロイコトリエンによって開始する。炎症が始まると、感染部位に引き付けられる最初の細胞は、一般に好中球である。それに単球が続き、それがより多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後半段階では、好酸球およびリンパ球などの他の白血球も、感染部位に入る。局所血管における第3の主要な変化は、血管透過性の増大である。血管壁内皮細胞は、互いに密着しないで分離し、血液から流体およびタンパク質を排出し、それらを組織に局所蓄積させる(Janeway,et al.,Immunobiology:the immune system in health and disease,5th ed.,Garland Publishing,New York,2001参照)。
LTB4によって、摘出器官および肺実質の比較的弱い収縮が生じ、これらの収縮はシクロオキシゲナーゼの阻害によって一部阻止されるが、このことは、この収縮がプロスタグランジンの放出に続発することを示唆するものである。しかし、LTB4は、好酸球およびマスト細胞の前駆細胞に対する強力な走化性物質であることが示されており、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症およびT-cell媒介アレルギー性気道過敏症から保護される。Miyahara et al.J Immunol 174:4979-4784;(Weller et al.J Exp Med 201:1961-1971(2005)。
ロイコトリエンC4およびD4は、強力な平滑筋収縮剤であり、ヒトを含む多様な種の気管支収縮を促進する(Dahlen et al.,Nature,288:484-486,1980)。これらの化合物は、深刻な血行力学的効果を有しており、冠状動脈血管を収縮し、心臓の拍出効率を低下させる(Marone et al.,in Biology of Leukotrienes,ed.By R.Levi and R.D.Krell,Ann.New York Acad.Sci.524:321-333,1988)。ロイコトリエンは血管収縮剤としても作用するが、異なる血管床によって顕著な差がある。ロイコトリエンは、心筋虚血後の心臓再かん流障害に寄与することを示唆する報告がある。(Barst and Mullane,Eur.J.Pharmacol.,114:383-387,1985;Sasaki et al.,Cardiovasc.Res.,22:142-148,1988)。LTC4およびLTD4は、CysLT2受容体および場合によっては他の未定義のCysLT受容体の活性化を介して、恐らくは血管内皮細胞の退縮を促進することによって、血管透過性を直接増大する[Lotzer et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32-36.(2003)]。LTB4は、2種のアテローム性動脈硬化症のマウスモデル、すなわち低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏の(LDLr-/-)マウスと、アポリポタンパク質E-欠乏の(ApoE-/-)マウスにおけるアテローム性動脈硬化症の進行を増大する(Aiello et al,Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449(2002);Subbarao et al,Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369-375(2004);Heller et al.Circulation 112:578-586(2005)。LTB4は、アテローム性動脈硬化症を進行させる公知の促進剤であるヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)を増大することも示されている(Huang et al.Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783-1788(2004)。
FLAPは、5-リポキシゲナーゼと連携してロイコトリエンの合成経路の第1ステップを行うため、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は重要である。したがってロイコトリエン合成経路には、例えば血管障害および炎症性障害、増殖性疾患、ならびに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療に有用な化合物のいくつかの標的が設けられる。
本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬品を使用して治療されるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態には、それに限定されるものではないが、骨疾患および障害、心臓疾患および障害、炎症性疾患および障害、皮膚疾患および障害、眼疾患および障害、癌性および他の増殖性疾患および障害、呼吸器疾患および障害、ならびに非癌性障害が含まれる。
治療選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症に寄与することが知られている。モンテルカスト(シングレア(商標))などのCysLT1受容体拮抗薬は、喘息およびアレルギー性鼻炎に有効であることが示されている[Reiss et al.Arch Intern Med 158:1213-1220(1998);Phillip et al.Clin Exp Allergy 32:1020-1028(2002)]。CysLT1R拮抗薬プランルカスト(オノン(商標))およびザフィルルカスト(アコレート(商標))も、喘息に有効であることが示されている。
喘息への有効性が示されている5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジレウトン(ジフロ(商標))を含むいくつかの薬物は、ロイコトリエン形成を阻害するように設計されている。Israel et al.Ann Intern Med 119:1059-1066(1993)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性喘息から生じるFEV1低下の阻害に有効性を示した。Nasser et al,Thorax,49;749-756(1994)。以下のロイコトリエン合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特定の阻害剤MK-0591(Brideau,et al.,Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799-807(1992))、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特定の阻害剤MK-886(Friedman et al.Am Rev Respir Dis.,147:839-844(1993))、および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特定の阻害剤BAY X1005(Fructmann et al,Agents Actions 38:188-195(1993))は、喘息に有効性を示した。
FLAPの阻害は、血管炎症に関与する単球、好中球、および他の細胞からのLTB4を増大するはずであり、したがってアテローム性動脈硬化症の進行を低減する。FLAP阻害剤MK-886は、ブタ頸動脈損傷モデルの血管形成後の血管収縮反応を低減することが示されている。Provost et al.Brit J Pharmacol 123:251-258(1998)。MK-886はまた、内皮損傷のラット光化学モデルにおける大腿動脈内膜過形成を抑制することが示されている。Kondo et al.Thromb Haemost 79:635-639(1998)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジレウトンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低減することが示されている。Nimesh et al.Mol Pharm 66:220-227(2004)。
FLAPモジュレータは、ほんの一例として、以下を含む様々な疾患または状態の治療に使用されている。(i)炎症(例えば、Leff AR et al.,"Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents",Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(Suppl 1)4-8;Riccioni G,et al.,"Advances in therapy with antileukotriene drugs",Ann Clin Lab Sci.2004,34(4):379-870参照)、(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息を含む呼吸器疾患(例えば、Riccioni et al,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004)参照)、(iii)慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患(例えば、Kostikas K et al.,"Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma",Chest 2004;127:1553-9参照)、(iv)疾患または状態における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大(例えば、Shahab R et al.,"Prostaglandins,leukotrienes,and perennial rhinitis",J Laryngol Otol.,2004;118;500-7参照)、(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、ならびに卒中(例えば、Jala et al,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004)およびMehrabian et al,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003)参照)、(vi)器官虚血後の器官の再かん流障害および/または内毒素性ショックの低減(例えば、Matsui N,et al.,"Protective effect of the 5-lypoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats",Planta Med.2005 Aug;71(8):717-20参照)、(vii)血管収縮の低減(例えば、Stanke-Labesque F et al.,"Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats",Br J Pharmacol.2003 Sep;140(1):186-94参照)、(viii)血圧上昇の低下または防止(例えば、Stanke-Labesque F et al.,"Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats",Br J Pharmacol.2003 Sep;140(1):186-94、およびWalch L,et al.,"Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle",Br J Pharmacol.2002 Dec;137(8):1339-45参照)、(ix)好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員の防止(例えば、Miyahara N,et al.,"Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness",Immunol.2005 Apr15;174(8):4979-84参照)、(x)骨減少、骨粗鬆症、パジェット病、癌、および他の疾患を含む異常な骨の再形成、喪失、または増加(例えば、Anderson GI,et al.,"Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity",Biomed Mater Res.2001;58(4):406-140参照)、(xi)眼の炎症、ならびにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭性結膜炎(例えば、Lambiase et al,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003)参照)、(xii)それに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認識機能障害、片頭痛を含むCNS障害(例えば、de Souza Carvalho D,et al.,"Asthma plus migraine in childhood and adolescence:prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist",Headache.2002 Nov-Dec;42(10):1044-7;Sheftell F,et al.,"Montelukast in the prophylaxis of migraine:a potential role for leukotriene modifiers",Headache.2000 Feb;40(2):158-63参照)、(xiii)末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EA,et al.,"A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arach
idonic acid metabolites",Spine.1999 Jan 15;24(2):128-32参照)、脳浮腫および頭部外傷、(xiv)それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形腫瘍または血管腫瘍を含む癌(例えば、Poff and Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004)およびSteele et al,Cancer Epidemiology&Prevention,v8,467-483(1999)参照)、(xv)内毒素性ショックおよび敗血症性ショック(例えば、Leite MS,et al.,"Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet",Shock.2005 Feb;23(2):173-8参照)、(xvi)関節リウマチおよび変形性関節炎(例えば、Alten R,et al.,"Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis",Ann Rheum Dis.2004 Feb;63(2):170-6参照)、(xvii)ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害を含むGI疾患の増大の防止(例えば、Gyomber et al,J Gastroenterol Hepatol.,v11,922-927(1996);Quack I et al BMC Gastroenterol v18,24(2005);Cuzzocrea S,et al.,"5-Lypoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration",Lab Invest.2005 Jun;85(6):808-22参照)、(xviii)ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性による腎虚血再かん流を含む腎疾患(例えば、Guasch et al Kidney Int.,v56,261-267;Butterly et al,v 57,2586-2593(2000);Guasch A et al."MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis",Kidney Int.1999;56:261-7;Butterly DW et al."A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity",Kidney Int.2000;57:2586-93参照)、(xix)急性または慢性腎不全の防止または治療(例えば、Maccarrone M,et al.,"Activation of 5-lypoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients",J Am Soc Nephrol.1999;10:1991-6参照)、(xx)II型糖尿病(例えば、Valdivielso et al,v16,85-94(2003)参照)、(xxi)腎臓の急性腎盂腎炎などの、1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様の低減(例えば、Tardif M,et al.,L-651,392,"A potent leukotriene inhibitor,controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis",Antimicrob Agents Chemother.1994 Jul;38(7):1555-60参照)、(xxii)好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性障害の防止または治療(例えば、Quack I,et al."Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under monteluka
st",BMC Gastroenterol.,2005;5:24参照)、(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる消化管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能障害の防止または治療(例えば、Marusova IB,et al.,"Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa",Eksp Klin Farmakol,2002;65:16-8およびGyomber E,et al.,"Effect of lypoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat",J.Gastroenterol.Hepatol.,1996,11,922-7)およびMartin St et al.,"Gastric motor dysfunction: is eosinophilic mural gastritis a causative factor?",Eur J Gastroenterol.Hepatol.,2005,17:983-6参照)、(xxiv)II型糖尿病の治療(例えば、Valdivielso JM,et al.,"Inhibition of 5-lypoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats",J Nephrol.2003 Jan-Feb;16(1):85-94;Parlapiano C,et al.,"The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus",Diabetes Res Clin Pract.1999 Oct;46(1):43-5参照)、(xxv)ほんの一例として、家族性地中海熱を含む代謝性症候群の治療(例えば、Bentancur AG,et al.,"Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever",Clin Exp Rheumatol.2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S56-8参照)、ならびに(xxvi)肝腎症候群の治療(例えば、Capella GL.,"Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome",Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003 Apr;68(4):263-5参照)。
FLAPのいくつかの阻害剤が記載されている(Gillard et al,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,456-464,1989;Evans et al,Molecular Pharmacol.,40,22-27,1991;Brideau et al,Can.J.Physiol.Pharmacol.,Musser et al,J.Med.Chem.,35,2501-2524,1992;Steinhilber,Curr.Med.Chem.6(1):71-85,1999;Riendeau,Bioorg Med Chem Lett.,15(14):3352-5,2005;Flamand,et al.,Mol.Pharmacol.62(2):250-6,2002;Folco,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112-6,2000;Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)。
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独でも他の薬剤との組合せでも有効であり、マイナスの副作用が最小限に抑えられた新規FLAP阻害剤の開発および試験は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療にとって有益となるはずである。本明細書に記載のロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を防止または低減する経路のいずれかのステップを標的にすることができる。このようなロイコトリエン合成阻害剤は、例えば、FLAPまたは5-LOのレベルで阻害することができ、したがって、ロイコトリエン経路における様々な生成物の形成を最小限に抑え、それによって細胞内で利用可能なこのような化合物の量が低減される。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路におけるそれらのタンパク質結合能に基づいて同定することができる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPへのそれらの結合性に基づいて同定することができる。
化合物
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、癌、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
次式(G-I)は、以下の通りである
Figure 0004705986
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、mは0、1、または2であり、各nは、独立に0、1、2、または3であり、
Yは、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換の非芳香族複素環)であり、ただしヘテロ原子がZに直接結合する場合、非芳香族複素環は置換されており、L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、または複素環から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニルまたはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環から選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換の複素環)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-、またはアリールであり、
L4は、結合、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換の複素環)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換の複素環)または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換の複素環)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
ただし、L10が、フェニルまたはチオフェニルであり、Yが、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-(置換もしくは非置換のアリール)であり、Zが、[C(R2)2]nC(R1)2Oである場合、G6はW-G7であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]。
実施形態のいずれかおよびそのすべてについて(例えば、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)など)、置換基は、代替物の一覧の中から選択される。例えば、一実施形態では、Yの非芳香族複素環は、キノリジン、ダイオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン、およびチアゼパンから選択される。
さらなる実施形態では、Yの非芳香族複素環は、以下の構造からなる基から選択される。
Figure 0004705986
ほんの一例として、Yの非芳香族複素環は、
Figure 0004705986
から選択される。
さらなるまたは代替の実施形態では、「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、該分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。このような調整/改変は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度、および他の物理的特性を変調する基を使用して達成される。「G」へのかかる改変によって変調された物理的および生物学的特性には、ほんの一例として、溶解度、in vivo吸収性、およびin vivo代謝性が含まれる。さらに、in vivo代謝性には、ほんの一例として、in vivo PK特性、オフターゲット活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在毒性の制御が含まれ得る。さらに、「G」への改変によって、例えば血漿タンパク質および脂質に結合する特異的および非特異的タンパク質の変調、ならびにin vivo組織分布によって、化合物のin vivo有効性を調整することが可能になる。さらに、「G」へのかかる調整/改変によって、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に選択性のある化合物の設計が可能になる。
さらなるまたは代替の実施形態では、「G」はL20-Qであり、L20は、酵素開裂可能なリンカーであり、Qは、薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替の実施形態では、該薬物には、ほんの一例としてロイコトリエン受容体拮抗薬および抗炎症剤が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重拮抗薬およびCysLT1拮抗薬が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、親和性部分によって部位特異結合が可能になり、限定されるものではないが、それには抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが含まれる。
式(G-II)は、以下の通りである
Figure 0004705986
[式中、
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換の非芳香族複素環)であり、ただしヘテロ原子がZと直接結合する場合、非芳香族複素環は置換されており、L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリール、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、または複素環から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニルもしくはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環から選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換の複素環)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-、またはアリールであり、
