JP2009504776A - アラキドン酸代謝経路またはシグナル伝達経路を調節することによる骨を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2005年8月18日に出願された米国仮出願第60/709,838号(この全体の開示は、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、一般に、アラキドン酸代謝経路またはシグナル伝達経路の調整、特に、5−リポキシゲナーゼ活性のインヒビターの使用による骨形成または骨折の治癒の促進または増強に関する。
骨折は、一般的な外傷である。米国で年間約800万件〜1000万件骨折が報告されており、これらのうち100万件を超えて入院が必要である。これらの骨折の年間治療費は、200億ドルを超えると見積もられている。この件数で既に重大であるが、これらの数字は、一般人口の高齢化によって増加すると予想される。さらに、軍人においては、骨折は一般的な訓練時の損傷である。骨折は、一般に、腕および脚に起こり、一般的な戦闘時の創傷でもある。外傷に加えて、骨折は、疾患によっても引き起こされ得る。骨粗鬆症は、成熟骨の骨ミネラル密度の減少によって起こり、最小限の外傷後に骨折する。この疾患は増加し続けており、経済的影響は甚大である。最も一般的な骨折は、脊椎、橈骨遠位端、および股関節部で起こる。65歳以上の女性人口の1/3が脊椎を骨折し、その一部が骨粗鬆症に起因する。さらに、股関節部骨折は、高齢の女性の3人に約1人および男性の6人に約1人が発症する可能性が高い。
本発明は、骨形成の誘導によって処置された骨折、骨損傷、または状態を治療するために5−リポキシゲナーゼ活性を減少させる化合物を投与することによる骨発生の促進方法を提供する。
本発明の実施には、他で示さない限り、当業者の範囲内の従来のタンパク質化学法、生化学法、組換えDNA技術、および薬理学を使用する。このような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W.H.Freeman and Company,1993);A.L.Lehninger,Biochemistry(Worth Publishers,Inc.,current addition);Sambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd Edition,1989);Methods In Enzymology(S.Colowick and N.Kaplan eds.,Academic Press,Inc.);Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990);Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.(Plenum Press)Vols A and B(1992)を参照のこと。
本発明の説明では、以下の用語を使用し、これらを、下記のように定義されることが意図される。
出願人は、5−リポキシゲナーゼ活性の阻害によって骨発生を促進され、これを使用して、骨折治癒を促進および/または増強するか、骨損傷を治療するか、骨形成の誘導によって治療することができることを発見した。出願人の発見は、COX−2機能の喪失によって骨折治癒を阻害し得る潜在的機構が、アラキドン酸のリポキシゲナーゼ経路への迂回によるものであり、その結果、5−HETE、LTB4、または他の5−LO代謝産物レベルが以上に高く阻害されるという仮説に基づく(図2)。骨折などの正常な炎症反応中に、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成の均衡を保つ(図2A)。理論に拘束されないが、本発明者らは、COX−2機能の阻害によってアラキドン酸がリポキシゲナーゼ経路に迂回されて過剰なロイコトリエンを生成し、それにより、骨形成が損なわれると理論づけている(図2B)。逆に、5−リポキシゲナーゼ活性の阻害により、アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼ経路に迂回されて過剰なプロスタグランジンが生成され、それにより、骨形成が促進または増強される(図2C)。
FLAPは、アラキドン酸輸送タンパク質としての作用によってアラキドン酸に特異的に結合して5−LOを活性化する18kDの膜結合ポリペプチドである。FLAP遺伝子は、31kbを超える長さであり、5つの小さなエクソンおよび4つの巨大なエクソン(エクソン1についてはGenBank 182657、Genbank M60470、エクソン2についてはGenbank M63259、エクソン3についてはGenbank M63260、エクソン4についてはGenbank M63261、およびエクソン5についてはGenbank M6322)からなる。
用語「アンチセンス核酸」は、5−LOもしくはFLAPコードDNAおよびRNAの塩基配列またはアラキドン酸の代謝経路もしくはシグナル伝達経路における他のタンパク質をコードする塩基配列に相補的なオリゴヌクレオチドをいうことを意図する。アンチセンスヌクレオチドは、修飾もしくは未修飾のRNA、DNA、または混合ポリマーオリゴヌクレオチドであり得、標的細胞に導入した場合、その標的核酸に特異的に結合して、転写、RNAプロセシング、輸送、および/または翻訳を妨害する。オリゴヌクレオチドを使用した二本鎖(ds)DNAのターゲティングによって三重らせんを形成し、RNAのターゲティングによって二重らせんを形成する。
