CN102697792B - 一种持续释放的治疗青光眼药物及制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种持续释放的治疗青光眼药物及制备工艺，主要由DPPC、胆固醇、硬脂胺、α-生育酚、油酸钠及拉坦前列素制成，它具有缓释作用无需频繁给药，可以减少药物带来的副作用（过敏性结膜炎、干眼）。以脂质体作为载药途径使药物更易穿透眼角膜减少药物损失，提高生物利用度，减少眼部色素沉着，且疗效得到进一步提高，本发明对眼部无刺激性。
Description
技术领域
本发明公开一种持续释放的治疗青光眼药物。同时还提供了改药物的制备工艺，属于医学制药技术领域。
背景技术
青光眼是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退直至失明，并伴有视网膜形态学变化的疾病。因瞳孔多少带有青绿色，故有此名。尽管在治疗上已经获得了进展，但是青光眼仍然是不可逆转的失明的主要原因。
拉坦前列素是一种新型苯基替代的丙基酯前列素F2a，为选择性F2a受体激动剂和碳酸酐酶抑制剂。它是一种无活性但能渗透到角膜里的物质,在角膜和血浆中水解为异丙醇与拉坦前列素酸它能增加房水通过眼角素层的流出量，药液能渗透到眼球上睫脉络膜上层，具有良好降眼压效果。
外用药物仍然是第一线的治疗青光眼药物；然而药物的持续释放很难实现的。由于眼睛的多种生理阻碍大多数药物很难渗透，采用局部用药又会被迅速清除。青光眼需要终身治疗，药物输送是治疗青光眼的一个严峻挑战，目前滴眼液局部用给药仅5%的药物通过角膜上皮细胞成功地穿透角膜。有另一个不可回避的问题是由于频繁用药角膜上皮细胞不可逆转的黄色色素沉。
发明内容
本发明提供一种持续释放的治疗青光眼药物，具有增加房水通过眼角素层的流出量，降低眼压功能，且作用效果持续时间较长。
本发明还公开了上述治疗青光眼药物的制备方法，能充分发挥药效，减少副作用，延长作用时间。是一种应用前景广阔的治疗青光眼药物。
本发明公开的持续释放的治疗青光眼药物，是由下述重量配比的原料制成：
DPPC 5-10份、胆固醇3-5份、硬脂胺0.5-2份、生育酚0.1-0.2份、油酸钠0.1-0.2份、拉坦前列素0.13-1.5份，其余为制剂辅料，（包括：0.7-0.9%渗透压调节剂氯化钠、0.03%-0.04%防腐剂山梨酸、80-100％蒸馏水、PH调节剂硼酸缓冲液）采用薄膜分散法制得干载脂质体。
本发明的优选组方为:DPPC 7份、胆固醇 4份、硬脂胺 1份、α-生育酚0.1份、油酸钠 0.15份，拉坦前列素0.45份，其余为制剂辅料。
本发明持续释放的治疗青光眼药物的制备工艺如下:
称取处方量DPPC、胆固醇、硬脂胺、油酸钠、生育酚溶于氯仿：甲醇（2 : 1，体积比）混合溶剂，超声 30 s 至完全溶解，0.13-1.5份的拉坦前列素溶解在5份乙腈中被添加到上述混合物，40℃水浴旋转蒸发器除去有机溶剂，制得干载脂质体，再通入氮气进一步吹干膜材，等渗磷酸盐缓冲液（150mM，PH 5.5）振动3–5分钟，依次通过聚碳酸酯过滤器（0.2微米/0.1微米/0.08微米），形成层状囊泡，囊泡大小分布在0.09–0.12微米之间，加入硼酸调节PH6-6.5，加入其余制剂辅料，过0.22微米滤膜，制得药物。
以下实验表明本发明药物制剂具有治疗青光眼的作用
24只任意两种性别的正常眼压新西兰白兔（有48眼）随机分为治疗组，对照组，空白组。对每日眼压值进行监测和7天后测得一个稳定眼压基线值。
空白组（8只，16只眼睛）滴加1滴不含拉坦前列素的空白脂质体溶液（无药物）；
对照组（8只，16只眼睛）滴加1滴拉坦前列素溶液。
治疗组（8只，16只眼睛）滴加1滴拉相同浓度的本发明药物。