L4は、結合、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、もしくはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換の複素環)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換の複素環)または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換の複素環)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
ただし、L10がフェニルまたはチオフェニルであり、Yが、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-(置換もしくは非置換のアリール)であり、Zが、[C(R2)2]nC(R1)2Oである場合、G6は、W-G7であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]。
実施形態のいずれかおよびそのすべてについて(例えば、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)など)、置換基は、列挙した代替物のサブセットの中から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-(置換もしくは非置換のアリール)であり、G6は、W-G7である。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換の複素環)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換の非芳香族複素環)(ただし、ヘテロ原子がZに直接結合している場合、非芳香族複素環は置換されている)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)である。さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
さらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである。さらなるまたは代替の実施形態では、R7はL3-X-L4-G1であり、L3は結合であり、Xは、結合、O、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9である。さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8である。
さらなるまたは代替の実施形態では、基Yの非芳香族複素環は、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、ジヒドロチオフェノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン、およびチアゼパンから選択され得る。さらなるまたは代替の実施形態では、基Yの非芳香族複素環は、
Figure 0004705986
からなる群から選択され得る。
さらなるまたは代替の実施形態では、「G」(例えば、G1、G5、G6、G7)はL20-Qであり、L20は、酵素開裂可能なリンカーであり、Qは、薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替の実施形態では、該薬物には、ほんの一例としてロイコトリエン受容体拮抗薬および抗炎症剤が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重拮抗薬およびCysLT1拮抗薬が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、親和性部分によって部位特異結合が可能になり、限定されるものではないが、それには抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが含まれる。
さらなるまたは代替の実施形態では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの「G」基(例えば、G1、G5、G6、G7)は、該分子の物理的および生物学的特性を調整するために使用される任意の基である。このような調整/改変は、分子の酸性度、塩基性度、親油性、溶解度、および他の物理的特性を変調する基を使用して達成される。「G」へのかかる改変によって変調された物理的および生物学的特性には、ほんの一例として、溶解度、in vivo吸収性、およびin vivo代謝性が含まれる。さらに、in vivo代謝性には、ほんの一例として、in vivo PK特性、オフターゲット活性、cypP450相互作用、薬物-薬物相互作用等に関連する潜在毒性の制御が含まれ得る。さらに、「G」への改変によって、例えば血漿タンパク質および脂質に結合する特異的および非特異的タンパク質の変調、ならびにin vivo組織分布によって、化合物のin vivo有効性を調整することが可能になる。さらに、「G」へのかかる調整/改変によって、他のタンパク質よりも5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に選択性のある化合物の設計が可能になる。さらなるまたは代替の実施形態では、「G」はL20-Qであり、L20は、酵素開裂可能なリンカーであり、Qは、薬物または親和性部分である。さらなるまたは代替の実施形態では、該薬物には、ほんの一例としてロイコトリエン受容体拮抗薬および抗炎症剤が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重拮抗薬およびCysLT1拮抗薬が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、親和性部分によって部位特異結合が可能になり、限定されるものではないが、それには抗体、抗体フラグメント、DNA、RNA、siRNA、およびリガンドが含まれる。
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる、化学的に安定な化合物が提供され得ることが理解される。
式(G)は、以下の通りである
Figure 0004705986
[式中、
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、または[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または任意選択で置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2が結合してカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、Hまたは-(置換もしくは非置換のアリール)、または-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換の複素環)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9が一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換の複素環)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいは、G6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換の複素環)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換の複素環)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、ただし、R11は、少なくとも1つの(非置換もしくは置換の)芳香族部分、および少なくとも1つの(非置換もしくは置換の)環状部分を含み、(非置換もしくは置換の)環状部分は、(非置換もしくは置換の)複素環基または(非置換もしくは置換の)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
実施形態のいずれかおよびそのすべてについて(例えば、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)など)、置換基は、列挙した代替物のサブセットの中から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Zは、[C(R2)2]nC(R1)2Oである。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは非置換のアリール)であり、G6は、W-G7である。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、およびフロピリジニルからなる群から選択され、Yは置換または非置換である。
さらなるまたは代替の実施形態では、Yは、ピリジニルまたはキノリニルからなる群から選択され、Yは置換または非置換である。
さらなるまたは代替の実施形態では、R6は、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、または置換もしくは非置換のアルキルである。
さらなるまたは代替の実施形態では、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9である。
さらなるまたは代替の実施形態では、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である。
さらなるまたは代替の実施形態では、L3は非置換のアルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-C(O)OR9である。
さらなるまたは代替の実施形態では、R9は、Hまたは非置換のアルキルである。
さらなるまたは代替の実施形態では、L10は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G6はW-G7であり、Wは、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環である。
さらなるまたは代替の実施形態では、L10は、置換もしくは非置換のアリールである。
さらなるまたは代替の実施形態では、L3は非置換のアルキルであり、Xは結合であり、L4は結合であり、G1は-OR9である。
さらなるまたは代替の実施形態では、G1はW-G5であり、Wは、置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
本明細書では、様々な変数について上記の基の任意の組合せが企図される。本明細書で提供される化合物の置換基および置換パターンは当業者によって選択され、当技術分野で知られている技術、ならびに本明細書に記載の技術によって合成できる、化学的に安定な化合物が提供され得ることが理解される。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)のさらなる実施形態には、それに限定されるものではないが、図8〜11および表1〜4に示される化合物が含まれる。
表1.N-(アリール-ヘテロアリール)インドール酸置換物
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表2.N-(アリール-ヘテロアリール)インドールおよびN-(アリール-複素環)インドール
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表3.N-(ヘテロアリール-アリール)およびN-(ヘテロアリール-ヘテロアリール)インドール
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表4.非アリールC5置換基を有するN-(アリール-ヘテロアリール)インドール
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化合物の合成
先の節に記載の式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、当業者に知られている標準の合成技術を使用して、または当技術分野で知られている方法を本明細書に記載の方法と併用して合成することができる。さらに、本明細書で提供される溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者によって変えることができる。
先の節に記載の式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の合成に使用される出発材料は、合成することができ、またはそれに限定されるものではないが、アルドリッチケミカル社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)もしくはシグマケミカル社(ミズーリ州セントルイス)などの市販の供給源から得ることができる。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey and Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4thEd.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)、およびGreen and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN SYNTHESIS 3rdEd.,(Wiley 1999)(すべてその全体が参照によって本明細書に組み込まれる)などに記載の、当業者に知られている技術および材料を使用して合成することができる。本明細書に開示の化合物の一般的な調製方法は、当分野で知られている反応から誘導することができ、その反応は当業者には認められるように、本明細書で提供される式に見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件を使用することによって改変できる。指針として、以下の合成方法を利用することができる。
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物を、様々な求電子試薬または求核試薬を使用して改変して、新しい官能基または置換基を形成することができる。「共有結合の例およびその前駆体」と題する表5は、選択された共有結合の例および産出される前駆体官能基を列挙するものであり、様々な求電子試薬および求核試薬の利用可能な組合せに対する指針として使用できる。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示されている。
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保護基の使用
記載の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を、それらが最終生成物において望ましい場合には保護して、反応における望ましくない沈殿を回避する必要があり得る。保護基を使用して、いくつかまたはすべての反応性部分を封鎖し、保護基が除去されるまで、このような基が化学反応において沈殿するのを防止する。各保護基が、様々な手段によって除去可能であることが好ましい。完全に異種の反応条件下で開裂する保護基は、様々な除去要件を満たす。保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、およびt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、それらを使用して、水素化分解によって除去可能なCbz基および塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護することができる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基を用いて、t-ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基または酸に安定でも塩基に安定でもあるが加水分解除去可能なカルバメートなどで封鎖されたアミンの存在下で封鎖することができる。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解除去可能な保護基でも封鎖することができ、酸と水素結合できるアミン基は、Fmocなどの塩基に不安定な基で封鎖することができる。カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示の簡単なエステル化合物に変換することによって保護することができ、または2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で封鎖することができ、共存アミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートで封鎖することができる。
アリル封鎖基は安定であるため、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、金属触媒またはπ酸触媒によってその後除去することができる。例えば、アリル封鎖カルボン酸は、Pd0触媒反応を用いて、酸に不安定なt-ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合することができる樹脂である。残基が樹脂に結合する限り、その官能基は封鎖され、反応することができない。樹脂から解放されると、その官能基は反応に利用できる。
一般的な封鎖/保護基は、
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から選択することができる。
他の保護基と、保護基の生成およびその除去に利用可能な技術の詳説は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGreene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999およびKocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994に記載されている。
インドール含有化合物は、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれるKatritzky,"Handbook of Heterocyclic Chemistry"Pergamon Press,Oxford,1986;Pindur et al,J.Heterocyclic Chem.,vol 25,1,1987およびRobinson"The Fisher Indole Synthesis",John Wiley&Sons,Chichester,New York,1982に見られるものなどの、標準的な文献の手順を使用して調製することができる。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)のインドール化合物に対する合成手順の非限定的例は、図1に示される反応スキームIによって示され、4置換アニリン(I-1)は、標準の方法を使用して対応するヒドラジンに変換することができる。標準のフィッシャーインドール化条件下で、ヒドラジン(I-2)と適切に置換されたケトン(I-3)とを反応させることによって、インドール(I-4)が産出する。インドール(I-6)は、ハロゲン化ベンジル(I-5)(またはトシレート(OTs)もしくはメシレート(OMs))を用いて、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中、NaHなどの塩基の存在下で、(I-4)をN-アルキル化することによって得られる。インドール環上の5置換基がメトキシ(すなわち、ZがMeO)である場合、標準の条件下、CH2Cl2などの溶媒中、例えばBBr3を使用してメチル基を除去して、フェノール(I-7)を得ることができる。求電子試薬(YX)を使用してこのフェノールをアルキル化して、アルキル化生成物(I-8)を提供することができる。あるいは、インドール環上の5置換基が、例えばハロゲン化物またはトリフラート(OTf;I-7)である場合、有機合成分野の技術者に周知の標準の金属媒介カップリング反応を使用して、それを多様な試薬とカップリングさせて、構造(I-6)の代替化合物を得ることができる。このような化学反応は、Abel、Stone、およびWilkinson編集のComprehensive Organometallic Chemistry II,vol12,Pergamonに記載されている。インドール(I-6)のZ置換基は、標準の化学的手順を使用してさらに改変することができる。さらに、R7またはR6が、臭素またはヨウ素である場合、標準のクロスカップリング反応によって、有機合成分野の技術者に周知の手順を使用して、様々な官能基を導入することができる。さらに、R7がHである場合、いくつかの条件下で、nBuLiなどの強塩基を使用して位置選択的にリチウム化(lithiate)し、次いでアニオンを求電子試薬で縮合して、C-2に置換基を導入することが可能である(Hasan et al,J.Org.Chem.,46,157-164,1981参照)。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物に対する合成手順の別の非限定的例は、図2に示される反応スキームIIによって示されている。ヒドラジンI-2で開始し、上記の条件を使用してハロゲン化ベンジル(またはトシレートもしくはメシレート;I-5)でN-アルキル化することによって、ヒドラジン誘導体(II-1)を得る。標準のフィッシャーインドール化条件を使用して、適切に置換されたケトン(I-3)と反応させることによって、インドール(I-6)が得られる。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物に対する合成手順の別の非限定的例は、図2の反応スキームIIIによって示され、3-H-インドール(III-1)は、上記の手順を使用して直接調製することができ、あるいは、CH2Cl2などの溶媒中、湿潤AlCl3で処理することによって3-チオインドールから調製することができる。3位における官能化は、広範囲の置換基を導入することができる様々な反応および手順を使用して実現することができる。ほんの一例として、AlCl3などのルイス酸の存在下で酸塩化物(または無水物)を使用してアシル化することにより、アシル基(I-6;R6=C(O)R')を導入することができる。Murakami et al.Heterocycles,v14,1939-1941,1980およびそれに引用されている参考文献を参照。(III-1)で開始し、ほんの一例として、適切な溶媒中の塩化スルフェンを使用することによって、R6がSR"である一般構造(III-2)の化合物を調製することができる(Raban,J.Org.Chem.,v45,1688,1980)。インドール(III-3)を使用する類似の化学反応を行うか、あるいはNaHなどの塩基の存在下、DMF中のジアリールジスルフィドを使用して、(III-4)を生成することができる(Atkinson et al,Synthesis,480-481,1988)。ルイス酸(Yb(OTf)3.3H2Oなど)の存在下、電子欠損オレフィンと3-Hインドール(III-1)または(III-3)とを反応させることによって、一般構造(III-2)または(III-4)の3-アルキル置換基を導入することができる(ただしR6は、置換アルキル基である。Harrington and Kerr,Synlett,1047-1048,1996参照)。あるいはインドール(III-3)を、温めたDMF中のベンジル誘導体(I-5)と反応させて、R6が置換ベンジル基である(III-4)を産出することができる(Jacobs et al,J.Med.Chem.,v36,394-409,1993)。
インドールおよびインドールタイプの化合物のさらなる合成
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物のインドールまたはインドールに類似の骨格に対する合成戦略の追加の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Batcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、福山インドール合成、Sugasawaインドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、フィッシャーインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成、および他の無名の反応を含む、インドールの様々な合成の改変形態が含まれる。このような合成方法の非限定的な例を、図3〜7に示す。
化合物のさらなる形態
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、該化合物の遊離塩基形態と、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を含む、医薬として許容可能な無機または有機酸とを反応させることによって、医薬として許容可能な酸付加塩(あるタイプの医薬として許容可能な塩)として調製することができる。
あるいは、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、該化合物の遊離酸形態と、それに限定されるものではないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含む、医薬として許容可能な無機または有機塩基とを反応させることによって、医薬として許容可能な塩基付加塩(あるタイプの医薬として許容可能な塩)として調製することができる。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されるか、あるいは有機塩基と調和した場合に形成される医薬として許容可能な塩として調製することができる。さらに、開示される化合物の塩の形態は、出発材料または中間体の塩を使用して調製することができる。
医薬として許容可能な塩についての言及は、その溶媒付加形態または結晶体、特に溶媒和物または多形体を含むことが理解される。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノール等の医薬として許容可能な溶媒を用いる結晶化過程中に形成することができる。その溶媒が水である場合には水和物が形成され、その溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の過程中に好都合に調製または形成することができる。ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の水和物は、それに限定されるものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物から再結晶させることによって好都合に調製することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的では、非溶媒和形態に同等であるとみなされる。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、それに限定されるものではないが、非晶質形態、微粉形態、およびナノ粒子形態を含む様々な形態であってよい。さらに、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物には、多形体としても知られる結晶型が含まれる。多形体は、同じ元素組成の化合物の様々な結晶充填配置を含む。多形体は、通常、様々なX-線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、晶析速度、および保存温度などの様々な因子によって、単結晶体が広く用いられるようにすることができる。
