EA027627B1 - Фармацевтические препараты, содержащие антагонисты ccr3 - Google Patents

Фармацевтические препараты, содержащие антагонисты ccr3 Download PDF

Info

Publication number
EA027627B1
EA027627B1 EA201401082A EA201401082A EA027627B1 EA 027627 B1 EA027627 B1 EA 027627B1 EA 201401082 A EA201401082 A EA 201401082A EA 201401082 A EA201401082 A EA 201401082A EA 027627 B1 EA027627 B1 EA 027627B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
lubricant
group
cellulose
Prior art date
Application number
EA201401082A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201401082A1 (ru
Inventor
Альфред Фечер
Йохен Маттиас Шер
Original Assignee
Алкахест, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49292482&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027627(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алкахест, Инк. filed Critical Алкахест, Инк.
Publication of EA201401082A1 publication Critical patent/EA201401082A1/ru
Publication of EA027627B1 publication Critical patent/EA027627B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении рассмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы 1в которой Rобозначает H, C-C-алкил, C-C-алкил-C-C-циклоалкил, C-C-галогеналкил; Rобозначает H, C-C-алкил; X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или/дибензоилтартрат; j равно 1 или 2; способы их приготовления и их применение для лечения заболеваний, связанных с рецептором CCR3.

Description

(57) В изобретении рассмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы 1
027627 Β1
в которой К1 обозначает Н, Сх-Сб-алкил, С0-С4-алкил-Сз-Сб-циклоалкил, Сх-Сб-галогеналкил; К2 обозначает Н, Сх-Сб-алкил; X обозначает анион, выбранный из группы, включающей хлорид или % дибензоилтартрат;| равно 1 или 2; способы их приготовления и их применение для лечения заболеваний, связанных с рецептором ССК.З.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или большее количество соединений формулы 1
в которой К1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С0-С4-алкил-Сз-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил;
К2 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;
) равно 1 или 2;
к способам их приготовления и к их применению для лечения заболеваний, связанных с рецептором ССК3.
Уровень техники
Хемокины являются хемотаксическими цитокинами, обладающими молекулярной массой, равной 6-15 кДа, которые высвобождаются самыми различными клетками и, наряду с другими типами клеток, притягивают и активируют макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эозинофилы, базофилы и нейтрофилы (обзоры приведены в публикациях 1.из1ег, \е\у Епд. I. Мей., 338, 436-445 (1998); КоШпз, В1оой, 90, 909-928 (1997); Ь1оуй, Сигг. Θρίη. РЬагтасо1., 3, 443-448 (2003); Миггау, Сиггеп! Огид Тагде1з., 7, 579-588 (2006); 8тЬ, Еиг I. РЬагтасо1., 533,277-88 (2006)).
Существуют два основных класса хемокинов, СХС и СС, различающиеся тем, разделены ли первые два цистеина аминокислотной последовательности одной аминокислотой (СХС) или они являются соседними (СС). СХС хемокины, такие как интерлейкин-8 (1Ь-8), активированный нейтрофилом белок 2 (ΝΑΡ2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (МО8Л), являются хемотаксическими в первую очередь для нейтрофилов и Т-лимфоцитов, тогда как СС хемокины, такие как ΚΑΝΤΕ8, М1Р-1а, М1Р-1, моноцитарные хемотаксические белки (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 и МСР-5) и эотаксины (-1, -2 и -3) являются хемотаксическими, наряду с другими типами клеток, для макрофагов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, мастоцитов, дендритных клеток и базофилов. Также существуют хемокины лимфотактин1, лимфотактин-2 (оба являются С хемокинами) и фракталкин (СХХХС хемокин), которые не входят в эти основные подсемейства хемокинов.
Хемокины связываются со специфическими рецепторами поверхности клетки, относящимися к семейству связанных с белком О семи белков трансмембранного домена (обзоры приведены в публикациях Ногик, Тгепйз РЬагт. 8ск, 15, 159-165 (1994); МигрЬу, РЬагтаео1 Кеу., 54 (2):227-229 (2002); Л11еп, Лппи. Кеу. 1ттипо1., 25, 787-820 (2007)), которые называются хемокиновыми рецепторами. При связывании со своими родственными лигандами хемокиновые рецепторы преобразовывают внутриклеточный сигнал с помощью ассоциированных тримерных белков О, что приводит, наряду с другими ответами, к быстрому увеличению концентрации кальция внутри клетки, активации белков О, изменениям формы клетки, усилению экспрессии молекул клеточной адгезии, дегрануляции, стимулирования миграции клеток, выживанию и пролиферации. Существуют по меньшей мере одиннадцать хемокиновых рецепторов человека, которые связываются с СС хемокинами или реагируют на них, обладающих следующими характеристическими особенностями: ССК-1 (или СКК-1, или СС-СКК-1) [М1Р-1а, МСР-3, МСР-4, ΚΑΝΈΕ8] (Веп-ВаггиеЬ, е1 а1., Се11, 72, 415-425 (1993), ЬизГег, Епд. I. Мей., 338, 436-445 (1998)); ССК-2Л и ССК-2В (или СКК-2Л/СКК-2В, или СС-СКК-2Л/СС-СКК-2В) [МСР-1, МСР2, МСР-3, МСР-4, МСР-5] (СЬаго е1 а1., Ргос. Νΐ1. Лсай. 8ст И8Л, 91, 2752-2756 (1994), ЬизГег, Епд. I. Мей., 338, 436445 (1998)); ССК3 (или СКК-3, или СС-СКК-3) [эотаксин-1, эотаксин-2, КЛХТЕ8, МСР-3, МСР-4] (СотЬаШеге, е1 а1., I. Вю1. СЬет., 270, 16491-16494 (1995), ЬизГег, Епд. I. Мей., 338, 436-445 (1998)); ССК-4 (или СКК-4, или СС-СКК-4) [ТЛКС, М1Р-1а, КЛХТЕ8, МСР-1] (Ро\ег е1 а1., I. Вю1. СЬет., 270, 19495-19500 (1995), ЬизГег, Νο\ Епд. I. Мей., 338, 436-445 (1998)); ССК-5 (или СКК-5 или СССКК-5) [М1Р-1а, КЛОТЕ8, М1Р-1р] (8апзоп, е1 а1., ВюсЬетШгу, 35, 3362-3367 (1996)); ССК-6 (или СКК-6, или СС-СКК-6) [ЬЛКС] (ВаЬа е1 а1., I. Вю1. СЬет., 272, 14893-14898 (1997)); ССК-7 (или СКК-7, или СС-СКК-7) [ЕЬС] (УозШе е1 а1., I. Ьеикос. Вю1. 62, 634-644 (1997)); ССК-8 (или СКК-8 или СС-СКК-8) [1-309, ТЛКС, М1Р-1р] ЩароЫапо е1 а1., I. 1ттипо1., 157, 2759-2763 (1996), ВегпагШш е1 а1., Еиг. I. 1ттипо1., 28, 582-588 (1998)); ССК-10 (или СКК-10 или СС-СКК-10) [МСР-1, МСР-3] (Вошш е1 а1., БМ апй Се11 Вю1., 16, 1249-1256 (1997)); и ССК31 (или СКК-11, или СС-СКК-11) [МСР-1, МСР-2, МСР-4] (8сЬ\е1скаП е1 а1., I. Вю1 СЬет, 275 9550-9556 (2000)).
В дополнение к хемокиновых рецепторам млекопитающих рецепторы Оесоу ССХ-СКК, Ό6 и ОЛКС/Оийу, а также белки, экспрессирующиеся цитомегаловирусами млекопитающих, вирусами герпеса и поксвирусами, способны связываться с хемокиновыми рецепторами (обзоры приведены в публикациях ^Уе11з апй 8сН\\аг1/, Сигг. Орт. Вю1есЬ., 8, 741-748 (1997); СотегГогй, Вюеззауз., 29(3):237-47
- 1 027627 (2007)). Хемокины СС человека, такие как ΚΆΝΤΕ8 и МСР-3, могут привести к быстрой мобилизации кальция с помощью этих кодирующихся вирусами рецепторов. Экспрессия рецептора может обеспечить инфицирование, нарушая проводимый иммунной системой нормальный контроль и ответ на инфекцию. Кроме того, хемокиновые рецепторы человека, такие как СХСК-4, ССК2, ССК3, ССК5 и ССК8, могут выступать в качестве сорецепторов инфицирования клеток млекопитающих микробами, например, вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ).
