KR102338465B1 - Ｃｃｒ３ 길항제를 포함하는 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 CCR3 수용체와 관련된 질병을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112020076268599-pat00019

위의 화학식 1에서, R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이고; R2는 H, C1-6-알킬이고; X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고; j는 1 또는 2이다.

Description

ＣＣＲ３ 길항제를 포함하는 약제학적 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING CCR3 ANTAGONISTS}
본 발명은, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 CCR3 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112020076268599-pat00001
위의 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이고;
R2는 H, C1-6-알킬이고;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고;
j는 1 또는 2이다.
케모킨(chemokine)은, 매우 다양한 세포들에 의해 방출되어, 여러 가지 세포 타입들 중에서도 특히, 대식세포, T 및 B 림프구, 호산구, 호염기구 및 호중구를 끌여들여 활성화시키는, 분자량 6 내지 15kDa의 화학주성 사이토킨이다[참조: Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998); Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr. Opin. Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533, 277-88 (2006)].
케모킨은, 아미노산 서열내 첫번째 2개의 시스테인들이 단일 아미노산에 의해 분리되어 있는지(CXC) 또는 인접해 있는지(CC)에 따라, 2개의 주요 부류들, CXC 및 CC가 존재한다. 인터루킨-8(IL-8), 호중구-활성화 단백질-2(NAP2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA)과 같은 CXC 케모킨은 주로 호중구 및 T 림프구에 화학주성인 반면, RANTES, MIP-1a, MIP-1, 단핵구 화학주성 단백질(MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 및 MCP-5) 및 에오탁신(-1, -2, 및 -3)과 같은 CC 케모킨은, 여러 가지 세포 타입들 중에서도 특히, 대식세포, T 림프구, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 및 호염기구에 화학주성이다. 또한, 상기 주요 케모킨 서브패밀리 중 어느 것에도 속하지 않는, 케모킨 림포탁틴-1, 림포탁틴-2(둘 다 C 케모킨) 및 프락탈킨(CXXXC 케모킨)이 존재한다.
상기 케모킨은, "케모킨 수용체"로 명명되는, G-단백질-결합된 7개의 막투과-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특이적 세포-표면 수용체에 결합한다[참조: Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Allen, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)]. 케모킨 수용체는, 이들의 동족 리간드(cognate ligand)에 결합시, 관련된 삼량체 G 단백질을 통해 세포내 신호를 변환하여, 여러 가지 반응들 중에서도 특히, 세포내 칼슘 농도의 신속한 증가, G-단백질의 활성화, 세포 모양의 변화, 세포 부착 분자의 증가된 발현, 탈과립화, 세포 이동, 생존 및 증식의 촉진을 초래한다. 다음의 특징적인 패턴들을 갖는 CC 케모킨들에 결합하거나 반응하는 11개 이상의 사람 케모킨 수용체들이 존재한다: CCR-1(또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1")[MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES][참조: Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]; CCR-2A 및 CCR-2B(또는 "CKR-2A"/"CKR-2B" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B")[MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5][참조: Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]; CCR3(또는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3")[에오탁신-1, 에오탁신-2, RANTES, MCP-3, MCP-4][참조: Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]; CCR-4(또는 "CKR-4" 또는 "CC-CKR-4")[TARC, MIP-1a, RANTES, MCP-1][참조: Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)]; CCR-5(또는 "CKR-5" 또는 "CCCKR-5")[MIP-1a, RANTES, MIP-1p][참조: Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)]; CCR-6(또는 "CKR-6" 또는 "CC-CKR-6")[LARC][참조: Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)]; CCR-7(또는 "CKR-7" 또는 "CC-CKR-7")[ELC][참조: Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)]; CCR-8(또는 "CKR-8" 또는 "CC-CKR-8")[1-309, TARC, MIP-1p][참조: Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)]; CCR-10(또는 "CKR-10" 또는 "CC-CKR-10")[MCP-1, MCP-3][참조: Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)]; 및 CCR31(또는 "CKR-11" 또는 "CC-CKR-11")[MCP-1, MCP-2, MCP-4][참조: Schweickart et al., J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000)].
포유동물 케모킨 수용체 외에도, 데코이 수용체(Decoy receptor) CCX-CKR, D6 및 DARC/Duffy 뿐만 아니라 포유동물 사이토메갈로바이러스, 헤르페스 바이러스 및 폭스바이러스에 의해 발현된 단백질들은, 케모킨 수용체의 결합 특성을 나타낸다[참조: Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)]. RANTES 및 MCP-3과 같은 사람 CC 케모킨은 이러한 바이러스에 의해 인코딩된 수용체를 통해 칼슘의 신속한 동원(mobilization)을 유발할 수 있다. 수용체 발현은 감염에 대한 정상 면역계 감시 및 반응의 파괴를 허용함으로써 감염을 가능하게 할 수 있다. 또한, CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 및 CCR8과 같은 사람 케모킨 수용체는, 예를 들면, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)와 같은 미생물에 의한 포유동물 세포의 감염에 대한 공동 수용체(co receptor)로서 작용할 수 있다.
케모킨 수용체는 염증, 감염, 및 천식 및 알레르기 질환을 포함하는 면역조절 장애 및 질환 뿐만 아니라, 류머티스성 관절염, 그레이브스병, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 죽상동맥경화증과 같은 자가면역 병태의 중요한 매개체로서 관련되어 왔다. 예를 들면, 케모킨 수용체 CCR3은, 여러 가지 중에서도 특히, 호산구, 호염기구, TH2 세포, 폐포 대식세포, 비만 세포, 상피 세포, 소교 세포, 성상세포 및 섬유아세포에서 발현된다. CCR3은 호산구를 알레르기성 염증 부위에 끌여들여 후속적으로 이들 세포를 활성화시키는데 있어서 중심 역할을 한다. CCR3에 대한 케모킨 리간드는 세포내 칼슘 농도의 신속한 증가, G-단백질의 증가된 GTP 교환, 증가된 ERK 포스포릴화, 증진된 수용체 내재화, 호산구 모양 변화, 세포 부착 분자의 증가된 발현, 세포 탈과립화, 및 이동 촉진을 유도한다. 따라서, 케모킨 수용체를 억제하는 제제는 이러한 장애 및 질환에서 유용할 수 있다. 추가로, 케모킨 수용체를 억제하는 제제는 또한, HIV에 의한 CCR3 발현 세포의 감염을 차단함으로써 감염성 질환에서 유용할 수 있거나, 또는 사이토메갈로바이러스와 같은 바이러스에 의한 면역 세포 반응의 조작을 방지하는데 있어서 유용할 수 있다.