未酸化形態の式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、それに限定されるものではないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三酸化リン、三臭化物などの還元剤を用いて、それに限定されるものではないが、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒中、0〜80℃で処理することによって、式(G)、式(G-I)、および/または式(G-II)の化合物のN-オキシドから調製することができる。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、プロドラッグとして調製することができる。プロドラッグは、一般に、対象に投与され、続いて吸収された後に、代謝経路による変換などのいくつかの過程を経て1つまたは複数の活性種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、プロドラッグ上に存在する化学基を有しており、それがプロドラッグをより活性の低いものにし、および/または該薬物に溶解度もしくはいくつかの他の特性を付与する。該化学基がプロドラッグから開裂および/または修飾されると、活性な薬物が生成される。プロドラッグは、いくつかの場合親薬物よりも投与しやすいことから、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。
プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための調整剤として使用するために、可逆性薬物誘導体として設計することができる。今までプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とする治療化合物の、効果的な水溶性を増大するものであった。例えば、すべてその全体が本明細書に組み込まれている、Fedorak et al.,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoed et al.,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus et al.,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen and H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen et al.,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula et al.,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series;およびEdward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987参照。
さらに、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られている方法によって調製することができる(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985参照)。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの非誘導体化化合物と、それに限定されるものではないが、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、炭酸パラニトロフェニルなどの適切なカルバモイル化剤とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグがin vivo代謝されて本明細書に記載の誘導体を生成する本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の芳香族環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすく、したがって、ほんの一例としてハロゲンなどの芳香族環構造上の適切な置換基を取み込むことによって、この代謝経路を縮小し、最小限に抑え、または排除することができる。
本明細書に記載の化合物は、同位体として標識することができ(例えば、放射性同位体を用いて)、あるいはそれに限定されるものではないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む別の他の手段によって標識することができる。式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、1つまたは複数の立体中心を有することができ、各中心はRまたはS配置で存在することができる。本明細書で提供される化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物すべてが含まれる。式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、該化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤とを反応させて、一対のジアステレオ異性体性化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、該化合物の個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して実施できるが、解離性錯体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、明白な物理的特性を有しており(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等)、これらの相違を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の差異に基づく分離/分割技術によって分離することができる。次いで、ラセミ化を生じない任意の実用的手段によって、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤と共に回収する。化合物の立体異性体を、それらのラセミ混合物から分割するのに適用可能な技術についてのより詳細な説明は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるJean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,"Enantiomers,Racemates and Resolutions",John Wiley And Sons,Inc.,1981に見ることができる。
さらに、本明細書で提供される化合物および方法は、幾何異性体として存在することができる。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)(E)、およびツザメン(zusammen)(Z)異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在することができる。本明細書に記載の式に含まれるすべての互変異性体は、本明細書の化合物および方法によって提供される。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の予備ステップ、組合せ、または相互変換から得られるエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物も本明細書に記載の適用に有用となり得る。
投与経路
適切な投与経路には、それに限定されるものではないが、静脈、経口、直腸、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、点耳、経鼻、および局所投与が含まれる。さらにほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈、髄内注入、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注入が含まれる。
あるいは、例えば、該化合物をしばしばデポー製剤または徐放性製剤として器官に直接注入することによって、該化合物を全身性方式ではなく局所投与することができる。このような長期間作用性の製剤は、移植(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与することができる。さらに、標的とする薬物送達系として、例えば器官特異的抗体で被覆したリポソームとして薬物を投与することができる。リポソームは、器官の標的となり、選択的に取り込まれることになる。さらに、該薬物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供することができる。
医薬組成物/製剤
医薬組成物は、活性化合物を、医薬として使用できる調製物に処理するのを容易にする賦形剤および助剤を含む1種または複数種の生理学的に許容可能な担体を使用して、通常の方式で配合することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存して変わる。周知の技術のいずれか、担体、および賦形剤を、適切に、当技術分野で理解されているように使用することができる。本明細書に記載の医薬組成物の概略は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)に見ることができる。
本明細書では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、および医薬として許容可能な希釈剤(複数種)、賦形剤(複数種)、または担体(複数種)を含む医薬組成物が提供される。さらに、本明細書に記載の化合物は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物が、併用療法として他の有効成分と混合される医薬組成物として投与することができる。
本明細書で使用される医薬組成物は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。該医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法の実施または使用において、本明細書で提供される治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、治療されるべき疾患または状態を有する哺乳動物に、医薬組成物として投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、対象の疾患の重篤度、年齢、および相対的健康状態、使用する化合物の効能、ならびに他の因子によって幅広く変わり得る。該化合物は、単一で、または混合物の成分としての1つもしくは複数の治療剤と組み合わせて使用することもできる。
静脈注入について、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を、水溶液中、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝剤などの生理的に適合する緩衝剤中で配合することができる。経粘膜投与については、透過防止に適切な浸透液が製剤に使用される。このような浸透液は、当技術分野で一般に知られている。他の非経口注入について、適切な製剤は、水性または非水性溶液を、好ましくは生理的に適合する緩衝剤または賦形剤と共に含むことができる。このような賦形剤は、一般に当技術分野で知られている。
経口投与について、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、活性化合物を、当技術分野で周知の医薬として許容可能な担体または賦形剤と混合することによって容易に配合することができる。このような担体によって、治療を受ける患者が経口摂取できるように、本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤等として配合することができる。
経口使用のための医薬調製物は、1種または複数種の固体賦形剤を、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物と混合し、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物に加工し、適切な助剤を添加した後、所望により錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特にラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微晶質性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤、あるいはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他のものなどの充填剤である。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウム等のその塩などの崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアは、適切なコーティングを施される。この目的では、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有していてもよい濃縮糖溶液を使用することができる。活性化合物の投与量の異なる組合せを識別し、または特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口使用できる医薬調製物には、ゼラチン製の押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から製造された封止軟カプセル剤が含まれる。押し込み式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤との混合物として、有効成分を含有することができる。軟カプセル剤では、油脂、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体に、活性化合物を溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与のすべての製剤は、このような投与に適した投与量とすべきである。
口腔または舌下投与について、組成物は、通常の方式で配合される錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤の形態をとることができる。非経口注入には、ボーラス注入または持続注入が含まれ得る。注入用製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または添加保存剤と共に多回用量容器に入れて提供することができる。式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、溶剤、または乳剤として、非経口注入に適した形態にすることができ、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの配合用薬剤を含有していてもよい。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性型の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、胡麻油などの油脂、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁剤の粘度を増す物質を含有することができる。懸濁剤は、任意選択で高濃度溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤または化合物の溶解度を増大する薬剤を含有することもできる。あるいは使用の前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するために、有効成分を粉末形態にしてもよい。
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、局所投与することができ、溶剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に配合することができる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張剤、緩衝剤、および保存剤を含有することができる。
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの構造を有する化合物を経皮投与するのに適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを使用してもよく、ポリマーまたは接着剤に溶解および/または分散した親油性乳剤または緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達に合わせて構築することができる。さらに、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチ等の手段によって達成することができる。さらに、経皮パッチは、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物の制御放出を実現することができる。吸収速度は、律速膜を使用することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に捕捉することによって低減することができる。逆に、吸収性を高めるために吸収促進剤を使用することができる。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を助ける医薬として許容可能な吸収性溶媒を含むことができる。例えば経皮装置は、支持部材と、化合物を任意選択で担体と共に含有し、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリアを任意選択で含有するリザーバーと、皮膚に装置を固定するための手段とを含む包帯の形態である。
吸入投与について、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態であり得る。式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、単位用量は、定量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。吸入器または注入器内で使用するための、ほんの一例としてゼラチンなどからなるカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとを入れて配合することができる。
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEG等の合成ポリマーなどの通常の坐剤用基剤を含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物に配合することもできる。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、任意選択でカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に溶融する。
医薬組成物は、活性化合物を、医薬として使用できる調製物に処理するのを容易にする賦形剤および助剤を含む1種または複数種の生理学的に許容可能な担体を使用して、通常の方式で配合することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存して変わる。周知の技術のいずれか、担体、および賦形剤を、適切に、当技術分野で理解されているように使用することができる。式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧縮過程などを用いて、通常の方式で製造することができる。
医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも1種の医薬として許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤および式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を、遊離酸もしくは遊離塩基形態、または医薬として許容可能な塩の形態の有効成分として含むことになる。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、N-オキシド、結晶型(多形体としても知られる)、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物を使用することを含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在することができる。あらゆる互変異性体が、本明細書で提供される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の医薬として許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態で存在することができる。本明細書で提供される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。さらに、医薬組成物は、他の医薬品または治療剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩、および/または緩衝剤などの助剤を含むことができる。さらに、医薬組成物は、他の治療上有効な物質を含有することもできる。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法には、該化合物を1種または複数種の不活性な医薬として許容可能な賦形剤または担体と共に配合して、固体、半固体、または液体を形成することが含まれる。固体組成物には、それに限定されるものではないが、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。液体組成物には、本明細書に開示の化合物が溶解する溶液、化合物を含む乳剤、あるいは化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液が含まれる。半固体組成物には、それに限定されるものではないが、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームが含まれる。該組成物は、液体の溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態、または乳剤であってよい。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含有することもできる。
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む組成物は、例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態をとることができる。一般に、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第1の部分は溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックスとしての懸濁液中に粒子の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれ得る。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として1種または複数種のポリマーを含有することもできる。有用なポリマーには、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーが含まれる。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含むこともできる。
有用な組成物は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物の溶解を助ける可溶化剤を含むこともできる。「可溶化剤」という用語には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成する薬剤が含まれる。いくつかの許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、可溶化剤として有用となり得、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、およびグリコールエーテルも有用である。
有用な組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、ならびにクエン酸塩/デキストロース、二炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、1種または複数種のpH調節剤または緩衝剤を含むこともできる。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のpHを許容可能な範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
有用な組成物は、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にするのに必要な量の1種または複数種の塩を含むこともできる。このような塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素のアニオンを有するものが含まれる。適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および亜硫酸アンモニウムが含まれる。
他の有用な組成物は、微生物の活性を阻害するための1種または複数種の保存剤を含むこともできる。適切な保存剤には、メルフェン(merfen)およびチオメルサールなどの水銀含有物質、安定化二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物などが含まれる。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるために、または他の目的で、1種または複数種の界面活性剤を含むことができる。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40が含まれる。
さらに他の有用な組成物は、必要な場合に化学安定性を高めるための1種または複数種の抗酸化剤を含むことができる。適切な抗酸化剤には、ほんの一例としてアスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器にパッケージすることができる。あるいは、多回用量用の再密閉できる容器を使用することができ、その場合は一般に、組成物に保存剤が入れられる。
あるいは、疎水性の医薬化合物用の他の送達系を使用できる。リポソームおよび乳剤は、疎水性薬物用の送達用ビヒクルまたは担体の中でもよく知られている例である。N-メチルピロリドンなどのいくつかの有機溶媒を使用することもできるが、通常、より高い毒性のリスクが伴う。さらに、該化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を使用して送達することができる。様々な徐放材料が確立されており、当業者には周知である。徐放用カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週間から100日以上、化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いることができる。
本明細書に記載の製剤のすべては、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定化剤の利益を得ることができる。このような安定化剤の例には、それに限定されるものではないが、(a)約0.5%〜約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%〜約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%〜約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%〜約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%〜約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリ硫酸および他のヘパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの二価のカチオン、または(n)それらの組合せが含まれる。
投与方法および治療レジメン
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療のための医薬品の調製に使用することができる。さらに、このような治療を必要とする対象における本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療する方法は、前記対象に対して治療有効量の、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの少なくとも1つの化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、または医薬として許容可能な溶媒和物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に記載の化合物(複数)を含有する組成物は、予防的処置および/または治療的処置のために投与することができる。治療上の適用では、該組成物は、疾患または状態に既に罹患している患者に、その疾患または状態の症状を治療し、または少なくとも一部阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重篤度および経過、前治療、患者の健康状態、体重、および薬物への応答性、ならびに医師の判断に依存して決まることになろう。常套的な実験(それに限定されるものではないが、用量漸増臨床試験を含む)によりこのような治療有効量を決定することは、当技術分野の技術の範囲内と考えられる。