在局部给予滴眼液0小时以及给药后0.5、1、2、5、8、12、16、20、24小时、2天、3天、4天、5天测定家兔的眼压（IOP）。将给予滴眼液时(0小时)的IOP用作基线值。通过记录局部给予滴眼液后眼睑闭合的程度来评价经滴入滴眼液所造成的刺激。见表1，表2
表1眼内压(IOP)改变(平均mmHg±SEM)
| 对照组 | 治疗组 | 空白组 | |
| 0h | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 0.5h | 0.4±0.3 | 0.1±0.2 | 0.2±0.05 |
| 1h | 0.2±0.2 | -0.2±0.4 | 0.1±0.1 |
| 2h | -0.1±0.5 | -0.8±0.3 | -0.1±0.5 |
| 5h | -1.7±0.6 | -2.1±0.5 | 0.0±0.2 |
| 8h | -3.3±0.4 | -3.5±0.1 | -0.4±0.7 |
| 12h | -3.0±0.5 | -3.6±0.7 | 0.2±0.2 |
| 16h | -1.8±0.2 | -3.2±0.2 | 0.3±0.1 |
| 20h | -0.8±0.4 | -3.4±0.5 | -0.2±0.4 |
| 24h | -0.1±0.7 | -3.0±0.4 | -0.3±0.3 |
| 2天 | 0.1±0.2 | -2.7±0.6 | 0.0±0.2 |
| 3天 | -0.2±0.6 | -2.3±0.3 | 0.1±0.4 |
| 4天 | 0.2±0.3 | -1.7±0.5 | -0.4±0.2 |
| 5天 | 0.1±0.1 | -0.5±0.1 | -0.2±0.1 |
方差分析：*P＜0.05，与正常对照组比较
表明本发明具有降低眼压作用，且可维持较长时间
表2 滴加后眼睑闭合成度
| 对照组 | 滴加时半闭合滴加后睁开，无剧烈反应 |
| 空白组 | 滴加时半闭合滴加后睁开，无剧烈反应 |
| 治疗组 | 滴加时半闭合滴加后睁开，无剧烈反应 |
结论：表明本发明脂质体对眼睛基本无刺激性
本发明的积极效果在于: 药物为缓释制剂，在眼内维持治疗浓度的时间长，生物利用度高，且无副作用，无需频繁给药，可以减少药物带来的副作用（过敏性结膜炎、干眼）。使用方便，减少药物损失，提高有效利用率，同时可以避免眼部色素沉着。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
以下的实施例应在
实施例1
称取DPPC 50g、胆固醇30g、硬脂胺5g、生育酚1g、油酸钠1g，溶于氯仿：甲醇（2 : 1，体积比）混合溶剂，超声 30 s 至完全溶解，0.13份的拉坦前列素溶解在5份乙腈中被添加到上述混合物，40℃水浴旋转蒸发器除去有机溶剂，制得干载脂质体，再通入氮气进一步吹干膜材，等渗磷酸盐缓冲液（150mM，PH 5.5）振动5分钟，依次通过聚碳酸酯过滤器（0.2微米/0.1微米/0.08微米），形成层状囊泡，囊泡大小分布在0.09–0.12微米之间。
实施例2
称取DPPC 100g、胆固醇50g、硬脂胺20g、生育酚2g、油酸钠2g、溶于氯仿：甲醇（2 : 1，体积比）混合溶剂，超声 30 s 至完全溶解，1.5份的拉坦前列素溶解在5份乙腈中被添加到上述混合物，40℃水浴旋转蒸发器除去有机溶剂，制得干载脂质体，再通入氮气进一步吹干膜材，等渗磷酸盐缓冲液（150mM，PH 5.5）振动5分钟，依次通过聚碳酸酯过滤器（0.2微米/0.1微米/0.08微米），形成层状囊泡，囊泡大小分布在0.09–0.12微米之间。
实施例3
称取DPPC 70g、胆固醇40g、硬脂胺10g、生育酚1g、油酸钠1.5g、溶于氯仿：甲醇（2 : 1，体积比）混合溶剂，超声 30 s 至完全溶解，0.45份的拉坦前列素溶解在5份乙腈中被添加到上述混合物，40℃水浴旋转蒸发器除去有机溶剂，制得干载脂质体，再通入氮气进一步吹干膜材，等渗磷酸盐缓冲液（150mM，PH 5.5）振动4分钟，依次通过聚碳酸酯过滤器（0.2微米/0.1微米/0.08微米），形成层状囊泡，囊泡大小分布在0.09–0.12微米之间。