따라서, CCR3은 중요한 표적이며, CCR3의 길항작용은 염증성, 호산구성, 면역조절성 및 감염성 장애 및 질환의 치료에 효과적일 수 있다[참조: Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006)].
화학식 1의 치환된 피페리딘은, 부작용들, 예를 들면, 문헌[참조: Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006)]에 기술된 바와 같은 노르에피네프린(NET), 도파민(DAT) 또는 세로토닌 재흡수 수송체(5-HTT)의 억제, 또는 문헌[참조: De Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211 (2005)]에 기술된 바와 같은 5HT2A, 5HT2C 또는 도파민 D2 수용체의 억제, 또는 문헌[참조: De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006)]에 기술된 바와 같은 hERG 채널의 억제, 또는 알파1B 아드레날린성 수용체의 억제를 거의 갖지 않는 CCR3 길항제로서 매우 적합하다는 것이 WO 제2010 115836호에서 밝혀졌고 기술되어 있다.
따라서, 상기 화학식 1의 화합물들은 선행 기술[참조: List et al., Arzneiformen-lehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 4.Auflage, p70ff]로부터 공지된 것들과 유사한 약제학적 제형들에서 약제로서 사용될 수 있다.
화합물들의 초기 안정성 실험으로부터, 약물 성분이 제조 공정 동안의 안정화 효과 및/또는 약품등록국의 규칙에 따라 약제의 표준 조건하에 충분한 안정성을 갖게 하는 제형 성분들을 요구할 것임이 명백하게 되었다. 또한, 약물 성분의 물리적 특성, 예를 들면, 벌크 밀도 또는 유도성 하우스너 인자(deriving Hausner factor), 정전하 및 표면 부착성 때문에, 직접 압축 또는 수성 과립화와 같은 광범위하게 사용되는 표준 제조 공정을 화합물에 적용할 수 없다. 이들 특성은 약제학적 투여형을 제조하기 위해 약물 성분의 가공에 중요한 주요 특징들, 예를 들면, 유동성 및 압축성에 상당한 영향을 줄 수 있다.
Figure 112020076268599-pat00002
하우스너 인자는 식 벌크 밀도/탭 밀도(formula bulk density/tapped density)에 의해 계산된, 압축된 용적에 대한 벌크 용적의 비율이다. 벌크 밀도는 주입 밀도(poured density)로서 Ph. Eur. 2.9.15[참조: European Pharmacopoeia, 4. Ed.]에 따라 측정된다. 탭 밀도는 Ph. Eur. 2.9.15[참조: Voigt R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of Pharmaceutical Technology], Verlag Chemie, 5th Edition, page 148]에 따라 측정된다. 하우스너 인자는 분말의 유동성/압축성에 대한 척도이고, 이상적으로는 1에 가까워져야 한다.
따라서, 숙련가는, 제형 중의 약물 물질이 분해되는 것을 방지하기 위해, 특히, 제형 중의 약물 물질이 대기 수분에 의해 그리고 표준적인 약제학적 부형제들의 수분 함량에 의해 야기될 수 있는 가수분해적 개열되는 것을 방지하기 위해, 화학식 1의 화합물을 위한 신규하고 진보성 있는 약제학적 제형을 밝혀낼 필요성을 예측해왔을 것이다.
본 발명의 제1 목적은, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 CCR3 수용체와 관련된 질환들을 치료하기 위한 이의 용도이다.
화학식 1
Figure 112020076268599-pat00003
위의 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬, C1-6-할로알킬이고;
R2는 H, C1-6-알킬이고;
X는 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고;
j는 1 또는 2이다.
R1이 H, C1-6-알킬이고;
R2가 H, C1-6-알킬이고;
X가 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고;
j가 1 또는 2인, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이고;
R2가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이고;
X가 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 클로라이드이고;
j가 1 또는 2, 바람직하게는 2인, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이고;
R2가 H, 메틸이고;
X가 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 클로라이드이고;
j가 1 또는 2, 바람직하게는 2인, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
R1이 H, 메틸이고;
R2가 H, 메틸이고;
X가 클로라이드 또는 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온, 바람직하게는 클로라이드이고;
j가 1 또는 2, 바람직하게는 2인, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
하기 표에 따른 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 화합물을 하이드로클로라이드로서 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 하기 표에 따른 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 화합물을 디-하이드로클로라이드로서 함유하는 약제학적 조성물이 추가로 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은, 경구 전달가능한 투여형인 약제학적 투여형이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 정제(필름 코팅된 정제 포함), 캡슐제, 펠릿, 산제 또는 과립제의 형태인 약제학적 투여형이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 약제로서 사용하기 위한 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 호흡기 질환들로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기 약제학적 투여형이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 호흡기 질환들로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 약제학적 투여형의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 정의된 약제학적 투여형의 유효량이 환자에게 1일 1회, 2회, 3회 또는 수회 경구 투여됨을 특징으로 하는, 호흡기 질환들로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 방법이다.
본 발명은 수분에 의한 분해로부터 안정한 약제학적 제형을 제공한다.
사용된 용어 및 정의
용어 "약"은 특정된 값의 5% 초과 또는 미만을 의미한다. 따라서, 약 100분은 또한 95 내지 105분으로 읽을 수 있다.
본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 기재내용 및 문맥에 비추어 당해 기술분야의 숙련가가 이들에게 부여하는 의미를 제공할 것이다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 별도로 명시되지 않는 한, 아래의 용어들은 지시된 의미를 가지며 아래의 규칙들이 적용된다.