予防上の適用では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または状態を受けやすいか、そうでなければその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または用量」と定義される。この使用では、正確な量は、やはり患者の健康状態、体重等に依存して決まる。常套的な実験(例えば、用量漸増臨床試験)によりこのような予防上有効な量を決定することは、当技術分野の技術の範囲内と考えられる。患者に使用されるとき、この使用の有効量は、疾患、障害、または状態の重篤度および経過、前治療、患者の健康状態および薬物への応答性、ならびに医師の判断に依存して決まることになろう。
患者の状態が改善されない場合、患者の疾患または状態の症状を改善するか、そうでなければ制御または制限するために、医師の裁量で化合物の投与を慢性的に、すなわち患者の生存期間全体を含めて長期間施すことができる。
患者の状態が改善する場合、医師の裁量で化合物の投与を続けて与えることができ、あるいは投与する薬物の用量を一時的に低減するか、またはある一定の期間(すなわち「薬休期間」)、一時的に停止することができる。薬休期間の長さは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、および365日を含み、2日および1年の間で変わり得る。薬休期間中の用量の低減分は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、および100%を含み、10%〜100%で変わり得る。
患者の状態に改善が見られたら、必要に応じて維持量が投与される。続いて、投与量もしくは投与の頻度、またはその両方を、症状に応じて、疾患、障害、または状態の改善が維持されるレベルに低減することができる。しかし、患者は、症状の再発に対して、間欠的な治療を長期的に必要とする場合がある。
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、治療を必要とする対象または宿主の疾患状態およびその重篤度、アイデンティティ(例えば体重)などの因子に応じて変わることになるが、例えば、投与する特定の薬剤、投与経路、治療される状態、治療を受ける対象または宿主を含めた、症例をめぐる特定の環境に応じて、当技術分野で知られている方式で常套的に決定することができる。しかし一般的に、ヒト成人の治療に対して使用される用量は、一般に1日当たり0.02〜5000mg、好ましくは1日当たり1〜1500mgの範囲となろう。所望の用量は、単回用量で、あるいは同時に(または短期間の間に)投与されるか、または例えば1日当たり2、3、4回、もしくは数回の下位用量として適切な間隔を置いて投与される分割用量で、好都合に提供することができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量を単回投与するのに適した単位剤形にすることができる。単位剤形において製剤は、1つまたは複数の化合物の適量を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、製剤の個別の量を含むパッケージの形態であってもよい。非限定的な例には、パッケージされた錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤がある。水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器にパッケージすることができる。あるいは、多回用量用の再密閉できる容器を使用することができ、その場合は一般に、組成物に保存剤が入れられる。ほんの一例として、非経口注入用の製剤は、限定されるものではないがアンプルを含めた単位剤形として提供することができ、または添加保存剤と共に多回用量容器に入れて提供することができる。
本明細書に記載の式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物に適した1日当たりの用量は、体重1kg当たり約0.01〜2.5mgである。それに限定されるものではないがヒトを含む大型哺乳動物の1日当たりの指示用量は、約0.5mg〜約100mgの範囲にあり、それに限定されるものではないが、1日当たり最大4回を含む分割用量で、または徐放形態で好都合に投与される。経口投与に適した単位剤形は、約1〜50mgの有効成分を含む。個体の治療体制に関する変数の数は多く、これらの推奨値から著しく逸脱することも稀ではないため、前記の範囲は単に示唆的なものである。このような投与量は、いくつかの変数に応じて、限定されるものではないが、使用する化合物の活性、治療される疾患または状態、投与形態、個々の対象の要件、治療される疾患または状態の重篤度、および医師の判断に応じて変わり得る。
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、それに限定されるものではないが、LD50(集団の50%致死量)およびED50(集団の50%における治療上有効な用量)を決定することを含む細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性作用と治療効果の間の用量比は治療指数となり、LD50とED50の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するある範囲の投与量の処方に使用できる。このような化合物の投与量は、好ましくは、ED50を含み毒性を最小限に抑える血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および使用される投与経路に依存して、この範囲内で変わり得る。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態を防止および/または治療するためのFLAPモジュレータの使用
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の療法は、FLAPの活性を変調するように設計される。このような変調には、ほんの一例として、FLAP活性を阻害または拮抗することが含まれ得る。例えば、個体内でのロイコトリエンの合成を低減するために、または場合により、FLAP mRNAまたはFLAP mRNAの特異的スプライシング変異体の発現またはアベイラビリティーを下方制御または低減するために、FLAP阻害剤を投与することができる。天然FLAP mRNAまたは特定のスプライシング変異体の発現またはアベイラビリティーを下方制御または低減することによって、欠陥性(defective)核酸または特定のスプライシング変異体の発現または活性を最小限に抑え、それによって欠陥性核酸または特定のスプライシング変異体の影響を最小限に抑えることができよう。
一態様によれば、本明細書に記載の組成物および方法には、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を投与することによって、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態を、それが臨床的に明らかになると、治療、防止、回復し、その進行を食い止め、または遅延させる組成物および方法、あるいはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態に関連するまたは関係する症状を治療する組成物および方法が含まれる。対象は、投与の時点で既にロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾患または状態を有しており、あるいはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾患または状態を発症する危険性がある。対象のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の症状は、当業者によって決定することができ、標準のテキストに記載されている。
哺乳動物の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を哺乳動物に投与することによって(少なくとも1回)、直接的または間接的に変調することができる。このような変調には、それに限定されるものではないが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減および/または阻害することが含まれる。さらに、哺乳動物のロイコトリエン活性は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を哺乳動物に投与することによって(少なくとも1回)、低減および/または阻害することを含めて直接的または間接的に変調することができる。このような変調には、それに限定されるものではないが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減および/または阻害することが含まれる。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止および/または治療は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含み得る。例えば、炎症性疾患または状態の防止および/または治療は、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含み得る。式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む方法によって治療され得るロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態には、それに限定されるものではないが、骨の疾患および障害、心臓の疾患および障害、炎症性疾患および障害、皮膚の疾患および障害、眼の疾患および障害、癌および他の増殖性疾患および障害、呼吸器の疾患および障害、ならびに非癌性障害が含まれる。
ほんの一例として、本明細書に記載の防止/治療方法には、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法が含まれる。例えば、呼吸器疾患は喘息であり得る。Riccioni et al,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004)参照。さらに、呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、アイソカプニック過換気、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、内毒素性ショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、ならびに成人呼吸窮迫症候群が含まれ得る。
このような治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患を防止する方法が含まれる。さらに、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、ならびに/あるいは気道炎症および嚢胞性線維症が含まれる。
このような治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ある疾患または状態における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大を防止する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、ならびに卒中を防止または治療する方法が含まれる。Jala et al,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004)およびMehrabian et al,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003)参照。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、心筋虚血後の心臓再かん流障害および/または内毒素性ショックを低減する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血管収縮を低減する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血圧上昇を低減または防止する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を防止する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、例えば骨減少、骨粗鬆症、パジェット病、癌、および他の疾患などの疾患または状態を含む異常な骨の再形成、喪失、または増加の防止または治療方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、眼の炎症、ならびにアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭性結膜炎を防止する方法が含まれる。Lambiase et al,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003)参照。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、CNS障害を防止する方法が含まれる。CNS障害には、それに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認識機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、および頭部外傷が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、癌の治療方法が含まれる。癌のタイプには、それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形腫瘍または血管腫瘍が含まれ得る。Poff and Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004)およびSteele et al,Cancer Epidemiology&Prevention,v8,467-483(1999)参照。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、内毒素性ショックおよび敗血症性ショックを防止する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、関節リウマチおよび変形性関節炎を防止する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、GI疾患の増大を防止する方法が含まれる。かかるGI疾患には、ほんの一例として、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、およびクローン病が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、炎症を低減すると同時に、移植による拒絶反応を防止し、または腫瘍を治療し、または創傷の治癒を促進する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、移植臓器または組織の拒絶反応または機能障害を防止または治療する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、II型糖尿病を治療する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、皮膚の炎症反応を治療する方法が含まれる。かかる皮膚の炎症反応には、例えば、乾癬、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒、および瘢痕が含まれる。別の態様では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官の乾癬病巣を低減する方法が提供される。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、ほんの一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療する方法が含まれる。
本明細書に記載の防止/治療方法には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの有効量の少なくとも1つの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む、家族性地中海熱などの代謝性症候群を治療する方法が含まれる。
併用療法
いくつかの場合、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの少なくとも1つの化合物を、別の治療剤と共に投与することが適切となり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の1つを投与された患者が受ける副作用の1つが炎症である場合、最初の治療剤と共に抗炎症剤を投与することが適切となり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の1つの治療有効性を、助剤を投与することによって増大することができる(すなわち、助剤それ自体は、最小限の治療利益を有することができるが、別の治療剤と組み合わせると、患者にとっての全体の治療利益が増大する)。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の1つを、やはり治療利益を有する別の治療剤(治療レジメンも含む)と共に投与することによって、患者が受ける利益を増大することができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の1つを投与することを含む喘息の治療では、やはり喘息用の他の治療剤または療法を患者に提供することによって、治療利益の増大が得られる。治療される疾患、障害、または状態に関わらず、いかなる場合も患者が受ける全体の利益は、単に2種の治療剤を添加することにあり、すなわち患者は相乗的な利益を受けることができる。
治療上有効な投与量は、薬物が併用療法で使用される場合、変わり得ることが当業者には知られている。併用療法レジメンで使用する薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノミック投与の使用、すなわち毒性副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に付与することは、広く文献に記載されている。併用療法レジメンは、本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤の投与が、前述の第2の薬剤を伴う治療前、治療中、または治療後に開始され、第2の薬剤を伴う治療の間または第2の薬剤を伴う治療の終了後の任意の時点まで継続される治療レジメンを包含することができる。併用療法レジメンはまた、本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤および併用される第2の薬剤が、治療期間中、同時もしくは異なる時間に、および/またはその間隔を短縮または延長して投与される治療を含む。併用療法はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的治療を含む。例えば、併用療法における本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤は、治療開始時には毎週投与し、必要に応じて隔週に減らし、さらにそれよりも減らして投与することができる。
ここでは、併用療法のための組成物および方法が提供される。一態様によれば、本明細書に開示の医薬組成物を使用して、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態を治療する。別の態様によれば、本明細書に開示の医薬組成物を使用して、FLAP阻害剤を伴う治療が示唆される呼吸器疾患、特に喘息を治療し、対象の気管支拡張を誘発する。一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物を使用して、血管炎症誘発性障害に罹患している対象を治療する。一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物を使用して、心筋梗塞(MI)にかかりやすい対象を治療する。
本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載のFLAP阻害剤および併用療法の相互作用による有益な効果をもたらすことを企図する特定の治療レジメンの一部として使用することができる。緩和が求められる状態(複数)を治療、防止、または改善するための投与レジメンは、様々な因子によって改変できることが理解される。これらの因子には、対象が罹患する呼吸器障害のタイプおよび気管支拡張のタイプ、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および病状が含まれる。このため、実際に使用される投与レジメンは幅広く変わり得、したがって本明細書に記載の投与レジメンから逸脱することがある。
本明細書に記載の併用療法では、併用投与される化合物の用量は、併用される薬物、使用される特定の薬物、治療される疾患または状態等に応じて、当然のことながら変わることになる。さらに、1種または複数種の生物学的に活性な薬剤と併用投与する場合、本明細書で提供される化合物は、その生物学的に活性な薬剤(複数)と同時または逐次的に投与することができる。逐次的に投与される場合、担当医は、生物学的に活性な薬剤(複数)と併用投与するタンパク質の適切な配列を決定することになる。
いかなる場合も、多数の治療剤(その1つは、本明細書に記載の化合物の1つである)は、任意の順序で投与でき、または同時に投与することもできる。同時の場合、多数の治療剤を単一の統一形態で、または多数形態で提供することができる(ほんの一例として、単一の丸薬または2つの別個の丸薬として)。治療剤の一方を多回用量として提供することができ、または両方を多回用量として提供してもよい。同時ではない場合、多数の投与間のタイミングは、0週超から4週未満で変わり得る。さらに、組合せの方法、組成物、および製剤は、2種の薬剤のみの使用に制限されず、多数の治療の組合せの使用も想定される。
さらに、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物は、患者に追加の利益または相乗的利益を付与することができる手順と併用することもできる。患者には、ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、もしくは式(G-II)のいずれかの医薬組成物、および/または他の治療との組合せを遺伝子検査と組み合わせて、その個体が特定の疾患または状態と相互関連することが知られている突然変異遺伝子の保因者であるかどうかを決定する本明細書に記載の方法において、治療上および/または予防上の利益が見られることが期待される。
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物および併用療法は、疾患または状態の発症の前、その最中、またはその後に投与することができ、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変わり得る。したがって該化合物は、例えば予防法として使用することができ、疾患または状態の発症を防止するために、状態または疾患を発症する傾向のある対象に連続的に投与することができる。化合物および組成物は、症状発症の間、または発症後可能な限り早急に対象に投与することができる。化合物の投与は、症状発症の最初の48時間以内に開始することができ、好ましくは症状発症の最初の48時間以内に、より好ましくは症状発症の最初の6時間以内に、最も好ましくは症状発症の最初の3時間以内に開始することができる。最初の投与は、例えば静脈注入、ボーラス注入、5分〜約5時間にわたる注入、丸薬、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達等、またはそれらの組合せなどの実用的な任意の経路を介することができる。化合物は、疾患または状態が検出されるかまたは疑われた後、実施可能な限り早急に、疾患の治療に必要な期間、例えば約1カ月〜約3カ月投与されることが好ましい。治療期間は、各対象について変わり得、知られている基準を使用して決定することができる。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、好ましくは約1カ月〜約5年、より好ましくは約1カ月〜約3年間投与することができる。
例えば、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を、ロイコトリエン合成経路において同時か、または他の時点で作用するロイコトリエン合成阻害剤またはロイコトリエン受容体拮抗薬と組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態を治療するために特に有用であることを立証することができた。さらに、例えば式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を、炎症阻害剤と組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療に特に有用であることを立証することができた。
抗炎症剤
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法には、本発明に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、それに限定されるものではないが、アースロテック、アサコール、アウラルガン、アザルフィジン、デイプロ、エトドラク、ポンスタン、サロファルク、およびソルメドロールを含む抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン(バイエル(商標)、バファリン(商標))、インドメタシン(インドシン(商標))、ロフェコキシブ(バイオックス(商標))、セレコキシブ(セレブレックス(商標))、バルデコキシブ(ベクストラ(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、ロジン、モビック、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、ならびにコルチコステロイド、例えば、セレストン、プレドニゾン、およびデルタソンと組み合わせて患者に投与することが含まれる。コルチコステロイドは、ロイコトリエン生成を直接的には阻害せず、したがってステロイドとの併用投与によって、さらなる抗炎症性の利益が付与されるであろう。
例えば喘息は、肺好酸球増多および気道過敏性を特徴とする慢性炎症性疾患である。Zhao et al.,Proteomics,July 4,2005。喘息の患者においては、マスト細胞、好酸球、および好塩基球からロイコトリエンが放出され得る。ロイコトリエンは、起動平滑筋の収縮、血管透過性および粘液分泌の増大に関連し、喘息患者の気道に炎症性細胞を誘引し、活性化すると報告されている(Siegel et al.,ed.,Basic Neurochemistry,Molecular,Cellular and Medical Aspects,Sixth Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,1999)。したがって、本明細書に記載の別の実施形態では、呼吸器疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、抗炎症剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
ロイコトリエン受容体拮抗薬