Отмечено, что хемокиновые рецепторы являются важными медиаторами воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит, болезнь Грейвса, хроническое обструктивное заболевание легких и атеросклероз. Например, хемокиновый рецептор ССК3 экспрессируется, в частности, эозинофилами, базофилами, клетками ТН2, альвеолярными макрофагами, мастоцитами, эпителиальными клетками, клетками микроглии, астроцитами и фибробластами. ССК3 играет главную роль в притяжении эозинофилов к центрам аллергического воспаления с последующей активацией этих клеток. Хемокиновые лиганды ССК3 индуцируют быстрое увеличение внутриклеточной концентрации кальция, усиленный СТР обмен белков С, усиленное фосфорилирование ЕКК, усиленную интернализацию рецептора, изменение формы эозинофила, усиленную экспрессию молекул клеточной адгезии, дегрануляцию клеток и стимулирование миграции. Поэтому средства, которые ингибируют хемокиновые рецепторы, должны быть полезны при таких нарушениях и заболеваниях. Кроме того, средства, которые ингибируют хемокиновые рецепторы, также должны быть полезны при инфекционных заболеваниях, например, для блокирования инфицирования экспрессирующих ССК3 клеток посредством ВИЧ или для предупреждения изменений иммунных ответов клеток вирусами, такими как цитомегаловирусы.
Поэтому ССК3 является важной мишенью и антагонизм по отношению к ССК3, вероятно, эффективен при лечении воспалительных, эозинофильных, иммунорегуляторных и инфекционных нарушений и заболеваний (Аедтапп, Ат I. Кезрп Се11 Μοί Βίοί., 36(1):61-67 (2007); Ргуег I. С1т Ιπνβδΐ., 116(1):228-236 (2006); 1)е Еиееа, Сигг Θρΐπ Огид Όΐδοον ^еνе1., 9(4):516-524 (2006).
В АО 2010115836 установлено и раскрыто, что замещенные пиперидины формулы 1 являются весьма подходящими для использования в качестве антагонистов ССК3, обладают меньшим количеством побочных эффектов, например, ингибируют норэпинефрин (ΝΕΤ), допамин (ΌΑΤ) или переносчики обратного захвата серотонина (5-НТТ), как это описано в публикации Аа1яоп Р8, Вюогд Меб СЬет Ре!!., 16(21):5695-5699 (2006), или ингибируют рецепторы 5НТ2А, 5НТ2С или допамина Ό2, как это описано в публикации 1)е Еиееа, I. Меб СЬет., 48(6):2194-2211(2005), или ингибируют канал ЬЕКС, как это описано в публикации 1)е Еиееа, Сигг Ορΐπ Огид Όΐδεον ^еνе1., 9(4):516-524 (2006), или ингибируют а-1Вадренергический рецептор.
Таким образом, эти соединения формулы 1 можно применять в качестве лекарственного средства в фармацевтических препаратах, аналогичных известным из предшествующего уровня техники (Πδ! е! а1., А^пейоттепкЬге, А^δδеηδсЬай1^сЬе Vе^1адδдеδе11δсЬай тЬН 81ийдаг1, 4. Аийаде, р70й).
Из результатов предварительных экспериментов по исследованию стабильности соединений стало очевидно, что в соответствии с технологиями изготовления и/или ингредиентами, содержащимися в препарате, для обеспечения достаточной стабильности при стандартных условиях для лекарственных средств в соответствии с нормативами Органов регистрации лекарственных средств необходимо стабилизирующее воздействие на лекарственное вещество. Кроме того, для обработки соединения невозможно использовать широко использующиеся технологии изготовления, такие как прямое прессования или мокрое гранулирование, что обусловлено физическими характеристиками лекарственного вещества, такими как объемная плотность или рассчитанный на ее основе фактор Хауснера, электростатический заряд и адгезионные свойства поверхности. Эти характеристики могут оказывать существенное влияние на ключевые свойства, такие как сыпучесть и сжимаемость, которые являются важными для обработки лекарственного вещества с целью приготовления фармацевтической дозированной формы.
Фактор Хауснера и соответствующие характеристики сыпучести
Фактор Хауснера Сыпучесть
1,05-1,18 Превосходная
1,14-1,19 Хорошая
1,22-1,27 Приемлемая
1,30-1,54 Плохая
1,49-1,61 Очень плохая
> 1,67 Несыпучее вещество
Фактор Хауснера представляет собой отношение насыпного объема к насыпному объему после уплотнения, рассчитанное по формуле: объемная плотность/объемная плотность после уплотнения. Объемную плотность измеряют в соответствии с РЬ. Еиг. 2.9.15 (Еигореап РЬа^тасοροе^а, 4. Еб.), как насыпную плотность. Насыпную плотность после уплотнения измеряют в соответствии с РЬ. Еиг. 2.9.15 (см. также Vο^дΐ К., йеЬгЬисЬ бег ρЬа^таζеийδсЬеη ΤΕΟιιιοΚψίυ |ΤχΦοοΕ οί РЬагтасеийса1 ТесЬ^Ьду], Уег1ад СЬет1е, 5!Ь Ебйюп, раде 148). Фактор Хауснера является мерой сыпучести/сжимаемости порошкообразных
- 2 027627 веществ и в идеальном случае он должен быть близок к 1.
Таким образом, специалист в данной области техники должен понимать необходимость разработки новых и патентоспособных фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы 1, чтобы предотвратить разложение лекарственного вещества, содержащегося в препарате, в особенности гидролитического расщепления, которое может быть вызвано влагой, содержащейся в воздухе, и водой, содержащейся в стандартных фармацевтических инертных наполнителях.
Подробное описание изобретения
Первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений формулы 1
в которой К1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С0-С4-алкил-Сз-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил;
К2 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;
_| равно 1 или 2;
способы ее приготовления и ее применение для лечения заболеваний, связанных с рецептором ССК3.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений формулы 1, в которой
К1 обозначает Н, С1-С6-алкил;
К2 обозначает Н, С1-С6-алкил;
X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;
_| равно 1 или 2.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений формулы 1, в которой
К1 обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил;
К2 обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил;
X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата, предпочтительно хлорида;
_| равно 1 или 2, предпочтительно 2.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений формулы 1, в которой
К1 обозначает Н, метил, этил, пропил, бутил;
К2 обозначает Н, метил;
X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата, предпочтительно хлорида;
_| равно 1 или 2, предпочтительно 2.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений формулы 1, в которой
К1 обозначает Н, метил;
К2 обозначает Н, метил;
X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата, предпочтительно хлорида;
_| равно 1 или 2, предпочтительно 2.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, приведенных в представленной ниже таблице, в виде гидрохлоридов. Кроме того, предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая одно или большее количество соединений примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, приведенных в представленной ниже таблице, в виде дигидрохлоридов.
Другим объектом настоящего изобретения является указанная выше фармацевтическая дозированная форма, где она представляет собой дозированную форму для перорального введения.
Другим объектом настоящего изобретения является указанная выше фармацевтическая дозированная форма, которая находится в форме таблетки (включая таблетку с пленочным покрытием), капсулы, пеллет, порошка или гранул.
Другим объектом настоящего изобретения является указанная выше фармацевтическая дозированная форма, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства.
Другим объектом настоящего изобретения является указанная выше фармацевтическая дозирован- 3 027627 ная форма, предназначенная для лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из числа респираторных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является применение указанной выше фармацевтической дозированной формы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из числа респираторных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения заболевания или патологического состояния, выбранного из числа респираторных заболеваний, отличающийся тем, что указанную выше фармацевтическую дозированную форму в эффективном количестве вводят пациенту перорально один, два, три или несколько раз в сутки.
Использующиеся термины и определения.
Термин примерно означает указанное значение ±5%. Таким образом, примерно 100 мин также может означать от 95 до 105 мин.
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и принята указанная ниже номенклатура.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, С1-С6-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, первая названная подгруппа является местом присоединения радикала, например, заместитель С1-С3алкиларил означает арильную группу, которая связана с С1-С3-алкильной группой, последняя из которых связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
В случае если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описано с помощью химического названия и в виде формулы, то случае любых различий определяющей является формула. Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено.
Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров, или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.