아래에 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소 원자의 수는 흔히 그룹의 앞에 명시되며, 예를 들면, C1-6-알킬은, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 서브그룹들을 포함하는 그룹의 경우, 첫 번째 명명된 서브그룹은 라디칼 부착점이며, 예를 들면, 치환체 "C1-3-알킬-아릴"은 아릴 그룹으로서, C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 상기 치환체의 후자인 아릴 그룹이 코어에 또는 상기 치환체가 부착되는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명 형태 및 화학식으로서 나타난 경우, 임의의 불일치의 경우에는 화학식이 우선한다. 별표는 정의된 바와 같은 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에 사용될 수 있다.
구체적으로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐, 제공된 화학식 또는 화학명은 이의 토오토머 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 라세미체 뿐만 아니라, 개별 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물, 또는 이러한 이성체들 및 에난티오머들이 존재하는 상기 형태들 중의 어느 것의 혼합물 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 이의 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 용매화물, 예를 들면, 수화물을 포함한다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, C 원자수 1 내지 n의 비환식(acyclic)의 포화된 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1-n-할로알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소에 의해 대체된, C 원자수 1 내지 n의 비환식의 포화된 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이의 예에는 CH2F, CHF2, CF3이 포함된다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, C 원자수 3 내지 n의 사이클릭의 포화된 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
투여형/성분
화학식 1의 화합물로부터 제조된 바로 사용 가능/섭취 가능한 고체의 약제학적 조성물은 산제, 과립제, 펠릿, 정제, 캡슐제, 츄어블 정제, 분산성 정제, 트로키제 및 로젠지제를 포함한다. 상세하게는:
ㆍ 본 발명에 따른 캡슐제 제형은 통상의 캡슐, 예를 들면, 하드 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 충전된, 화학식 1의 화합물의 분말 중간체, 상기 분말 중간체를 포함하는 중간체 블렌드, 적합한 중간체 블렌드의 통상의 습식, 건식 또는 핫-멜트 과립화 또는 핫-멜트 압출 또는 스프레이 분무에 의해 수득된 펠릿 또는 과립제를 포함한다.
ㆍ 상기 캡슐제 제형은 또한 압축된 형태의 화학식 1의 화합물의 분말 중간체를 포함할 수 있다.
ㆍ 본 발명에 따른 캡슐제 제형은 액체 또는 액체들의 혼합물에 현탁되거나 희석된 화학식 1의 화합물을 포함한다.
ㆍ 본 발명에 따른 정제는, 적합한 최종 블렌드의 직접 압축에 의해 수득되거나 또는 적합한 중간체 혼합물의 통상의 습식, 건식 또는 핫-멜트 과립화 또는 핫-멜트 압출 또는 스프레이 분무에 의해 수득된 펠릿 또는 과립의 정제화에 의해 수득된 이러한 정제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은, pH-조절제 또는 완충제가 활성 성분의 안정성 개선을 위해 첨가된 투여형이다. pH-조절제/완충제는 아미노 그룹 및 염기 특성들(등전점, pI: 7.59 내지 10.76)을 갖는 염기성 아미노산, 예를 들면, L-아르기닌, L-리신 또는 L-히스티딘일 수 있다. pH-조절제/완충제는 또한 메글루민과 같은 염기성 당 알코올일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서 바람직한 pH-조절제는 메글루민 또는 L-아르기닌이다. L-아르기닌 및 메글루민은 화학식 1의 화합물의 화학적 분해를 억제함으로써 본 발명의 조성물에 특히 적합한 안정화 효과를 갖는다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, L-아르기닌 또는 메글루민(이는, 조성물의 안정화를 위한, 특히 화학적 분해에 대항하기 위한 것이다), 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들면, 경구 고체 투여형, 특히 정제)에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적 부형제는 통상의 물질들, 예를 들면, 충전제로서의, 셀룰로스 및 이의 유도체, D-만니톨, 이염기성 인산칼슘, 옥수수 전분, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분; 결합제로서의 코포비돈; 붕해제로서의 코포비돈; 윤활제(lubricant)로서의 마그네슘 스테아레이트; 활택제(glidant)로서의 콜로이드성 무수 실리카; 필름 코팅제로서의 하이프로멜로스, 폴리비닐 알코올; 가소제로서의 폴리에틸렌 글리콜; 안료로서의 이산화티탄, 산화철 레드/옐로우; 및 탈크 등이다.
상세하게는 약제학적 부형제는 제1 및 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제일 수 있고; 추가의 붕해제 및 추가의 활택제가 추가로 선택될 수 있다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 희석제는 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 다양한 결정 개질형의 락토스, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 에리트리톨, 저치환도의(low substituted) 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 전분 또는 개질된 전분(예를 들면, 프리젤라틴화되거나 부분적으로 가수분해된) 또는 크실리톨이다. 이들 희석제 중에서 이염기성 인산칼슘 무수물 및 미세결정질 셀룰로스가 바람직하다.
ㆍ 제2 희석제로 바람직한 희석제는 상기 언급된 희석제 이염기성 인산칼슘 무수물 및 미세결정질 셀룰로스이다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 윤활제는 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 결합제는 코포비돈(비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 스테아르-팔미트산, 저치환도의 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)이고, 코포비돈 및 프리젤라틴화 전분이 바람직하다. 상기 언급된 결합제인 프리젤라틴화 전분 및 L-HPC는 추가의 희석 및 붕괴 성질을 나타내며, 또한 제2 희석제 또는 붕해제로서 사용될 수 있다.
ㆍ 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로스 나트륨, 저치환도의 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC) 또는 프리젤라틴화 전분이고; 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이다.
ㆍ 임의의 활택제로서 콜로이드성 이산화규소가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 예시적인 조성물은 희석제 이염기성 인산칼슘, 추가의 붕해제 성질을 갖는 희석제로서 미세결정질 셀룰로스, 결합제 코포비돈, 붕해제 크로스카멜로스 나트륨, 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
통상의 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
10 내지 50% 활성 성분
20 내지 88% 희석제 1,
5 내지 50% 희석제 2,
1 내지 5% 결합제,
1 내지 15% 붕해제, 및
0.1 내지 5% 윤활제.
바람직한 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
10 내지 50% 활성 성분,
20 내지 75% 희석제 1,
5 내지 30% 희석제 2,
2 내지 30% 결합제,
1 내지 12% 붕해제, 및
0.1 내지 3% 윤활제.