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬およびCysLT1受容体拮抗薬を含むロイコトリエン受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含む。本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、BAY u9773(Cuthbert等の欧州特許第00791576号(1997年8月27日公開))、DUO-LT(American Thoracic Society,May 2002に提示されているGalczenski et al,D38,Poster F4)およびTsuji et al,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003が含まれる。特定の患者について、最も適切な製剤またはこのような併用療法の使用方法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の障害のタイプ、FLAP阻害剤が障害を治療するように作用する期間、およびCysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬がCysLT受容体活性を阻害するように作用する期間によって決まり得る。ほんの一例として、このような併用療法は、呼吸器障害に罹患している患者を治療するために使用できる。
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、CysLT1受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、ザフィルルカスト(「アコレート(商標)」)、モンテルカスト(「シングレア(商標)」)、プランルカスト(「オノン(商標)」)、およびそれらの誘導体または類似体が含まれる。このような組合せは、呼吸器障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の障害を治療するために使用できる。
本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤と、CysLT1受容体拮抗薬または二重CysLT1/CysLT2受容体拮抗薬との併用投与は、FLAPもしくは5-LO阻害剤またはCysLT1R拮抗薬の単独投与によって得られる利益に加えて、治療上の利益を有することができる。ロイコトリエン生成を実質的に阻害することが望ましくない効果を有する場合には、前炎症性LTB4およびシステイニルロイコトリエンとCysLT1受容体の妨害および/または二重CysLT1/CysLT2受容体の妨害との組合せの効果を改善することによりこの経路を一部阻害することによって、特に呼吸器疾患に関して、著しい治療上の利益を得ることができる。
他の併用療法
本明細書に記載の別の実施形態では、癌を含む増殖性障害などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグまたは非ペグ)、ベバシツマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体を含む薬剤のクラス、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような療法によって誘発される徴候または症状を治療するための薬剤からなる群から選択される、少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、移植臓器または組織または細胞の療法などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノレートモフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンからなる群から選択される、少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、アテローム性動脈硬化症などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、ラクトン化またはジヒドロキシオープン酸形態のスタチン、ならびにそれらの医薬として許容可能な塩およびエステル、例えばそれに限定されるものではないが、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、特にそれらのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩、NK-104とも呼ばれるニスバスタチン、ロスバスタチン);脂質変化作用および他の薬剤活性の両方を有する薬剤;HMG-CoAシンターゼ阻害剤;エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤;コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤、例えばJTT-705およびCP529、414;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる);アシル補酵素A;ACAT-1またはACAT-2の選択的阻害剤ならびにACAT-1および-2の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質(MTP)阻害剤;プロブコール;ナイアシン;胆汁酸抑制剤;LDL(低比重タンパク質)受容体誘導物質;血小板凝縮阻害剤、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体拮抗薬およびアスピリン;一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンを含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)作動薬、ならびにチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物を含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)作動薬、ならびにチアゾリジンジオン構造分類以外のPPARγ作動薬;クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのPPARα作動薬;KRP-297として知られる5-[(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドなどのPPAR二重α/γ作動薬;ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる)およびHCl塩などのその医薬として許容可能な塩;ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる);葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのその医薬として許容可能な塩もしくはエステル;ビタミンCおよびEおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン;β遮断薬;ロサルタンなどのアンギオテンシンII拮抗薬;エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤;ニフェジピンおよびジルチアザムなどのカルシウムチャンネル遮断薬;エンドセリン拮抗薬;ABC1遺伝子発現を増大する薬剤;阻害剤および作動薬両方を含むFXRおよびLXRリガンド;アレンドロン酸ナトリウムなどのビスフォスフォネート化合物;ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤からなる群から選択される、少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、卒中の療法などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、COX-2阻害剤;N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジンなどの一酸化窒素シンターゼ阻害剤;ファスジルなどのRhoキナーゼ阻害剤;カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを含むアンギオテンシンIIタイプ-1受容体拮抗薬;グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤;クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネル遮断薬;SKB239063を含むp38MAPキナーゼ阻害剤;イスボグレル、オザグレル、リドグレル、およびダゾキシベンを含むトロンボキサンAX-合成酵素阻害剤;ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、およびロスバスタチンを含むスタチン(HMG CoA還元酵素阻害剤);フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸拮抗薬、成長因子、抗酸化剤、例えばエダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリン、およびミニサイクリン、ならびに(2R)-2-プロピルオクタン酸などの反応性アストロサイト阻害剤を含む神経保護剤;プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロールなどのβアドレナリン遮断薬;メマンチンを含むNMDA受容体拮抗薬;トラキソプロジル(traxoprodil)などのNR2B拮抗薬;5-HT1A作動薬;チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノゲン受容体拮抗薬;トロンビン阻害剤;アルガトロバンなどの抗血栓剤;エナラプリルなどの降圧薬;シクランデレートなどの血管拡張剤;ノシセプチン拮抗薬;DPIV拮抗薬;GABA5逆作動薬;ならびに選択的アンドロゲン受容体モジュレータから選択される、少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、肺線維症の療法などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、コルチコステロイド、アザチオプリン、またはシクロフォスファミドなどの抗炎症剤から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、間質性膀胱炎の療法などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリ硫酸から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、骨の障害の療法などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、ミネラル、ビタミン、ビスフォスフォネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体、およびカテプシンK阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
CysLT 1 /CysLT 2 受容体拮抗薬を使用するロイコトリエンベースの状態または疾患の治療
別の態様によれば、本明細書に記載の組成物および方法は、CysLT受容体活性を妨害するためのCysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬を送達するように設計される。「CysLT拮抗薬」または「CysLT受容体拮抗薬」または「ロイコトリエン受容体拮抗薬」という用語は、CysLT受容体を介してCysLTのシグナル伝達を低減する療法を指す。CysLTは、一般に、LTC4、LTD4、またはLTE4を指す。システイニルロイコトリエンは、特に、呼吸器系および循環系における強力な平滑筋収縮剤である。これらは、少なくとも2つの細胞受容体CysLT1およびCysLT2によって媒介される。CysLT1受容体およびCysLT2受容体は、7つの推定膜貫通領域およびG-タンパク質と相互作用する細胞内ドメインを含むG-タンパク質結合受容体である。Evans et al,Prostaglandins and Other Lipid Mediators,68-69,p587-597,(2002)。CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬の例は、BAY u9773(Cuthbert等の欧州特許第00791576号(1997年8月27日公開))、DUO-LT(American Thoracic Society,May 2002に提示されているGalczenski et al,D38,Poster F4)およびTsuji et al,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003。
いくつかの実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療方法は、CysLT1/CysLT2受容体拮抗薬を含む化合物、医薬組成物、または医薬品を患者に投与することを含む。例えば、このような化合物、医薬組成物、または医薬品は、それに限定されるものではないが、慢性安定喘息を含む呼吸器疾患の治療および/または防止として使用することができる。
患者を同定するための診断法
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物または医薬品、あるいは他のFLAPモジュレータを用いる治療に対して選択され得る「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本発明に記載の技術および方法を使用して達成することができる。このような技術および方法には、ロイコトリエン経路の知られているモジュレータに応答する患者を示唆する、例えば遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型分析)、バイオマーカーのモニター/測定(表現型分析)、機能的マーカーのモニター/測定(表現型分析)、またはそれらの組合せが含まれる。
遺伝子型分析:FLAP多形
ヒトFLAPは、精製され、クローン化されており、ヒト好中球に最も高度に発現する18キロダルトンの膜結合型タンパク質である。FLAP遺伝子は13q12に位置し、この遺伝子は、いくつかの集団における心筋梗塞および卒中の両方の高いリスクと関連付けられている。FLAPをコードする遺伝子のいくつかの多形およびハプロタイプが、個体において同定されてきた(米国特許出願第2005113408号;Sayers,Clin.Exp.Allergy,33(8):1103-10,2003;Kedda,et al.,Clin.Exp.Allergy,35(3):332-8,2005)。特定のFLAPハプロタイプは、いくつかの集団における心筋梗塞および卒中と関連付けられている(Helgadottir A et al.Nature Genet.36:233-239(2004);Helgadottir A et al.Am J Hum Genet 76:505-509(2004);Lohmussaar E et al.Stroke 36:731-736(2005);Kajimoto K et al.Circ J 69:1029-1034(2005))。これまでに、いくつかの遺伝子の多形が、所与の療法に対する反応性、例えば特定の化学療法薬に対する癌の反応性に相関していることが示されている(Erichsen,et al.,Br.J.Cancer,90(4):747-51,2004;Sullivan,et al.,Oncogene,23(19):3328-37,2004)。したがって、本明細書に記載の新規FLAP阻害剤、またはこのような新規FLAP阻害剤を含む薬物の組合せを用いる治療の対象となる患者を、それらのFLAP多形またはハプロタイプをベースとする治療に対する潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
さらに、ロイコトリエン経路に関与する合成遺伝子またはシグナル伝達遺伝子のいずれかの多形によって、ロイコトリエンモジュレータ療法(FLAPもしくは5-LO阻害剤またはロイコトリエン受容体拮抗薬)に対する反応性が高いまたは低い患者が現れよう。ロイコトリエン経路に関与する遺伝子は、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、LTC4シンターゼ、LTB4受容体1(BLT1)、LTB4受容体2(BLT2)、システイニルロイコトリエン受容体1(CysLT1R)、システイニルロイコトリエン受容体2(CysLT2R)である。例えば、5-LO遺伝子は、アスピリン不耐性喘息および気道過敏性と関連付けられている(Choi JH et al.Hum Genet 114:337-344(2004);Kim,SH et al.Allergy 60:760-765(2005))。5-LOのプロモータ領域の遺伝的変異は、喘息患者において5LO阻害剤に対する臨床反応を予測するものであることが示されている(Drazen et al,Nature Genetics,22,p168-170,(1999)。LTC4シンターゼ遺伝子は、アトピーおよび喘息と関連付けられている(Moissidis I et al.Genet Med 7:406-410(2005)。CysLT2受容体は、喘息およびアトピーと関連付けられている(Thompson MD et al.Pharmacogenetics 13:641-649(2003);Pillai SG et al.Pharmacogenetics 14:627-633(2004);Park JS et al.Pharmacogenet Genomics 15:483-492(2005);Fukai H et al.Pharmacogenetics 14:683-690(2004))。任意のロイコトリエン経路遺伝子の任意の多形または多形もしくはハプロタイプの組合せによって、ロイコトリエンの病理学的作用の低減を目的とする療法への患者の感度に変化が生じることがある。本明細書に記載のロイコトリエンモジュレータ療法に最も反応性の高い患者の選択には、ロイコトリエン経路遺伝子の多形の知識と、ロイコトリエン誘発性伝達物質の発現の知識も含まれ得る。患者の選択は、ロイコトリエン経路遺伝子型のみ、表現型のみ(バイオマーカーまたは機能的マーカー)、または遺伝子型および表現型の任意の組合せをベースとして行われよう。
本明細書に記載の「ハプロタイプ」は、遺伝子マーカーの組合せ(「対立遺伝子」)を指す。ハプロタイプは、1種または複数種の対立遺伝子(例えば、単一のSNPを含有するハプロタイプ)、2つまたは複数の対立遺伝子、3つまたは複数の対立遺伝子、4つまたは複数の対立遺伝子、あるいは5つまたは複数の対立遺伝子を含むことができる。遺伝子マーカーは、FLAPに関連する「多形性部位」の特定の「対立遺伝子」である。複数の配列がある集団に存在可能であるヌクレオチド配列部位は、本明細書では「多形性部位」と呼ばれる。多形性部位が、長さで単一のヌクレオチドである場合、その部位は単一ヌクレオチド多形(「SNP」)と呼ばれる。例えば、特定の染色体位置で、集団のあるメンバーがアデニンを有し、集団の別のメンバーが同じ部位でチミンを有する場合、この部位は多形性部位であり、より具体的には、その多形性部位はSNPである。多形性部位は、置換、挿入、または欠失をベースとする配列の差異を可能にすることができる。多形性部位に関する配列の各変種は、本明細書では、多形性部位の「対立遺伝子」と呼ばれる。したがって先の例では、SNPは、アデニン対立遺伝子およびチミン対立遺伝子を両方可能にする。
一般に、参照配列は、特定の配列について言及される。参照とは異なる対立遺伝子は、「変異」対立遺伝子と呼ばれる。本明細書では、「変異FLAP」という用語は、参照FLAPの配列とは異なっているが、その他の点ではかなり類似している配列を指す。本明細書に記載のハプロタイプを構築する遺伝子マーカーは、FLAP変異体である。いくつかの実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約90%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約91%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約92%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約93%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約94%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約95%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約96%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約97%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約98%類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約99%類似している。
さらに、いくつかの実施形態では、FLAP変異体は、少なくとも1つの塩基によって参照配列とは異なっており、他の実施形態では、FLAP変異体は、少なくとも2つの塩基によって参照配列とは異なっている。他の実施形態では、FLAP変異体は、少なくとも3つの塩基によって参照配列とは異なっており、さらに別の実施形態では、FLAP変異体は、少なくとも4つの塩基によって参照配列とは異なっている。
さらなる変異体は、ポリペプチド、例えばFLAPポリペプチドに影響を与える変化を含み得る。参照ヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドは、特定の参照アミノ酸配列を有する「参照」ポリペプチドであり、変異対立遺伝子によってコードされたポリペプチドは、変異アミノ酸配列を有する「変異」ポリペプチドと呼ばれる。FLAP核酸配列の差異には、参照ヌクレオチド配列と比較した場合、フレームシフトを生じる単一のヌクレオチドまたは複数のヌクレオチドの挿入または欠失、コードされたアミノ酸に変化をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化、未成熟終止コドンの産生をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化、ヌクレオチドによってコードされた1種または複数種のアミノ酸の欠失をもたらすいくつかのヌクレオチドの欠失、コード配列の中断をもたらす、不均一な組換えまたは遺伝子変換などによる1つまたは複数のヌクレオチドの挿入、配列のすべてまたは一部の複製、転移、あるいは先に詳説したヌクレオチド配列の再配列が含まれ得る。このような配列変化により、FLAP核酸によってコードされたポリペプチドが変化する。例えば、核酸配列の変化がフレームシフトを引き起こす場合、そのフレームシフトは、コードされたアミノ酸の変化をもたらし、および/または未成熟終止コドンの産生をもたらすことができ、切断されたポリペプチドの産生を引き起こす。
例えば、心筋梗塞(MI)、急性冠症候群(ACS)、卒中、または閉塞性末梢動脈疾患(PAOD)への感受性に関連する多形は、1つまたは複数のヌクレオチドにおける同義変異であり得る(すなわち、アミノ酸配列の変化をもたらさない変化)。このような多形は、例えば、mRNAのスプライス部位を変え、発現レベルを減少または増加し、安定性または輸送に影響を与え、そうでなければポリペプチドの転写または翻訳に影響を与えることができる。以下に記載のハプロタイプは、MI、ACS、卒中、またはPAODを有していない個体よりも、MI、ACS、卒中、またはPAODを有する個体において頻繁に見られる。したがってこれらのハプロタイプは、個体のMI、ACS、卒中、またはPAODに対する感受性の検出に関する適中率を有することができる。
FLAP遺伝子のいくつかの変異体は、患者の心筋梗塞の発病に相関していることが報告されており(Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)、さらに、喘息の発症リスクに関連すると報告されているFLAP遺伝子マーカーは、米国特許第6,531,279号に記載されている。FLAP配列変異体の同定方法は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、例えば米国特許出願第2005/0113408号および米国特許出願第6,531,279号に記載されている。
ほんの一例として、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のマーカーSG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32、およびSG13S35を含む。または、SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32、およびSG13S35それぞれの、対立遺伝子T、G、G、G、A、およびGの存在(B6ハプロタイプ)は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。または、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のマーカーSG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30、およびSG13S42を含む。または、SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30、およびSG13S42それぞれの、対立遺伝子T、G、G、G、およびAの存在(B5ハプロタイプ)は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。または、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のマーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30、およびSG13S42を含む。または、SG13S25、SG13S106、SG13S30、およびSG13S42それぞれの、対立遺伝子G、G、G、およびAの存在(B4ハプロタイプ)は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。または、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のマーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30、およびSG13S32を含む。または、SG13S25、SG13S106、SG13S30、およびSG13S32それぞれの、対立遺伝子G、G、G、およびAの存在(Bs4ハプロタイプ)は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。ここに記載のこのような実施形態では、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療の対象となる患者を、このようなハプロタイプをベースとする式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を用いた治療への潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
ほんの一例として、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のマーカーSG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89、およびSG13S32を含む。または、SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89、およびSG13S32それぞれの、対立遺伝子T、G、T、G、およびAの存在(A5ハプロタイプ)は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。または、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座のマーカーSG13S25、SG13S114、SG13S89、およびSG13S32を含む。または、SG13S25、SG13S114、SG13S89、およびSG13S32それぞれの、対立遺伝子G、T、G、およびAの存在(A4ハプロタイプ)は、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。ここに記載のこのような実施形態では式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療の対象となる患者を、このようなハプロタイプをベースとする式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を用いた治療への潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