Термин С1-Сп-алкил, где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин С1-С5алкил включает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, НзС-СН(СНз)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СНз)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, ЩС-СЩ-СЩ-СЩСНз)-, Н3С-СН2СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термин С1-Сп-галогеналкил, где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до п атомов С, в котором один или большее количество атомов водорода заменены атомом галогена, выбранным из группы, включающей фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор и хлор, особенно предпочтительно фтор. Примеры включают СН2Р, СНР2, СРз.
Термин С3-Сп-циклоалкил, где п является целым числом, равным от 4 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает циклический, насыщенный, обладающий неразветвленной цепью углеводородный радикал, содержащий от 3 до п атомов С. Например, термин С3-С7-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Дозированные формы/ингредиенты.
Твердые фармацевтические композиции, готовые для применения/приема, приготовленные из соединения формулы 1, включают порошки, гранулы, пеллеты, таблетки, капсулы, жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, пастилки и лепешки. Подробнее:
составы для капсул, предлагаемые в настоящем изобретении, включают порошкообразную промежуточную форму соединения формулы 1, промежуточную смесь, содержащую порошкообразную промежуточную форму, пеллеты или гранулы, полученные путем обычного мокрого, сухого гранулирования или гранулирования расплава, или экструзии расплава, или распылительной сушки подходящей промежуточной смеси, помещенные в обычные капсулы, например, в капсулы из твердого желатина или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза);
составы для капсул, указанные выше, также могут включать порошкообразную промежуточную форму соединения формулы 1 в спрессованной форме;
- 4 027627 составы для капсул, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединение формулы 1, суспендированное в жидкости или в смеси жидкостей, или разбавленное жидкостью или смесью жидкостей;
составы для таблеток, предлагаемые в настоящем изобретении, включают такие таблетки, которые приготовлены путем прямого прессования подходящей готовой смеси или путем таблетирования пеллет или гранул, полученных путем обычного мокрого, сухого гранулирования или гранулирования расплава, или экструзии расплава, или распылительной сушки подходящей промежуточной смеси.
Другим объектом настоящего изобретения является дозированная форма, в которую для улучшения стабильности активного ингредиента добавляют агент, регулирующий рН, или буферный реагент. Агентом, регулирующим рН/буферным агентом, может являться основная аминокислота, которая содержит аминогруппу и обладает характеристиками основания (изоэлектрическая точка, р1: 7,59-10,76), такая как, например, Ь-аргинин, Ь-лизин или Ь-гистидин. Агентом, регулирующим рН/буферным агентом, также может являться основный гидроксисахар, такой как меглумин. В контексте настоящего изобретения предпочтительным агентом, регулирующим рН, является меглумин или Ь-аргинин. Ь-Аргинин и меглумин обладают особенно подходящим стабилизирующим воздействием на композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, например, посредством подавления химического разложения соединений формулы 1.
Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции (например, твердой дозированной форме для перорального введения, предпочтительно таблетке) содержащей соединение формулы 1 и Ь-аргинин или меглумин, предназначенные для стабилизации композиции, в особенности предотвращения химического разложения; а также один или большее количество фармацевтических инертных наполнителей.
Подходящими фармацевтическими инертными наполнителями, использующимися в настоящем изобретении, являются обычно использующиеся материалы, такие как целлюлоза и ее производные, Όманнит, гидрофосфат кальция, кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал в качестве наполнителя, коповидон в качестве связующего, кросповидон в качестве разрыхлителя, стеарат магния в качестве смазывающего вещества, безводный коллоидный диоксид кремния в качестве агента, придающего скользкость, гипромеллоза, поливиниловый спирт в качестве агентов для нанесения пленочного покрытия, полиэтиленгликоль в качестве пластификатора, диоксид титана, красный/желтый оксид железа в качестве пигмента и тальк и т.п.
Если описывать подробнее, то фармацевтическими инертными наполнителями могут быть первый и второй разбавитель, связующее, разрыхлитель и смазывающее вещество; кроме того, можно использовать дополнительный разрыхлитель и дополнительный агент, придающий скользкость.
Разбавителями, подходящими для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, являются порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, обладающая разными кристаллическими модификациями, безводный двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения, маннит, крахмал или модифицированный крахмал (например, предварительно желатинизированный или частично гидролизованный), или ксилит. Из этих разбавителей предпочтительными являются безводный двухосновный фосфат кальция и микрокристаллическая целлюлоза.
Разбавителями, предпочтительными для использования в качестве второго разбавителя, являются указанные выше разбавители, безводный двухосновный фосфат кальция и микрокристаллическая целлюлоза.
Смазывающими веществами, подходящими для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, являются тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, гидрированное касторовое масло или стеарат магния. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния.
Связующими, подходящими для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, являются коповидон (продукты сополимеризации винилпирролидона с другими винилсодержащими производными), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал, смесь стеариновой и пальмитиновой кислот, гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения (Н-ГПЦ); предпочтительными являются коповидон и предварительно желатинизированный крахмал. Указанные выше связующие, предварительно желатинизированный крахмал и Н-ГПЦ, обладают дополнительными характеристиками разбавителя и разрыхлителя и их также можно использовать в качестве второго разбавителя или разрыхлителя.
Разрыхлителями, подходящими для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, являются кукурузный крахмал, кросповидон, полакрилин калия, натриевая соль кроскармелозы, гидроксипропилцеллюлоза низкой степени замещения (Н-ГПЦ) или предварительно желатинизированный крахмал; предпочтительным является натриевая соль кроскармелозы.
В качестве необязательного агента, придающего скользкость, можно использовать коллоидный диоксид кремния.
- 5 027627
Типичная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит двухосновный фосфат кальция в качестве разбавителя, микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя, дополнительно обладающего разрыхляющей способностью, коповидон в качестве связующего, натриевую соль кроскармелозы в качестве разрыхлителя и стеарат магния в качестве смазывающего вещества.
Типичные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
10-50% активного ингредиента,
20-88% разбавителя 1,
5-50% разбавителя 2,
1-5% связующего,
1- 15% разрыхлителя и
0,1-5% смазывающего вещества.
Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
10-50% активного ингредиента,
20-75% разбавителя 1,
5-30% разбавителя 2,
2- 30% связующего,
1-12% разрыхлителя и
0,1-3% смазывающего вещества.
Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
10-90% активного ингредиента,
5-70% разбавителя 1,
5-30% разбавителя 2,
0-30% связующего,
1- 12% разрыхлителя и
0,1-3% смазывающего вещества.
Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
10-50% активного ингредиента,
20-75% разбавителя 1,
5-30% разбавителя 2,
2- 30% связующего,
0,5-20% буферного агента,
1- 12% разрыхлителя и
0,1-3% смазывающего вещества.
Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
30-70% активного ингредиента,
20-75% разбавителя 1,
5-30% разбавителя 2,
2- 30% связующего,
0,5-20% буферного агента,
1-12% разрыхлителя и
0,1-3% смазывающего вещества.
Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
30-70% активного ингредиента,
10-75% разбавителя 1,
5-30% разбавителя 2,
0-30% связующего,
0,5-30% буферного агента,
1-12% разрыхлителя и
0,1-3% смазывающего вещества.
Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%)
30-70% активного ингредиента,
10-75% разбавителя 1,
5-30% разбавителя 2,
0,5-30% буферного агента,
1-12% разрыхлителя и
0,1-3% смазывающего вещества.
Предпочтительными являются фармацевтические композиции, содержащие 10-90% активного ингредиента, предпочтительно 30-70% активного ингредиента (мас.%).
На таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, можно не наносить покрытие или можно нанести покрытие, например пленочное покрытие, с использованием подходящих покрытий, для которых известно, что они не оказывают отрицательного воздействия на характеристики растворимости готового препарата. Например, на таблетки можно нанести защитное покрытие для защиты пациентов и медицин- 6 027627 ского персонала, а также с целью защиты от влаги, путем растворения обладающего высокой молекулярной массой полимера, такого как поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, или гидроксипропилметилцеллюлоза, вместе с пластификаторами, смазывающими веществами и необязательно пигментами и тензидами в воде или в органическом растворителе, таком как ацетон, и распыления этой смеси на ядра таблеток внутри оборудования для нанесения покрытий, такого как барабанная машина для нанесения покрытий или машина для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, снабженная устройством Вурстера.
Кроме того, на таблетки можно нанести такие агенты, как пчелиный воск, шеллак, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, зеин, пленкообразующие полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и полиметакрилаты, при условии, что покрытие не оказывает существенного воздействия на распад/растворение дозированной формы и на стабильность дозированной формы с покрытием.