干渉RNA(RNAi)フラグメント、特に、二本鎖(ds)RNAiを使用して、アラキドン酸の代謝経路またはシグナル伝達経路を調整することができる。小干渉RNA(siRNA)は、典型的には、遺伝子発現を干渉する19〜25ヌクレオチド長のRNA分子である。線虫、ショウジョウバエ、植物、およびヒトの遺伝子をサイレンシングするためのRNAiの使用に関連する方法は、当該分野で公知である(Fireら、Nature 391:806−811(1998);Sharp,P.A.RNA interference 2001.Genes Dev.15:485−490(2001);Tuschl,T.Chem.Biochem.2:239−245(2001);WO0129058号;およびWO9932619号)。
本発明の別の態様では、さらなる薬剤または薬物を、被験体に投与することができる。さらなる薬剤は、有効にカルシウムホメオスタシスを調節するか、軟骨形成を調整するか、骨発生を調整するか、骨再造形を調整するか、疼痛を調節するか、炎症を調節するか、抗生物質活性を有する1つまたは複数の活性成分を含み得る。さらなる活性成分は、エストロゲン、IGF、インスリン、骨形成タンパク質および他の成長因子、オステオプロテグリン(OPG)、カルシトニン、ビスホスホネート、ビタミンD3またはそのアナログ、スタチン、アドロゲン(adrogen)、フッ化塩、副甲状腺ホルモンまたはそのアナログ、血管形成を増強する薬剤(血管内皮成長因子(VEGF)など)、骨代謝に関与する天然に存在するホルモン調節因子の転写の調節を変化させる薬剤、ビタミン、ミネラル補給剤、栄養補給剤、およびその組み合わせであり得るが、これらに限定されない。さらなる薬剤はまた、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、およびバンコマイシンなどの抗生物質であり得る。このさらなる活性成分を、本発明の5−リポキシゲナーゼインヒビターの投与前、同時、または投与後に被験体に投与することができる。抗炎症薬(非ステロイド系抗炎症薬および副腎皮質ステロイドが含まれるが、これらに限定されない)、p38キナーゼインヒビター、および抗ウイルス薬(リビビリン(ribivirin)、ビダラビン,アシクロビル、およびガンシクロビルが含まれるが、これらに限定されない)を、本発明の組成物と組み合わせることもできる。抗生物質化合物(ゲンタマイシン、テイコプラニン、トブラマイシン、およびバンコマイシンが含まれるが、これらに限定されない)を、本発明の組成物と組み合わせることもできる。
本明細書中に記載の方法は、上記の分子を含む薬学的組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤またはビヒクル、および任意選択的に治療成分および/または予防成分と共に使用する。このような賦形剤には、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール、シクロデキストリン、修飾シクロデキストリン(すなわち、スルホブチルエーテルシクロデキストリン)などの液体が含まれる。非液体処方物に適切な賦形剤も当業者に公知である。薬学的に許容可能な塩を、本発明の組成物と組み合わせて使用することができ、例えば、鉱酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など)および有機酸塩(酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、および安息香酸塩など)が含まれる。薬学的に許容可能な賦形剤および塩の詳細な議論は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)で得られる。
以下は、本発明の実施のための特定の実施形態の例である。実施例は、説明のみを目的として提供し、本発明の範囲を制限することを決して意図しない。
5LO ノックアウトマウス
5−リポキシゲナーゼを欠くノックアウトマウス(Alox5−/−または5−LO−/−)を、Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maineから購入した。大腿管に逆行して挿入した髄内ワイヤを使用して、切迫大腿骨骨折を安定化した。三点曲げデバイス(three−point bending device)を使用して、骨折を作製した。大腿骨骨折治癒を、組織形態計測法、X線写真術、および機械的ねじれ試験によって測定または評価した。5−LO−/−マウスにより、同一の遺伝的背景および年齢の野生型マウス(C57BL/6)と比較して、骨折治癒の統計的に有意な定量的促進および増強が証明された。10〜12週齢のメスマウスの骨幹中央部に閉鎖骨折を作製した。骨折治癒を、X線によって評価し(図3)、骨折の4週間後および12週間後の機械的ねじれ試験によって定量的に評価した(図4および表2)。