ハプロタイプの検出は、多形性部位の配列を検出するための当技術分野で知られている方法によって実現することができ、したがって患者は、FLAP、5-LO、または他のロイコトリエン経路遺伝子多形の遺伝子型選択を使用して選択することができる。ロイコトリエン経路遺伝子多形またはハプロタイプの有無は、例えば、酵素増幅、制限断片長多形分析、核酸配列、個体からの核酸の電気泳動分析、またはそれらの任意の組合せの使用を含む様々な方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、SNPまたはハプロタイプの決定によって、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を用いた治療に応答し、またはそれから利益を得るであろう患者を同定することができる。例えば、個体の心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断する方法は、特定の単一ヌクレオチド多形(SNP)または特定のハプロタイプの有無を決定することを含み、SNPまたはハプロタイプが存在する場合、心筋梗塞または卒中に対する感受性の診断用となる。
表現型分析:バイオマーカー
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療の対象となる患者を、ロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカー表現型をベースとする治療に対する潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
ロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカー表現型をベースとする患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプの検出による患者のスクリーニングの代替として使用することができ、またはそれと相互補完することができる。本明細書では、「バイオマーカー」という用語は、治療介入に対する正常な生物過程、病理過程、または薬理反応の指標として測定および評価することができる特徴を指す。したがってバイオマーカーは、体内で測定できる任意の物質、構造、または過程、あるいはその産物、および転帰または疾患の発病に影響するか、またはそれを予測することができる任意の物質、構造、または過程であり得る。バイオマーカーは、暴露、作用、および感受性のマーカーに分類することができる。バイオマーカーは、生物学的エンドポイント、例えば血圧であり得、または分析的エンドポイント、例えば血糖またはコレステロール濃度であり得る。バイオマーカーをモニターおよび/または測定するために使用される技術には、それに限定されるものではないが、NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド/タンパク質配列、核酸配列、電気泳動技術、イムノアッセイ、イムノブロット法、in-situハイブリダイゼーション、蛍光in-situハイブリダイゼーション、PCR、ラジオイムノアッセイ、および酵素イムノアッセイが含まれる。単一ヌクレオチド多形(SNP)は、特定の疾患への傾向、ならびに化学療法薬および抗ウイルス薬などの薬物に対する感受性または反応性についてバイオマーカーを同定するのに有用でもある。これらの技術またはそれらの任意の組合せを使用して、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いて患者を有益に治療することができるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態について、このような患者をスクリーニングすることができる。
ほんの一例として、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療に関して、それに限定されるものではないが、刺激LTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、C-反応性タンパク質(CRP)、溶解性の細胞間接着分子(sICAM)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-6(IL-6)、TH2T細胞活性剤であるインターロイキン4(IL-4)および13(IL-13)、ならびに他の炎症性サイトカインなどの炎症性血液バイオマーカーの増大についてスクリーニングすることによって患者を選択することができる。いくつかの実施形態では、それに限定されるものではないが、喘息およびCOPDを含む炎症性呼吸器疾患または心疾患を有する患者は、ロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカーのパネルを使用することによって、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を使用するロイコトリエン合成阻害に対して反応性を示す可能性が最も高い患者として選択される。
表現型分析:機能的マーカー
式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療の対象となる患者を、ロイコトリエン経路の知られているモジュレータに対する反応性についてスクリーニングすることができる。ロイコトリエン経路の知られているモジュレータに対する患者の応答の指標としての機能的マーカーを評価することによる患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出(遺伝子型分析)および/またはロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカー表現型のモニター/測定による患者のスクリーニングの代替として使用することができ、あるいはそれと相互補完することができる。機能的マーカーには、それに限定されるものではないが、ロイコトリエン依存性状態または疾患に関連する任意の物理的特徴、あるいは現行または過去の薬物治療レジメンの知識が含まれ得る。
ほんの一例として、肺容量および/または肺機能の評価は、呼吸器疾患などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態に対する機能的マーカーとして使用することができる。肺機能試験を使用して、このようなロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態を有する患者を、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を使用する治療についてスクリーニングすることができる。このような試験には、それに限定されるものではないが、1回換気量、予備吸気量、予備呼気量、残留量、深吸気量、機能的残気量、肺活量、全肺気量、毎分呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量、および換気能などの肺容量および肺活量の評価が含まれる。肺容量および肺活量の測定方法には、それに限定されるものではないが、最大呼気流量曲線、1秒間努力呼気容量(FEV1)、最大呼気速度が含まれる。さらに、本明細書に記載の患者の評価に対する機能的マーカーとして使用される他の肺機能試験には、それに限定されるものではないが、呼吸器の筋仕事量、最大吸気圧、最大呼気圧、経横隔膜圧、換気分布、単一呼吸窒素法、肺の窒素洗い出し法、気体移動が含まれる。
さらに、患者の過去または現行の治療レジメンの知識を機能的マーカーとして使用して、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を使用するロイコトリエン依存性状態または疾患の治療について患者をスクリーニングする一助にすることができる。ほんの一例として、このような治療レジメンには、ジレウトン(ジフロ(商標))、モンテルカスト(シングレア(商標))、プランルカスト(オノン(商標))、ザフィルルカスト(アコレート(商標))を用いた過去または現行の治療が含まれ得る。
また、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いる治療の対象となる患者を、それに限定されるものではないが、好酸球および/または好塩基球および/または好中球および/または単球および/または樹状細胞および/またはリンパ球動員の減少、粘膜からの分泌減少、粘膜の浮腫の減少、ならびに/あるいは気管支拡張の増大を含む機能的マーカーについてスクリーニングすることができる。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療を必要とする患者の同定方法、および例示的な非限定的治療方法を、図12、図13、および図14に示すが、ここでは患者のサンプルを分析し、得られた情報を使用して可能な治療方法を同定する。当業者はこの情報を、それに限定されるものではないが、年齢、体重、性別、食事、および病状を含む患者の他の情報と併用して、治療方法を選択すると予想される。また決定過程においては、各情報が特に重視されると予想される。いくつかの実施形態では、先に記載の診断方法から得られる情報、ならびにそれに限定されるものではないが、年齢、体重、性別、食事、および病状を含む患者の他の任意情報を、治療方法を明らかにするために使用するアルゴリズムに組み込むが、決定過程においては、それぞれの情報が特に重視されることになろう。
いくつかの実施形態では、患者のサンプルを、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、ほんの一例としてFLAPハプロタイプについて分析し、得られた情報によって、様々な治療方法を使用する治療を必要とする患者が同定される。このような治療方法は、それに限定されるものではないが、治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を投与すること、治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量のロイコトリエン受容体拮抗薬(例えば、CysLT1/CysLT2拮抗薬またはCysLT1拮抗薬)と組み合わせて投与すること、あるいは治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。他の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、ほんの一例としてFLAPハプロタイプ、および/または表現型バイオマーカー、および/またはロイコトリエン修飾薬に対する表現型機能的マーカー応答について、患者のサンプルを分析する。次いで、様々な治療方法を使用して該患者を治療することができる。このような治療方法は、それに限定されるものではないが、治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を投与すること、治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量のロイコトリエン受容体拮抗薬(例えば、CysLT1/CysLT2拮抗薬またはCysLT1拮抗薬)と組み合わせて投与すること、あるいは治療有効量の式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物、あるいは式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれ
かの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。さらに別の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、ほんの一例としてFLAPハプロタイプ、および表現型バイオマーカー、およびロイコトリエン修飾薬に対する表現型機能的マーカー応答について、患者のサンプルを分析する。次いで、様々な治療方法を使用して該患者を治療することができる。このような治療方法は、それに限定されるものではないが、治療有効量のFLAP阻害剤、あるいはFLAP阻害剤を含む医薬組成物または医薬品を投与すること、治療有効量のFLAP阻害剤、あるいはFLAP阻害剤を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量のロイコトリエン受容体拮抗薬(例えば、CysLT1/CysLT2拮抗薬またはCysLT1拮抗薬)と組み合わせて投与すること、あるいは治療有効量のFLAP阻害剤、あるいはFLAP阻害剤を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。
キット/製品
本明細書に記載の治療適用における使用については、キットおよび製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブ等の1つまたは複数の容器を入れるように区分されたキャリヤ、パッケージ、または容器を含むことができ、容器(複数)のそれぞれは、本明細書に記載の方法に使用される別々の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
例えば、容器(複数)は、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を、組成物として、または本明細書に開示の別の薬剤と共に任意選択で含むことができる。容器(複数)は、滅菌された接続部を任意選択で有する(例えば、容器は、皮下注射針が貫通可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであることができる)。このようなキットは、化合物を、任意選択で識別用の表示もしくはラベル、または本明細書に記載の方法におけるその使用に関する説明書と共に含む。
キットは一般に、1つまたは複数の追加容器を含むことができ、それぞれ、商業上の観点および使用者の観点から本明細書に記載の化合物の使用にとって望ましい様々な材料の1種または複数種(任意選択で濃縮された形態の試薬および/または装置など)を含む。このような材料の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、充填剤、針、注射器、内容および/または使用に関する説明を掲載した、キャリヤ、パッケージ、容器、バイアル、および/またはチューブのラベル、ならびに使用説明書を伴うパッケージの挿入物が含まれる。説明書一式も一般に含まれよう。
ラベルは、容器の上でも、または容器に付随するものにあってもよい。ラベルは、そのラベルを形成する文字、数、または他の文字が、容器自体に付着、成形、またはエッチングされる場合には容器の上にあってよく、ラベルが容器を保持する受け容器またはキャリヤ内に存在する場合には、例えばパッケージの挿入物として、容器に付随するものにあってもよい。ラベルは、内容物を特定の治療用途に使用すべきことを示すために使用できる。このラベルはまた、本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用に関する指示を示すことができる。
実施例
これらの実施例は、単に例示目的で提供されるものであり、本明細書に示す特許請求の範囲を制限するものではない。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の合成に使用する中間体の調製
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の合成に使用する出発材料および中間体は、市販で入手可能であり、または当技術分野で知られている合成方法もしくは本明細書に記載の合成方法によって合成することができる。本明細書で使用されるが市販で入手できない、例えば表6に示されるようなものなどの中間体の調製を以下に示す。本明細書では特に言及されず、式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の合成に使用される他の中間体は、本明細書に記載の方法または当技術分野で知られている方法を使用して調製することができる。
Figure 0004705986
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経路1:
ステップ1:BOC保護(Int-10)
3-アゼチジンカルボン酸(Sigma Aldrich、0.25g、2.5mmol)を、tBuOH(5mL)および1NのNaOH(2.7mL、2.7mmol)に溶かした。二炭酸ジ-tert-ブチル(0.59g、2.7mmol)を添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。該反応物を水で希釈し、1NのHClでゆっくりpH4に酸性化し、ニンヒドリン染色によってすべての生成物が水層から除去されるまで、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。
ステップ2:ボラン還元(Int-10)
ステップ1からの酸(0.7g、3.5mmol)を、THFに溶かし、N2下で0℃に冷却した。ボラン-THF複合体をその溶液に添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグを介して濾過し、EtOAcで溶出して、所望の化合物を得た。
ステップ3a:Br2臭化物の形成(Int-10)
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)をDMFに溶かし、0℃に冷却した。臭素(0.31mL、5.9mmol)をゆっくり添加し、その溶液を30分間攪拌した。ステップ2からのアルコール(0.32g、2.0mmol)を、DMF中で添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグを介して濾過し、EtOAcで溶出して、所望の化合物を得た。
ステップ3b: I2ヨウ化物の形成(Int-73)
(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(0.5g、2.7mmol)を、トルエン(20mL)に溶かした。トリフェニルホスフィン(0.9g、3.5mmol)およびイミダゾール(0.4g、6.0mmol)に次いで、ヨウ素溶液(0.88g、3.5mmol)を、トルエン中で滴加した。反応物を室温で15分間攪拌し、次いでNa2CO3飽和水溶液に注いだ。有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3c:トシル化(Int-21)
(S)-(-)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.0g、5.0mmol)を、ピリジン(3mL)に溶かし、塩化トルエンスルホニル(1.0g、5.5mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3d:メシル化(Int-55)
(R)-α-メチル-2-ピリジンメタノール(1.0g、8.1mmol)を、CH2Cl2(20mL)に溶かし、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)に次いで、塩化メタンスルホニル(0.66mL、8.4mmol)を滴加した。反応物を30分間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
経路2:
ステップ1:アミドの形成(Int-19)
シクロプロピルアミン(0.35mL、5.0mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL、5.1mmol)を、CH2Cl2(10mL)に溶かした。反応物を、-10℃に冷却し、塩化クロロアセチル(0.4mL、5.0mmol)を滴加した。反応物を-10℃で1時間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した後、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
経路3:
ステップ1:イミンの形成(Int-20)
クロロアセトニトリル(0.5g、6.6mmol)を、Et2O(10mL)に溶かし、0℃に冷却した。EtOH(0.43mL、7.3mmol)に次いで、1,4-ジオキサン中4NのHCl(15mL、59.6mmol)を添加した。反応物を0℃で4日間攪拌し、次いで濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
ステップ2:環化(Int-20)
ステップ1からのイミン(0.3g、2.0mmol)を、EtOH(4mL)に溶かし、0℃に冷却した。1,3-ジアミノプロパン(0.17mL、2.0mmol)に次いで、iPr2NEt(0.35mL、2.0mmol)を添加した。反応物を、0℃で2時間攪拌し、次いで1,4-ジオキサン中4NのHCl(0.5mL、2mmol)を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
経路4:
ステップ1:mCPBA酸化(Int-46)
2,5-ルチジン(5.0g、46.7mmol)をCHCl3(125mL)に溶かし、0℃に冷却した。m-クロロペルオキシ安息香酸(70%;13.9g、55.2mmol)を添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を、Na2CO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ2:アセチル化(Int-46)
ステップ1からのN-オキシド(46.7mmol)を、無水酢酸(25mL)に溶かし、100℃で1時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、エタノール(46.7mmol)をゆっくり添加して反応をクエンチした。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3:加水分解(Int-46)
ステップ2からの酢酸塩(46.7mmol)を、濃縮HCl(20mL)に溶かし、1時間還流した。反応物を冷却し、乾燥するまで蒸発させて、橙色の固体を得、それを次の反応で直接使用した。
ステップ4:SOCl2塩化物の形成(Int-46)
ステップ3からのアルコール(1.0g、8.1mmol)を、塩化チオニル(3mL)に溶かし、N2下、室温で30分間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物を塩酸塩として得、それを次の反応で直接使用した。
経路5:
ステップ1:濃縮(Int-60)
p-トルイジン(10g、60.0mmol)およびトリエチルアミン(8.4mL、60.3mmol)を、室温でCH2Cl2(200mL)に溶かした。塩化シンナモイル(6.5g、60.7mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣に塩化アルミニウム(5g、37.5mmol)を添加し、それを手際よく加熱した。45分後、氷を添加して、沈殿物を形成した。混合物を終夜室温で攪拌した。次いで、沈殿物を濾過し、CH2Cl2に溶かし、1NのHCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶化して、所望のキノリノン生成物を得た。
ステップ2:POCl3塩化物の形成(Int-60)
ステップ1からのキノリノン(3.12g、19.6mmol)を、POCl3(10mL)中、90℃に加熱した。出発材料が残らなくなったら、反応物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機物を乾燥し、濾過し、濃縮してクロロキノリン生成物を得た。
ステップ3a:NBS臭化物の形成(アルキル)(Int-60)
ステップ2からのキノリン(19.6mmol)を、ベンゼン(200mL)中、NBS(3.6g、20.2mmol)および触媒としての過酸化ベンゾイルと共に1時間80℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3b:NBS臭化物の形成(アリール)(Int-118)
2-アミノピラジン(4g、42mmol)を、水(2mL)およびDMSO(70mL)に溶かし、NBS(7.5g、42mmol)を、1時間かけて0℃で冷却した。反応物を室温に温め、終夜攪拌した。混合物を氷に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。混合有機層を、5%のNa2CO3、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
ステップ3c:NCS塩化物の形成(Int-50)
2-フルオロ-6-メチルピリジン(1.11g、10mmol)、NCS(2.0g、15mmol)、および触媒としての過酸化ベンゾイルを、ベンゼンに溶かし、終夜加熱還流した。反応物を濃縮し、水およびEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
経路6:
ステップ1:鈴木カップリング(Int-71)
DME/H2O(16mL、2:1)中、(4-ヒドロキシメチルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks;1.0g、6.6mmol)に、2-ブロモチアゾール(1.2g、7.2mmol)およびK2CO3(2.7g、19.7mmol)を添加した。反応物を、N2で20分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.76g、0.7mmol)を添加し、反応物をさらに10分間脱ガスした。次いで反応物を、終夜N2下で90℃に加熱した。LCMSによって、生成物の形成を確認した。反応物を、水およびEtOAcに分離し、水層を、EtOAcで2回抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ2a:F-アルキル化(Int-71)
ステップ1からのチアゾール(0.35g、1.8mmol)を、THF(15mL)に溶かし、N2下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.6mL、7.3mmol)、次いでNFSi(1.2g、3.7mmol)を滴加した。NH4Cl飽和水溶液で-78℃にて反応をクエンチし、EtOAcおよび水で希釈した。水層を、EtOAcで2回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の化合物を得た。
ステップ2b:Me-アルキル化(Int-72)
ステップ1からのチアゾール(0.33g、1.7mmol)を、THF(15mL)に溶かし、N2下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.3mL、6.7mmol)、次いでヨードメタン(0.16、2.6mmol)を滴加した。NH4Cl飽和水溶液で-78℃にて反応をクエンチし、EtOAcおよび水で希釈した。水層を、EtOAcで2回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の化合物を得た。
経路7:
ステップ1:酸塩化物形成(Int135)
3-フェノキシ-安息香酸(0.50g、0.23mmol)を、CH2Cl2に溶かした。塩化オキサリル(0.32g、0.25mmol)に次いで、1〜2滴のDMFを添加した。反応物を室温で攪拌し、次いで濃縮して、所望の酸塩化物を得た。
経路8:
ステップ1:アルキル化(Int-5)
CH2Cl2中、イミダゾール(0.41g、6.0mmol)に、ブロモアセトニトリル(0.21g、2.0mmol)を添加し、反応物を30分間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得た。
経路9:
ステップ1:メチル化(Int-74)
THF(50mL)中、4-m-トリル-テトラヒドロ-ピラン-4-オル(2.5g、13.0mmol)に、室温で水素化ナトリウム(60%;0.8g、20.0mmol)を添加した。ヨードメタン(1.25mL、20mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の化合物を得た。
経路10:
ステップ1:臭素化
0℃のMeOH(2.8mL)中の4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン(3.7mL、26.3mmol)に、単一ストリームの臭素(1.34mL、26.3mmol)を添加した。反応物を10℃までゆっくり30分間温めて、反応を開始し、次いで室温でさらに15分間攪拌した。反応物を水およびジエチルエーテルで希釈し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を無色液体として得た。
ステップ2:チオールの添加
ステップ1からの臭化物(26.3mmol)を、THF(50mL)に溶かし、混合物を0℃に冷却した。2-メチル-2-プロパンチオール(2.45mL、21.6mmol)に次いで、トリエチルアミン(7.9mL、56.8mmol)を添加した。反応物を、室温で18時間攪拌し、次いで水で希釈した。水層を、ジエチルエーテルで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
式(G)、式(G-I)、および式(G-II)の化合物の合成
Figure 0004705986
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、および化合物4-1の調製
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、および化合物4-1を、スキームAに概説のように調製した。スキームAに示す反応条件の詳細な例は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-19)の合成に記載されている。
ステップ1:N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アセトアミド
DMF(1L)中、4-アセトアミドフェノール(Sigma Aldrich;73.6g)、塩酸2-クロロメチルピリジン(80g)、および炭酸セシウム(320g)の混合物を、70℃で2日間攪拌した。混合物を冷却し、水(2L)に注ぎ、EtOAC(×6)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して褐色の固体(A-1、114g)を得、それを次のステップでそのまま使用した。
ステップ2:塩酸4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン
A-1(114g)をEtOH(1L)に溶かし、これに、水(200mL)中、KOH(50g)を添加した。溶液を、2日間110℃に加熱し、KOH(水100mL中20g)を添加し、さらに2日間加熱を続けた。溶液を冷却し、EtOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水に分離した。水とEtOAc(×3)の抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。この溶液に、EtOAc中、飽和HClを添加すると、直ちに沈殿物が形成された。濾過に次ぐ真空下の乾燥によって固体を回収し、標題化合物(A-2、95g)を桃色の固体として生成した。
ステップ3:[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ヒドラジン二塩酸塩
A-2(95g)を、水(1L)に0℃で溶かし、これに、水(100mL)中、NaNO2(26g)を添加した。ジアゾニウム塩を、45分かけて形成させ、次いでそれを、急速に攪拌したNa2S2O4(350g)の水(1L)およびエーテル(1L)中混合液に、0℃で15分かけてゆっくり注いだ。40分間攪拌を続け、次いで濃KOHを使用して、混合物を塩基性にした。EtOAc(×2)を使用して抽出した後、水に次いでブラインで有機層を洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。この溶液に、EtOAc中、飽和HClを添加すると、直ちに沈殿物が形成された。濾過に次ぐ真空下の乾燥によって固体を回収し、標題の化合物(A-3、75g)を褐色固体として生成した。
ステップ4:3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
トルエン(800mL)およびHOAc(400mL)中、A-3(75g)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノアート(1994年2月22日発行の米国特許第5,288,743号に記載の手順に従って調製した;64g)、NaOAc(40g)を、室温で3日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、固体のNa2CO3で塩基性にした。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、次いで水(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、濃い赤黒色の油を得た。母液のカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに入れたシリカゲル、ヘキサンに次いで9:1のヘキサン-EtOAcを4:1に上げて溶出した)によって、標題化合物(A-4)68gを、黄色の固体として得た。
ステップ5:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(A-4;20.0g、45.4mmol)を、DMF(150mL)に溶かし、N2下で-10℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;2.0g、50.0mmol)を滴加し、気泡が消えるまで、反応物を-10℃で45分間攪拌した。この濃い赤褐色溶液に、DMF中、メタンスルホン酸4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルエステル(Int-72;16.0g、54.5mmol)を滴加した。次いで反応物を-10℃で1時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。16時間後、LCMSによって生成物の形成を確認した。飽和NH4Clで反応をクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。水相を、MTBEで2回抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(A-5)を得た。
ステップ6:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸
A-5(21.5g、33.7mmol)を、THF(100mL)およびMeOH(100mL)に溶かし、それが透明な溶液になるまで攪拌した。3NのLiOH水溶液(56mL、168.5mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間還流した。LCMSによって、生成物の形成を確認し、反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび水に分離した。水溶液のpHを、10%のHClでpH1に調節し、水相をEtOAcで3回抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の遊離酸(A-6)を得た。
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、および化合物4-1の質量分析データを、表1〜4に示す。
注記:
化合物1-2については、ステップ6は実施しなかった。
化合物2-62については、ステップ6の後、前駆体中の6-メトキシ-ピリジン-3-イルを水酸化カリウムで加水分解して、6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルを最終生成物として得た。
化合物2-89については、ステップ6の間、前駆体中の5-フルオロチアゾイルを、やはり加水分解して、5-メトキシチアゾリルを最終生成物として得た。
化合物2-195については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物2-196については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物3-1については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物3-2については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物3-3については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物3-4については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物3-5については、ステップ5の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物A-5bを得た。
化合物4-1については、i)ステップ1の間、4-メトキシフェニルヒドラジンの代わりに1-(4-イソプロピルフェニル)ヒドラジンを使用し、塩化4-クロロベンジルの代わりに1-ヨード-4-ブロモメチルベンゼンを使用し、ii)ステップ3および4は実施せず、ステップ2からの生成物(C-2)を、ステップ5で直接使用し、iii)ステップ5の加水分解後に、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の最終化合物を得た。
Figure 0004705986
化合物1-4、化合物1-5、および化合物1-6の調製
化合物1-4、化合物1-5、および化合物1-6を、スキームBに概説のように調製した。スキームBに示す反応条件の詳細な例は、1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オルの合成に記載されている。
ステップ1:4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル
エチル4-クロロアセトアセテート(7.5mL、51.9mmol)、2-メチル-2-プロパンチオール(5.6mL、49.7mmol)、トリエチルアミン(10.8mL、77.4mmol)、および触媒としての臭化テトラブチルアンモニウムを、THF(250mL)に溶かし、終夜室温で攪拌した。シリカゲルを添加し、シリカゲルのプラグで混合物を濃縮し濾過して、所望の生成物(B-1)を得、それをさらなる精製なしで使用した。
ステップ2:(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
塩酸4-メトキシフェニルヒドラジン(7.7g、44.1mmol)およびB-1(7.4g、33.9mmol)を、2-プロパノール(150mL)に溶かし、24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分離した。水層を、EtOAcで抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜30%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(B-2)を得た。
ステップ3:(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
塩化アルミニウム(7.5g、56.0mmol)を、0℃でtert-ブチルチオール(21mL、186.7mmol)に懸濁した。B-2(6.0g、18.7mmol)をCH2Cl2(21mL)に添加し、反応物を室温に温めた。2時間後、TLC分析によって反応を完了し、溶液を氷に注ぎ、10%のHCl水溶液で酸性化した。水層を、EtOAcで3回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(B-3)を得た。
ステップ4:3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-オル
B-3(2.2g、7.0mmol)をTHF(70mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(3M;14mL、42.0mmol)を滴加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応を、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物(B-4)を得た。
ステップ5:1-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オル
DMF(6mL)中、B-4(0.18g、0.61mmol)に、炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで塩酸2-クロロメチルピリジン(0.11g、0.67mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間攪拌した。反応物を、水およびジエチルエーテルに分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(B-5)を得た。
ステップ6:1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オル
DMF(3mL)中、B-5(0.05g、0.13mmol)に、炭酸セシウム(0.21g、0.65mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで1-クロロ-4-クロロメチルベンゼン(0.03g、0.20mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を、水およびEtOAcに分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物(B-6)を得た。
化合物1-4、化合物1-5、および化合物1-6の質量分析データを、表1〜4に示す。
注記:
化合物1-4、化合物1-5、および化合物1-6については、ステップ6の後、鈴木クロスカップリング反応を実施して、実施例5、ステップ2に記載の化合物B-6bを得た。
Figure 0004705986
(X=Cl):(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-カルボキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ステップ1:塩酸N-(4-クロロ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン
塩酸4-メトキシフェニルヒドラジン(10.0g、57.3mmol)、塩化4-クロロベンジル(9.2g、57.2mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.7g、11.5mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(20mL、115mmol)のCH2Cl2(250mL)中溶液を、室温で数日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエン(200mL)およびジエチルエーテル(100mL)に溶かし、ジオキサン中1当量の4NのHClを、0℃で添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物(C-1;X=Cl)を紫色の固体として得た。
ステップ2:3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
C-1(〜16g、57.3mmol)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノアート(1994年2月22日発行の米国特許第5,288,743号に記載の手順に従って調製した;14.8g、57.3mmol)、トルエン(120mL)およびHOAc(66mL)中、NaOAc(5.2g)を、室温にて暗室で5日間攪拌した。混合物を、EtOAcおよび水に分離し、有機層を、固体のNaHCO3と共に攪拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜55%のCH2Cl2)で精製し、単離生成物をヘキサンから再結晶化して、所望の生成物(C-2;X=Cl)を得た。
ステップ3:3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
塩化アルミニウム(0.820g、6.15mmol)を、tert-ブチルチオール(1.8mL、16mmol)に懸濁し、0℃に冷却した。C-2(1.0g、2.0mmol)を、CH2Cl2(2.4mL)に添加し、反応物を室温に温めた。3時間後、TLC分析によって反応を完了し、溶液をCH2Cl2で希釈し、10%の氷冷HCl水溶液で洗浄した。水層を、CH2Cl2で3回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(C-3;X=Cl)を無色の気泡として得た。
ステップ4:(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
DMF(2.5mL)中、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.5g、1.05mmol)に、N-BOC-(S)-2-(トルエン-4-スルホニルオキシメチル)ピロリジン(0.39g、1.10mmol)およびCs2CO3(0.69g、2.1mmol)を添加した。反応物を、45℃で2時間攪拌し、次いで触媒としてのヨウ化カリウムを添加し、反応物を終夜60℃に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(C-4;X=Cl)を得た。
ステップ5:(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-カルボキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1-1)
ステップ4からのエステル(0.16g、0.26mmol)を、MeOH(1mL)、THF(1mL)、および水(1mL)に溶かした。水酸化リチウム(0.6g、1.43mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を12時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜40%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(C-5;X=Cl)を得た。
Figure 0004705986
化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205、化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215、化合物2-216、化合物2-217、化合物2-218、化合物2-219、化合物2-220、化合物2-221、化合物2-222、化合物2-223、化合物2-224、化合物2-225、化合物2-226、化合物2-227、化合物2-228、化合物2-229、化合物2-230、化合物2-231、化合物2-232、化合物2-233、化合物2-234、および化合物4-2の調製
化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205、化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215、化合物2-216、化合物2-217、化合物2-218、化合物2-219、化合物2-220、化合物2-221、化合物2-222、化合物2-223、化合物2-224、化合物2-225、化合物2-226、化合物2-227、化合物2-228、化合物2-229、化合物2-230、化合物2-231、化合物2-232、化合物2-233、化合物2-234、および化合物4-2を、スキームDに示すように調製した。スキームDに示す反応条件の詳細な例は、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-141)の合成に記載されている。
ステップ1:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例3、ステップ3からのフェノール(C-3、X=Br;35.0g、67.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(Combi-Blocks;25.0g、98.4mmol)、およびKOAc(19.9g、209.1mmol)を、1,4-ジオキサン(350mL)に溶かし、N2で30分間脱ガスした。PdCl2dppf(2.5g、3.1mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに30分間脱ガスした。反応物を、終夜85℃に加熱した。反応混合物を、水およびEtOAcに分離し、水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中15%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(D-1、33.5g)を得た。
ステップ2:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
D-1(25.34g、44.8mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(Combi-blocks;10.9g、70.3mmol)、およびK2CO3(15.5g、112.1mmol)を、DME(300mL)および水(150mL)に溶かし、N2で30分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(1.6g、1.4mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに15分間脱ガスした。溶液を、終夜80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜8%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(D-2、23.7g)を得た。
ステップ3:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
MeCN(75mL)中、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(D-2;6.5g、11.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(3.14g、13.1mmol)およびCs2CO3(9.7g、29.8mmol)を添加した。反応物を、終夜室温で攪拌し、その後LCMSによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、EtOAcおよび水に分離し、水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン中0〜25%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(D-3、7.6g)を得た。
ステップ4:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
D-3(6.58g、9.3mmol)を、MeOH(36mL)、THF(75mL)、および水(36mL)に溶かした。水酸化リチウム(2.42g、57.7mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で6時間加熱した。反応物を、水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtOAc(9:1)で終夜磨砕し、濾過して、所望の生成物(D-4、5.9g)を得た。
化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205、化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215、および化合物4-2の質量分析データを、表1〜4に示す。
注記:
化合物2-33については、ステップ3の間、イミダゾールをやはりアルキル化して、最終生成物を得た。
化合物2-79については、ステップ4の間、前駆体のエチルエステルをやはり加水分解して、酸を最終生成物として得た。
化合物2-80については、ステップ3の後、前駆体中のケトンを、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アルコールを最終生成物として得た。
化合物2-100については、ステップ4の間、前駆体中の6-フルオロピリジニルをやはり加水分解して、6-メトキシピリジニルを最終生成物として得た。
化合物2-104については、ステップ3の後、鈴木クロスカップリング反応を、前駆体中の6-ブロモピリジニルで実施して、実施例5、ステップ2に記載の6-シクロプロピルピリジニルを最終生成物として得た。
化合物4-2については、ステップ3は実施しなかった。
Figure 0004705986
化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107、および化合物2-121の調製
化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107、および化合物2-121を、スキームEに示すように調製した。スキームEに示す反応条件の詳細な例は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-73)の合成に記載されている。
ステップ1:3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
DMF(2mL)中、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.25g、0.48mmol)に、塩酸2-クロロメチル-5-メチル-ピリジン(0.13g、0.72mmol)、Cs2CO3(0.39g、1.21mmol)、および触媒としてのヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加した。反応物を、終夜室温で攪拌し、その後LCMSによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、EtOAcおよび水に分離し、水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製して、追加の所望の生成物(E-1、0.30g)を得た。
ステップ2:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
E-1(0.06g、0.10mmol)、2-メトキシ-ピリジン-5-ボロン酸(0.02g、0.14mmol)、およびK2CO3(0.03g、0.24mmol)を、DME(1mL)および水(0.5mL)に溶かし、N2で10分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.01g、0.01mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに10分間脱ガスした。溶液を、4時間80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜50%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(E-2)を得た。
ステップ3:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
E-2(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(0.1mL)、THF(0.1mL)、および水(0.1mL)に溶かした。水酸化リチウム1N水溶液(0.1mL)を添加し、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で4時間加熱した。反応物を、水およびEtOAcで希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(F-4)を得た。
化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107、および化合物2-121の質量分析データを、表1〜4に示す。
注記:
化合物2-64については、ステップ2および3を逆の順序で実施した。
化合物2-87については、ステップ3の間、前駆体中の5-シアノピリジルをやはり加水分解して、5-カルバモイルピリジルを最終生成物として得た。
化合物2-88については、ステップ2および3を逆の順序で実施した。
化合物2-97については、ステップ3の間、前駆体中の6-シアノピリジルをやはり加水分解して、6-カルバモイルピリジルを最終生成物として得た。
Figure 0004705986
化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186、および化合物2-187の調製
化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186、および化合物2-187を、スキームFに示すように調製した。スキームFに示す反応条件の詳細な例は、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-140)の合成に記載されている。
ステップ1:3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