实施例4
按质量百分比将实施例3制备的5%的干载脂质体与0.7%渗透压调节剂氯化钠、0.03%防腐剂山梨酸、94％蒸馏水、适量PH调节剂硼酸缓冲液，滴眼液PH为6.0。过0.22微米滤膜，制得本发明药物。
实施例5
按质量百分比将实施例2制备的10%的干载脂质体与0.8%渗透压调节剂氯化钠、0.035%防腐剂山梨酸、89%％蒸馏水、适量PH调节剂硼酸缓冲液,滴眼液PH为6.3。过0.22微米滤膜，制得本发明药物。
实施例6
按质量百分比将实施例1制备的15%的干载脂质体与0.9%渗透压调节剂氯化钠、0.04%防腐剂山梨酸、84%％蒸馏水、适量PH调节剂硼酸缓冲液,滴眼液PH为6.5。过0.22微米滤膜，制得本发明药物。
试验例
临床试验：采用双盲法将经临床体检筛选后符合条件的自愿受试青光眼患者，男性，年龄18～34岁，随机分成实验组与对照组，每组15名。女性，年龄18～34岁，随机分成实验组与对照组，每组15名。实验组滴加1滴本发明实施例4~6制备的药物，对照组滴不含拉坦前列素的空白脂质体溶液（无药物组方与实施例4相同），观察5天内患者眼压变化值
| 1d | 2d | 3d | 4d | 5d | |
| 实施例4 | -3.8±0.3 | -3.5±0.2 | -2.9±0.6 | -1.8±0.1 | -1.2±0.3 |
| 实施例5 | -3.8±0.4 | -3.4±0.1 | -2.7±0.3 | -1.7±0.3 | -1.0±0.2 |
| 实施例6 | -3.9±0.5 | -3.3±0.6 | -2.6±0.2 | -1.7±0.4 | -0.9±0.1 |
| 对照组 | 0.2±0.4 | -0.1±0.2 | 0.1±0.5 | 0.3±0.1 | -0.2±0.3 |
方差分析：*P＜0.05，与正常对照组比较
上述志愿者均无眼睛干涩流泪刺痛等无不良反应，实验组志愿者在3-4天内眼睛胀痛感头痛症状减轻，视力有所好转。
结论：本发明能有效降低眼压并能维持较长时间，实验组与对照组间差异有统计学意义;且对受试者眼睛无刺激。
Claims (3)
1.一种持续释放的治疗青光眼滴眼液，其特征在于是由下述重量配比的原料制成：
二棕榈酰磷脂酰胆碱5-10份、胆固醇3-5份、硬脂胺0.5-2份、生育酚0.1-0.2份、油酸钠0.1-0.2份、拉坦前列素0.13-1.5份，其余为制剂辅料。
2. 根据权利要求书1所述持续释放的治疗青光眼滴眼液，其特征在于优选组方为:
二棕榈酰磷脂酰胆碱7份、胆固醇 4份、硬脂胺 1份、α-生育酚0.1份、油酸钠 0.15份，拉坦前列素0.45份，其余为制剂辅料。
3. 如权利要求1或2所述持续释放的治疗青光眼滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
称取处方量二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、硬脂胺、油酸钠、生育酚溶于体积比2 : 1的氯仿：甲醇，混合溶剂，超声 30 s 至完全溶解，0.13-1.5份的拉坦前列素溶解在5份乙腈中被添加到上述混合物，40℃水浴旋转蒸发器除去有机溶剂，制得干载脂质体，再通入氮气进一步吹干膜材，在150mM，pH 5.5的等渗磷酸盐缓冲液振动3–5分钟，依次通过0.2微米/0.1微米/0.08微米聚碳酸酯过滤器，形成层状囊泡，囊泡大小分布在0.09–0.12微米之间，加入硼酸调节PH6-6.5，加入其余制剂辅料，过0.22微米滤膜，制得药物。
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