治癒から4週間後または12週間後に、5LO−/−マウスおよび野生型(WT)マウス由来の骨折大腿骨を切り出し、MTS servohydraulic試験装置およびインターフェイス20Nmトルク負荷セルを使用して、ねじれの障害を機械的に試験した。骨折大腿骨の寸法を、試験前後に測定した。ピークトルク、剛性、最大剪断応力、および剪断弾性係数を、仮骨寸法およびトルク対角度変位曲線に対するトルクから計算した。全ての機械的パラメーターは、WTマウスと比較して、5−LO−/−において治癒から4週間後に50〜120%高かった。正常および5−LO−/−マウス由来の段階的時間骨折標本の組織形態測定分析は、5−LO−/−マウスにおいて軟骨領域が初期により広い範囲でピークになることを示した(図5および表3)。さらに、有意により多数の新規の骨(石灰化組織)は、骨折から7日後および10日後に5−LO−/−骨折仮骨中に存在した。データは、5−LO−KOマウスで骨折治癒が促進および増強されることを証明する。
COX−2ノックアウトマウス
骨折治癒を、COX−2遺伝子の欠失がターゲティングされたマウスでアッセイした。大腿骨骨幹中央部閉鎖骨折を、COX−2ノックアウトマウス、COX−1ノックアウトマウス、および野生型マウス(示さず)の右後肢に作製した。骨折治癒を、X線および組織学(図6)ならびに機械的試験(示さず)によって評価した。データは、骨折治癒は、骨折治癒がCOX−2ノックアウトマウスで劇的に損なわれるが、COX−1ノックアウトマウスまたは野生型マウスでは損なわれなかったことを示す。治癒14日後のX線は、COX−1ノックアウトマウスで巨大な石灰化骨折仮骨を示し(図6)、COX−2ノックアウトマウスで明らかな石灰化仮骨はほとんどまたは全く認められない。組織学的試験は、COX−2ノックアウト仮骨がかなりの量の軟骨を有したが、新規の骨は明らかでなかったと言う点でX線所見が追認された。ねじれ機械試験データは、COX−1ノックアウトまたは野生型マウスよりも骨折仮骨の構造的性質および物質的性質が統計的に有意に劣ることを示す。実施例1、実施例3、および実施例4の実験結果を組み合わせた場合、これは、どのようにして本発明の方法によって骨形成に影響を与えるようにアラキドン酸の代謝またはシグナル伝達を操作することがきるのかについて証明される。
5−リポキシゲナーゼインヒビターでのラットの処置
Sprague−Dawleyラット(3月齢)に、当該分野で説明されている標準的な大腿骨閉鎖骨折手順を行った(Simonら、Journal of Bone and Mineral Research,17(6):963−976(2002);Bonnarens and Einhorn,Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone.Journal of Orthopaedic Research,2:97−101(1984))。切迫骨折を、髄内ステンレススチールピンを使用して安定化させた。骨折の4時間後から、ラットに30mg/kgのNDGA(ノルジヒドロガイラレチン酸(nordihydrogaiaretic acid))を含む1%メチルセルロース(5−リポキシゲナーゼインヒビター処置群)またはキャリアのみ(1%メチルセルロース)で処置した。手術の翌日から骨折14日後まで継続して、実験ラットに、2回のNDGA(30mg/kg)で処理し、最初の投与は8〜10AMに行い、別のNDGAは8〜10時間後に投与した。コントロールラットを同様に処置したが、キャリアのみ(1%メチルセルロース)で処置した。骨折3週間後、ラットを屠殺し、骨折大腿骨を採取し、Packard FaxitronおよびKodak MinR2000マンモグラフィフィルムを使用して、骨折大腿骨の高解像度のX線写真を撮影した。各処置群(コントロールおよび5−リポキシゲナーゼ(5−LO)インヒビター処置)についての2つの代表的なX線写真を図7に示す。
5−リポキシゲナーゼインヒビターでのラットの処置
Sprague−Dawleyラット(3月齢)に、当該分野で説明されている標準的な大腿骨閉鎖骨折手順を行った(Simonら、Journal of Bone and Mineral Research,17(6):963−976(2002);Bonnarens and Einhorn,Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone.Journal of Orthopaedic Research,2:97−101(1984))。切迫骨折を、髄内ステンレススチールピンを使用して安定化させた。骨折の4時間後から、ラットにビヒクル(1%メチルセルロース)または1%メチルセルロースに懸濁した5−LOのインヒビターで処置した。30mg/kgのインヒビターA(NDGA)を投与し、5mg/kgのインヒビターB(AA−861)を投与した。手術の翌日から骨折21日後まで継続して、実験ラットに、2回のインヒビター(AまたはBのいずれか)で処理し、最初の投与は8〜10AMに行い、別の投与は8〜10時間後に投与した。コントロールラットを同様に処置したが、キャリアのみ(1%メチルセルロース)で処置した。骨折3週間後、ラットを麻酔し、骨折大腿骨を採取し、Packard FaxitronおよびKodak MinR2000マンモグラフィフィルムを使用して、骨折大腿骨の高解像度のX線写真を撮影した(図8A、8B、および8C)。骨折5週間後にラットを屠殺し、大腿骨を切除し、機械的ねじれ試験によって構造の機械的性質についてアッセイした(図8D)。