После того как на дозированную форму нанесено пленочное покрытие, на фармацевтическую дозированную форму с защитным покрытием можно нанести покрытие из сахара. Покрытие из сахара может содержать сахарозу, декстрозу, сорбит и т.п. или их смеси. При необходимости в раствор сахара можно добавить красители и агенты, придающие непрозрачность.
Твердые препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно являются гигроскопичными. Их можно упаковать с использованием блистеров, изготовленных из ПВХ (поливинилхлорид), блистеров, изготовленных из ПВДХ (поливинилиденхлорид), или блистеров, изготовленных из влагостойких упаковочных материалов, таких как блистеры из алюминиевой фольги, блистеры алюминий/алюминий, прозрачные или непрозрачные блистеры из полимеров с карманом, полипропиленовые ампулы, стеклянные флаконы и флаконы из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности), необязательно недоступные для открывания детьми, или они могут быть защищенными от несанкционированного вскрытия. Первичный упаковочный материал может содержать осушающее вещество, такое как молекулярные сита или силикагель, для улучшения химической стабильности активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Для увеличения срока годности АФИ можно использовать непрозрачные упаковки, такие как блистерные упаковки из окрашенных материалов, пробирки, флаконы из коричневого стекла и т.п., обеспечивающие уменьшение фоторазложения.
Дозировки.
Диапазон доз соединения формулы 1 обычно составляет от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 900 мг, от 300 до 900 мг, или от 350 до 850 мг, или от 390 до 810 мг. Можно принимать 1 или 2 таблетки, предпочтительно 2 таблетки при суточных дозах при пероральном введении, составляющих 100, 200, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 мг, предпочтительно 350, 400, 450, 750, 800, 850.
Диапазон доз можно обеспечить с помощью 1 таблетки или с помощью 2 таблеток; предпочтительно принимать 2 таблетки, каждая из которых содержит половину дозы.
Введение активного ингредиента можно проводить до 3 раз в сутки, предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Конкретные дозы могут составлять 400 или 800 мг.
Методики приготовления.
Прямое прессование.
Вследствие плохой сыпучести лекарственного вещества и высокого значения фактора Хауснера, составляющего примерно 1,40, для приготовления таблеток неприменима методика прямого прессования. Поэтому следует использовать методику гранулирования (мокрое или сухое гранулирование).
Влажное гранулирование.
В методике мокрого гранулирования жидкостью для гранулирования является растворитель, такой как вода, этанол, метанол, изопропанол, ацетон, предпочтительно этанол, и она содержит связующее, такое как коповидон. Растворитель представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Активный ингредиент и другие инертные наполнители, за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают и гранулируют с жидкостью для гранулирования с использованием гранулятора с большим сдвиговым усилием. После стадии мокрого гранулирования проводят необязательную стадию мокрого просеивания, сушку и сухое просеивание гранул. Затем для сушки можно использовать, например, сушилку с псевдоожиженным слоем.
Высушенные гранулы просеивают через соответствующее сито. После добавления других инертных наполнителей, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в обычном подходящем смесителе, таком как смеситель свободного падения, затем добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и проводят заключительное перемешивание в смесителе.
Таким образом, типичная методика мокрого гранулирования для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:
a) растворение связующего, такого как коповидон, при температуре окружающей среды в растворителе, таком как этанол, с получением жидкости для гранулирования;
b) смешивание соединения формулы 1, разбавителя и разрыхлителя в подходящем смесителе с получением премикса;
- 7 027627
с) увлажнение премикса жидкостью для гранулирования и последующее гранулирование увлажненного премикса, например, в смесителе с большим сдвиговым усилием;
ά) необязательно просеивание гранулированного премикса через сито с отверстиями размером, равным по меньшей мере 1,0 мм, и предпочтительно равным 3 мм;
е) сушка гранулята, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха, равной примерно 40-75°С, предпочтительно 55-65°С, до обеспечения необходимой потери объема при сушке, находящейся диапазоне 1-3%;
ί) удаление комков из высушенного гранулята, например, путем просеивания через сито с отверстиями размером 0,6-1,6 мм, предпочтительно 1,0 мм; и
д) добавление к грануляту предпочтительно просеянного смазывающего вещества для заключительного перемешивания, например, в смесителе с кубическим барабаном.
В альтернативной методике часть инертных наполнителей, например часть разрыхлителя (например, кукурузный крахмал) или разбавителя (например, предварительно желатинизированный крахмал), или дополнительного разрыхлителя (кросповидон), можно добавить к гранулам до проведения стадии заключительного перемешивания д.
В другом альтернативном варианте методики гранулят, приготовленный на стадиях а-е, готовят по методике однореакторного гранулирования с большим сдвиговым усилием с последующей сушкой в однореакторном грануляторе.
Для приготовления капсул готовую смесь дополнительно помещают в капсулы.
Для приготовления таблеток или ядер таблеток готовую смесь дополнительно прессуют в таблетки, обладающие заданной массой ядер таблеток, соответствующим размером и сопротивлением разрушению, с использованием соответствующего таблетирующего пресса.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием готовят суспензию для покрытия и на спрессованные ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 2-4%, предпочтительно примерно 3%, с использованием стандартного устройства для нанесения пленочных покрытий. Растворитель для пленочного покрытия представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Для уменьшения необходимого количества смазывающего вещества в таблетках можно использовать систему наружной смазки.
Гранулирование в псевдоожиженном слое.
В методике мокрого гранулирования жидкостью для гранулирования является растворитель, такой как вода, этанол, метанол, изопропанол, ацетон, предпочтительно этанол, и она содержит связующее, такое как коповидон. Растворитель представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Активный ингредиент и другие инертные наполнители, за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают и гранулируют с жидкостью для гранулирования с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. После стадии гранулирования проводят стадию сухого просеивания гранул.
Высушенные гранулы просеивают через соответствующее сито. После добавления других инертных наполнителей, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в обычном подходящем смесителе, таком как смеситель свободного падения, затем добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и проводят заключительное перемешивание в смесителе.
Таким образом, типичная методика мокрого гранулирования для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:
a) растворение связующего, такого как коповидон, при температуре окружающей среды в растворителе, таком как очищенная вода, с получением жидкости для гранулирования;
b) смешивание соединения формулы 1, разбавителя и разрыхлителя в псевдоожиженном слое с получением премикса;
c) гранулирование премикса с жидкостью для гранулирования в грануляторе с псевдоожиженным слоем;
ά) проведение стадии сушки гранулята при температуре входящего воздуха, равной примерно 4075°С, предпочтительно 55-65°С, до обеспечения необходимой потери объема при сушке, находящейся диапазоне 1-3%;
е) удаление комков из высушенного гранулята, например, путем просеивания через сито с отверстиями размером 0,6-1,6 мм, предпочтительно 1,0 мм; и
ί) добавление к грануляту предпочтительно просеянного смазывающего вещества для заключительного перемешивания, например, в смесителе с кубическим барабаном.
В альтернативной методике часть инертных наполнителей, например, часть разрыхлителя (например, кукурузный крахмал) или разбавителя (например, предварительно желатинизированный крахмал), или дополнительного разрыхлителя (кросповидон), можно добавить к гранулам до проведения стадии заключительного перемешивания ί.
Для приготовления капсул готовую смесь дополнительно помещают в капсулы.
Для приготовления таблеток или ядер таблеток готовую смесь дополнительно прессуют в таблетки, обладающие заданной массой ядер таблеток, соответствующим размером и сопротивлением разруше- 8 027627 нию, с использованием соответствующего таблетирующего пресса.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием готовят суспензию для покрытия и на спрессованные ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 2-4%, предпочтительно примерно 3%, с использованием стандартного устройства для нанесения пленочных покрытий. Растворитель для пленочного покрытия представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Для уменьшения необходимого количества смазывающего вещества в таблетках можно использовать систему наружной смазки.
Гранулирование расплава.
В методике гранулирования расплава связующим является средство, обеспечивающее плавление, такое как полиэтиленгликоль, стеариновая кислота, смесь стеариновой и пальмитиновой кислот, полоксамер, глицерилмоностеарат или полиэтиленоксид. Активный ингредиент и другие инертные наполнители, за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают и гранулируют со связующим, с использованием, например, гранулятора с большим сдвиговым усилием. После стадии гранулирования проводят стадию охлаждения и просеивания гранул.