MeCN(25mL)中、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;2.0g、3.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(1.0g、4.2mmol)およびCs2CO3(2.5g、7.7mmol)を添加した。反応物を、終夜室温で攪拌し、その後LCMSによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、EtOAcおよび水に分離し、水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc:ヘキサン中で再結晶化して、所望の生成物(F-1、1.9g)を得た。濾液を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製して、さらに1gのF-1を得た。
ステップ2:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
F-1(1.0g、1.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(Combi-Blocks;1.1g、4.3mmol)、およびKOAc(0.44g、4.5mmol)を、1,4-ジオキサン(15mL)に溶かし、密封容器中、N2で10分間脱ガスした。PdCl2dppf(0.13g、0.16mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに10分間脱ガスした。容器を密封し、反応物を終夜95℃で加熱した。反応混合物を、水およびEtOAcに分離し、水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜20%EtOAc)で精製して、所望の生成物(F-2)を得た。
ステップ3:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
F-2(0.25g、0.35mmol)、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.09g、0.48mmol)、およびK2CO3(0.15g、1.05mmol)を、DME(3.5mL)および水(1.8mL)に溶かし、N2で10分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.06g、0.05mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに10分間脱ガスした。溶液を、4時間85℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層を、EtOAcで3回抽出し、混合有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜25%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(F-3)を得た。
ステップ4: 3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
F-3(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(1.5mL)、THF(3mL)、および水(1.5mL)に溶かした。水酸化リチウム(0.08g、1.9mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で3.5時間加熱した。反応物を、水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(F-4)を得た。
化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186、および化合物2-187の質量分析データを、表1〜4に示す。
注記:
化合物2-17については、ステップ4の間、前駆体中の6-メトキシピリダジニルをやはり加水分解して、6-ヒドロキシピリダジニルを最終生成物として得た。
化合物2-172については、ステップ2の後、前駆体中の3-tert-ブチルスルファニルを、m-クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、2-メチルプロパン-2-スルホニルを最終生成物として得た。
化合物2-173については、ステップ2の後、前駆体中の3-tert-ブチルスルファニル部分を、m-クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、2-メチルプロパン-2-スルフィニル部分を最終生成物として得た。
Figure 0004705986
3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
ステップ1:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メトキシ]-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
(S)-2-{3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.23g、0.30mmol)を、CH2Cl2(1.5mL)に溶かした。TFA(1.5mL)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を室温で10分間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、粗生成物(G-1)をさらなる精製なしで使用した。
ステップ2:3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
G-1(0.30mmol)を、CH2Cl2(1mL)に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)に次いで、無水酢酸(33uL、0.35mmol)を添加し、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで、反応物を室温で攪拌した。反応物を、CH2Cl2およびMeOHで希釈し、濃縮し、CH2Cl2に再び溶かし、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(G-2)を得た。
ステップ3:3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
G-2(0.05g、0.07mmol)を、MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)、および水(0.5mL)に溶かした。水酸化リチウム(0.03g、0.7mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で6時間加熱した。反応物を、水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(G-3)を得た。
Figure 0004705986
化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124、化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170、および化合物2-194の調製
化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124、化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170、および化合物2-194を、スキームHに示すように調製した。スキームHに示す反応条件の詳細な例は、3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-124)の合成に記載されている。
ステップ1:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
塩化アルミニウム(0.18g、1.37mmol)をCH2Cl2(1mL)に懸濁し、水(19uL、1.0mmol)を、室温でゆっくり添加した。混合物を5分間攪拌し、次いで0℃に冷却した。3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.12g、0.17mmol)を、CH2Cl2(1mL)に添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。tlcによって出発材料が観測されなくなったら、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して、所望の生成物(H-1)を得た。
ステップ2:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブタンカルボニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
ジクロロエタン(5mL)中、H-1(0.10g、0.17mmol)に、塩化シクロブタンカルボニル(57uL、0.50mmol)および塩化アルミニウム(0.09g、0.66mmol)を添加した。反応物を、N2下で1.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物(H-2)を得た。
ステップ3:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
H-2(0.05g、0.08mmol)を、CH2Cl2に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.8moml)を、TFA(1mL)およびCH2Cl2(1mL)に滴加した。混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで水でクエンチし、NaOHの固体ペレットで塩基性化した。混合物を、CH2Cl2で抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(H-3)を得た。
ステップ4:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
H-3(0.03g、0.04mmol)を、MeOH(0.5mL)およびTHF(0.5mL)に溶かした。水酸化リチウム水溶液(1N、0.5mL)を添加し、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で4時間加熱した。反応物を、水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(H-4)を得た。
化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124、化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134、化合物2-163、化合物2-170、および化合物2-194についての質量分析データを、表1〜4に示す。
注記:
化合物2-8については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-9については、ステップ1および4のみ実施した。
化合物2-10については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-11については、ステップ1および4のみ実施した。
化合物2-12については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-15については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-16については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-25については、ステップ1および4のみ実施した。
化合物2-26については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-27については、ステップ1および4のみ実施した。
化合物2-28については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
化合物2-123については、ステップ1、2、および4のみ実施した。
Figure 0004705986
化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、および化合物1-15の調製
化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、および化合物1-15を、スキームIに概説のように調製した。スキームHに示す反応条件の詳細な例は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの合成に記載されている。
ステップ1:塩化3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオニル
CH2Cl2(5mL)に懸濁した3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(1992年1月14日発行の米国特許第5,081,138号に記載の手順に従って調製した;0.25g、0.53mmol)に、塩化オキサリル(48uL、0.56mmol)および触媒としてのDMFを添加した。反応物を、室温で3時間攪拌し、次いで濃縮してI-1を得、それをさらなる精製なしに使用した。
ステップ2:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
CH2Cl2中、I-1(0.18mmol)に、トリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)および2-アミノエタノール(10uL、0.19mmol)を添加した。反応物を、室温で2日間攪拌し、次いで濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物(I-2)を得た。
ステップ3:5-{4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-フェニル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン
DMF(1mL)中、4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸ヒドラジド(0.05g、0.10mmol)に、C-(ジ-イミダゾール-1-イル)-メチレンアミン(0.08g、0.50mmol)を添加し、反応物を、85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分離した。水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物を得た。
化合物1-1、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、および化合物1-14の質量分析データを、表1〜4に示す。化合物1-3のNMRデータを以下に示す。
注記:
化合物1-3については、1H NMR(CDCl3)δ8.6(d,1H)、8.31(d,1H)、7.70(m,2H)、7.57(d,1H)、7.38(d,2H)、7.32(d,1H)、7.20(m,1H)、7.08(d,1H)、6.80(m,4H)、5.41(s,2H)、5.27(s,2H)、3.96(t,5H)、3.57(t,2H)、3.27(s,2H)、1.57〜1.20(m,23H)。
化合物1-7については、ステップ3の間、オルトギ酸トリエチルを使用して、ヒドラジドI-2を1,3,4-オキサジアゾール-2-イルI-3に変換した。
化合物1-8について、i)ヒドラジドI-2を、エステルI-4から直接生成し、ii)ステップ3の間、オルトギ酸トリエチルを使用して、ヒドラジドI-2を1,3,4-オキサジアゾール-2-イルI-3に変換した。
化合物1-9について、i)ヒドラジドI-2を、エステルI-4から直接生成し、ii)ステップ3の間、臭化シアンおよび重炭酸ナトリウムを使用して、ヒドラジドI-2を1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミンI-3に変換した。
化合物1-14については、ステップ3の間、C-(ジ-イミダゾール-1-イル)-メチレンアミンを使用して、ヒドラジドI-2を1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミンI-3に変換した。
FLAP結合アッセイ
このようなFLAP結合アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。濃縮したヒト多形核白血球のペレット(1.8×109個の細胞)(Biological Speciality Corporation)を、再懸濁し、溶解し、100,000gの膜を記載のように調製した(Charleson et al.Mol.Pharmacol,41,873-879,1992)。100,000×gのペレット化膜を、Tris-Tweenアッセイ緩衝液(100mMのTrisHCl、pH7.4、140mMのNaCl、2mMのEDTA、0.5mMのDTT、5%のグリセロール、0.05%のTween20)に再懸濁して、50〜100ug/mLの濃度のタンパク質を産出した。膜懸濁液10uLを、96ウェルのMilliporeプレート、Tris-Tween緩衝剤78μL、約30,000cpmまでの3HのMK886または3Hの3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルチオ-1-ベンジル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(または、125IのMK591誘導体(Eggler et al、J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1994,vXXXIV,1147))10μL、阻害剤2μLに添加し、室温で30分間インキュベートした。洗浄済みの氷冷緩衝剤100μLを、インキュベーション混合物に添加した。次いで、プレートを濾過し、氷冷Tris-Tween緩衝剤200μLで3回洗浄し、シンチレーション検出器の底部を封止し、シンチラント100μLを添加し、15分間振とうし、次いでTopCountで計数した。特異的結合は、10μMのMK886の存在下、全放射性結合から非特異的結合を引いたものとして定義して決定した。IC50は、薬物滴定曲線のGraphpad prism分析を使用して決定した。
ヒト血液LTB 4 阻害アッセイ
このようなヒト血液LTB4阻害アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。同意が得られたヒトボランティアから採血した血液をヘパリン管に入れ、一定分量125μLを、50%のDMSO(媒体)2.5μLまたは50%のDMSO中薬物2.5μLを入れた各ウェルに添加した。サンプルを、37℃で15分間インキュベートした。カルシウムイオノフォアA23817(ハンクス液(Invitrogen)でのアッセイの直前に1.25mMに希釈した50mMのDMSOストックから)2μLを添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを、4℃において1,000rpm(約200×g)で10分間遠心分離にかけ、血漿を除去し、ELISA(Assay Designs)を使用して、LTB4濃縮物について1:100希釈物をアッセイした。媒体LTB4の50%阻害(IC50)を実現する薬物濃度は、阻害%対ログ薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。
ラットの腹膜炎症および浮腫のアッセイ
このようなラットの腹膜炎症および浮腫のアッセイの非限定的な例は、以下の通りである。ロイコトリエン生合成阻害剤のin vivo効果を、腹膜炎症のラットモデルを使用して評価した。雄性Sprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、ザイモサン(5mg/mL)を含有する生理食塩水3mLを、単回腹腔内(i.p.)注入し、その後直ちに、エバンスブルー染料(1.5%の溶液2mL)を静脈(i.v.)注入した。化合物(0.5%のメチルセルロース媒体中3mL/kg)を、ザイモサン注入の2〜4時間前に経口投与した。ザイモサン注入の1〜2時間後、ラットを安楽死させ、腹腔をリン酸緩衝生理食塩溶液(PBS)10mLでフラッシュした。得られた流体を、1,200rpmで10分間遠心分離にかけた。分光光度計(吸光度610nm)を使用して、上澄みのエバンスブルー染料の量を定量化することによって、血管性水腫を評価した。上澄みのLTB4およびシステイニルロイコトリエン濃度を、ELISAによって決定した。血漿漏出の50%阻害、ならびに腹膜のLTB4およびシステイニルロイコトリエンの50%阻害を達成する薬物濃度(エバンスブルー染料)は、阻害%対ログ薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって計算できよう。
ヒト白血球阻害アッセイ
ヒト白血球阻害アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。同意が得られたヒトボランティアから採血した血液をヘパリン管に入れ、3%のデキストラン、0.9%の生理食塩水を等量添加した。赤血球の沈殿後、残存する赤血球の低張溶解を行い、白血球を1000rpmで沈殿させた。1mL当たり1.25×105個の細胞の該ペレットを再懸濁し、20%のDMSO(媒体)2.5μLまたは20%のDMSO中薬物2.5μLを入れた各ウェルに等分した。サンプルを37℃で5分間インキュベートし、カルシウムイオノフォアA23817(ハンクス液(Invitrogen)でのアッセイの直前に1.25mMに希釈した50mMのDMSOストックから)2μLを添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを、4℃において1,000rpm(約200×g)で10分間遠心分離にかけ、血漿を除去し、ELISA(Assay Designs)を使用して、LTB4濃縮物について1:4希釈物をアッセイした。媒体LTB4の50%阻害(IC50)を実現する薬物濃度は、阻害%対ログ薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。表1〜4に提示した化合物は、このアッセイに関して1nM〜5μMのアッセイ結果を有した。
医薬組成物
実施例14a:非経口組成物
注入投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物の水溶性の塩100mgをDMSOに溶かし、次いで0.9%の滅菌生理食塩水10mLと混合する。その混合物を、注入投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例14b:経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物100mgを、デンプン750mgと混合する。その混合物を、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセル用などの経口単位剤形に組み込む。
実施例14c:舌下(硬質ロゼンジ)組成物
硬質ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物100mgを、混合砂糖粉末420mg、ライトコーンシロップ1.6mL、蒸留水2.4mL、およびミント抽出物0.42mLと混合する。その混合物を、穏やかにブレンドし、成形型に注いで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
実施例14d:吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物20mgを、無水クエン酸50mgおよび0.9%の塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。その混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達単位に組み込む。
実施例14e:直腸用ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物100mgを、メチルセルロース(1500mPa)2.5g、メチルパラペン100mg、グリセリン5g、および精製水100mLと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適した注射器などの直腸送達単位に組み込む。
実施例14f:局所ゲル組成物
医薬としての局所ゲル組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物100mgを、ヒドロキシプロピルセルロース1.75g、プロピレングリコール10mL、ミリスチン酸イソプロピル10mL、および精製アルコールUSP100mLと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
実施例14g:経眼溶液組成物
医薬としての経眼溶液組成物を調製するために、式(G)、式(G-I)、または式(G-II)のいずれかの化合物100mgを、精製水100mL中0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張溶液を、経眼投与に適した点眼容器などの経眼送達単位に組み込む。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示的なものであり、当業者が思いつく様々な改変または変形は、本出願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきである。本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の合成スキームを示す図である。 本明細書に記載の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載の化合物の例を示す図である。 本明細書に記載の化合物および方法を使用して患者を治療するための例示的スキームである。 本明細書に記載の化合物および方法を使用して患者を治療するための例示的スキームである。 本明細書に記載の化合物および方法を使用して患者を治療するための例示的スキームである。

Claims (8)

  1. 式：
    Figure 0004705986
    ［式中、
    R1は5-メチル-ピリジン-2-イルメチルであり、
    R2は4-(2-エトキシピリジン-5-イル)であり、
    R3は2-メチル-2-プロピルチオである。］
    の化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能な溶媒和物。
  2. 式：
    Figure 0004705986
    ［式中、
    R1は5-メチル-ピリジン-2-イルメチルであり、
    R2は4-(2-エトキシピリジン-5-イル)であり、
    R3は2-メチル-2-プロピルチオである。］
    の化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
  3. 式：
    Figure 0004705986
    ［式中、
    R1は5-メチル-ピリジン-2-イルメチルであり、
    R2は4-(2-エトキシピリジン-5-イル)であり、
    R3は2-メチル-2-プロピルチオである。］
    の化合物。
  4. 式：
    Figure 0004705986
    ［式中、
    R1は5-メチル-ピリジン-2-イルメチルであり、
    R2は4-(2-エトキシピリジン-5-イル)であり、
    R3は2-メチル-2-プロピルチオである。］
    の化合物のナトリウム塩。
  5. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸である化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能な溶媒和物。
  6. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸である化合物、またはその医薬として許容可能な塩。
  7. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸である化合物。
  8. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩。
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