小分子化合物(RNAi)およびアンチセンス化合物を使用した、ex vivo処置方法
ex vivoでの骨発生を促進する方法を使用して、例えば、不応性骨折、外傷または骨断片の病的切除に起因する区域性欠損の治癒または関節固定を補助する。これらの例では、前駆骨細胞を、標準的方法を使用して被験体または適切なドナーから単離し、ex vivoで培養する。細胞を、喪失した骨の断片に相当するか、失われた断片に適合するように成形することができるか、骨の末端に並列する適切な足場中で成長させるか、足場中に播種する。細胞を、適切な細胞培養条件または誘導因子(骨形成タンパク質−2(BMP−2)など)を使用してex vivoで骨を形成するように誘導する。一旦細胞が新規の骨基質を構成し始めると、構築物を患者に移植して、骨発生させて治癒を促進することができる。この事象の順序を、典型的には、骨発生を増強させるための組織工学アプローチという。
Claims (23)
- 治療を必要とする哺乳動物被験体を治療するために骨発生を促進するための方法であって、該被験体に治療有効量の5−リポキシゲナーゼ活性を減少させる化合物を投与する工程を含み、ここで、該5−リポキシゲナーゼ活性の減少によって骨発生が促進され、それにより、骨折、骨損傷、および骨形成の誘導によって治療される状態からなる群から選択される状態が治療されることを含む、方法。
- 前記状態が骨折である、請求項1に記載の方法。
- 前記骨折が、非骨粗鬆症性骨折(non−osteoporotic fracture)、骨粗鬆症性骨折(osteoporotic fracture),先天性疾患に関連する骨折,後天性疾患に関連する骨折,または骨切り術による骨折(osteotomic fracture)である、請求項2に記載の方法。
- 前記骨折が非骨粗鬆症性骨折である、請求項3に記載の方法。
- 前記骨折が骨粗鬆症性骨折である、請求項3に記載の方法。
- 前記骨折が骨切り術による骨折である、請求項3に記載の方法。
- 前記状態が、骨形成の誘導によって治療される状態である、請求項1に記載の方法。
- 前記状態が、脊椎固定または関節固定によって治療される状態である、請求項7に記載の方法。
- 前記状態が骨損傷である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与がin vivoである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与がex vivoである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害によって5−リポキシゲナーゼ活性を減少させる、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が小分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記小分子が、3−[1−(4−クロロベンジル)−3−t−ブチル−チオ−5−イソプロピルインドール−2−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸(MK886)、3−(1−(4−クロロベンジル)−3−(1−ブチル−チオ)−5−(キノリン−2−イル−メトキシ)−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸)(MK−591)、ノルジヒドログアイアレチン酸(NDGA)、2−(12−ヒドロキシドデカ−5,10−ジイニル)−3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン(AA861)、(N−(1−ベンゾ(b)チエン−2−イルエチル)−N−ヒドロキシ尿素)(ジロートン)、マソプロコール、テニダップ、フロブフェン、ロナパレン、タゴリジン(tagorizine)、AA−861、Abbott A−121798、Abbott A−76745、Abbott A−78773、[(R)(+)N’−[[5−(4−フルオロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロピニル]−N−ヒドロキシ尿素(Abbott A−79175)、Abbott ABT 761、Dainippon AL−3264、Bayer Bay−x−1005、Biofor BF−389、ブナプロラスト、Cytomed CMI−392、Takeda CV−6504、リン酸エナザドレム、Leo Denmark ETH−615、塩酸フレゼラスチン、Merck Frosst L−663536、Merckle ML−3000、3M Pharmaceuticals R−840、リロピロックス、Schering Plough SCH−40120、テポキサリン、リナゾラスト(TMK−688)、Zeneca ZD−2138、Bristol−Myers Squibb BU−4601A、カルバゾマイシンC、ラグナマイシン、Wellcome BW−70C、Ciba−Geigy CGS−26529、Warner−Lambert