Гранулы просеивают через соответствующее сито. После добавления других инертных наполнителей, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в обычном подходящем смесителе, таком как смеситель свободного падения, затем добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и проводят заключительное перемешивание в смесителе.
Таким образом, типичная методика гранулирования расплава для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:
a) смешивание соединения формулы 1, разбавителя и разрыхлителя в подходящем смесителе с получением премикса;
b) нагревание премикса и последующее гранулирование премикса, например, с в смесителе с большим сдвиговым усилием;
c) охлаждение гранулята до температуры, равной примерно 28°С;
б) удаление комков из гранулята, например, путем просеивания через сито с отверстиями размером 0,6-1,6 мм, предпочтительно 1,0 мм; и
е) добавление к грануляту предпочтительно просеянного смазывающего вещества для заключительного перемешивания, например, в смесителе с кубическим барабаном.
В альтернативной методике часть инертных наполнителей, например часть разрыхлителя (например, кукурузный крахмал), или разбавителя (например, предварительно желатинизированный крахмал), или дополнительного разрыхлителя (кросповидон), можно добавить к гранулам до проведения стадии заключительного перемешивания е.
В другом альтернативном варианте методики гранулят, приготовленный на стадиях а-с, готовят по методике однореакторного гранулирования с большим сдвиговым усилием.
Для приготовления капсул готовую смесь дополнительно помещают в капсулы.
Для приготовления таблеток или ядер таблеток готовую смесь дополнительно прессуют в таблетки, обладающие заданной массой ядер таблеток, соответствующим размером и сопротивлением разрушению, с использованием соответствующего таблетирующего пресса.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием готовят суспензию для покрытия и на спрессованные ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 2-4%, предпочтительно примерно 3%, с использованием стандартного устройства для нанесения пленочных покрытий. Растворитель для пленочного покрытия представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Для уменьшения необходимого количества смазывающего вещества в таблетках можно использовать систему наружной смазки.
Вальцовое прессование.
В методике сухого гранулирования только активный ингредиент или активный ингредиент и смазывающее вещество, или активный ингредиент и разбавитель или смесь разбавителя и смазывающего вещества предварительно смешивают и прессуют с помощью вальцового пресса. После стадии сухого гранулирования проводят 1 или 2 стадии просеивания.
Гранулы просеивают через соответствующее сито. После добавления других инертных наполнителей, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в обычном подходящем смесителе, таком как смеситель свободного падения, затем добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и проводят заключительное перемешивание в смесителе.
Таким образом, типичная методика сухого гранулирования для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:
a) смешивание соединения формулы 1, разбавители и смазывающего вещества в подходящем смесителе с получением премикса;
b) прессование премикса с помощью вальцового пресса;
c) просеивание гранулированного премикса через сито с отверстиями размером, равным по меньшей мере 0,6 мм, и предпочтительно равным 0,8 мм;
б) удаление комков из гранулята, например, путем просеивания через сито с отверстиями размером
- 9 027627
0,6-1,6 мм, предпочтительно 1,0 мм; и
е) добавление дополнительного разбавителя и разрыхлителя и перемешивание в подходящем смесителе;
1) добавление к грануляту предпочтительно просеянного смазывающего вещества для заключительного перемешивания, например, в смесителе с кубическим барабаном.
В альтернативной методике часть инертных наполнителей, например, часть разрыхлителя или связующего (коповидон), можно добавить к гранулам до проведения стадии гранулирования Ь.
Для приготовления капсул готовую смесь дополнительно помещают в капсулы.
Для приготовления таблеток или ядер таблеток готовую смесь дополнительно прессуют в таблетки, обладающие заданной массой ядер таблеток, соответствующим размером и сопротивлением разрушению, с использованием соответствующего таблетирующего пресса.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием готовят суспензию для покрытия и на спрессованные ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 2-4%, предпочтительно примерно 3%, с использованием стандартного устройства для нанесения пленочных покрытий. Растворитель для пленочного покрытия представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Для уменьшения необходимого количества смазывающего вещества в таблетках можно использовать систему наружной смазки.
Экструзия расплава.
В методике экструзии расплава связующим является средство, обеспечивающее плавление, такое как полиэтиленгликоль, стеариновая кислота, смесь стеариновой и пальмитиновой кислот, полоксамер, витамин Е-ТПГС (О-а-токоферолполиэтиленгликоль-1000-сукцинат), глицерилмоностеарат или полиэтиленоксид. Активный ингредиент и другие инертные наполнители, за исключением смазывающего вещества, предварительно смешивают и гранулируют со связующим, с использованием экструдера. После стадии гранулирования проводят стадию охлаждения и просеивания гранул.
Гранулы просеивают через соответствующее сито. После добавления других инертных наполнителей, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в обычном подходящем смесителе, таком как смеситель свободного падения, затем добавляют смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и проводят заключительное перемешивание в смесителе.
Таким образом, типичная методика экструзии расплава для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:
a) смешивание соединения формулы 1 и связующего в подходящем смесителе с получением премикса;
b) гранулирование нагретого премикса в экструдере;
c) необязательно просеивание гранулированного премикса через сито с отверстиями размером, равным по меньшей мере 1,0 мм, и предпочтительно равным 3 мм;
ά) удаление комков из гранулята, например, путем просеивания через сито с отверстиями размером 0,6-1,6 мм, предпочтительно 1,0 мм; и
е) добавление разбавителя и разрыхлителя и перемешивание в подходящем смесителе;
1) добавление к грануляту предпочтительно просеянного смазывающего вещества для заключительного перемешивания, например, в смесителе с кубическим барабаном.
В альтернативной методике часть инертных наполнителей, например, часть разрыхлителя или разбавителя, или дополнительного разрыхлителя, можно добавить к гранулам до проведения стадии экструзии Ь.
Для приготовления капсул готовую смесь дополнительно помещают в капсулы.
Для приготовления таблеток или ядер таблеток готовую смесь дополнительно прессуют в таблетки, обладающие заданной массой ядер таблеток, соответствующим размером и сопротивлением разрушению, с использованием соответствующего таблетирующего пресса.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием готовят суспензию для покрытия и на спрессованные ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 2-4%, предпочтительно примерно 3%, с использованием стандартного устройства для нанесения пленочных покрытий. Растворитель для пленочного покрытия представляет собой летучий компонент, который не содержится в конечном продукте. Для уменьшения необходимого количества смазывающего вещества в таблетках можно использовать систему наружной смазки.
Примеры
Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 1 для приготовления фармацевтических препаратов, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с рецептором ССК3. Исследование связывания рецептора ССК3, обладающего такой активностью, раскрыто в АО 2010115836. Значения Κι для соединений формулы 1 приведены в представленной ниже таблице (эотаксин-1 человека на рецепторе ССК3 человека). При использовании в настоящем изобретении активное означает соединение, по данным указанного выше исследования приводящее к ингибированию на 50% при концентрации 1 мкМ или выше. Такой результат указывает на собственную активность соединений, как ингибиторов активности рецептора ССК3.
- 10 027627
Соединения примеров формулы 1 можно синтезировать в соответствии с описанием, приведенным в ШО 2010115836, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соли этих соединений примеров можно получить путем кристаллизации свободного основания из раствора, содержащего НС1. Предпочтительно, если соединения примеров 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 находятся в форме дигидрохлоридов.
№ Структура НССК.З Κΐ (ηΜ)
0
ΑΗΝΥ __/^ΝΗ
1. □ 1 /> 10,4
1
ΊΓΎ
сК
Ν— \ А
2. С1— Ν\ \ )-, Ν- 3,2
ο
Ν— )=0
3. С1~- \ / ΗΝ V/ Α Ν-—χ \ η 3,5
0
4. у -ί Ν Ρ 4,3
Μ
ο
сК
0β=Ο'Γ° 0 //
±ηά
{ ] и
5. \ Ρ 4,6
Μ
с< -Μ
..... ο Κ-ϋ
л V / Ν 7-^
[ ] и
6. 1 4,0
ΓΫ
сК V
- 11 027627
7. Ау υ с// 5,2
8. Ύ) N—< С1—Г ί\ Ж\ \ / 2,3
9. Ν—/ 4,2
10. 0-У 1,7
Пример исследования разложения.