바람직한 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
10 내지 90% 활성 성분,
5 내지 70% 희석제 1,
5 내지 30% 희석제 2,
0 내지 30% 결합제,
1 내지 12% 붕해제, 및
0.1 내지 3% 윤활제.
바람직한 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
10 내지 50% 활성 성분,
20 내지 75% 희석제 1,
5 내지 30% 희석제 2,
2 내지 30% 결합제,
0.5 내지 20% 완충제,
1 내지 12% 붕해제, 및
0.1 내지 3% 윤활제.
바람직한 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
30 내지 70% 활성 성분,
20 내지 75% 희석제 1,
5 내지 30% 희석제 2,
2 내지 30% 결합제,
0.5 내지 20% 완충제,
1 내지 12% 붕해제, 및
0.1 내지 3% 윤활제.
바람직한 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
30 내지 70% 활성 성분,
10 내지 75% 희석제 1,
5 내지 30% 희석제 2,
0 내지 30% 결합제,
0.5 내지 30% 완충제,
1 내지 12% 붕해제, 및
0.1 내지 3% 윤활제.
바람직한 약제학적 조성물은 하기를 포함한다(중량%):
30 내지 70% 활성 성분,
10 내지 75% 희석제 1,
5 내지 30% 희석제 2,
0.5 내지 30% 완충제,
1 내지 12% 붕해제, 및
0.1 내지 3% 윤활제.
활성 성분 10 내지 90중량%, 바람직하게는 활성 성분 30 내지 70중량%를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다.
본 발명의 정제 제형은 코팅되지 않거나, 최종 제형의 용해 성질에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 알려진 적합한 코팅을 사용하여, 코팅, 예를 들면, 필름 코팅될 수 있다. 예를 들면, 정제는, 가소제, 윤활제 및 임의로 안료 및 계면활성제와 함께 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올 또는 하이드록시프로필-메틸셀룰로스와 같은 고분자량 중합체를 물 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 용해시키고 당해 혼합물을 팬 코터(pan coater) 또는 워스터(wurster) 삽입이 있는 유동층 코터와 같은 코팅 장치 내에서 정제 코어 상에 분무함으로써, 환자의 환경 및 임상 스탭의 보호 목적을 위한 수분 보호 목적을 위해 씰 코트와 함께 제공될 수 있다.
추가로, 비즈왁스, 쉘락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 제인(zein), 필름 형성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 중합체성 메타크릴레이트와 같은 제제를 정제에 제공할 수 있으며, 단, 상기 코팅은 투여형의 붕괴/용해에 실질적인 효과를 갖지 않고, 코팅된 투여형은 이의 안정성에 영향을 미치지 않는다.
투여형이 필름 코팅된 후, 당 코팅은 씰링된 약제학적 투여형 상에 도포될 수 있다. 당 코팅은 슈크로스, 덱스트로스, 소르비톨 등 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 목적하는 경우, 착색제 또는 불투명제를 당 용액에 첨가할 수 있다.
본 발명의 고체 제형은 흡습성인 경향이 있다. 이들은 PVC-블리스터, PVDC-블리스터 또는 방습 포장 재료, 예를 들면, 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 투명 또는 불투명 중합체 블리스터를 사용하여, 임의로 아동-안전 특징을 갖거나 개봉된 적이 있는 파우치, 폴리프로필렌 튜브, 유리병 및 HDPE 병과 함께 포장될 수 있다. 주된 포장 재료는 활성 성분(API)의 화학적 안정성을 개선시키는 건조제, 예를 들면, 씨브(sieve) 또는 실리카겔을 포함할 수 있다. 불투명 포장, 예를 들면, 착색된 블리스터 재료, 튜브, 갈색 유리병 등을, 광 분해의 감소에 의해 API의 저장 수명을 연장시키는데 사용할 수 있다.
투여량
화학식 1의 화합물의 투여량 범위는 일반적으로 100 내지 1000mg, 특히 200 내지 900mg, 300 내지 900mg 또는 350 내지 850mg 또는 390 내지 810mg이다. 1 또는 2개의 정제, 바람직하게는 2개의 정제가 100mg, 200mg, 300mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 650mg, 700mg, 750mg, 800mg, 850mg, 900mg, 바람직하게는 350mg, 400mg, 450mg, 750mg, 800mg, 850mg의 일일 경구 투여량으로 제공되는 것이 가능하다.
투여량 범위는 1개의 정제 또는 2개의 정제에 의해 달성될 수 있고, 바람직하게는 각각 투여량의 절반을 함유하는 2개의 정제가 투여된다.
활성 성분의 투여는 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1 또는 2회로 발생할 수 있다. 특정한 투여량 세기는 400mg 또는 800mg이다.
제조 방법
직접 압축
약물 성분의 불량한 유동성 및 약 1.40의 높은 하우스너 인자 때문에, 정제를 제조하는 직접 압축 공정은 실현가능하지 않다. 따라서 과립화 공정(습식 또는 건식 과립화)이 수행되어야 한다.
습식 과립화
습식 과립 공정에서 과립화 액체는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 바람직하게는 에탄올이고, 결합제, 예를 들면, 코포비돈을 함유한다. 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들 및 활성 성분을 미리 혼합하고 고전단 과립화기를 사용하여 과립화 액체와 과립화한다. 습식 과립화 단계 후, 임의의 습식 씨빙(sieving) 단계, 과립의 건조 및 건식 씨빙을 수행한다. 예를 들면, 그 다음, 건조를 위해 유동층 건조기를 사용할 수 있다.
건조된 과립을 적절한 씨브를 통해 씨빙한다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들의 첨가 후, 혼합물을 적합한 통상의 블렌더, 예를 들면, 프리 폴 블렌더(free fall blender)에서 블렌딩한 다음, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩을 수행한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위한 예시적인 습식 공정은 하기를 포함한다:
a. 상온에서 결합제, 예를 들면, 코포비돈을 용매, 예를 들면, 에탄올에 용해시켜 과립화 액체를 제조하는 단계;
b. CCR3 길항제, 희석제 및 붕해제를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조하는 단계;
c. 전-혼합물을 과립화 액체로 적신 다음, 젖은 전-혼합물을 예를 들면 고전단 믹서에서 과립화하는 단계;
d. 과립화된 전-혼합물을 1.0mm 이상, 바람직하게는 3mm의 메쉬 크기를 갖는 씨브를 통해 임의로 씨빙하는 단계;
e. 약 40 내지 75℃, 바람직하게는 55 내지 65℃의 유입구 공기 온도에서, 예를 들면, 유동층 건조기에서 1 내지 3% 범위에서 목적하는 건조 감량이 수득될 때까지 과립을 건조시키는 단계;
f. 예를 들면, 0.6mm 내지 1.6mm, 바람직하게는 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙함으로써, 건조된 과립을 디럼핑(delumping)하는 단계 및
g. 예를 들면 큐브 믹서에서, 최종 블렌딩을 위해 바람직하게는 씨빙된 윤활제를 과립에 첨가하는 단계.
대안적인 공정에서, 부형제들의 일부, 예를 들면, 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분) 또는 희석제(예를 들면, 프리젤라틴화 전분) 또는 추가의 붕해제(크로스포비돈)의 일부에, 단계 g의 최종 혼합 전에 추가 과립을 첨가할 수 있다.
공정의 또 다른 대안적인 버전에서, 단계 a 내지 e에서 제조된 과립을 원 포트 고전단 과립화 공정으로 제조한 다음, 원 포트 과립화기에서 건조시킨다.
캡슐제의 제조를 위해, 최종 블렌드를 캡슐 내로 추가로 충전한다.
정제 또는 정제 코어의 제조를 위해, 최종 블렌드를, 적절한 정제 프레스를 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도로 표적 정제 코어 중량의 정제 내로 추가로 압축시킨다.
필름 코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 압축된 정제 코어를, 표준 필름 코터를 사용하여, 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅한다. 필름 코팅 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 정제 내의 윤활제의 필요량을 감소시키기 위해, 외부 윤활 시스템 사용을 선택할 수 있다.
유동층 과립화
습식 과립화 공정에서, 과립화 액체는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 바람직하게는 에탄올이고, 결합제, 예를 들면, 코포비돈을 포함한다. 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들 및 활성 성분을 미리 혼합하고, 유동층 과립화기를 사용하여 과립화 액체로 과립화한다. 과립화 단계 후, 과립의 건식 씨빙을 수행한다.
건조된 과립을 적절합 씨브를 통해 씨빙한다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들의 첨가 후, 혼합물을 적합한 통상의 블렌더, 예를 들면, 프리 폴 블렌더에서 블렌딩한 후, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위한 예시적인 습식 과립화 공정은 하기를 포함한다:
a. 상온에서 결합제, 예를 들면, 코포비돈을 용매, 예를 들면, 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조하는 단계;
b. 유동층에서 CCR3 길항제, 희석제 및 붕해제를 블렌딩하여 전-혼합물을 제조하는 단계;
c. 유동층 과립화기에서 과립화 액체로 전-혼합물을 과립화하는 단계;
d. 약 40 내지 75℃, 바람직하게는 55 내지 65℃의 유입구 공기에서 1 내지 3% 범위에서 목적하는 건조 감량이 수득될 때까지 과립을 건조시키는 단계의 수행;
e. 예를 들면, 0.6mm 내지 1.6mm, 바람직하게는 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙함으로써, 건조된 과립을 디럼핑하는 단계 및
f. 예를 들면, 큐브 믹서에서, 최종 블렌딩을 위해 바람직하게는 씨빙된 윤활제를 과립에 첨가하는 단계.
대안적인 공정에서, 부형제들의 일부, 예를 들면, 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분) 또는 희석제(예를 들면, 프리젤라틴화 전분) 또는 추가의 붕해제(크로스포비돈)의 일부에, 단계 f의 최종 혼합 전에 추가 과립을 첨가할 수 있다.
캡슐제의 제조를 위해, 최종 블렌드를 캡슐 내로 추가로 충전한다.
정제 또는 정제 코어의 제조를 위해, 최종 블렌드를, 적절한 정제 프레스를 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도로 표적 정제 코어 중량의 정제 내로 추가로 압축시킨다.
필름 코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 압축된 정제 코어를, 표준 필름 코터를 사용하여, 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅한다. 필름 코팅 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 정제 내의 윤활제의 필요량을 감소시키기 위해, 외부 윤활 시스템 사용을 선택할 수 있다.
핫 멜트 과립화
핫 멜트 과립화 공정에서 결합제는 용융제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 스테아르-팔미트산, 폴록사머, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌 옥사이드이다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들 및 활성 성분을 미리 혼합하고, 예를 들면, 고전단 과립화기를 사용하여 결합제로 과립화한다. 과립화 단계 후, 냉각 단계, 및 과립의 씨빙을 수행한다.
과립을 적절합 씨브를 통해 씨빙한다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들의 첨가 후, 혼합물을 적합한 통상의 블렌더, 예를 들면, 프리 폴 블렌더에서 블렌딩한 후, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위한 예시적인 핫 멜트 과립화 공정은 하기를 포함한다:
a. CCR3 길항제, 희석제 및 붕해제를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조하는 단계;
b. 전-혼합물을 가열한 다음, 예를 들면, 고전단 믹서에서 전-혼합물을 과립화하는 단계;
c. 약 28°에서 과립을 냉각시키는 단계;
d. 예를 들면, 0.6mm 내지 1.6mm, 바람직하게는 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙함으로써 과립을 디럼핑하는 단계 및
d. 예를 들면, 큐브 믹서에서, 최종 블렌딩을 위해 바람직하게는 씨빙된 윤활제를 과립에 첨가하는 단계.
대안적인 공정에서, 부형제들의 일부, 예를 들면, 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분) 또는 희석제(예를 들면, 프리젤라틴화 전분) 또는 추가의 붕해제(크로스포비돈)의 일부에, 단계 e의 최종 혼합 전에 추가 과립을 첨가할 수 있다.
공정의 또 다른 대안적인 버전에서, 단계 a 내지 c에서 제조된 과립을 원 포트 고전단 과립화 공정으로 제조한다.
캡슐제의 제조를 위해, 최종 블렌드를 캡슐 내로 추가로 충전한다.
정제 또는 정제 코어의 제조를 위해, 최종 블렌드를, 적절한 정제 프레스를 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도로 표적 정제 코어 중량의 정제 내로 추가로 압축시킨다.
필름 코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 압축된 정제 코어를, 표준 필름 코터를 사용하여, 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅한다. 필름 코팅 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 정제 내의 윤활제의 필요량을 감소시키기 위해, 외부 윤활 시스템 사용을 선택할 수 있다.
롤러 압축
건식 과립화 공정에서, 활성 성분 단독으로 또는 활성 성분과 윤활제를, 또는 활성 성분과 희석제를, 또는 희석제와 윤활제의 혼합물을 함께 미리 혼합하여 롤러 압축기를 사용하여 압축한다. 건식 과립화 단계 후, 1 또는 2개의 씨빙 단계들을 수행한다.
과립을 적절한 씨브를 통해 씨빙한다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들의 첨가 후, 혼합물을 적합한 통상의 블렌더, 예를 들면, 프리 폴 블렌더에서 블렌딩한 후, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위한 예시적인 건식 과립화 공정은 하기를 포함한다:
a. CCR3 길항제, 희석제 및 윤활제를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조하는 단계;
b. 롤러 압축기를 사용하여 압축하는 단계;
c. 0.6mm 이상, 바람직하게는 0.8mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 과립화된 전-혼합물을 씨빙하는 단계;
d. 예를 들면, 0.6mm 내지 1.6mm, 바람직하게는 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙함으로써 과립을 디럼핑하는 단계;
e. 추가의 희석제 및 붕해제를 첨가하고, 적합한 블렌더에서 블렌딩하는 단계 및
f. 예를 들면, 큐브 믹서에서, 최종 블렌딩을 위해 바람직하게는 씨빙된 윤활제를 과립에 첨가하는 단계.
대안적인 공정에서, 부형제들의 일부, 예를 들면, 붕해제 또는 결합제(코포비돈)의 일부를 단계 b의 과립화 전에 과립내로 첨가할 수 있다.
캡슐제의 제조를 위해, 최종 블렌드를 캡슐 내로 추가로 충전한다.
정제 또는 정제 코어의 제조를 위해, 최종 블렌드를, 적절한 정제 프레스를 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도로 표적 정제 코어 중량의 정제 내로 추가로 압축시킨다.
필름 코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 압축된 정제 코어를, 표준 필름 코터를 사용하여, 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅한다. 필름 코팅 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 정제 내의 윤활제의 필요량을 감소시키기 위해, 외부 윤활 시스템 사용을 선택할 수 있다.
핫 멜트 압출
핫 멜트 압출 공정에서, 결합제는 용융제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 스테아르-팔미트산, 폴록사머, 비타민 E TGPS, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌 옥사이드이다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들 및 활성 성분을 미리 혼합하고, 압출기를 사용하여 결합제로 과립화한다. 과립화 단계 후, 냉동 단계 및 과립의 씨빙을 수행한다.
과립을 적절합 씨브를 통해 씨빙한다. 윤활제를 제외한 기타 부형제들의 첨가 후, 혼합물을 적합한 통상의 블렌더, 예를 들면, 프리 폴 블렌더에서 블렌딩한 후, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위한 예시적인 핫 멜트 압출 공정은 하기를 포함한다:
a. CCR3 길항제 및 결합제를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조하는 단계;
b. 가열된 전-혼합물을 압출기에서 과립화하는 단계;
c. 1.0mm 이상, 바람직하게는 3mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 과립화된 전-혼합물을 임의로 씨빙하는 단계;
d. 예를 들면, 0.6mm 내지 1.6mm, 바람직하게는 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙함으로써 과립을 디럼핑하는 단계;
e. 추가의 희석제 및 붕해제를 첨가하고, 적합한 블렌더에서 블렌딩하는 단계 및
f. 예를 들면, 큐브 믹서에서, 최종 블렌딩을 위해 바람직하게는 씨빙된 윤활제를 과립에 첨가하는 단계.
대안적인 공정에서, 부형제들의 일부, 예를 들면, 붕해제 또는 희석제 또는 추가의 붕해제의 일부를 단계 b의 압출 전에 과립내로 첨가할 수 있다.
캡슐제의 제조를 위해, 최종 블렌드를 캡슐 내로 추가로 충전한다.
정제 또는 정제 코어의 제조를 위해, 최종 블렌드를, 적절한 정제 프레스를 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도로 표적 정제 코어 중량의 정제 내로 추가로 압축시킨다.
필름 코팅된 정제의 제조를 위해, 코팅 현탁액을 제조하고, 압축된 정제 코어를, 표준 필름 코터를 사용하여, 약 2 내지 4%, 바람직하게는 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅한다. 필름 코팅 용매는 최종 생성물에 남지 않는 휘발 성분이다. 정제 내의 윤활제의 필요량을 감소시키기 위해, 외부 윤활 시스템 사용을 선택할 수 있다.
실시예
본 발명은 CCR3 수용체와 관련된 질환의 치료를 위한 약제학적 제형의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 당해 활성을 보여주는 CCR3 수용체 결합 시험은 이미 제WO 2010 115836호에 기재되었다. 화학식 1의 화합물에 대한 Ki 값(사람 CCR3-수용체에서의 사람 에오탁신-1)은 하기 표에 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 "활성"은 상기 언급된 검정에서 측정시 화합물이 1μM 이상에서 50%의 억제를 입증함을 의미함을 의도한다. 이러한 결과는 CCR3 수용체 활성의 억제제로서의 상기 화합물의 고유한 활성의 지표이다.
화학식 1의 화합물의 예들을 본 명세서에 인용되어 포함되는 제WO 2010 115836호의 기재사항에 따라 합성할 수 있다. 이들 예들의 염들은, HCl을 함유하는 용액으로부터 유리 염기를 결정화시킴으로써 형성할 수 있다. 바람직하게는 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물은 디하이드로클로라이드 형태이다.
Figure 112020076268599-pat00004
Figure 112020076268599-pat00005
Figure 112020076268599-pat00006
분해에 대한 예
역상 컬럼 및 버퍼/아세토니트릴 구배를 갖는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 UV 정량을 분해 생성물의 중량을 위해 사용하였다.
순수한 약물 성분 및 상이한 정제 제형에 대한, 스트레스 조건하에서의 저장(40℃/60℃에서 병) 및 25℃/60% 상대습도에서의 개방 저장의 안정성 결과는, 제형 때문에 뚜렷한 안정성 개선이 달성되었다는 증거를 제공한다.
25℃/60% 상대습도에서 1주일 동안 개방 저장된 약물 성분은 액화되며, 이는, 분해에 의해 달성된다(2.5%의 총 분해). 3개월 동안 밀폐된 용기에서 저장된 경우는 43%의 총 분해가 정량되었다.
동일한 조건들 및 유사한 포장하에, 개발된 상이한 제형 원칙들은, 분해를 보이지 않고(3개월 후 alu/alu 블리스터 분해 생성물 없음 > 0.1%), 25℃/60% 상대습도(1주일)에서의 개방 저장 조건하에 0.7%의 총 분해를 보인다.
국제적으로 허용되는 지침(예를 들면, ICH Q3b)에 따르면 개선된 안정성 특성들은 환자에게 신규한 화학물의 투여를 가능하게 한다.
정제
상기 화합물, 즉 하이드로클로라이드 형태의 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물, 또는 디하이드로클로라이드 형태의 예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물로, 고체형 약제학적 조성물에 대한 하기 비제한적인 예를 만들 수 있다.
실시예 1 - 정제 제형 - 습식 과립화
코포비돈을 상온에서 에탄올에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. 활성 CCR3 길항제 성분, 락토스, 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 과립화 액체로 적신 다음, 과립화한다. 젖은 과립을 1.6 내지 3.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 임의로 씨빙한다. 과립을 45℃에서 적합한 건조기에서 건조시켜, 남은 수분 함량이 1 내지 3%의 건조 감량에 상응하도록 한다. 건조된 과립을 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 크로스포비돈의 일부 및 미세결정질 셀룰로스와 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 당해 혼합물에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시킴으로써 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00007
실시예 2 - 정제 제형 - 멜트 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 락토스, mcc의 일부, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 고전단 믹서에서 가열한 다음, 과립화한다. 뜨거운 과립을 실온으로 냉각시키고, 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 크로스포비돈의 일부 및 미세결정질 셀룰로스를 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 후, 마그네슘 스테아레이트를 당해 혼합물에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00008
실시예 3 - 정제 제형 - 핫 멜트 과립화
활성 CCR3 길항제 성분, 만니트, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스포비돈의 일부를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 고전단 믹서에서 가열한 다음, 과립화한다. 뜨거운 과립을 실온으로 냉각시키고, 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 크로스포비돈의 일부 및 만니트와 혼합한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 당해 혼합물에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00009
실시예 4 - 정제 제형 - 핫 멜트 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르-팔미트산을 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 트윈-스크류-압출기에서 압출시킨 다음, 과립화한다. 과립을 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 만니트 및 크로스포비돈과 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 당해 혼합물에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00010
실시예 5 - 정제 제형 - 핫 멜트 압출
활성 CCR3 길항제 성분 및 스테아르-팔미트산을 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 트윈-스크류-압출기에서 압출한 다음, 과립화한다. 과립을 1.0mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 직접 하드 캡슐에 충전한다. 하기 캡슐 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00011
실시예 6 - 정제 제형 - 롤러 압축
활성 CCR3 길항제 성분, 만니트의 일부 및 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 롤러 압축기로 압축한 다음, 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 만니트의 일부 및 크로스포비돈과 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 당해 혼합물에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00012
실시예 7.1 - 정제 제형 - 롤러 압축
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 롤러 압축기로 압축한 다음, 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 과립을 만니트 및 크로스카멜로스 나트륨과 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 당해 블렌드에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00013
실시예 7.2 - 정제 제형 - 롤러 압축
활성 CCR3 길항제 성분을 롤러 압축기로 압축한 다음, 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 이염기성 인산칼슘 무수물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨과 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 당해 블렌드에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00014
실시예 8 - 정제 제형 - 롤러 압축
활성 CCR3 길항제 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 적합한 믹서에서 블렌딩하여 전-혼합물을 제조한다. 전-혼합물을 롤러 압축기로 압축한 다음, 과립화한다. 임의로, 과립을 0.8mm의 메쉬 크기의 씨브를 통해 씨빙한다. 과립을 적합한 믹서에서 미세결정질 셀룰로스 및 크로스포비돈과 블렌딩한다. 디럼핑을 위해 1.0mm 씨브를 통과시킨 다음, 마그네슘 스테아레이트를 당해 블렌드에 첨가한다. 후속적으로, 적합한 믹서에서 최종 블렌딩하고 정제로 압축시켜 최종 블렌드를 제조한다. 하기 정제 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00015
실시예 9.1 - 코팅된 정제 제형
상기 언급된 제형에 따른 정제 코어를 사용하여 필름 코팅된 정제를 제조할 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 이산화티탄 및 산화철을 상온에서 적합한 믹서에서 정제수에 현탁시켜 코팅 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅시켜 필름 코팅된 정제를 제조한다. 하기 필름 코팅 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00016
실시예 9.2 - 코팅된 정제 제형
상기 언급된 제형에 따른 정제 코어를 사용하여 필름 코팅된 정제를 제조할 수 있다. 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 이산화티탄 및 산화철을 적합한 믹서에서 상온에서 정제수에 현탁시켜 코팅 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 약 3%의 중량 증가로, 코팅 현탁액으로 코팅시켜 필름 코팅된 정제를 제조한다. 하기 필름 코팅 조성물을 수득할 수 있다:
Figure 112020076268599-pat00017
적응증
상기 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물은 CCR3-수용체의 활성이 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 제형을 제조하는데 유용하다.
호흡기 또는 위장 통증(complaint)의 광범위한 염증성, 감염성 및 면역조절성 질병들 및 질환들, 관절의 염증 질환, 및 천식 및 알레르기 질환을 포함한 비인두, 눈 및 피부의 알레르기 질환, 호산구성 질환, 병원성 미생물(정의상, 바이러스를 포함한다)에 의한 감염, 뿐만 아니라 자가면역 병리, 예를 들면, 류머티스성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증, 뿐만 아니라 비정상적으로 증강된 신혈관형성과 관련된 질환들, 예를 들면, 건성 노화-관련 황반 변성(dAMD) 및 습성 노화-관련 황반 변성(wAMD)을 포함한 노화-관련 황반 변성(AMD); 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종, 미숙아 망막증(ROP), 중심성 망막 정맥 폐색(CRVO), 비용종(nasal polyposis), 호산구성 식도염, 호산구성 위장염(예를 들면, 호산구성 위염 및 호산구성 장염), 과호산구 증후군 및 처그 스트라우쓰 증후군(Churg Strauss syndrome)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조가 바람직하다.