CI 1004、Warner−Lambert PD−136005、Warner−Lambert PD−145246、Elsai E−3040、Fujirebio F−1322、Fujisawa FR−110302、Merck Frosst L−699333、Merck Frosst L−739010、Lilly LY−269415、Lilly LY−178002、Hoechst Roussel P−8892、SmithKline Beecham SB−202235、American Home Products WAY−121520、American Home Products WAY−125007、Zeneca ZD−7717、Zeneca ZM−216800、Zeneca ZM−230487、1,2−ジヒドロ−n−(2−チアゾリル)−1−オキソピロロ(3,2,1−kl)フェノチアジン−1−カルボキシアミド、Abbott A−65260、Abbott A−69412、Abbott−63162、American Home Products AHR−5333、Bayer Bay−q−1531、Boehringer Ingelheim BI−L−357、Boehringer Ingelheim BI−L−93BS、Boehringer Ingelheim BIL 226XX、Bristol−Myers Squibb BMY−30094、カルバゾマイシンB、Wellcome BW−B218C、Chauvin CBS−1114、Ciba−Geigy CGS−21595、Ciba−Geigy CGS−22745、Ciba−Geigy CGS−23885、Ciba−Geigy CGS 24891、Ciba−Geigy CGS−8515、Chiesi CHF−1909、Warner−Lambert CI−986、Warner−Lambert CI987、シルシリオール、ドセベノン、Eisai E−5110、Eisai E−6080、エノフェラスト、エポカルバゾリン−A、エプロバフェン(eprovafen)、エバンダミン(evandamine)、Fisons FPL 62064、Zeneca ICI−211965、Zeneca ICI−216800、Kyowa Hakko KF−8940、Merck & Co L−651392、Merck & Co L−651896、Merck & Co L−652343、Merck & Co L−656224、Merck & Co L−670630、Merck & Co L−674636、Lilly LY−233569、Merck & Co MK−591、Merck & Co L−655240、ニトロソキサシン−A、Ono ONO−5349、Ono ONO−LP−219、Ono ONO−LP−269、Warner−Lambert PD−127443、Purdue Frederick PF−5901、Rhone−Poulenc Rorer Rev−5367、Rhone−Poulenc Rorer RG−5901−A、Rhone−Poulenc Rorer RG−6866、Roussel−Uclaf RU−46057、Searle SC−41661A、Searle SC−45662、Sandoz SDZ−210−610、SmithKline Beecham SK&F−104351、SmithKline Beecham SK&F−104493、SmithKline Beecham SK&F−105809、Synthelabo SL−81−0433、Teijin TEI−8005、Terumo TMK−777、Terumo TMK−781、Terumo TMK−789、Terumo TMK−919、Terumo TMK−992、Teikoku Hormone TZI−41127、American Home Products WAY−120739、American Home Products WY−47288、American Home Products WY−48252、American Home Products WY−50295、Yoshitomi Y−19432、4−{3−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルチオ]}フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシアミド、エスクレチン、フェニドン、BI−L−239、5,8,11−エイコサトリイン酸(ETI)、5,8,11,14−エイコサテトライン酸(ETYA)、シンナミル−3,4−ジヒドロキシ−α−シアノシンナマート、クルクミン、エスクレイチン(esculeitin)、ゴッシポール、カフェー酸、バイカレイン、7,7−ジメチルエイコサドレノン酸(7,7−dimethyleicosadrenoic acid)(DEDA)、Ly311727、ブロモエノールラクトン、メチルアラキドニルフルオロホスホナート、メチルy−リノレニルフルオロホスホナート、オレオキシエチルホスホリルコリン、AACOCF3、n−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸、メパクリン、キナクリン、アタブリン、パラブロモフェナシルブロミド(parabromophenacylbromide)、アリストロキン酸、コルチゾン、Glaxo