Количественное исследование продуктов разложения проводили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием колонки с обращенной фазой и смеси буфер/ацетонитрил в градиентном режиме и детектированием с помощью УФ (ультрафиолетовое излучение).
Результаты, полученные при исследовании стабильности при хранении в жестких условиях (во флаконах при 40°С/60°С) и при хранении на открытом воздухе при 25°С/60% ОВ (относительная влажность) чистого лекарственного вещества и таблеток разных составов, свидетельствуют о том, что использование указанных составов обеспечивает существенное увеличение стабильности.
Хранение лекарственного вещества на открытом воздухе при 25°С/60% ОВ в течение недели приводит к его превращению в жидкость, что сопровождается разложением (полное разложение 2,5%). Хранение в закрытой емкости в течение 3 месяцев приводит к полному разложению, составляющему 43%.
Разные разработанные препараты при таких же условиях хранения и сходной упаковке не разлагаются (блистер алюминий/алюминий, не обнаружено разложение продукта > 0,1% через 3 месяца) и при хранении на открытом воздухе при 25°С/60% ОВ (1 неделя) полное разложение составляет 0,7%.
В соответствии с международными руководствами (например, 1СН Р3Ь) улучшенные характеристики стабильности позволяют ввести пациентам новое химическое вещество.
Таблетки.
С использованием приведенных выше соединений, т.е. соединений примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 в форме гидрохлоридов, или соединений примеров 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 в форме дигидрохлоридов можно приготовить являющиеся неограничивающим примерами приведенные ниже твердые фармацевтические композиции:
Пример 1. Состав для таблетки - мокрое гранулирование.
Коповидон при температуре окружающей среды растворяют в этаноле и получают жидкость для гранулирования. Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), лактозу и часть кросповидона смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют. Влажный гранулят необязательно просеивают через сито с отверстиями размером 1,6-3,0 мм. Гранулят сушат в подходящей сушилке при 45°С до обеспечения остаточного содержания влаги, соответствующего потерям при сушке, равным 1-3%. Высушенный гранулят просеивают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят смешивают с частью кросповидона и микрокристаллической целлюлозой в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе получают готовую
- 12 027627 смесь и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 28,500 30,0
Кросповидон 1,500 1,6
Лактоза 28,000 29,5
Коповидон 3,000 3,2
-> Всего (гранулят) 61,000 -> 64,3
Микрокристаллическая целлюлоза 31,000 32,6
Кросповидон 2,500 2,6
Стеарат магния 0,500 0,5
Всего 95,000 100,000
Пример 2. Состав для таблетки - гранулирование расплава.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), лактозу, часть МКЦ (микрокристаллическая целлюлоза), полиэтиленгликоль, лактозу и часть кросповидона смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс нагревают в смесителе с большим сдвиговым усилием и затем гранулируют. Г орячий гранулят охлаждают до комнатной температуры и просеивают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят смешивают с частью кросповидона и микрокристаллической целлюлозы в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем получают готовую смесь путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 28,500 30,0
Кросповидон 1,500 1,6
Лактоза 11,000 11,6
Полиэтиленгликоль 14,300 15,1
МКЦ 5,700 6,0
-> Всего (гранулят) 61,000 -> 64,3
Микрокристаллическая целлюлоза 31,000 32,6
Кросповидон 2,500 2,6
Стеарат магния 0,500 0,5
Всего 95,000 100,000
Пример 3. Состав для таблетки - гранулирование расплава.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), маннит, полиэтиленгликоль и часть кросповидона смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс нагревают в смесителе с большим сдвиговым усилием и затем гранулируют. Горячий гранулят охлаждают до комнатной температуры и просеивают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят смешивают с частью кросповидона и маннитом в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем получают готовую смесь путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 28,500 30,0
Кросповидон 1,500 1,6
Маннит 16,700 17,6
Полиэтиленгликоль 14,300 15,1
-> Всего (гранулят) 61,000 -> 64,3
Маннит 31,000 32,6
Кросповидон 2,500 2,6
Стеарат магния 0,500 0,5
Всего 95,000 100,000
Пример 4. Состав для таблетки - экструзия расплава.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1) и смесь стеариновой и пальмитиновой кислот смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс экструдируют с помощью двушнекового экструдера и затем гранулируют. Гранулят просеивают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят смешивают с маннитом и кросповидоном в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе получают готовую смесь и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую ком- 13 027627 позицию для таблетки:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 28,500 30,0
Смесь стеариновой и пальмитиновой кислот 27,500 28,9
-> Всего (гранулят) 56,000 -> 58,9
Маннит 32,600 34,3
Кросповидон 5,600 5,9
Стеарат магния 0,800 0,9
Всего 95,000 100,000
Пример 5. Состав для капсулы - экструзия расплава.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), и смесь стеариновой и пальмитиновой кислот смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс экструдируют с помощью двушнекового экструдера и затем гранулируют. Гранулят просеивают через сито с отверстиями размером 1,0 мм. Гранулят непосредственно помещают в твердые капсулы. Можно приготовить следующую композицию для капсулы:
Компонент мг/капсула %/капсула
Активный ингредиент 70,000 70,0
Смесь стеариновой и пальмитиновой кислот 30,000 30,0
-> Всего (гранулят) 100,000 -> 100,0
Капсула 90,000 -
Всего 190,000 100,000
Пример 6. Состав для таблетки - вальцовое прессование.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), часть маннита, кросповидона и стеарата магния смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс прессуют с помощью вальцового пресса и затем гранулируют. Гранулят необязательно просеивают через сито с отверстиями размером 0,8 мм. Гранулят смешивают с частью маннита и кросповидона в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе получают готовую смесь и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:_
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 28,500 30,0
Кросповидон 1,400 1,5
Маннит 34,600 36,4
Стеарат магния 0,500 0,5
-> Всего (гранулят) 65,000 -> 68,4
Маннит 27,000 28,4
Коповидон 1,600 1,7
Кросповидон 0,950 1,0
Стеарат магния 0,450 0,5
Всего 95,000 100,000
Пример 7.1. Состав для таблетки - вальцовое прессование.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1) и стеарат магния смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс прессуют с помощью вальцового пресса и затем гранулируют. Гранулят необязательно просеивают через сито с отверстиями размером 0,8 мм. Гранулят смешивают с маннитом и натриевой солью кроскармелозы в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе получают готовую смесь и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 114,200 66,0
Стеарат магния 1,800 1,0
-> Всего (гранулят) 116,000 -> 67,0
Маннит 51,000 29,5
Натриевая соль кроскармелозы 3,500 2,0
Стеарат магния 2,500 1,5
Всего 173,000 100,000
- 14 027627
Пример 7.2. Состав для таблетки - вальцовое прессование.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), прессуют с помощью вальцового пресса и затем гранулируют. Гранулят необязательно просеивают через сито с отверстиями размером 0,8 мм. Гранулят смешивают с безводным двухосновным фосфатом кальция, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью кроскармелозы в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе получают готовую смесь и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:
Компонент мг/таб летка %/таблетка
Активный ингредиент 114,000 66,0
Микрокристаллическая целлюлоза 17,400 10,0
Двухосновный фосфат кальция 32,100 18,5
Натриевая соль кроскармелозы 6,900 4,0
Стеарат магния 2,600 1,5
Всего 173,000 100,000
Пример 8. Состав для таблетки - вальцовое прессование.
Активный ингредиент, антагонист ССК3 (одно или большее количество соединений формулы 1), и стеарат магния смешивают в подходящем смесителе и получают премикс. Премикс прессуют с помощью вальцового пресса и затем гранулируют. Гранулят необязательно просеивают через сито с отверстиями размером 0,8 мм. Гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой и кросповидоном в подходящем смесителе. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями размером 1,0 мм для устранения комков и затем добавляют к этой смеси. Затем путем заключительного перемешивания в подходящем смесителе получают готовую смесь и ее прессуют в таблетки. Можно приготовить следующую композицию для таблетки:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Активный ингредиент 114,200 66,0
Стеарат магния 1,800 1,0
-> Всего (гранулят) 116,000 -> 67,0
МКЦ 51,000 29,5
Кросповидон 3,500 2,0
Стеарат магния 2,500 1,5
Всего 173,000 100,000
Пример 9.1. Состав для таблетки с покрытием.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием можно использовать ядра таблеток, соответствующие указанным выше составам. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа при температуре окружающей среды суспендируют в очищенной воде в подходящем смесителе и получают суспензию для покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 3%, и получают таблетки с пленочным покрытием. Можно приготовить следующую композицию для пленочного покрытия:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Гипромеллоза (ГПМЦ) 2,40 48,0
Полиэтиленгликоль 6000 0,70 14,0
Диоксид титана 0,90 18,0
Тальк 0,90 18,0
Красный оксид железа 0,10 2,0
Очищенная вода (летучий компонент) - -
Всего 5,00 100,0
Пример 9.2. Состав для таблетки с покрытием.