노화-관련 황반 변성은 전세계적으로 실명의 주된 원인이다. AMD에서 대부분의 실명은 맥락막 신혈관형성에 의한 망막의 침습을 원인으로 한다. CCR3은 AMD 환자들의 맥락막 신혈관 내피 세포에서 특히 발현된다. 종종 사용되는 AMD에 대한 마우스 동물 모델에서, 레이저 손상-유도된 맥락막 신혈관형성은 CCR3 또는 CCR3 리간드의 유전적 감손 뿐만 아니라 항-CCR3 항체 또는 CCR3 길항제에 의한 마우스의 치료에 의해 감소된다[참조: Takeda et al, Nature 2009, 460(7252):225-30].
예를 들면, 호흡기 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 봉소염(예를 들면, 웰 증후군), 호산구성 폐렴(예를 들면, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염(예를 들면, 셜먼 증후군), 지연성 과민증, 간질성 폐 질환(ILD)(예를 들면, 특발성 폐 섬유증, 또는 류머티스성 관절염과 관련된 ILD, 전신 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다발성근염 또는 피부근염)을 포함한 염증성 또는 알레르기 질환들 및 상태들; 비알레르기성 천식; 운동 유발성 기관지수축; 전신 과민증 또는 과민성 반응, 약물 알레르기(예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린류에 대한 것), 오염된 트립토판의 섭취로 인한 호산구증가증-근육통 증후군, 곤충 침 알레르기; 자가면역 질환들, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 면역성 혈소판감소증(성인 ITP, 신생아 혈소판감소증, 소아 ITP), 면역성 용혈성 빈혈(자가면역 및 약물 유도된 것), 에반스 증후군(혈소판 및 적혈구 면역성 혈구감소증), 신생아의 Rh 질환, 굿파스튜어 증후군(항-GBM 질환), 셀리악병, 자가면역 심근증 연소자형 당뇨병; 사구체신염, 자가면역성 갑상선염, 베체트병; 동종이식 거부 또는 대숙주성 이식편병을 포함한 이식편 거부(예를 들면, 이식에서); 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절증; 경피증; 건선(T세포 매개된 건선을 포함한다) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기; 맥관염(예를 들면, 괴사성, 피부 및 과민성 맥관염); 결절성 홍반; 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 피부 또는 장기의 백혈구 침윤이 있는 암; 만성 폐쇄성 폐 질환, 노화-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조가 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 건성 노화-관련 황반 변성(dAMD) 및 습성 노화-관련 황반 변성(wAMD)을 포함한 노화-관련 황반 변성(AMD); 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종; 및 미숙아 망막증(ROP)으로부터 선택된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조가 바람직하다.

Claims (19)

  1. 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 제1 희석제, 제2 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제(lubricant)를 포함하며, 이때 상기 제1 희석제 또는 제2 희석제는 이염기성 인산칼슘인,약제학적 조성물.
    화학식 1
    Figure 112020131701874-pat00018

    위의 화학식 1에서,
    R1은 H, C1-6-알킬, C0-4-알킬-C3-6-사이클로알킬 또는 C1-6-할로알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-6-알킬이고;
    X는 클로라이드 및 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고;
    j는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 메틸이고;
    R2가 H 또는 메틸이고;
    X가 클로라이드 및 ½ 디벤조일타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 음이온이고;
    j가 1 또는 2인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 클로라이드이고 j가 2인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활택제(glidant)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 희석제는 이염기성 인산칼슘 무수물 또는 이염기성 인산칼슘 2수화물이고; 상기 제2 희석제는 셀룰로스 분말, 에리트리톨, 저치환도의(low substituted) 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분 또는 크실리톨인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 윤활제가 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨인, 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 성분들을 포함하고, 이들 성분들의 합이 100중량%인, 약제학적 조성물.
    10 내지 90중량% 활성 성분,
    5 내지 70중량% 제1 희석제,
    5 내지 30중량% 제2 희석제,
    2 내지 30중량% 결합제,
    1 내지 12중량% 붕해제, 및
    0.1 내지 3중량% 윤활제
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 성분들을 포함하고, 이들 성분들의 합이 100중량%인, 약제학적 조성물.
    30 내지 70중량% 활성 성분,
    20 내지 75중량% 제1 희석제,
    5 내지 30중량% 제2 희석제,
    2 내지 30중량% 결합제,
    0.5 내지 20중량% 완충제,
    1 내지 12중량% 붕해제, 및
    0.1 내지 3% 윤활제
  12. 제4항에 있어서, 상기 추가의 붕해제가 크로스포비돈인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡슐제, 정제 또는 필름 코팅된 정제인 투여형인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 2 내지 4중량% 필름 코트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 필름 코트가 필름 형성제, 가소제, 활택제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 필름 코트가 폴리비닐 알코올(PVA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탈크, 이산화티탄 및 산화철을 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 호흡기 또는 위장 통증(complaint)의 염증성, 감염성 또는 면역조절성 장애 또는 질환; 관절의 염증 질환; 비인두, 눈 또는 피부의 알레르기 질환; 천식 또는 알레르기 질환; 호산구성 질환; 병원성 미생물에 의한 감염; 바이러스에 의한 감염; 자가면역 병리; 류머티스성 관절염; 아테롬성 동맥경화증; 노화-관련 황반 변성(AMD); 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종; 미숙아 망막증(ROP); 중심성 망막 정맥 폐색(CRVO); 비용종(nasal polyposis); 호산구성 식도염; 호산구성 위장염; 과호산구 증후군; 또는 처그 스트라우쓰 증후군(Churg Strauss syndrome)인 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 호흡기 질환을 예방 또는 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
  19. 삭제
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