SmithKline 480848、Glaxo SmithKline 659032、Glaxo SmithKline 677116、BMS−181162、MJ33、およびMillennium Pharmaceuticals MLN977からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記小分子が、マソプロコール、テニダップ、(N−(1−ベンゾ(b)チエン−2−イルエチル)−N−ヒドロキシ尿素)(ジロートン)、フロブフェン、ロナパレン、タゴリジン(tagorizine)、AA−861、Abbott A−121798、Abbott A−76745、Abbott A−78773、[(R)(+)N’−[[5−(4−フルオロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロピニル]−N−ヒドロキシ尿素(Abbott A−79175)、Abbott ABT 761、Dainippon AL−3264、Bayer Bay−x−1005、Biofor BF−389、ブナプロラスト、Cytomed CMI−392、Takeda CV−6504、Ciba−Geigy CGS−26529、リン酸エナザドレム、Leo Denmark ETH−615、塩酸フレゼラスチン、Merck Frosst L−663536、Merck Frosst L−699333、Merckle ML−3000,3M Pharmaceuticals R−840、リロピロックス、Schering Plough SCH−40120、テポキサリン、リナゾラスト(TMK−688)、Zeneca ZD−7717、Zeneca ZM−216800、Zeneca ZM−230487、Zeneca ZD−2138、およびNDGA(非ジヒドログアイアレチン酸)からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記小分子が、テニダップ、ジロートン、フロブフェン、ロナパレン、タゴリジン、AA−861、Abbott A−121798、Abbott A−76745、Abbott A−78773、[(R)(+)N’−[[5−(4−フルオロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロピニル]−N−ヒドロキシ尿素(Abbott A−79175)、Abbott ABT 761、Ciba−Geigy CGS−26529、Biofor BF−389、Cytomed.CMI−392、Leo Denmark ETH−615、Merck Frosst L 699333、Merckle ML−3000、3M Pharmaceuticals R−840、リナゾラスト(TMK−688)、Zeneca ZD−7717、Zeneca ZM−216800、Zeneca ZM−230487、Zeneca ZD−2138、およびNDGA(非ジヒドログアイアレチン酸)からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 薬学的有効量のCOX−1活性を減少させる化合物を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、SC−560、FR122047、サリチル酸バレロイル(Valeroyl salicylate)、アスピリン、デキシケトプロフェン(Dexketoprofene)、ケテロラック(Keterolac)、フルルビプロフェン、およびスプロフェンからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 薬学的有効量のCOX−2活性を増加させる化合物を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、プロスタグランジンE2、ブタプロスト、スルプロストン、CP−536、745−01、CP−043、305−02、CP−044、519−02、CP432、ONO−4819、CP−533、536、プロスタグランジンF2α、ビマトプロスト、クロプロステノール、ラタノプロスト、タフルプロスト、骨形態発生タンパク質−2(BMP2)、血小板由来成長因子(PDGF)、インターロイキン−1α、インターロイキン−1β、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、線維芽細胞成長因子(FGF)、トランスフォーミング成長因子−β(TGF−β)、上皮成長因子(EGF)、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)、およびテラパラチド(teraparatide)からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記被験体のCOX−2活性を増加させるのに十分な量の、超音波療法を該被験体に施すか、パルス電磁場を該被験体に曝露する工程を含む、請求項1に記載の方法。
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