Для приготовления таблеток с пленочным покрытием можно использовать ядра таблеток, соответствующие указанным выше составам. Поливиниловый спирт (ПВС), полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа при температуре окружающей среды суспендируют в очищенной воде в подходящем смесителе и получают суспензию для покрытия. На ядра таблеток наносят суспензию для покрытия до обеспечения увеличения массы, равного примерно 3%, и получают таблетки с пленочным покрытием. Можно приготовить следующую композицию для пленочного покрытия:
Компонент мг/таблетка %/таблетка
Поливиниловый спирт (ПВС) 2,00 40,0
Полиэтиленгликоль 6000 1,0 20,2
Диоксид титана 1,11 22,1
- 15 027627
Тальк 0,74 14,8
Красный оксид железа 0,08 1,6
Желтый оксид железа 0,07 1,4
Очищенная вода (летучий компонент) - -
Всего 5,00 100,0
Показания.
Соединения формулы 1, описанные выше, применимы для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, при которых играет роль активность рецептора ССК3.
Предпочтительным является приготовление фармацевтического препарата, предназначенного для предупреждения и/или лечения самых различных воспалительных, инфекционных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта, воспалительных заболеваний суставов и аллергических заболеваний носоглотки, глаз и кожи, включая астму и аллергические заболевания, эозинофильных заболеваний, инфицирования патогенными микробами (которые по определению включают вирусы), а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз, а также заболеваний, связанных с аномально усиленной неоваскуляризацией, таких как возрастная дегенерация желтого пятна (ВДП), включая сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (СВДП) и влажную возрастную дегенерацию желтого пятна (ВВДП); диабетическая ретинопатия и диабетический отек желтого пятна, ретролетальная фиброплазия (РЛФ), окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС), полипоз носа, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит (например, эозинофильный гастрит и эозинофильный энтерит), гиперэозинофильный синдром и синдром Черджа-Строса.
Возрастная дегенерация желтого пятна является главной причиной слепоты во всем мире. Большинство случаев слепоты при ВДП обусловлено инвазией сетчатки вследствие неоваскуляризации сосудистой оболочки глаза. У пациентов, страдающих ВДП, ССК3 специфически экспрессируется в эндотелиальных клетках неоваскуляризированной сосудистой оболочки глаза. В часто использующейся модели ВДП на мышах вызванная повреждением лазером неоваскуляризация сосудистой оболочки глаза была уменьшена путем генетического уменьшения количества лигандов ССК3 или ССК3, а также путем лечения мышей антителами к ССК3 или антагонистом ССК3 (Такеба е! а1., Ыа1иге 2009, 460(7252):225-30).
Наиболее предпочтительным является приготовление лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения, например, воспалительных или аллергических заболеваний и патологических состояний, включая респираторные аллергические заболевания, такие как астма, круглогодичный и сезонный аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергические заболевания легких, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильный целлюлит (например, синдром Велла), эозинофильные пневмонии (например, синдром Леффлера, хроническая эозинофильная пневмония), атонический фасциит (например, синдром Шульмана), гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) (например, идиопатический фиброз легких или ИЗЛ, связанное с ревматоидным артритом, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, системный склероз, синдром Шегрена, полимиозит или дерматомиозит); неаллергическая астма; вызванный физической нагрузкой бронхостеноз; общая анафилактическая реакция или реакции гиперчувствительности, лекарственные аллергии (например, на пенициллин, цефалоспорины), эозинофильная миалгия, вызванная потреблением загрязненного триптофана, аллергические реакции на укус насекомого; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, злокачественная миастения, иммунная тромбоцитопения (ИТП) (ИТП взрослых, тромбоцитопения новорожденных, ИТП у детей), иммунная гемолитическая анемия (аутоиммунная и вызванная лекарственным средством), синдром Эванса (тромбоцитарная и эритроцитарная иммунные цитопении), гемолитическая анемия новорожденных с ΚΚβ-фенотипом, синдром Гудпасчера (отложение антител к базальной мембране клубочков почек), заболевания брюшной полости, аутоиммунная кардиомиопатия, юношеский диабет; гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета; отторжение трансплантата (например, при трансплантации), включая отторжение аллотрансплантата или реакцию трансплантант против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; спондилоартропатии; склеродермия; псориаз (включая опосредуемый Т-клетками псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, уртикария; васкулит (например, некротический, кожный и аллергический васкулит); нодозная эритема; эозинофильный миозит, атонический фасциит; раковые заболевания с инфильтрацией лейкоцитов в кожу или органы; хроническое обструктивное заболевание легких, возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДП), диабетическую ретинопатию и диабетический отек желтого пятна.
В другом объекте настоящего изобретения предпочтительным является приготовление лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и/или лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДП), включая сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (СВДП) и влажную возрастную дегенерацию желтого пятна (ВВДП); диабетическую ретинопатию и диабетический отек желтого пятна; и ретролетальную фиброплазию (РЛФ).

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы 1 в которой К1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С0-С4-алкил-С3-С6-циклоалкил, С1-С6-галогеналкил;
    К2 обозначает Н, С1-С6-алкил;
    X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;
    I равно 1 или 2, где фармацевтическая композиция содержит
    10-90% активного ингредиента,
    5-70% первого разбавителя,
    5-30% второго разбавителя, до 30% связующего,
    1-12% разрыхлителя и 0,1-3% смазывающего вещества;
    в которой разбавители выбраны из группы, состоящей из порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, кристаллической лактозы, безводного двухосновного фосфата кальция, дигидрата двухосновного фосфата кальция, эритрита, гидроксипропилцеллюлозы низкой степени замещения, маннита, крахмала или модифицированного крахмала и ксилита;
    связующее выбрано из группы, состоящей из коповидона (продукты сополимеризации винилпирролидона с другими винилсодержащими производными), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), поливинилпирролидона (повидон), предварительно желатинизированного крахмала, смеси стеариновой и пальмитиновой кислот и гидроксипропилцеллюлозы низкой степени замещения (Н-ГПЦ);
    разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, полакрилина калия, натриевой соли кроскармелозы, гидроксипропилцеллюлозы низкой степени замещения (Н-ГПЦ) и предварительно желатинизированного крахмала; и смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из талька, полиэтиленгликоля, бегената кальция, стеарата кальция, гидрированного касторового масла и стеарата магния.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой
    К1 обозначает Н, метил;
    К2 обозначает Н, метил;
    X обозначает анион, выбранный из группы, состоящей из хлорида или 1/2 дибензоилтартрата;
    I равно 1 или 2.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой X обозначает хлорид и | равно 2.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой
    К1 обозначает метил;
    К2 обозначает метил;
    X обозначает хлорид;
    I равно 2.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-4, содержащая дополнительный разрыхлитель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, содержащая дополнительный агент, придающий скользкость.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-6, в которой разбавители выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, безводного двухосновного фосфата кальция.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, в которой смазывающим веществом является стеарат магния.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-8, в которой разрыхлителем является натриевая соль кроскармелозы.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-9, находящаяся в дозируемой форме капсулы, таблетки или таблетки с пленочным покрытием.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, содержащая 2-4% пленочного покрытия.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой пленочное покрытие содержит поливиниловый спирт (ПВС).
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, в которой пленочное покрытие содержит плен- 17 027627 кообразующий агент, пластификатор, агент, придающий скользкость, и необязательно один или большее количество пигментов.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой пленочное покрытие содержит поливиниловый спирт (ПВС) или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, диоксид титана и оксид железа.
EA201401082A 2012-04-04 2013-04-02 Фармацевтические препараты, содержащие антагонисты ccr3 EA027627B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12163078 2012-04-04
PCT/EP2013/056867 WO2013149987A1 (en) 2012-04-04 2013-04-02 Pharmaceutical formulations comprising ccr3 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201401082A1 EA201401082A1 (ru) 2015-03-31
EA027627B1 true EA027627B1 (ru) 2017-08-31

Family

ID=49292482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401082A EA027627B1 (ru) 2012-04-04 2013-04-02 Фармацевтические препараты, содержащие антагонисты ccr3

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10213421B2 (ru)
EP (3) EP3970693A1 (ru)
JP (4) JP6320990B2 (ru)
KR (2) KR102138709B1 (ru)
CN (1) CN104203213A (ru)
AR (1) AR090596A1 (ru)
AU (1) AU2013245028B2 (ru)
BR (1) BR112014024479A8 (ru)
CA (1) CA2869058C (ru)
CL (1) CL2014002524A1 (ru)
CY (1) CY1121137T1 (ru)
DK (2) DK2833864T3 (ru)
EA (1) EA027627B1 (ru)
ES (2) ES2898179T3 (ru)
HR (1) HRP20190069T1 (ru)
HU (2) HUE056943T2 (ru)
IL (1) IL234299A (ru)
IN (1) IN2014DN07082A (ru)
LT (1) LT2833864T (ru)
MX (1) MX358307B (ru)
NZ (1) NZ628993A (ru)
PH (1) PH12014502241A1 (ru)
PL (2) PL2833864T3 (ru)
PT (2) PT2833864T (ru)
RS (1) RS58360B1 (ru)
SI (1) SI2833864T1 (ru)
TR (1) TR201821285T4 (ru)
TW (1) TW201400115A (ru)
UY (1) UY34730A (ru)
WO (1) WO2013149987A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) * 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
CN110636844A (zh) * 2017-04-05 2019-12-31 万能溶剂有限公司 使用ccr3-抑制剂治疗衰老相关损伤的方法及组合物
JP7179755B2 (ja) * 2017-04-05 2022-11-29 アルカヘスト インコーポレイテッド Ｃｃｒ３阻害剤を使用した網膜関連疾患を治療するための方法および組成物
KR20200067859A (ko) * 2017-10-13 2020-06-12 알카헤스트 인코포레이티드 Ccr3-억제제를 사용한 소양증, 건조증, 및 관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
AU2019271122A1 (en) 2018-05-15 2020-11-12 Alkahest, Inc. Treatment of aging-associated disease with modulators of leukotriene A4 hydrolase
AU2019346456A1 (en) * 2018-09-26 2021-04-15 Alkahest, Inc. Methods and compositions for treating aging-associated impairments using CCR3-inhibitors
WO2022045226A1 (ja) 2020-08-27 2022-03-03 Ａｇｃ株式会社 無アルカリガラスおよびガラス板
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010115836A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as ccr3 antagonists

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7907121L (sv) 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4992277A (en) 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
IL116539A (en) * 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
TW550090B (en) * 1997-05-09 2003-09-01 Sage Pharmaceuticals Inc Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug
WO1999037619A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1052992A1 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
JP2005533088A (ja) * 2002-07-08 2005-11-04 ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ・リミテッド アモナフィドを含むナフタルイミドの製造およびその医薬製剤
CA2538763C (en) 2003-09-11 2015-05-05 Critical Therapeutics, Inc. Monoclonal antibodies against hmgb1
AU2004283842A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR3 receptor antagonists
AU2004291297B2 (en) 2003-11-17 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidine-substituted indoles- or heteroderivatives thereof
US7705153B2 (en) 2004-02-05 2010-04-27 Schering Corporation Bipiperdine derivatives useful as CCR3 antagonists
JP2006137718A (ja) 2004-11-12 2006-06-01 Astellas Pharma Inc インドール若しくはインダゾール誘導体
US8030003B2 (en) 2004-12-07 2011-10-04 Children's Hospital Medical Center Diagnosis of eosinophilic esophagitis based on presence of an elevated level of eotaxin-3
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
JP3701964B1 (ja) 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩
EP1994019B1 (en) 2005-04-30 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel piperidin - substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
CA2647448A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
EP2079725B1 (en) 2006-10-27 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
JP5657253B2 (ja) 2006-10-27 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な置換ピペリジル−プロパン−チオール
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
US8008092B2 (en) 2007-10-09 2011-08-30 University Of Kentucky Research Foundation CCR3 inhibition for ocular angiogenesis and macular degeneration
CN101939303B (zh) 2007-10-24 2014-06-11 基因里克斯(英国)有限公司 波生坦的晶型
TW201000446A (en) 2008-05-30 2010-01-01 Astrazeneca Ab New compounds useful in pain therapy
WO2010052727A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Ideal Cures Private Limited High performance film coating compositions
NZ620074A (en) 2009-04-22 2015-09-25 Axikin Pharmaceuticals Inc 2,5-disubstituted arylsulfonamide ccr3 antagonists
PE20150926A1 (es) * 2009-04-22 2015-06-13 Axikin Pharmaceuticals Inc Antagonistas ccr3 arilsulfonamida 2,5-disustituidos
EP2523654A4 (en) * 2010-01-11 2014-08-06 Mohamed Shafee Muneera IMMEDIATE RELEASE COMPOSITIONS OF MEDICAMENTS LABILES ACIDES
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US20130261153A1 (en) 2012-04-03 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ccr3-inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010115836A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as ccr3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014502241A1 (en) 2014-12-15
LT2833864T (lt) 2019-03-12
KR20140140064A (ko) 2014-12-08
UY34730A (es) 2013-10-31
WO2013149987A1 (en) 2013-10-10
RS58360B1 (sr) 2019-03-29
ES2898179T3 (es) 2022-03-04
DK2833864T3 (en) 2019-02-18
AU2013245028A1 (en) 2014-09-11
EP2833864B1 (en) 2018-12-19
CY1121137T1 (el) 2020-05-29
PT2833864T (pt) 2019-03-28
HRP20190069T1 (hr) 2019-04-05
EP3524230B1 (en) 2021-08-11
JP6700332B2 (ja) 2020-05-27
NZ628993A (en) 2016-08-26
JP2018138557A (ja) 2018-09-06
HUE056943T2 (hu) 2022-04-28
JP2015512433A (ja) 2015-04-27
US10213421B2 (en) 2019-02-26
KR20200105676A (ko) 2020-09-08
TW201400115A (zh) 2014-01-01
EP2833864A1 (en) 2015-02-11
JP2020143080A (ja) 2020-09-10
PL2833864T3 (pl) 2019-05-31
US11612596B2 (en) 2023-03-28
CA2869058A1 (en) 2013-10-10
CL2014002524A1 (es) 2015-01-23
AR090596A1 (es) 2014-11-26
BR112014024479A2 (ru) 2017-06-20
BR112014024479A8 (pt) 2017-10-10
US20200253950A1 (en) 2020-08-13
US20130266646A1 (en) 2013-10-10
MX2014011787A (es) 2014-12-05
JP6320990B2 (ja) 2018-05-09
IN2014DN07082A (ru) 2015-04-10
ES2715844T3 (es) 2019-06-06
EP3970693A1 (en) 2022-03-23
DK3524230T3 (da) 2021-11-15
PL3524230T3 (pl) 2022-01-10
EP3524230A1 (en) 2019-08-14
US20190151300A1 (en) 2019-05-23
MX358307B (es) 2018-08-14
IL234299A (en) 2017-07-31
CN104203213A (zh) 2014-12-10
CA2869058C (en) 2020-07-07
EA201401082A1 (ru) 2015-03-31
HUE041519T2 (hu) 2019-05-28
KR102338465B1 (ko) 2021-12-14
AU2013245028B2 (en) 2017-04-20
KR102138709B1 (ko) 2020-07-29
PT3524230T (pt) 2021-11-12
JP2022081524A (ja) 2022-05-31
TR201821285T4 (tr) 2019-01-21
SI2833864T1 (sl) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027627B1 (ru) Фармацевтические препараты, содержащие антагонисты ccr3
TWI708603B (zh) 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物
JP2020070260A (ja) テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法
WO2022095913A1 (en) Solid formulation
KR102488488B1 (ko) 아릴알킬아민 화합물 함유 의약 조성물
KR20210096162A (ko) 의약 조성물
TR2021001943A2 (tr) Emoksi̇pi̇n i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet
JP2020152707A (ja) 安定化されたエソメプラゾールマグネシウム水和物含有腸溶性固形製剤
WO2018110683A1 (ja) 化学的安定性が改善されたエソメプラゾール塩を含有する錠剤
KR20170104486A (ko) 피롤카르복사미드의 고형 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG