BR112020023001A2 - tratamento de doença associada ao envelhecimento com moduladores da leucotrieno a4 hidrolase - Google Patents

Abstract

tratamento de doença associada ao envelhecimento com moduladores da leucotrieno a4 hidrolase. a presente invenção refere-se a métodos e composições para o tratamento e/ou prevenção de condições relacionadas ao envelhecimento. as composições usadas nos métodos incluem inibidores ou antagonistas da leucotrieno a4 hidrolase ("lta4h") com eficácia no tratamento e/ou prevenção de condições relacionadas ao envelhecimento, tais como distúrbios neurocognitivos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE DOENÇA ASSOCIADA AO ENVELHECIMENTO COM MODULADORES DA LEUCOTRIENO A4 HIDROLASE". I. REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] De acordo com 35 U.S.C. § 119 (e), este pedido reivindica prioridade para as datas de depósito de: Pedido de Patente Provisório US Nº 62/671.882, depositado em 15 de maio de 2018, e Pedido de Patente Provisório US Nº 62/694.921, depositado em 6 de julho de 2018; sendo as divulgações dos referidos pedidos incorporadas por referência neste documento. II. INTRODUÇÃO Campo

[002] Esta invenção refere-se à prevenção e ao tratamento de doenças associadas ao envelhecimento. A invenção refere-se ao uso de moduladores de leucotrieno A4 hidrolase ("LTA4H"), para tratar e/ou prevenir condições associadas ao envelhecimento, como distúrbios cognitivos, distúrbios motores e neuroinflamação. Antecedentes

[003] O que se segue é oferecido apenas como informação de base e não é admitido como estado da técnica para a presente invenção.

[004] O envelhecimento é um fator de risco importante para várias doenças humanas, incluindo comprometimento cognitivo, câncer, artrite, perda de visão, osteoporose, diabetes, doenças cardiovasculares e derrame. Além da perda normal de sinapses durante o envelhecimento natural, a perda de sinapses é um evento patológico precoce comum a muitas condições neurodegenerativas e é a melhor correlação com o comprometimento neuronal e cognitivo associado a essas condições. Como tal, o envelhecimento continua sendo o fator de risco mais dominante para doenças neurodegenerativas relacionadas a demência, como a doença de Alzheimer (DA) (Bishop NA et al., Neural mechanisms of ageing and cognitive decline. Nature 464(7288), 529- 535 (2010); Heeden T. et al., Insights into the ageing mind: a view from cognitive neuroscience. Nat. Rev. Neurosci. 5(2), 87-96 (2004); Mattson, M.P., et al., Ageing and neuronal vulnerability. Nat. Rev. Neurosci. 7(4), 278-294 (2006)). Da mesma forma, um declínio nas habilidades motoras está relacionado ao envelhecimento. (Hoogendam YY, et al., Older Age Relates to Worsening of Fine Motor Skills: A Population-Based Study of Middle-Aged and Elderly Persons, Front. Aging Neurosci. 6 (2014)). Além disso, a neuroinflamação foi associada ao envelhecimento tanto em cérebros saudáveis quanto em cérebros doentes, como na DA. (Lynch MA, Age-related neuroinflammatory changes negatively impact on neuronal function. Front. Aging Neurosci. 1(6), 1-8 (2010)). O envelhecimento afeta todos os tecidos e funções do corpo, incluindo o sistema nervoso central, e a neurodegeneração e um declínio em funções como cognição ou habilidades motoras podem impactar gravemente a qualidade de vida. O tratamento para declínio cognitivo, comprometimento motor, neuroinflamação e distúrbios neurodegenerativos teve sucesso limitado na prevenção e reversão do comprometimento. Portanto, é importante identificar novos tratamentos para manter a integridade cognitiva e motora através da proteção, combate ou reversão dos efeitos do envelhecimento.

[005] A leucotrieno A4 hidrolase ("LTA4H" ou "LTA4H") é uma enzima monomérica solúvel que converte o metabólito lipídico leucotrieno A4 ("LTA4" ou "LTA4") em leucotrieno B4 ("LTB4" ou "LTB4"). A enzima LTA4H, devido à sua capacidade de produzir o metabólito lipídico LTB4, foi caracterizada como pró-inflamatória. Além disso, o metabólito lipídico LTB4 está associado ao recrutamento de neutrófilos. Assim, a enzima LTA4H foi associada a doenças como aterosclerose, doença arterial coronariana aterosclerótica, artrite reumatoide, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica, sepse, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doença inflamatória intestinal e asma. (Snelgrove RJ, Leukotriene A4 Hydrolase: An Anti-Inflammatory Role for A Proinflammatory Enzyme, Thorax 66:550-51 (2011); Shim YM, et al., Leukotriene A4 Hydrolase – An Evolving Therapeutic Target, Inflammatory Diseases – Immunopathology, Clinical and Pharmacological Bases (Dr. Mahin Khatami (Ed.)), 253-278, (2012)).

[006] A enzima LTA4H foi recentemente caracterizada como tendo uma atividade catalítica adicional. A LTA4H não apenas exibe a atividade da epóxido hidrolase de converter LTA4 em LTB4, como também uma atividade de aminopeptidase adicional (ou atividade de "peptidase"), clivando peptídeos Pro-Gly-Pro (P-G-P) em Pro + Gly-Pro. Acredita-se que essa atividade da aminopeptidase contribua com um papel anti-inflamatório para a LTA4H através da redução do acúmulo de P-G-P. (Snelgrove, et al. A critical role for LTA4H in limiting chronic pulmonary neutrophilic inflammation, Science 330(6000):90-4 (2010)). Esta descoberta pode fornecer informações sobre as falhas clínicas dos inibidores de LTA4H em doenças inflamatórias. Moduladores da enzima LTA4H foram descritos, incluindo inibidores de pequenas moléculas. Estas incluem pequenas moléculas que: ligam a cavidade da epóxido hidrolase e o sítio ativo da aminopeptidase, tal como SC-57461A; e ligam-se seletivamente à cavidade de ligação à epóxido hidrolase da LTA4H, tal como hidrato de pinostilbeno (Low CM et al., The development of novel LTA4H modulators to selectively target LTB4 generation. Sci. Rep. 7, 44449 (2017)).

[007] A segunda classe de leucotrienos ("LTs") são os cisteinil- leucotrienos (Cys-LT), LTC4, LTD4 e LTE4, que são ligantes para os receptores de cisteinil-leucotrienos tipo 1 e 2 (CysLT1R, CysLT2R), GPR17 e outros. (Ghosh, A., et al., Cysteinyl Leukotrienes and Their Receptors: Emerging Therapeutic Targets in Central Nervous System

Disorders.

CNS Neurosci Ther, 22(12): p. 943-51 (2016)). Em geral, os LTs têm sido associados à inflamação e estudados quanto ao seu papel em doenças como a asma. (Y.

Michael Shim, M.P., Leukotriene A4 Hydrolase -An Evolving Therapeutic Target in Inflammatory Diseases - Immunopathology, Clinical and Pharmacological Bases, M.

Khatami, Editor.

InTech. p. 253-78 (2012)). Mais recentemente, foi demonstrado que Cys-LTs influenciam doenças do sistema nervoso central, incluindo lesão cerebral traumática, doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, doença de Huntington e depressão. (Ghosh A, supra). Por exemplo, LTD4 e CysLT1R aumentam em modelos de camundongos transgênicos de DA, e a administração de antagonistas de CysLT1R, Pranlucaste e Montelucaste alivia alguns dos sintomas patológicos nesses camundongos. (Tang, S.S., et al., Protective effect of pranlukast on Abeta(1)(-)(4)(2)-induced cognitive deficits associated with downregulation of cysteinyl leukotriene receptor 1. Int J Neuropsychopharmacol, 17(4): p. 581-92 (2014); Tang, S.S., et al., Leukotriene D4 induces cognitive impairment through enhancement of CysLT(1) R-mediated amyloid-beta generation in mice.

Neuropharmacology, 65: p. 182-92 (2013); Wang, X.Y., et al., Leukotriene D4 induces amyloid-beta generation via CysLT(1)R- mediated NF-kappaB pathways in primary neurons.

Neurochem Int, 62(3): p. 340-47 (2013); and Herbst-Robinson, K.J., et al., Inflammatory Eicosanoids Increase Amyloid Precursor Protein Expression via Activation of Multiple Neuronal Receptors.

Sci Rep, 5: p. 18286 (2015)), Além disso, a administração de Montelucaste em camundongos idosos reduz a inflamação do cérebro, aumenta a neurogênese e melhora a cognição. (Marschallinger, J., et al., Structural and functional rejuvenation of the aged brain by an approved anti-asthmatic drug.

Nat Commun, 6: p. 8466 (2015)). Embora tenha sido demonstrado que os

Cys-LTs influenciam o SNC, a produção de LTB4 por LTA4H não está envolvida na cognição ou em doenças do SNC. III. SUMÁRIO

[008] A presente invenção reconhece que, à medida que as pessoas envelhecem, as quantidades de certas proteínas plasmáticas também aumentam. A presente invenção reconhece que tais proteínas podem ser referidas como "fatores pró-envelhecimento" e a modulação de sua atividade ou concentração na circulação sanguínea pode proteger ou até mesmo reverter certos sintomas e/ou doenças relacionados ao envelhecimento. A presente invenção também é baseada em trabalhos que demonstram que a enzima LTA4H e seu produto LTB4 ocorrem em concentrações mais elevadas em indivíduos mais velhos do que em indivíduos mais jovens. A presente invenção mostra que a introdução da enzima LTA4H exógena in vivo resulta em uma redução da capacidade cognitiva, da sobrevivência das células neuronais e da proliferação de células-tronco/progenitoras neurais em animais jovens. A presente invenção também demonstra, entre outras coisas, que a modulação da enzima LTA4H por meio de intervenção farmacológica in vivo leva a uma melhora na cognição e redução de marcadores inflamatórios em animais idosos. A presente invenção também reconhece que a modulação da enzima LTA4H por meio de intervenção farmacológica pode causar uma redução na progressão ou reverter certos sintomas ou doenças associadas ao envelhecimento.

[009] A presente invenção é baseada no direcionamento da enzima LTA4H para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à idade, tais como condições de comprometimento cognitivo, demência relacionada à idade, comprometimento da função motora, neuroinflamação e doença neurodegenerativa. A presente invenção reconhece, entre outras coisas, a necessidade de novas terapias e novos mecanismos de ação para o tratamento e/ou prevenção de comprometimento cognitivo, demência relacionada à idade, comprometimento motor, neuroinflamação e doença neurodegenerativa. As presentes composições da invenção referem-se a uma solução para as falhas e deficiências das terapias atuais através da utilização de inibidores da enzima LTA4H no tratamento e/ou prevenção de comprometimento cognitivo, demência relacionada à idade, comprometimento motor, neuroinflamação e doença neurodegenerativa.

[0010] Uma modalidade da invenção inclui tratar um indivíduo diagnosticado com um comprometimento cognitivo através da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui a administração da quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H e, subsequentemente, o monitoramento do indivíduo quanto à função cognitiva melhorada. Outra modalidade da invenção inclui tratar um indivíduo diagnosticado com um comprometimento cognitivo através da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H, em que um ou mais agentes moduladores de LTA4H são administrados de uma maneira que resulta em função cognitiva melhorada, neurogênese melhorada ou neuroinflamação reduzida.

[0011] Uma modalidade da invenção inclui tratar um indivíduo diagnosticado com um distúrbio motor neurodegenerativo, tal como, a título de exemplo e sem limitação, doença de Parkinson, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui a administração da quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H e, subsequentemente, o monitoramento do indivíduo quanto à função motora aprimorada. Outra modalidade da invenção inclui tratar um indivíduo diagnosticado com um distúrbio motor neurodegenerativo através da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H, em que um ou mais agentes moduladores de LTA4H são administrados de uma maneira que resulta em função motora melhorada, neurogênese melhorada ou neuroinflamação reduzida.

[0012] Uma modalidade da invenção inclui tratar um indivíduo diagnosticado com neuroinflamação ou um distúrbio associado a neuroinflamação através da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui a administração da quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H e, subsequentemente, o monitoramento do indivíduo quanto à neuroinflamação reduzida. Outra modalidade da invenção inclui tratar um indivíduo diagnosticado com neuroinflamação ou um distúrbio associado a neuroinflamação através da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes moduladores de LTA4H, em que um ou mais agentes moduladores de LTA4H são administrados de uma maneira que resulta em neuroinflamação reduzida.

[0013] Outra modalidade da invenção inclui a utilização de um inibidor da enzima LTA4H como um ou mais agente(s) modulador(es) de LTA4H. Outras modalidades contemplam o uso de um ou mais agente(s) modulador(es) de LTA4H que inibe(m) seletivamente a atividade de epóxido hidrolase de LTA4H, e não a atividade de aminopeptidase da LTA4H. Uma outra modalidade contempla o uso de um ou mais agente(s) modulador(es) de LTA4H que inibe(m) tanto a atividade de epóxido hidrolase da LTA4H quanto a atividade de aminopeptidase da LTA4H. Uma outra modalidade da invenção contempla o(s) agente(s) modulador(es) de LTA4H com a capacidade de se ligar seletivamente a um ou mais sítios na enzima LTA4H, tal como, a título de exemplo e sem limitação, o sítio ativo da epóxido hidrolase e/ou o sítio ativo da aminopeptidase.

[0014] Uma modalidade da invenção inclui o tratamento de um indivíduo diagnosticado com uma comprometimento cognitivo, função motora prejudicada ou neuroinflamação ou um declínio na neurogênese através da administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um ou mais agente(s) modulador(es) de LTA4H, com o indivíduo seguindo uma rotina de exercícios após a administração. Outra modalidade da invenção inclui seguir uma rotina de exercícios que é prescrita ao indivíduo. Outra modalidade da invenção inclui o indivíduo que se exercita em uma intensidade e/ou frequência maiores do que o indivíduo que se exercitou antes da administração. Outra modalidade da invenção inclui o indivíduo que se exercita em uma intensidade e/ou frequência similares à do indivíduo que se exercitou antes da administração. IV. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0015] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados neste documento por referência na mesma medida como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. V. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0016] A Figura 1A representa a concentração de LTA4H em plasma de humano jovem (18 anos) e idoso (65 anos).

[0017] A Figura 1B representa a concentração de LTB4 em plasma de humano jovem (18 anos) e idoso (65 anos).

[0018] A Figura 2A representa a concentração de LTB4 em plasma de camundongo jovem (3 meses, 3M) e idoso (22,5 meses, 22,5M).

[0019] A Figura 2B representa a concentração de LTB4 em plasma de camundongo jovem (3 meses, 3M) e idoso (22,5 meses, 22,5M) não estimulado ou estimulado com calcimicina para aumentar a produção de LTB4.

[0020] A Figura 3 representa o paradigma de tratamento 1 da proteína recombinante LTA4H ou administração de solução salina tamponada com fosfato (PBS) em camundongos do tipo selvagem (C57BL/6) de 8 semanas de idade (jovens).

[0021] A Figura 4A relata a distância total percorrida em um teste de campo aberto em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0022] A Figura 4B relata a velocidade média em um teste de campo aberto em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0023] A Figura 4C relata a porcentagem de tempo gasto na periferia ou centro em um teste de campo aberto em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0024] A Figura 5A representa a porcentagem de tempo gasto no congelamento em compartimentos de 30 segundos em uma tarefa de condicionamento de medo contextual em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0025] A Figura 5B representa a porcentagem de tempo gasto no congelamento durante toda a duração da tarefa de condicionamento de medo contextual em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0026] A Figura 5C representa o tempo gasto no congelamento do tom pré e pós-sinalização em uma tarefa de condicionamento de medo com indicação em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0027] A Figura 6 relata o número de células marcadas com EdU dentro da camada celular granular do hipocampo em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0028] A Figura 7 representa núcleos celulares marcados com DAPI (azul) e células marcadas com Ki67 (verde) divisoras no giro denteado em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0029] A Figura 8 relata o número de células divisoras marcadas com Ki67 na lâmina do giro denteado no hipocampo em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0030] A Figura 9 relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do receptor vesicular de glutamato (vglut1), sinapsina 1 (syn1), sinaptofisina (syp), resposta de crescimento precoce 1 (egr1), duplecortina (dcx), beta III tubulina (tuj1), proteína fibrilar ácida glial (gfap), SRY-Box 2 (sox2) e fator de transcrição de oligodendrócitos 2 em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0031] A Figura 10 representa o paradigma de tratamento 2 da proteína LTA4H recombinante administrada por 1 semana no início do estudo (pulso) ou continuamente por 6 semanas, ou da solução salina tamponada com fosfato (PBS) em camundongos do tipo selvagem (C57BL/6) de 8 semanas de idade (jovens).

[0032] A Figura 11A relata a distância total percorrida em um teste de campo aberto em camundongos jovens tratados com proteína

LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0033] A Figura 11B relata a velocidade média em um teste de campo aberto em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0034] A Figura 11C relata a porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro em um teste de campo aberto em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0035] A Figura 12A relata o número de entradas feitas no braço familiar durante o treinamento da tarefa do labirinto em Y de camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0036] A Figura 12B relata a porcentagem do número de entradas nos braços do labirinto em Y novos e familiares durante o teste em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0037] A Figura 13 relata o número de células comarcadas com BrdU e DCX dentro da camada celular granular do hipocampo em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0038] A Figura 14 relata o número médio de micróglias marcada com Iba1 no hipocampo em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0039] A Figura 15 representa o paradigma de tratamento 3 da proteína recombinante LTA4H ou administração de solução salina tamponada com fosfato (PBS) em camundongos do tipo selvagem

(C57BL/6) de 8 semanas de idade (jovens).

[0040] A Figura 16 relata o número médio de puncta de CD68 no hipocampo em camundongos jovens tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[0041] A Figura 17A exibe um diagrama esquemático da via de sinalização bioquímica de LTA4H.

[0042] A Figura 17B exibe uma legenda para acompanhar o esquema da Figura 17A.

[0043] A Figura 18A relata a distância total percorrida em um teste de campo aberto em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0044] A Figura 18B relata a velocidade média em um teste de campo aberto em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0045] A Figura 18C relata a porcentagem de tempo gasto na periferia ou centro em um teste de campo aberto em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno.

[0046] A Figura 19A relata a latência para encontrar a plataforma no labirinto aquático do braço radial em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase SC

57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno.

[0047] A Figura 19B relata o número de erros cometidos na localização da plataforma no labirinto aquático de braço radial em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil- leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0048] A Figura 19C relata a latência para encontrar a plataforma nos últimos dois experimentos de treino do labirinto de água do braço radial em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase, SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4, CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil- leucotrieno, Montelucaste, e o inibidor de LTA4H hidrolase, hidrato de pinostilbeno.

[0049] A Figura 19D relata a latência para encontrar a plataforma nos últimos dois experimentos de teste do labirinto aquático do braço radial em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase, SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4, CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil- leucotrieno, Montelucaste, e o inibidor de LTA4H hidrolase, hidrato de pinostilbeno.

[0050] A Figura 19E relata o número de erros cometidos na localização da plataforma nos últimos dois experimentos de treino do labirinto de água do braço radial em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase, SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4, CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil-leucotrieno, Montelucaste, e o inibidor de LTA4H hidrolase, hidrato de pinostilbeno.

[0051] A Figura 19F relata o número de erros cometidos na localização da plataforma nos últimos dois experimentos de teste do labirinto aquático do braço radial em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase, SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4, CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil-leucotrieno, Montelucaste, e o inibidor de LTA4H hidrolase, hidrato de pinostilbeno.

[0052] A Figura 20A relata a porcentagem do número de entradas nos braços do labirinto em Y novos e familiares durante o teste em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e peptidase, SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4, CP 105.696, o inibidor de receptor de cisteinil-leucotrieno, Montelucaste, e o inibidor de LTA4H hidrolase, hidrato de pinostilbeno.

[0053] A Figura 20B relata a distância total percorrida no labirinto em Y durante o teste de camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0054] A Figura 21A relata a densidade óptica integrada média de aquaporina-4 (AQP4) no hipocampo de camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0055] A Figura 21B relata a intensidade de fluorescência média de aquaporina-4 (AQP4) no espaço perivascular no hipocampo de camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-

leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0056] A Figura 21C relata a intensidade de fluorescência média de aquaporina-4 (AQP4) imediatamente ao redor dos vasos sanguíneos (vascular) do hipocampo de camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0057] A Figura 22 relata as concentrações plasmáticas totais de LTB4 medidas por ELISA em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor SC 57461A da LTA4H hidrolase e da peptidase, o inibidor CP 105.696 do receptor de LTB4, o inibidor Montelucaste do receptor de cisteinil-leucotrieno e o inibidor hidrato de pinostilbeno da LTA4H hidrolase.

[0058] A Figura 23A-F relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA da molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1 (Iba-1), interleucina 6 (IL-6), interleucina 1-beta (IL-1), Eotaxina, fator nuclear potencializador de cadeia leve kappa de células B ativadas (NF-B), e fator de necrose tumoral alfa (TNF) em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e de peptidase SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor do receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno.

[0059] A Figura 24A relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA dos genes neuronais tuj1, syn1, dlg4 e bdnf em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e de peptidase SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor do receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de

LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno.

[0060] A Figura 24B relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA dos genes das micróglias, cluster de molécula de diferenciação 11b (CD11b), interleucina 18 (IL-18), cluster de diferenciação (CD68), interleucina 1 (IL-1), interleucina 4 (IL-4), fator de crescimento similar à insulina 1 (IGF-1) e fator de crescimento transformador  (TGF) em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e de peptidase SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor do receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno.

[0061] A Figura 24C relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA de genes astrocíticos, aquaporina 4 (aqp4), proteína fibrilar ácida glial (gfap), seis-antígeno epitelial transmembrana da próstata 4 (steap4), receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1pr3), inibidor de tecido de metaloproteinases (timp1), antígeno de histocompatibilidade H2 classe I (h2d1), proteína de ligação ao guanilato 2 (gbp2), N-acetilactosaminida alfa-1 3-galactosiltransferase (ggta1), proteína H2T23 (h2t23), e fator de citocina similar a cardiotrofina 1 (clcf1) em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e de peptidase SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor do receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno.

[0062] A Figura 24D relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA dos genes precoces imediatos cfos, egr1 e creb1 em camundongos idosos tratados por um mês com veículo, o inibidor de LTA4H hidrolase e de peptidase SC 57461A, o inibidor do receptor de LTB4 CP 105.696, o inibidor do receptor de cisteinil-leucotrieno Montelucaste e o inibidor de

LTA4H hidrolase hidrato de pinostilbeno. VI. DESCRIÇÃO DETALHADA A. Introdução

[0063] A presente invenção refere-se à identificação e descoberta de métodos e composições para o tratamento e/ou prevenção de comprometimento cognitivo e motor, incluindo demência associada à idade, declínio nas habilidades motoras, neuroinflamação e doença neurodegenerativa. São descritos neste documento métodos e composições para o tratamento de indivíduos que sofrem de tais distúrbios, que são aspectos da presente invenção. Os métodos e composições descritos neste documento são úteis para: prevenir ou tratar comprometimento cognitivo ou motora, demência ou comprometimento motor associadas à idade, neuroinflamação e doença neurodegenerativa; melhorar os sintomas de comprometimento cognitivo ou motora, demência ou comprometimento motor associadas à idade, neuroinflamação e doença neurodegenerativa; retardar a progressão da comprometimento cognitivo ou motora associada ao envelhecimento, demência ou comprometimento motor associadas à idade, neuroinflamação e doença neurodegenerativa; e/ou reverter a progressão da comprometimento cognitivo ou motora associada ao envelhecimento, demência ou comprometimento motor associadas à idade, neuroinflamação e doença neurodegenerativa. Uma implementação da invenção inclui o uso do(s) agente(s) modulador(es) de LTA4H como tratamento. Uma modalidade da invenção inclui o(s) agente(s) modulador(es) de LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui o uso de um agente modulador de LTA4H que inibe seletivamente a atividade da epóxido hidrolase da enzima LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui a utilização de um agente modulador de LTA4H que inibe tanto a atividade da epóxido hidrolase como a atividade da aminopeptidase da enzima LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui um ou mais agente(s) modulador(es) de LTA4H que se liga(m) ao(s) sítio(s) ativo(s) da epóxido hidrolase e/ou aminopeptidase.

[0064] Antes de descrever a presente invenção em detalhes, deve ser entendido que esta invenção não está limitada a um método ou composição particular descritos, pois tais podem, é claro, variar. Também é entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever modalidades específicas apenas e não pretende ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção, será limitado somente pelas reivindicações anexas.

[0065] As publicações discutidas neste documento são fornecidas apenas para sua divulgação antes da data de depósito do presente pedido. Nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem o direito de anteceder tal publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas reais de publicação que podem necessitar de ser confirmadas independentemente.

[0066] Quando um intervalo de valores é fornecida, entende-se que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente o contrário, entre os limites superior e inferior desse intervalo também é especificamente descrito. Cada intervalo menor entre qualquer valor declarado ou valor intermediário em um intervalo declarado e qualquer outro valor declarado ou intermediário nesse intervalo declarado é abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior desses intervalos menores podem ser independentemente incluídos ou excluídos no intervalo, e cada intervalo em que nenhum ou ambos os limites estão incluídos nos intervalos menores também está englobado na invenção, indivíduo a qualquer limite especificamente excluído no intervalo declarado. Quando o intervalo indicado inclui um ou ambos os limites, os intervalos excluindo qualquer um de ambos desses limites incluídos estão também incluídos na invenção.

[0067] Observa-se que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Desta forma, esta declaração se destina a servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como "exclusivamente", "único" e similares em conjunto com a recitação de elementos de reivindicação ou a utilização de uma limitação "negativa".

[0068] Como será evidente para aqueles versados na técnica ao ler esta divulgação, cada uma das modalidades individuais descritas e ilustradas neste documento possuem componentes e características discretas que podem ser facilmente separadas ou combinadas com as características de qualquer uma das outras várias modalidades sem se afastar do escopo ou espírito da presente invenção. Qualquer método citado pode ser executado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.

[0069] Embora o aparelho e o método tenham ou sejam descritos para fins de fluidez gramatical com explicações funcionais, deve-se entender expressamente que as reivindicações, a menos que expressamente formuladas sob 35 U.S.C. §112, não devem ser interpretadas como necessariamente limitadas de forma alguma pela construção de limitações de "meios" ou "etapas", mas deve ser concedido o escopo completo do significado e equivalentes da definição fornecida pelas reivindicações sob a doutrina judicial de equivalentes e no caso em que as reivindicações são expressamente formuladas sob 35 U.S.C. §112 devem ser concedidos equivalentes estatutários completos sob 35 U.S.C.0 §112. B. Definições

[0070] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual a invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais potenciais e preferidos são descritos agora. Todas as publicações mencionadas neste documento são incorporadas neste documento por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas. Entende-se que a presente divulgação substitui qualquer divulgação de uma publicação incorporada na medida em que haja uma contradição.

[0071] Deve-se observar que, conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma célula" inclui uma pluralidade de tais células e a referência a "o peptídeo" inclui a referência a um ou mais peptídeos e seus equivalentes, por exemplo, polipeptídeos, conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim por diante.

[0072] Ao descrever os métodos da presente invenção, os termos "hospedeiro", "indivíduo", "sujeito" e "paciente" são usados indistintamente e referem-se a qualquer mamífero em necessidade de tal tratamento de acordo com os métodos descritos. Tais mamíferos incluem, por exemplo, humanos, ovinos, bovinos, equinos, suínos, caninos, felinos, primatas não humanos, camundongos e ratos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero não humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal de fazenda. Em outras modalidades, o indivíduo é um animal de estimação. Em algumas modalidades, o indivíduo é mamífero. Em certos casos, o indivíduo é humano. Outros indivíduos podem incluir animais domésticos (por exemplo, cães e gatos), gado (por exemplo, vacas, porcos, cabras,

cavalos e similares), roedores (por exemplo, camundongos, porquinhos- da-índia e ratos, por exemplo, como em modelos animais de doença), bem como primatas não humanos (por exemplo, chimpanzés e macacos). Como tal, os indivíduos da invenção incluem, mas não estão limitados a, mamíferos, por exemplo, humanos e outros primatas, tais como chimpanzés e outras espécies de macaco; e similares, em que, em certas modalidades, o indivíduo é humano. O termo indivíduo também se destina a incluir uma pessoa ou organismo de qualquer idade, peso ou outra característica física, em que os indivíduos podem ser um adulto, uma criança, um bebê ou um recém-nascido.

[0073] Por um "jovem" ou "indivíduo jovem" entende-se um indivíduo com idade cronológica de 40 anos ou menos, por exemplo, 35 anos ou menos, incluindo 30 anos ou menos, por exemplo, 25 anos ou menos ou 22 anos ou menos. Como tal, "jovem" e "indivíduo jovem" podem se referir a um indivíduo que está entre 0 e 40 anos de idade, por exemplo, 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ou 40 anos de idade. Em outros casos, "jovem" e "indivíduo jovem" podem se referir a uma idade biológica (em oposição à cronológica), tal como um indivíduo que não exibiu os níveis de citocinas inflamatórias no plasma exibidos em indivíduos comparativamente mais velhos. Por outro lado, esses "jovens" e "indivíduos jovens" podem se referir a uma idade biológica (em oposição à cronológica), tal como um indivíduo que exibe níveis maiores de citocinas anti-inflamatórias no plasma em comparação com os níveis em indivíduos comparativamente mais velhos. A título de exemplo, e não como limitação, a citocina inflamatória é a Eotaxina, e a diferença em vezes entre um indivíduo jovem ou indivíduo jovem e indivíduos mais velhos é de pelo menos 1,5 vezes. Da mesma forma, a diferença em vezes entre indivíduos mais velhos e mais jovens em outras citocinas inflamatórias pode ser usada para se referir a uma idade biológica. (Ver Pedido de Pat. U.S. Nº 13/575.437, que é incorporado neste documento por referência). Normalmente, o indivíduo é saudável, por exemplo, o indivíduo não possui malignidade hematológica ou doença autoimune no momento da colheita.

[0074] Por "um indivíduo que sofre ou em risco de sofrer de um comprometimento associado ao envelhecimento" entende-se um indivíduo que viveu cerca de mais de 50% de sua expectativa de vida, tal como mais de 60%, por exemplo, mais de 70%, tal como mais de 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou mesmo 99% de sua expectativa de vida. A idade do indivíduo dependerá da espécie em questão. Assim, essa porcentagem é baseada na expectativa de vida prevista para a espécie em questão. Por exemplo, em humanos, esse indivíduo tem 50 anos ou mais, por exemplo, 60 anos ou mais, 70 anos ou mais, 80 anos ou mais, 90 anos ou mais e geralmente não mais que 100 anos, tal como 90 anos, ou seja, entre as idades de cerca de 50 e 100 anos, por exemplo,

50... 55... 60... 65... 70... 75... 80... 85... 90... 95... 100 anos de idade ou mais, ou qualquer idade entre 50 – 1000 anos, que sofre de uma condição associada ao envelhecimento, conforme descrito abaixo, por exemplo, comprometimento cognitivo ou motora associada ao processo natural de envelhecimento; um indivíduo que tem cerca de 50 anos ou mais, por exemplo, 60 anos ou mais, 70 anos ou mais, 80 anos ou mais, 90 anos ou mais e geralmente não mais que 100 anos, ou seja, entre as idades de cerca de 50 e 100 anos, por exemplo, 50... 55... 60... 65...

70... 75... 80... 85... 90... 95... 100 anos que ainda não começou a apresentar sintomas de uma condição associada ao envelhecimento, por exemplo, comprometimento cognitivo ou motora; um indivíduo de qualquer idade que está sofrendo de uma comprometimento cognitivo ou motora devido a uma doença associada ao envelhecimento, conforme descrito mais abaixo, e um indivíduo de qualquer idade que foi diagnosticado com uma doença associada ao envelhecimento que é tipicamente acompanhada por comprometimento cognitivo ou motora,

em que o indivíduo ainda não começou a apresentar sintomas de comprometimento cognitivo ou motora. As idades correspondentes para indivíduos não humanos são conhecidas e devem ser aplicadas neste documento.

[0075] Conforme utilizado neste documento, "tratamento" refere-se a qualquer um dentre (i) a prevenção da doença ou distúrbio, ou (ii) a redução ou eliminação dos sintomas da doença ou distúrbio. O tratamento pode ser realizado profilaticamente (antes do início da doença) ou terapeuticamente (após o início da doença). O efeito pode ser profilático em termos de prevenção completa ou parcial de uma doença ou sintoma desta e/ou pode ser terapêutico em termos de cura parcial ou completa para uma doença e/ou efeito adverso atribuível à doença. Assim, o termo "tratamento", conforme usado neste documento, cobre qualquer tratamento de uma doença ou distúrbio relacionado ao envelhecimento em um mamífero e inclui: (a) prevenir a ocorrência da doença em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado com esta; (b) inibir a doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; ou (c) aliviar a doença, ou seja, causar a regressão da doença. O tratamento pode resultar em uma variedade de diferentes manifestações físicas, por exemplo, modulação na expressão gênica, rejuvenescimento de tecidos ou órgãos, etc. O agente terapêutico pode ser administrado antes, durante ou após o início da doença. O tratamento de uma doença em curso, em que o tratamento estabiliza ou reduz os sintomas clínicos indesejáveis do paciente, é de particular interesse. Esse tratamento pode ser realizado antes da perda completa da função nos tecidos afetados. A terapia em questão pode ser administrada durante o estágio sintomático da doença e, em alguns casos, após o estágio sintomático da doença. Em outra modalidade da invenção, "tratamento" refere-se à redução dos níveis de tecido ou sangue locais de neutrófilos a um estado mais homeostático,

isto é, aos níveis observados em um indivíduo saudável da mesma idade ou de idade próxima.

[0076] Em algumas modalidades, a condição associada ao envelhecimento que é tratada é um comprometimento associado ao envelhecimento na capacidade cognitiva de um indivíduo. Por capacidade cognitiva, ou "cognição", entende-se os processos mentais que incluem atenção e concentração, aprendizagem de tarefas e conceitos complexos, memória (aquisição, retenção e recuperação de novas informações em curto e/ou longo prazo), processamento de informações (lidar com informações coletadas pelos cinco sentidos), função visuoespacial (percepção visual, percepção de profundidade, usar imagens mentais, copiar desenhos, construir objetos ou formas), produção e compreensão da linguagem, fluência verbal (encontrar palavras), resolução de problemas, tomada de decisões e funções executivas (planejamento e priorização). Por "declínio cognitivo" entende-se uma diminuição progressiva em uma ou mais dessas habilidades, por exemplo, um declínio na memória, linguagem, pensamento, julgamento, etc. Por "um comprometimento na capacidade cognitiva" e "comprometimento cognitivo", entende-se uma redução na capacidade cognitiva em comparação com um indivíduo saudável, por exemplo, um indivíduo saudável de mesma idade, ou em comparação com a capacidade do indivíduo em um momento anterior, por exemplo, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 5 anos ou 10 anos ou mais antes. Por "comprometimento cognitivo associada ao envelhecimento", entende-se um comprometimento na capacidade cognitiva que é tipicamente associado ao envelhecimento, incluindo, por exemplo, comprometimento cognitivo associado ao processo natural de envelhecimento, por exemplo, comprometimento cognitivo leve (MCI); e comprometimento cognitivo associado a um distúrbio associado ao envelhecimento, isto é, um distúrbio que é visto com frequência crescente com o aumento da senescência, por exemplo, uma condição neurodegenerativa, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, múltipla esclerose, glaucoma, distrofia miotônica, demência vascular e similares.

[0077] Em algumas modalidades, a condição associada ao envelhecimento que é tratada é um comprometimento associado ao envelhecimento na capacidade cognitiva de um indivíduo. Por habilidade motora, entende-se os processos motores que incluem a capacidade de realizar ações musculares e nervosas complexas que produzem movimentos, como habilidades motoras sutis, que produzem movimentos pequenos ou precisos (por exemplo, escrever, amarrar sapatos), e habilidades motoras intensas, para grandes movimentos (por exemplo, caminhar, correr, chutar). Por "declínio motor", entende- se uma redução progressiva em uma ou mais dessas habilidades, por exemplo, um declínio em iniciar movimento ou habilidades motoras intensas, etc. Por "um comprometimento na capacidade cognitiva" e "comprometimento cognitivo", entende-se uma redução na capacidade cognitiva em comparação com um indivíduo saudável, por exemplo, um indivíduo saudável de mesma idade, ou em comparação com a capacidade do indivíduo em um momento anterior, por exemplo, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 5 anos ou 10 anos ou mais atrás. Por "comprometimento motor associado ao envelhecimento" entende-se um comprometimento ou declínio na capacidade motora que está tipicamente associado ao envelhecimento, incluindo, por exemplo, comprometimento motor associado ao processo natural de envelhecimento e comprometimento motor ou declínio associado a um distúrbio associado ao envelhecimento, isto é, um distúrbio que é visto com frequência crescente com o aumento da senescência, por exemplo, uma condição neurodegenerativa, como doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e similares.

[0078] Em algumas modalidades, a condição associada ao envelhecimento que é tratada é um aumento associado ao envelhecimento na neuroinflamação em um indivíduo. Por "neuroinflamação" entende-se as respostas bioquímicas e celulares do sistema nervoso a lesões, infecções ou doenças neurodegenerativas. Essas respostas têm como objetivo diminuir os fatores desencadeantes ao envolver a imunidade do sistema nervoso central para defender contra possíveis danos. A neurodegeneração ocorre no sistema nervoso central e exibe marcas de perda da estrutura e função neuronal. Doenças neuroinflamatórias ou condições ou doenças associadas a neuroinflamação incluem, a título de exemplo e sem limitação, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer; Doença de Parkinson, esclerose múltipla e similares. C. Tratamento

[0079] Aspectos dos métodos das invenções descritos neste documento incluem o tratamento de um indivíduo com um agente modulador de LTA4H, por exemplo, conforme descrito acima. Uma modalidade inclui o tratamento de um indivíduo humano com um agente modulador de LTA4H. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que métodos de tratamento de indivíduos com agentes moduladores de LTA4H são reconhecidos na técnica. A título de exemplo e sem limitação, uma modalidade dos métodos das invenções descritas neste documento é composta pela administração de um agente modulador de LTA4H a um indivíduo para tratamento e/ou prevenção de comprometimento cognitivo e/ou demência relacionada à idade. O agente modulador de LTA4H pode ser administrado através de uma ou mais vias, tais como IP, IV, PO e similares. Além disso, o agente modulador de LTA4H pode ser administrado uma ou mais vezes por dia, tal como uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, etc., e tais doses podem ser administradas cronicamente (por exemplo, por mais de um mês, por mais de dois meses, por mais de 3 a cinco meses, por mais de seis meses, por mais de um ano, etc.) ou agudamente por um período de tempo mais curto (por exemplo, menos de um mês).

[0080] Aspectos dos métodos descritos neste documento incluem o uso de agentes moduladores de LTA4H. Qualquer agente modulador de LTA4H conveniente pode encontrar uso nos métodos descritos. Em alguns casos, o agente modulador de LTA4H é uma molécula pequena. Compostos de pequenas moléculas sintéticas ou de ocorrência natural de interesse incluem várias classes químicas, como moléculas orgânicas, por exemplo, compostos orgânicos pequenos com um peso molecular de mais de 50 e menos de cerca de 2.500 daltons. Os compostos podem incluir grupos funcionais para interação estrutural com proteínas, particularmente ligações de hidrogênio, e tipicamente incluem pelo menos um grupo amina, carbonila, hidroxila ou carboxila, de preferência pelo menos dois dos grupos químicos funcionais. Os agentes candidatos podem incluir carbono cíclico ou estruturas heterocíclicas e/ou estruturas aromáticas ou poliaromáticas substituídas com um ou mais dos grupos funcionais acima. Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H pode ser uma molécula orgânica pequena que se liga seletivamente à enzima LTA4H e reduz (ou seja, antagoniza) uma ou mais de suas atividades, incluindo, por exemplo, sua atividade de epóxido hidrolase e/ou sua atividade de aminopeptidase. Em alguns casos, o agente modulador de LTA4H pode ser uma molécula orgânica pequena que se liga seletivamente à enzima LTA4H e aprimora (ou seja, atua como um agonista) uma ou mais de suas atividades, incluindo, por exemplo, sua atividade de epóxido hidrolase e/ou sua atividade de aminopeptidase. Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um inibidor seletivo ou competitivo de LTA4H. O agente modulador de LTA4H também pode ser um sal farmaceuticamente aceitável deste de um inibidor de LTA4H.

[0081] Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H de molécula pequena é um peptídeo ou um composto peptidomimético. Em certas modalidades, o peptídeo ou composto peptidomimético compreende uma ou mais dentre leucina, prolina, valina, norvalina, isoleucina, norleucina, metionina e arginina. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um derivado peptidomimético que compreende um grupo de ácido hidroxâmico. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto heterocíclico. Exemplos não limitativos de compostos heterocíclicos incluem um derivado de piperadina, um derivado de piperazina, um derivado de oxazol, um derivado de tiozol, um derivado de imidazol, um derivado de piridina, um derivado de pirimidina, um derivado de benzoxazol, um derivado de benzotiazol, um derivado de benzoimidazol, um derivado tiazolopiridina, um derivado de tiazolopirazina, um derivado de diazabiciclo[2.2.1]heptano, um derivado de benzodioxano e um derivado de arilpirazol. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto arila. Em alguns casos, o composto aril é um derivado de estilbenoide (por exemplo, um derivado de resveratrol). Em alguns casos, o agente modulador de LTA4H é um derivado de heterociclo substituído por arila ou biarila. Será entendido que qualquer agente modulador de LTA4H de molécula pequena conveniente pode encontrar uso nos métodos em questão.

[0082] Em certas modalidades, o composto modulador de LTA4H é um derivado de peptídeo. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (I): (I)

em que:

[0083] R1 é selecionado dentre alquila, alquil substituído, cicloalcanoalquila, fenila, fenil substituído, benzila, benzil substituído; e

[0084] R2 é selecionado dentre hidrogênio, alquila, alquil substituído, hidroxilalquila, mercaptoalquila, carboxiamidoalquila, alcoxialquila, alquilmercaptoalquila, carboxilalquila, arila, aril substituído, aralquila, aralquil substituído, amidina-alquila, amidina- alquil substituída,

[0085] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes.

[0086] Em algumas modalidades, R1 é um grupo benzila ou um grupo benzil substituído e R2 é um grupo isobutila. Em certas modalidades, R1 é um grupo benzila ou um grupo benzil substituído e R2 é-CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2. Em certos casos, o composto de fórmula (I) é um racemato. Em certos casos, o composto de fórmula (I) é um enantiômero deste. Em certos casos, a configuração do composto é (2S, 3R, 2’R), (2S, 3S, 2’S) ou (2S, 3S, 2’R).

[0087] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre (2S, 3R)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanoil-(R)- leucina, (2S, 3S)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanoil-(R)-leucina, (2S,3R)- 3-amino-2-hidróxi-4-p-nitrofenilbutanoil-(S)-leucina, (2S, 3R)-3-amino- 2-hidróxi-4-fenilbutanoil-(R)-valina, (2S,3R)-3-amino-2-hidróxi-4- fenilbutanoil-(S)-norvalina, (2S,3R)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanoil- (S)-metionina, (2S,3R)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanoil-(S)-isoleucina, (2S,3R)-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanoil-(R)-norleucina, (2RS,3RS)-3- amino-2-hidróxi-4-p-clorofenilbutanoil-(S)-leucina, (2RS,3RS)-3-amino- 2-hidróxi-4-o-clorofenilbutanoil-(S)-leucina, (2RS,3RS)-3-amino-2- hidróxi-4-p-metilfenilbutanoil-(S)-leucina, (2S,3R)-3-amino-2-hidróxi-4- p-aminofenilbutanoil-(S)-leucina, (2RS, 3RS)-3-amino-2-hidróxi-4- hidroxifenilbutanoil-(S)-leucina, (2S, 3R)-3-amino-2-hidróxi-4-p- hidroxifenilbutanoil-(S)-leucina.

[0088] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre (2S,3R)-3-amino-2-hidroxil-4-fenilbutanoil-(S)- arginina, (2S,3R)-3-amino-2-hidróxi-4-p-hidroxifenil-butanoil-(S)- arginina, (2RS,3RS)-3-amino-2-hidróxi-4-p-metilfenil-butanoil-(S)- arginina.

[0089] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto conhecido como ubenimex (bestatina), que tem a seguinte estrutura: Ubenimex (Bestatina)

[0090] Análogos e derivados de ubenimex úteis nos métodos da invenção incluem compostos inibidores de LTA4H descritos na Pat. US Nº 4.185.156; 4.189.604; 4.370.318; e 4.474.764, e Pat. G.B. Nº

1.510.477, 1.510.323, cada uma das quais é incorporado neste documento por referência.

[0091] Em certas modalidades, o composto modulador de LTA4H é um derivado peptidomimético. Em certos casos, o derivado peptidomimético compreende um grupo de ácido hidroxâmico. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (II): (II) em que:

[0092] R9 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, amino, metila e trifluorometila;

[0093] R10 é R10a—(X)n—(ALK)—, em que R10a é selecionado dentre hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, cicloalquila, arila ou heterociclo, qualquer um podendo ser não substituído ou substituído por (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, hidróxi, mercapto, (C1-C6)alquiltio, amino, trifluorometila, ciano, nitro, —COOH, —CONH2, —COORA, —NHCORA, —CONHRA, —NHRA, —NRARB ou — CONRARB, em que RA e RB são independentemente um grupo (C1- C6)alquila;

[0094] ALK representa um radical C1-C6 alquileno, C2- C6 alquenileno, C2-C6 alquinileno divalente simples ou ramificado e pode ser interrompido por uma ou mais ligações —NH—, —O— ou —S— não adjacentes;

[0095] X representa —NH—, —O— ou —S—, e

[0096] n é 0 ou 1;

[0097] R é selecionado dentre hidrogênio ou C1-C6;

[0098] R11 é um grupo caracterizante de um aminoácido natural ou não natural em que quaisquer grupos funcionais podem ser protegidos; e

[0099] R4 representa um grupo éster ou tioéster,

[00100] ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato destes.

[00101] Em certas modalidades, o composto de fórmula (II) é selecionado dentre ciclopentil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil- 2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico,

[00102] benzil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil- hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico,

[00103] isopropil éster de ácido 2S-{2R-[1S-Hidroxicarbamoil-2- (tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-4-metil-pentanoilamino}-3-fenil-propiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-4-metil-pentanoico, isopropil éster de ácido 2S-{2R-[1 S- Hidroxicarbamoil-2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-4-metil-pentanoilamino}-3- fenil-propiônico, metil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R- isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico, etil éster de ácido 2S-(3S-

Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico, isopropil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-3-fenilpropiônico, ácido 3R-(2-Fenil-1 S-metilcarbóxi- etilcarbamoil)-2S, 5-dimetilhexanohidroxâmico, terc-butil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenil- propiônico, isopropil éster de ácido 2S-(2R-Hidroxicarbamoilmetil-4- metil-pentanoilamino)-3-fenil-propiônico, isopropil éster de ácido 2S- [2R-(S-Hidróxi-hidroxicarbamoil-metil)-4-metil-pentanoitamina]-3-fenil- propiônico,

[00104] isopropil éster de ácido 2S-[2R-(1S-Hidroxicarbamoil-etil)-4- metil-pentanoilamino]-3-fenil-propiônico, isopropil éster de ácido 2S- (2R-Hidroxicarbamoilmetil-octanoilamino)-3-fenil-propiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-[2R-(S-Hidróxi-hidroxicarbamoil-metil)-4-metil- pentanoilamino]-3-fenil-propiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-(3S- Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3S-metil-pentanoico, 2- metóxi-etil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-3-fenilpropiônico, 2-metóxi-etil éster de ácido 2S-[2R-(1 S- Hidroxicarbamoil-etil)-4-metil-pentanoilamino]-3-fenil-propiônico, 2- metóxi-etil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil- hexanoilamino)-3,3-dimetil-butírico, isopropil éster de ácido 2S-[2R-(S- Hidroxicarbamoil-metóxi-metil)-4-metil-pentanoilamino]-3-fenil- propiônico, 2-metóxi-etil éster de ácido 2S-[2-R-(1S-Hidroxicarbamoil- etil)-4-metil-pentanoilamino]-3,3-dimetil-butírico, 2-metóxi-etil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3,3- dimetil-butírico, isopropil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R- isobutil-hexanoilamino)-3-fenilpropiônico, isopropil éster de ácido 2S- (3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3,3-dimetil-butírico, isopropil éster de ácido 2R-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-3-fenilpropiônico, isopropil éster de ácido 2S-[2R-(S- Hidroxicarbamoil-metóxi-metil)-4-metil-pentanoilamino]-3,3-dimetil-

butírico, isopropil éster de ácido 2S-{(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil- hex-5-enoil)-metil-amino)-3-fenilpropiônico, ciclopentil éster de ácido 3- Ciclohexil-2S-(3S-hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)- propiônico, 1 -metil-piperidin-4-il éster de ácido 2S-(3S- Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico, 1 - etil-propil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-3-fenilpropiônico, 1 S-metil-butil éster de ácido 2S-(3S- Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico, ciclohexil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-3-fenilpropiônico, isopropil éster de ácido 2S-{2R-[1 S- Hidroxicarbamoil-2-(tiofen-2-ilsulfanil)-etil]-4-metil-pentanoilamino}-3,3- dimetil-butírico, 1 R-metil-butil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil- 2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3-fenilpropiônico, tetra-hidro-furan-3(R, S)-il éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-3-fenilpropiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-(3S- Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-3,3-dimetil-butírico, ciclopentil éster de ácido 2S-[2R-(1 S-Ciclopentil-hidroxicarbamoil- metil)-4-metil-pentanoilamino]-3-fenil-propiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-[2R-(1 S-Hidróxi-hidroxicarbamoil-metil)-pent-4-inoilamino]-3- fenilpropiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R- isobutil-hex-5-enoilamino)-3-piridin-3-il-propiônico, ciclopentil éster de ácido 3-terc-Butóxi-2S-(3S-hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5- enoilamino)-propiônico, ciclopentil éster de ácido 2S-3S- Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-hex-5-enoilamino)-2-feniletanoico, ciclopentil éster de ácido 2S-[5-(2-Clorofenil)-2R-(1 S-hidróxi- hidroxicarbamoil-metil)-pent-4-inoilamino]-3-fenilpropiônico e ciclopentil éster de ácido 2S-(3S-Hidroxicarbamoil-2R-isobutil-6-fenil-hex-5- enoilamino)-3-fenil-propiônico, e sais, hidratos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes.

[00105] Em certas modalidades, o composto de fórmula (II) é o composto conhecido como tosedostat (CHR-2797), que possui a seguinte estrutura: Tosedostat (CHR-2797)

[00106] Em certos casos, o tosedostat é convertido intracelularmente em uma forma ativa conhecida como CHR79888, que possui a seguinte estrutura: CHR-79888 (forma ativa do tosedostat)

[00107] Análogos e derivados úteis nos métodos da invenção do tosedostat incluem compostos descritos nas Patentes US Nº 6.462.023,

5.861.436; e 6.545.051; e os Pedidos de Patente Internacional Nº WO1999046241A1; e WO2000044373A1.

[00108] Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto heterocíclico. Em alguns casos, o composto heterocíclico é um derivado de benzoxazol, um derivado de benzotiazol ou um derivado de benzoimidazol. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (III): (III) em que:

[00109] X é selecionado do grupo que consiste em NR5a, O e S, com R5a sendo um dentre H e CH3;

[00110] Y é selecionado do grupo que consiste em CH2 e O;

[00111] R5 é selecionado do grupo que consiste em H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 e CH3;

[00112] R6 é H ou F; e

[00113] R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em:

[00114] A) H, C1-7alquila, C3-7alquenila, em que o carbono no referido alquenil que está ligado ao membro de nitrogênio tem apenas ligações simples, C3-7alquinila, em que o carbono no referido alquinil que está ligado ao membro de nitrogênio tem apenas ligações simples, C3-7cicloalquil opcionalmente benzofundido, C5-7cicloalquenila, —C3- 7cicloalquilC1-7alquila, —C1-7alquilC3-7cicloalquila e fenila, em que cada um dos substituintes A) é independentemente substituído por 0, 1 ou 2 RQ, e cada um dos referidos RQ é um substituinte em um membro de carbono que é separado do membro de nitrogênio por pelo menos um membro de carbono;

[00115] B) um HetRa substituinte;

[00116] C) —C1-7alquilC(O)Rx, opcionalmente substituído por CH2RAr ou CH2RAr′;

[00117] D) —C2-5alquilC(O)Rx, em que dois membros de carbono permitidos pela valência no C2-5alquil do referido —C2-5alquilC(O)Rx são parte de um C3-6carbociclo saturado;

[00118] E) —C2-5alquilOH em que dois membros de carbono permitidos pela valência no C2-5alquil do referido —C2-5alquilOH são parte de um C3-6carbociclo saturado;

[00119] F) —C0-4aquilfenila, em que o fenil no referido —C0- 4aquilfenil é fundido em dois membros de carbono adjacentes no referido fenil a Rf, ou é benzofundido;

[00120] G) —C0-4alquilAr6, em que Ar6 é um heteroaril de6 membros com um ponto de ligação de um membro de carbono e com um ou dois membros heteroátomos —N═ e benzofundido;

[00121] H) —C0-4alquilAr5, em que Ar5 é um heteroaril de 5 membros com um membro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, S e >NRY e possuindo 0 ou 1 membros heteroátomos-N═ adicionais, opcionalmente contendo dois grupos carbonila e opcionalmente benzofundido;

[00122] I) —C1-4alquilAr5′, em que Ar5′ é um heteroaril de 5 membros contendo 3 ou 4 membros de nitrogênio, opcionalmente substituído com RY e possuindo um sítio permitido pela valência como um ponto de fixação;

[00123] J) —C0-4alquilAr6-6, em que Ar6-6 é um fenil ligado a C0- 4alquil fundido em sítios permitidos pela valência a um heteroaril de 6 membros, em que o referido heteroaril de 6 membros possui um ou dois membros heteroátomos-N═;

[00124] K) —C0-4alquilAr6-5, em que Ar6-5 é um fenil ligado a C0- 4alquil fundido em sítios permitidos pela valência a um heteroaril de 5 membros, o referido heteroaril de 5 membros possuindo um membro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, S e >NRY, e o referido heteroaril de 5 membros possuindo 0 ou 1 membro heteroátomo adicional que é -N=;

[00125] L) um dentre 2-(4-etil-fenóxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenóxi)- benzo-oxazol e 2-(4-etil-fenóxi)-1H-benzoimidazol; e

[00126] M) SO2C1-4alquila;

[00127] alternativamente R2 e R3 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico que contém pelo menos um membro heteroátomo que é o referido nitrogênio de ligação, sendo o referido anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em:

[00128] i) um HetRb de anel heterocíclico de 4-7 membros, o referido HetRb de anel heterocíclico de 4-7 membros possuindo um membro heteroátomo que é o referido nitrogênio de ligação, e sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes no mesmo ou em membros de substituição diferentes, sendo os referidos substituintes selecionados do grupo que consiste em —RY, —CN, —C(O)RY, —C0-4alquilCO2RY, —C0- 4alquilC(O)CO2R

Y , —C0-4alquilORY, —C0-4alquilC(O)NRYRZ, —C0- 4alquilNR

Y C(O)RZ, —C(O)NRZORY, — C0-4alquilNRYC(O)CH2ORY, — C0-4alquilNRYC(O)CH2C(O)RY, — C0-4alquilNRYCO2RY, — C0- 4alquilNR

Y C(O)NRYRZ, — C0-4alquilNRYC(S)NRYRZ, —NRYC(O)CO2RY, —NRYRZ, — C0-4alquilNRWSO2RY, 1,3-di-hidro-indol-2-ona-1-ila, 1,3-di- hidro-benzoimidazol-2-ona-1-ila, tetrazol-5-ila, 1-RY-1H-tetrazol-5-ila, RY-triazolila, 2-RY-2H-tetrazol-5-ila, pyrrolidina-2-tion-1-ila, piperidina-2- tion-1-ila, — C0-4alquilC(O)N(RY)(SO2RY), —C0- 4alquilN(R

Y )(SO2)NRYRY, —C0-4alquilN(RY)(SO2)NRYCO2RY, halo, e

[00129] ii) um HetRc de anel heterocíclico de 5-7 membros, o referido HetRc de anel heterocíclico de 5-7 membros possuindo um membro heteroátomo adicional separado do referido nitrogênio de ligação por pelo menos um membro de carbono, o referido membro heteroátomo adicional sendo selecionado do grupo que consiste em O, S (═O)0-2, e >NRM, sendo que o referido HetRc de anel heterocíclico de 5-7 membros possuindo 0 ou 1 membros carbonila e sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes no mesmo ou em diferentes membros de substituição de carbono, sendo os referidos substituintes selecionado do grupo que consiste em —C(O)RY, —CO2RY —C3-4alquilCO2RY e RZ;

[00130] iii) um dentre imidazolidin-1-ila, 2-imidazolin-1-ila, pirazol-1-

ila, imidazol-1-ila, 2H-tetrazol-2-ila, 1H-tetrazol-1-ila, pirrol-1-ila, 2- pirrolin-1-ila e 3-pirrolin-1-ila, em que cada um dos referidos 2H-tetrazol- 2-ila e 1H-tetrazol-1-il é substituído no membro de carbono por 0 ou 1 dentre —C0-4alquilRZ, —C0-4alquilSRY, —C0-4alquilCO2RY e HetRa substituinte; e

[00131] iv) um dentre 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-1-ila, 1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-2-ila, indol-1-ila, isoindol-2-ila, indolin-1-ila, benzimidazol-1-ila, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona-8-ila, 4-{[(2-terc- butóxicarbonilamino-ciclobutanocarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ila, 4-{[(2-amino-ciclobutanocarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ila, terc-butil éster 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano-3-ácido carboxílico-9-ila, 4-oxo-1- fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ila e 4-oxo-1,3,8-triaza- espiro[4.5]dec-8-ila; em que

[00132] o substituinte HetRa é um anel heterocíclico de 4-7 membros tendo um ponto de ligação de um membro de carbono e contendo um membro >NRM como um membro de heteroátomo, e o referido membro de heteroátomo sendo separado do referido ponto de ligação de membro de carbono por pelo menos 1 membro de carbono adicional;

[00133] RK é selecionado do grupo que consiste em H, —C1-4alquila, —C0-4alquilRAr, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 RN substituintes;

[00134] RL é selecionado do grupo que consiste em —CO2RS e — C(O)NRSRS′;

[00135] RM é selecionado do grupo que consiste em RZ, indol-7-ila, —SO2RY, —C3-4alquilCO2RY, —CO2RY, —C(O)NRZORY, —C(O)RY, — C(O)C1-4alquilORY, —C0-4alquilC(O)NRSRS′, C0-4alquilC(O)CO2RY, 1,3- di-hidro-indol-2-ona-1-ila, 1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona-1-ila, tetrazol-5-ila, 1-RY-1H-tetrazol-5-il,

[00136] RY-triazolila, 2-RY-2H-tetrazol-5-ila e —C0-

Y 4alquilC(O)N(R )(SO2RY), cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 RN substituintes;

[00137] RN é selecionado do grupo que consiste em OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3 e NO2;

[00138] RP é selecionado do grupo que consiste em RY, —C2- 4alquilOR

Y , RAr, —C1-2alquilCO2RY, —C1-2alquilCONRSRS′, indol-7-ila e —SO2C1-4alquila;

[00139] RQ é selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, iodo, trifluorometila, triclorometila, —CN, —C1-4alquila, —C0- 4alquilR Ar , —C0-4alquilRAr′, —C0-4alquilORY, —C0-4alquilCO2RY, —C0- 4alquilNR

Y RZ, —C0-4alquilNRYCORY, —C0-4alquilNRYCONRYRZ, —C0- 4alquilNR

Y SO2RY e —C0-4alquilSRY;

[00140] RS e RS′ são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, —C1-4alquila e —C0-4alquilfenila; alternativamente, RS e RS′ são tomados em conjunto com o membro de nitrogênio ao qual o referido RS e RS′ estão ligados para formar um anel heterocíclico de 4- 7 membros com 0 ou 1 membro heteroátomo adicional selecionado do grupo que consiste em O, S e >NRY, desde que o referido membro heteroátomo adicional seja separado por pelo menos dois membros de carbono do referido membro de nitrogênio ao qual os referidos RS e RS′ estão ligados, e desde que onde RY é C0-4alquilRAr, então RAr não é substituído por RL;

[00141] RW é selecionado do grupo que consiste em RY e —C3- 7cicloalquila;

[00142] RX é selecionado do grupo que consiste em —ORY, — NRYRZ, —C1-4alquila e —C0-4alquilRAr;

[00143] RY é selecionado do grupo que consiste em H, —C1-4alquila, —C0-4alquilRAr e —C0-4alquilRAr′, cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 RN substituintes;

[00144] RZ é selecionado do grupo que consiste em RY, —C2-

4alquilOR

Y , —C1-2alquilCO2RY, —C1-2alquilC(O)NRSRS′ e —C2- 4alquilNR

S RS′;

[00145] quando RY e RZ são ligados a um membro de nitrogênio, RY e RZ são selecionados conforme definido acima, ou RY e RZ são tomados em conjunto com RY— e RZ— ligados ao membro de nitrogênio para formar um HetRd de anel heterocíclico de 4-7 membros com 0 ou 1 membros heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, S e >NRM, com o referido HetRd de anel heterocíclico de 4-7 membros possuindo 0 ou 1 membros de carbonila, e o referido HetRd de anel heterocíclico de 4-7 possuindo 0 ou 1 membros de carbono permitidos pela valência substituídos com pelo menos um dentre RM, — CO2H e —C0-1alquilORY;

[00146] RAr é uma fração com um ponto de fixação a membro de carbono, e a referida fração é selecionada do grupo que consiste em fenila, piridila, pirimidila e pirazinila, em que cada membro de carbono permitido pela valência em cada uma das referidas frações é independentemente substituído por pelo menos um dentre 0, 1, 2 ou 3 RN, e 0 ou 1 RL;

[00147] RAr′ é um anel de 3-8 membros que possui 0, 1 ou 2 membros heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S, N e >NRY com 0, 1 ou 2 ligações insaturadas com 0 ou 1 membros de carbonila, em que cada membro permitido pela valência em cada um dos referidos anéis é independentemente substituído por 0, 1 ou 2 RK; e

[00148] Rf é uma fração de hidrocarboneto linear de 3 a 5 membros que possui 0 ou 1 ligações carbono-carbono insaturadas e possuindo 0 ou 1 membros de carbonil.

[00149] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzo-oxazol, (1- {2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]etil}piperidin-4-il)-metanol, 1-{2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-ol, 2-[4 (Benzooxazol-2-

ilóxi)-fenóxi]-etil}-dibutil-amina, (1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-piperidin-2-il)-metanol, 1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-propil}- 4 fenil-piperidin-4-ol, 1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-propil}-4- benzil-piperidin-4-ol, 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenóxi]-benzooxazol, 3- [4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-propil}-ciclohexil-etil-amina, 1-{3-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-propil}-piperidin-4-ol, 1-{3-[4-(Benzooxazol- 2-ilóxi)-fenóxi]-2-hidróxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol, etil éster de ácido 1-[2-(4-Benzooxazol-2-ilmetil-fenóxi)-etil]-piperidina-4-carboxílico, 2-[4- (2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzooxazol,{3-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)- fenóxi]-propil}-dimetil-amina, 2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- dimetil-amina, 2-[4-(2-Azepan-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzooxazol, 1-{2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-fenil-piperidin-4-ol, {2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-ciclohexil-etil-amina, 2-{4-[2-(2-Etil- piperidin-1-il)-etóxi]-fenóxi}-benzooxazol,1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila, 1-(1-{2-[4-(Benzooxazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-fenil-piperidin-4-il)-etanona, 2-{4-[2-(4-Metil- piperidin-1-il)-etóxi]-fenóxi}-benzooxazol, 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ol, 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-ol, 1-{2-[4-(Benzooxazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)piperidin-4-ol, 1-{2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-benzil-piperidin-4-ol, 2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-ciclohexil-metil-amina, {2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-ciclopropilmetil-propil-amina,{2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-butil-etil-amina, 2-({2-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-benzil-amino)-etanol, 2-{4-[2-(4- Benzil-piperidin-1-il)-etóxi]-fenóxi}-benzooxazol, (1-{2-[4-(Benzooxazol- 2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-3-il)-metanol, 2-({2-[4-(Benzooxazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-propil-amino)-etanol, 2-[4-(2-Azetidin-1-il-etóxi)-fenóxi] benzoxazol, N-(1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)- 2-fenil-acetamida, etil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-

fenóxi]-etil}-piperidina-3-carboxílico, 2-{4-[3-(4-Fenil-piperidin-1-il)- propóxi]-fenóxi}-benzooxazol, 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-4- fenil-piperidin-4-ol, {2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclohexil-etil- amina, 2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-fenóxi]-benzooxazol, 2-[4-(2-Azepan-1- il-etil)-fenóxi]-benzooxazol, 2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropilmetil-propil-amina, {2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- dibutil-amina, 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-ol, metil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4- carboxílico, 1-{3-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-propil}-4-fenil-piperidin- 4-ol, 2-[4-(3-Piperidin-1-il-propil)-fenóxi]-benzooxazol, {3-[4- (Benzooxazol-2-ilóxi)-fenil]-propil}-dibutil-amina, {3-[4-(Benzooxazol-2- ilóxi)-fenil]-propil}-ciclopropilmetil-propil-amina, 1-[4-(Benzooxazol-2- ilóxi)-fenóxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol, 1-[2-(4-Benzooxazol-2-ilmetil- fenóxi)-etil]-4-fenil-piperidin-4-ol, amida de ácido 1-[2-(4-Benzooxazol- 2-ilmetil-fenóxi)-etil]-piperidina-4-carboxílico, 2-(4-Piperidin-1-ilmetil- fenóxi)-benzooxazol, 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-fenóxi]-benzooxazol, e {2-[4-(Benzooxazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-dietil-amina e sais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos anteriores.

[00150] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre {2-[4-(6-Cloro-benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-dietil- amina, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-ol, etil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4- carboxílico, ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4- carboxílico, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)- pirrolidin-1-il-metanona, etil éster de ácido 3-[(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4-carbonil)-amino]-propiônico, amida de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4-carboxílico, 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-pirrolidin-2- ona, 1′-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-[1,4′]bipiperidinil-2-ona, 8-

{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-ona, 2-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propóxi)-fenóxi]-benzotiazol, {2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclohexil-etil-amina, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-piperidina-3-carboxílico ácido amida, 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-3-metil-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona, metil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4- carboxílico, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona, metil éster de ácido 1-[2-(4-Benzotiazol- 2-ilmetil-fenóxi)-etil]-piperidina-4-carboxílico, ácido 3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-ciclopropil-amino)-propiônico, {2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-dimetil-amina, 2-[4-(2-Pirrolidin-1-il- etóxi)-fenóxi]-benzotiazol, {3-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-propil}- dimetil-amina, 2-[4-(2-Azepan-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzotiazol, 2-[4-(2- Azepan-1-il-etóxi)-fenóxi]-6-metóxi-benzotiazol, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-fenil-piperidin-4-ol, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-ciclohexil-etil-amina, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ol, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-dibutil-amina, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-(4-bromo- fenil)-piperidin-4-ol, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-(4-cloro- 3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ol, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-4-benzil-piperidin-4-ol, 1′-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- [1,4′]bipiperidina, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4- il)-metanol, N-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-2- fenil-acetamida, 1′-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- [1,4′]bipiperidinil-2-ona, 2-(4-{2-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]- etóxi}-fenóxi)-benzotiazol, 2-(4-{2-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]- etil}-fenóxi)-benzotiazol, 1-{3-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-propil}-4- fenil-piperidin-4-ol, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-4-fenil- piperidin-4-ol, 2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-fenóxi]-benzotiazol, 2-[4-(2- Azepan-1-il-etil)-fenóxi]-benzotiazol, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-

etil}-ciclopropilmetil-propil-amina, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- dibutil-amina, 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenóxi]-benzotiazol, 1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-ol, metil éster de ácido 1-{2- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, amida de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, etil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-3- carboxílico, etil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-4- fenil-piperidina-4-carboxílico, etil éster de ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-acético, 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-indol-2-ona, 1-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona, N-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-2-fenil-acetamida, 8-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-ona, etil éster de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-3-ol, 1-{2- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, 1′-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-[1,4′]bipiperidina, 2-{4-[2-(4-Metil- piperazin-1-il)-etil]-fenóxi}-benzotiazol, 2-(4-{2-[4-(1-Benzil-1H-tetrazol- 5-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-fenóxi)-benzotiazol, terc-butil éster de ácido 4- (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carbonil)- piperazina-1-carboxílico, 2-(4-{2-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]- etil}-fenóxi)-benzotiazol, amida de ácido 1-[2-(4-Benzotiazol-2-ilmetil- fenóxi)-etil]-piperidina-4-carboxílico, 1-{1-[2-(4-Benzotiazol-2-ilmetil- fenóxi)-etil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona, 1-[4-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carbonil)-piperazin-1-il]-etanona, ácido 1- {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, 1-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-pirrolidina-2-tiona, 2-(4- {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazin-1-il)-etanol, 2-(4-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazin-1-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona, 2-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4- il-etanona, ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-3-

carboxílico, ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-2- carboxílico, ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-3-il)- acético, etil éster de ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- piperidin-4-il)-acético, terc-butil éster de ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-carbâmico, ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-acético, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperidin-3-il)-metanol, metil éster de ácido ({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclohexil-amino)-acético, ácido (4-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazin-1-il)-acético, etil éster de ácido 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-5-oxo- pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-piperidin-4-il)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico, 4-(4-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazin-1-il)-fenol, N-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-4-cloro-N-ciclopropil- benzeno sulfonamida, ácido 3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- ciclopropilmetil-amino)-propiônico, ácido 3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-isopropil-amino)-propiônico, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-piperidin-4-ilamina, ácido 3-[{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-propiônico, ácido 3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-benzil-amino)-propiônico, ácido 3-((1- Acetil-piperidin-4-il)-{2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-amino)- propiônico, terc-butil éster de ácido 4-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-1H-tetrazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico, ácido 3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propiônico, ácido 3- ((1-Acetil-piperidin-4-il)-{2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-amino)- propiônico, ácido 3-[{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-(1-metil- piperidin-4-il)-amino]-propiônico, ácido 3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amino)-propiônico, ácido 3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-isopropil-amino)-propiônico, 2-(4-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona,

ácido (R)-1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-3- carboxílico, 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-1,3- di-hidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(4-{2-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin- 1-il]-etil}-fenóxi)-benzotiazol, 2-{4-[2-(4-Etanossulfonil-piperazin-1-il)- etil]-fenóxi}-benzotiazol, 2-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona, ácido 3-({2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-metil-amino)-propiônico, ácido 3-({2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopentil-amino)-propiônico, ácido 3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclobutil-amino)-propiônico, ácido 3-({2- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-benzil-amino)-propiônico, (1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-(4-hidroximetil-piperidin- 1-il)-metanona, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amina, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-[4-(2-hidróxi- etil)-piperazin-1-il]-metanona, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- piperidin-4-il)-[4-(2-hidróxi-etil)-piperidin-1-il]-metanona, 2-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-etanol, 3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propan-1-ol, ácido 4- ({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-butírico, ácido 3-[(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4-carbonil)- amino]-propiônico, 4-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil- amino)-butironitrila, ácido 3-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidin-4-il)-propiônico, ácido [(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-piperidina-4-carbonil)-metil-amino]-acético, 3-(4-{2-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazin-1-il)-fenol, 2-(4-{2-[4-(4-Metóxi-fenil)- piperazin-1-il]-etóxi}-fenóxi)-benzotiazol, 2-{4-[2-(5-Piperidin-4-il- tetrazol-1-il)-etóxi]-fenóxi}-benzotiazol, (S)-1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-4-hidróxi-pirrolidin-2-ona, 2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amina, etil éster de ácido 2-[({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-metil]- ciclopropanocarboxílico, etil éster de ácido 4-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-

ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperazina-1-carbonil)-benzoico, ácido 2-[({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-metil]- ciclopropanocarboxílico, 1-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropil-amino)-propan-2-ol, 3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropil-amino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, 3-({2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propionamida, 3-({2-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propano-1,2-diol, 2-{4-[2-(5-Fenil- tetrazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-benzotiazol, 2-{4-[2-(5-Fenil-tetrazol-1-il)- etóxi]-fenóxi}-benzotiazol, N-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-N- ciclopropil-2-(2H-tetrazol-5-il)-acetamida, (S)-3-({2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-2-metil-propan-1-ol, (R)-3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-2-metil-propan-1-ol, 2- {4-[2-(5-Metilsulfanil-tetrazol-2-il)-etóxi]-fenóxi}-benzotiazol, 2-{4-[2-(5- Metilsulfanil-tetrazol-1-il)-etóxi]-fenóxi}-benzotiazol, 2-[4-(2-Tetrazol-2- il-etóxi)-fenóxi]-benzotiazol, 2-[4-(2-Tetrazol-1-il-etóxi)-fenóxi]- benzotiazol, ácido (1R,2R)-2-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etilamino}- ciclohexanocarboxílico, ácido (1S,2R)-2-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etilamino}-ciclohexanocarboxílico, (1R,2R)-2-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etilamino}-ciclohexanol, (1S,2R)-2-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etilamino}-ciclohexanol, ácido 4-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-butírico, ácido 1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidina-4-carboxílico, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona, 2-(2-Fluoro-4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)- benzotiazol, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-2-hidróxi- acetamida, 1-(2-{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-ciclopropil-amino}-etil)- 4-hidróxi-pirrolidin-2-ona, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin- 4-il}-N-metil-metanossulfonamida, 2-{4-[4-(1H-Tetrazol-5-il)-piperidin-1- ilmetil]-fenóxi}-benzotiazol, 1-{4-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperazin-1-il}-2-hidróxi-etanona, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-ilmetil}-metanossulfonamida, 3-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-

benzil]-piperidin-4-il}-oxazolidin-2-ona, 4-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-morfolin-3-ona, (R) 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-4-hidróxi-pirrolidin-2-ona, 2-(4-{2-[4-(1H- Tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenóxi)-benzotiazol, (1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-2-il)-metanol, etil éster de ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-1H-tetrazol-5-il)-acético, etil éster de ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-1H-tetrazol- 5-il)-acético, cloridrato de 2-{4-[2-(5-Piperidin-4-il-tetrazol-2-il)-etóxi]- fenóxi}-benzotiazol, 7-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-spiro-[3- ftalida]-piperidina, etil éster de ácido 1-{3-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- propil}-piperidina-4-carboxílico, cloridrato de 2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etilamina, 2-(4-{2-[4-(1H-Tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-fenóxi)- benzotiazol, 2-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenóxi)-benzooxazol, [4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-ciclohexil-etil-amina, [4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-benzil]-ciclopropilmetil-propil-amina, amida de ácido 1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidina-4-carboxílico, 1′-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-benzil]-[1,4′]bipiperidinil-2-ona, {4-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperazin-1-il}-piridin-3-il-metanona, terc-butil éster de ácido {1- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-carbâmico, metil éster de ácido {1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}- carbâmico, terc-butil éster de ácido N-{C-[[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il]-metilamino sulfonil}-carbâmico, cloridrato de N-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-sulfamida, N-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-acetamida, ácido {1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-acético, ({1-[4-(benzotiazol-2- ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-carbamoil)-metil éster de ácido acético, terc-butil éster de ácido [2-({1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin- 4-ilmetil}-carbamoil)-ciclobutil]-carbâmico, dicloridrato de {1-[4- (benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-amida de ácido 2-Amino- ciclobutanocarboxílico, 2-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-fenóxi)-benzotiazol, 2-

{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-etil-amino}-etanol, 2-{1-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-benzil]-piperidin-2-il}-etanol, 1-{4-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperazin-1-il}-etanona, 8-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-2,8-diaza- spiro[4.5]decan-1-ona, Spiro[isobenzofuran-1(3H), 4′-piperidin]-3-ona, 1′-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil](R)-1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- pirrolidin-3-ol, 2-[4-(2-Metil-piperidin-1-ilmetil)-fenóxi]-benzotiazol, [4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-dietil-amina, [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- butil-metil-amina, 2-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}- etanol, 1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ol,{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-2-il}-metanol, (R)-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-pirrolidin-2-il}-metanol, 2-(4-Azetidin-1- ilmetil-fenóxi)-benzotiazol, 1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- [1,4]diazepan-5-ona, {1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-3-il}- metanol, amida de ácido 1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidina-3- carboxílico, terc-butil éster de ácido 9-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- 3,9-diaza-spiro[5.5]undecano-3-carboxílico, 2-{1-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-benzil]-piperidin-3-il}-etanol, sal trifluorometanossulfonato de ácido cis-4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etilamino}-ciclohexanocarboxílico, (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-(tetra-hidro-furan- 2-il)-metanona, (1-{2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4- carbonil)-amida de ácido propano-2-sulfônico, metil éster (4-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-oxo-acético, sal trifluorometanossulfonato de N-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidina-4-carbonil)-benzenossulfonamida, sal trifluorometanossulfonato de N-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidina-4-carbonil)-metanossulfonamida, sal trifluorometanossulfonato de ácido (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-piperazin-1-il)-oxo-acético, (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperazin-1-il)-morfolin-4-il-metanona, 1-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-tiofen-2-il-etanona, (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-

ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-piridin-3-il-metanona, (4-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-ciclopropil-metanona, 1- (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-metóxi-etanona, 1-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2,2,2-trifluoro- etanona, ácido 4-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazina-1- carbonil)-benzoico, (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1- il)-piridin-4-il-metanona, (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperazin-1-il)-(5-metil-pirazin-2-il)-metanona, (R)-(4-{2-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-(tetra-hidro-furan-2-il)-metanona, (S)- (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-(tetra-hidro-furan- 2-il)-metanona, (4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)- (tetra-hidro-furan-3-il)-metanona, 1-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona, 2-[2-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-ciclopentanona, sal trifluorometanossufonato de ácido 3-(4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-piperazin-1-il)-propiônico, 3-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidin-4-il)-oxazolidin-2-ona, 4-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-piperidin-4-il)-morfolin-3-ona, 4-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-morfolin-3-ona, 3-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-oxazolidin-2-ona, benzilóxi-amida de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-acético, (R)- 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-4-hidróxi- pirrolidin-2-ona, hidroxiamida de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, (S)-1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperidin-4-il)-4-hidróxi-pirrolidin-2-ona, terc-butil éster de ácido (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-carbâmico, 2-{4-[2-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-etil]-fenóxi}-benzotiazol, 2-{4-[2-(4,4- Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-fenóxi}-benzotiazol, (R)-1-{2-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-fenil]-etil}-pirrolidin-3-ol, N-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-

etil}-piperidin-4-il)-Formamida, (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidin-4-il)-ureia, 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin- 4-il)-3-ciano-2-fenil-isoureia, 1-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidin-4-il)-3-ciano-2-metil-isotioureia, N-(1-{2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-metanossulfonamida, 1-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-3-ciano-2-metil-guanidina, 8-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-1-fenil-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-ona, 8-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decano-2,4-diona, terc-butil éster de ácido (1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-metil-carbâmico, N-(1-{2- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-N-metil-acetamida, N- (1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-N-metil- metanossulfonamida, [(1-{2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin- 4-il)-metil-carbamoil]-metil éster de ácido acético, N-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-N-acetamida, (1-{2-[4- (benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-ilcarbamoil)-metil éster de ácido acético, ácido 2-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-metil- amino)-3-(1H-imidazol-2-il)-propiônico, 2-(4-{2-[4-(3-Nitro-piridin-2-il)- [1,4]diazepan-1-il]-etil}-fenóxi)-benzotiazol, 2-(4-Piperidin-1-ilmetil- fenóxi)-benzotiazol, 1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-4-fenil-piperidin-4- ol, 1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ol, {1-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-metanol, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-metanossulfonamida, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-ilmetil}-2-hidróxi-acetamida, metil éster de ácido {1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-carbâmico, {1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-ureia, N-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-2,2,2-trifluoro- acetamida, ácido {4-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperazin-1-il}- acético, 2-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenóxi]-benzotiazol, 1-{4-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-

etanona, 2-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenóxi)-benzotiazol, fenil éster de ácido {1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-carbâmico, N-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-benzenossulfonamida, etil éster de ácido 3-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzilamino]-propiônico, ácido 3-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzilamino]-propiônico, etil éster de ácido [(1- {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidina-4-carbonil)-metil- amino]-acético, etil éster de ácido 1′-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-[1,4′]bipiperidinil-4-carboxílico, ácido 1′-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-[1,4′]bipiperidinil-4-carboxílico, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropil-etil-amina, ácido 3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-2-metil-propiônico sal de ácido trifluorometanossulfônico, 2-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropilmetil-amino)-etanol, 2-[2-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-ciclopropilmetil-amino)-etóxi]-etanol, 3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amino)-propan-1-ol, {2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-(3-tetrazol-2-il-propil)-amina, {2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-(3-pirrol-1-il-propil)-amina, 4- ({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amino)- butironitrila, (2-ciano-etil)-amida de ácido 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)-propil]-amina, 3-[5-(1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-tetrazol-1-il]-propionitrila, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-[3-(2H-tetrazol-5-il)- propil]-amina, (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 1-{2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico, {2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-[3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)- propil]-amina,{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-[3-(5- metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-propil]-amina, {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropilmetil-[3-(5-fenil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-propil]-amina, 2-(4-{2-[4-(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenóxi)-

benzotiazol, 2-(4-{2-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-etil}- fenóxi)-benzotiazol, 1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidina-4- carbonitrila, 2-(4-{2-[4-(1H-[1,2,3]Triazol-4-il)-piperidin-1-il]-etil}-fenóxi)- benzotiazol, etil éster de ácido 4-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etilamino}-butírico, etil éster de ácido 4-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-ciclopropilmetil-amino)-butírico, 2-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amino)-propil]-isoindol-1,3-diona, ácido 4-({2- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil} ciclopropilmetil-amino)-butírico, 1-(3- {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona, N-1- {2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-N1-ciclopropilmetil-propano-1,3- diamina, metil éster de ácido 5-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropil-amino)-pentanoico, N-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-ciclopropilmetil-amino)-propil]-acetamida, [3-({2-[4-(benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amino)-propil]-amida de ácido morfolina- 4-carboxílico, N-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil- amino)-propil]-metanossulfonamida, ácido 5-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-pentanoico, 1-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-isopropil-amino)-propil]-pirrolidin-2-ona, 1-[3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amino)-propil]-pirrolidin- 2-ona, 1-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)- propil]-pirrolidin-2-ona, 1-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-propil- amino)-propil]-pirrolidin-2-ona, etil éster de ácido 4-((1-acetil-piperidin-4- il)-{2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-amino)-butírico, etil éster de ácido 4-((1-acetil-piperidin-4-il)-{2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- amino)-butírico, ácido 4-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- metanossulfonil-amino)-butírico, ácido ({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-ciclopropil-amino)-acético, etil éster de ácido 6-({2-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-hexanoico, etil éster de ácido 7-({2- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-heptanoico, ácido 6-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-hexanoico,

ácido 7-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)- heptanoico, N-1-{2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-N1-ciclopropil- propano-1,3-diamina, N-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropil-amino)-propil]-acetamida, N-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propil]-isobutiramida, N-[3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propil]-benzamida, N- [3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propil]-4- cloro-benzamida, N-[3-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil- amino)-propil]-metanossulfonamida, [3-({2-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]- etil}-ciclopropil-amino)-propil]-amida de ácido propano-2-sulfônico sal de ácido trifluorometanossulfônico, etil éster de ácido 8-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-octanoico, 1-[3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propil]-3-fenil-ureia, ácido 8-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)- octanoico, tetra-hidro-furan-2-carboxílico ácido [3-({2-[4-(benzotiazol-2- ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propil]-amida, N-[3-({2-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclopropil-amino)-propil]-2-hidróxi- acetamida, ácido 4-({2-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-ciclopropil- amino)-butírico, 1-{3-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzilamino]-propil}- pirrolidin-2-ona, 1-(3-{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-metil-amino}- propil)-pirrolidin-2-ona, 1-(3-{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-isopropil- amino}-propil)-pirrolidin-2-ona, 1-(3-{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-etil- amino}-propil)-pirrolidin-2-ona, [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- ciclopropil-amina, N-1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-N1-ciclopropil- propano-1,3-diamina, N-(3-{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-ciclopropil- amino}-propil)-isobutiramida, 1-(3-{[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- ciclopropil-amino}-propil)-3-isopropil-ureia, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-3-isopropil-ureia, metil éster de ácido N-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-oxalâmico, N-{1-[4- (Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-isobutiramida, {1-[4-

(benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-amida de ácido tetra-hidro- furan-2-carboxílico, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-4- hidróxi-pirrolidin-2-ona, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4- il}-4-hidróxi-pirrolidin-2-ona, {1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin- 4-il}-ureia, ácido N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}- oxalâmico, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-2-hidróxi- acetamida, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil] piperidin-4-il}-2,2,2- trifluoro-acetamida, 2-[4-(1,1-Dioxo-1|6-tiomorfolin-4-ilmetil) fenóxi]- benzotiazol, terc-butil éster de ácido N-{1-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-amino sulfonil}-carbâmico, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-acetamida, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-N,N-dimetilsulfamida, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-3-etil-ureia, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin- 4-il}-3-etil-tioureia, {1-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}- amida de ácido propano-1-sulfônico, {1-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-amida de ácido propano-2-sulfônico, N-{1-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-sulfamida, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-formamida, etil éster de ácido {1-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-carbâmico, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-propionamida, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-butiramida, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-3-propil-ureia, propil éster de ácido {1-[4-(Benzotiazol-2- ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-carbâmico, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)- benzil]-piperidin-4-il}-3-metil-ureia, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-1,3-dimetil-ureia, 1-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil] piperidin-4-il}-1-metil-ureia, N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-N-metil-acetamida, metil éster de ácido {1-[4-(Benzotiazol- 2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-metil-carbâmico, metil éster de ácido N-{1- [4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-N-metil-oxalâmico, ácido N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-N-metil-oxalâmico,

Guanidina, isopropil éster de ácido N-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]- piperidin-4-il}-N′-hidróxi,{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}- carbâmico, 3-{1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-il}-1,1- dimetil-ureia, {1-[4-(benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin-4-ilcarbamoil}- metil éster de ácido acético, {1-[4-(Benzotiazol-2-ilóxi)-benzil]-piperidin- 4-il}-tioureia, 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-fenóxi]-benzotiazol; e 2-[4-(2- Piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzotiazol e sais, pró-drogas e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos anteriores.

[00151] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (III) é selecionado dentre 1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4- fenil-piperidin-4-ol, {2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- ciclopropilmetil-propil-amina, ciclohexil-etil-{2-[4-(1-metil-1H- benzoimidazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-amina, 1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2- ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-ol, 1-{2-[4-(1H- Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ol, 1-{2- [4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-4-benzil-piperidin-4-ol, {2-[4- (1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-ciclohexil-etil-amina, 2-[4-(2- Pirrolidin-1-il-etil)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-[4-(2-Azepan-1-il-etil)- fenóxi]-1H-benzoimidazol, {2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- dibutil-amina, 1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}-piperidin-4- ol, metil éster de ácido 1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenil]-etil}- piperidina-4-carboxílico, {2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}- ciclohexil-etil-amina, 2-{4-[2-(4-Metil-piperidin-1-il)-etóxi]-fenóxi}-1H- benzoimidazol, 2-{4-[2-(2-Etil-piperidin-1-il)-etóxi]fenóxi}-1H- benzoimidazol, 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, (1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-metanol, 1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-ol, 2-[4-(2- Azepan-1-il-etóxi)-fenóxi]-1H-benzoimidazol amida, 3-[4-(1H- Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-propil}-dimetil-amina, 2-[4-(2-Pirrolidin-1-

il-etóxi)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, {2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)- fenóxi]-etil}-dietil-amina, 2-[4-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, 2-[4-(2-Piperidin-1-il-etil)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 1- (1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)-pirrolidin- 2-ona, (1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]-etil}-piperidin-4-il)- metanol; e etil éster de ácido 1-{2-[4-(1H-Benzoimidazol-2-ilóxi)-fenóxi]- etil}-piperidina-4-carboxílico e sais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos anteriores.

[00152] Em certas modalidades, o composto de fórmula (III) é o composto conhecido como JNJ26993135, que possui a seguinte estrutura: JNJ26993135

[00153] Os análogos e derivados de JNJ26993135 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos inibidores de LTA4H descritos nas Publicações de Pedido de Patente US Nº 20080194630A1; 20050043379A1 e 20050043378A1, cada uma das quais é incorporada neste documento por referência.

[00154] Em certos casos, o agente modulador de LTA4H é um composto heterocíclico que compreende um grupo tiazolopiridina. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (IV): (IV) em que:

[00155] X4, X5, X6 e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b):

[00156] a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; em que cada Ra é independentemente H, metila, cloro, flúor ou trifluorometila; e

[00157] b) cada um dentre X4 e X7 é N e cada um dentre X5 e X6 é CH;

[00158] cada um dente R7 e R8 é independentemente H, —(CH2)2- 3OCH3, —CH2C(O)NH2, —(CH2)3NH2, —(CH2)1-2CO2H, — CH2CO2CH2CH3,benzila, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propila, 1-acetil- azetidin-3-ilmetila, cicloalquil monocíclico, 1-metil-4-piperidinila ou —C1- 4alquil não substituído ou substituído por fenila, cicloalquil monocíclico, OH ou NRbRcC; em que Rb e Rc são, cada um, independentemente H, —C(O)CH3 ou C1-4alquila ou Rb e Rc tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocicloalquil monocíclico saturado; ou

[00159] R7 e R8 tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam:

[00160] i) um anel heterocicloalquil monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel fenila, e não substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd ; em que cada substituinte Rd é independentemente C1-4alquil não substituído ou substituído por —OH; —OH; ═O; —(CH2)0-2N(CH3)2; —CF3; halo; —CO2C1-4alquila; —(CH2)0- 2CO2H; —C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; piridila; pirimidila; 1- piperidila; fenóxi; 2-oxo-pirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2-oxo-pirrolidin-1-ila; — C(O)NRfC1-4alquila; —C(O)NHC(CH3)2CH2OH; —O-piridinila, —O- pirimidinila; —S-fenila; (4-metilfenil)sulfanila; —S-piridinila; —C(O)—C1- 4alquila; —C(O)-cicloalquil monocíclico saturado; —C(O)—(CH2)0-1-2- tiofeno-ila; —C(O)-2-furanila; —C(O)-4-morfolinila; —C(O)-piridila; — C(O)-1-pirrolidinila; —C(O)-fenil opcionalmente substituído por um cloro; —C(O)-1-piperazinil opcionalmente substituído por C1-4alquila; — (CH2)0-1NHC(O)—C1-4alquila; —NHC(O)-cicloalquil monocíclico saturado; —NHS(O)(O)CH3; —NHC(O)—CH2OCH3; —NHC(O)- piridinila; ou —NHC(O)-2-tiofeno-ila, em que cada fenil em Rd é não substituído ou substituído por —CF3, halo ou metóxi; ou

[00161] ii) uma das seguintes frações: ou

[00162] em que Re é —C1-4alquila, C(O)C1-4alquila, —SO2CH3, — C(O)CH2NH2, ou C(O)NH2; Rf é H ou —CH3; e A é —CH2—, — CH2CH2— ou —OCH2CH2—.

[00163] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (IV) é selecionado dentre 2-(4-{2-[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-{4-[2-(1,3-Di-hidro-2H- isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{2-[4- (Fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-

{2-[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 4-Piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin- 4-ol, 2-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 2-{4-[2-(4-Fenoxipiperidin-1- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(2-Pirrolidin-1- iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(2-Piperidin-1- iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(2-Morfolin-4- iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{2-[4-(Piridin-2- ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{2-[4- (Piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4- {2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, (1S,4S)-5-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida, meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida, 2-{4-[2-(5- Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida, 4-Fenil-1-{2-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol, 2-{4-[2-(4- Benzilpiperidin-1-il(etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-{4-[2-(4- Piridin-4-ilpiperidin-1-il(etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 4-(4- Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin- 4-ol, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4- carboxamida, 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol, 2-{4-[2- (4-Piridin-2-ilpiperidin-1-il(etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, N-

Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etanamina, (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona, 4-(4-Clorofenil)-1- {2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol, 2-{4-[2-(4- Piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-N-[(3- exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3il]acetamida, meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]ureia, meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida, meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(Etil{2- [4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol, N- (Ciclopropilmetil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina, (1R)-N-Metil-1-fenil-N-{2-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}etanamina, 2-[4-(2-Morfolin-4- iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(2-Piperidin-1- iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(2-Pirrolidin-1- iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol, 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin- 2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol, 2-{4-[2-(4-Piridin- 4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidina-4-carboxamida, 2- {4-[2-(5-Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin- 2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida, 2-(4- {2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-

il]acetamida, meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia, 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, ácido 1-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidina-4-carboxílico, {-4-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol, 1-{1-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona, 2- [4-(Pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(Piperidin-1- ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(Morfolin-4- ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[(3R)-3-Fluoropirrolidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[(3S)-3-Metilmorfolin-4- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-{1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol, 2-(4-{[(2S)-2- Metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-Piperidin-1-il- N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina, 2-(4-{[4- (Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-{4- [(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, (3R)-1- [4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol, {1-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol, 2-{4-[(4- Fluoropiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-{4-[(4- Metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[4- (Piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4- {[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxamida, 4-Piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol, 2-{4-[(4-Benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[13]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol, 4-(4-Clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol, 4-Fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-

b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol, (1S,4S)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, meso-2-(4-{[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, {(2S)-1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2-il}metanol, meso-N-{(3-exo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}acetamida, meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}urea, N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina, meso-N-{(3-endo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}acetamida, meso-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-5-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-{(1S,4S)-5-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}etenona, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6-Fluoro-2-[4- (piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxilato de etila, ácido 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- carboxílico, 2-(4-{2-[4-(2-Metóxifenil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(2-{4-[(4- Clorofenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1- [4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol, 7-Metil-2-[4- (piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, N-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina, 2-Metil-N-

[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4- il]propenamida, meso-2-{4-[2-(3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]ureia, 7-Metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilcarbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6-Metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{2-[5- (Ciclobutilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etóxi}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6-Cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2- ilcarbonil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-3- {2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, N-[1-(2-{4-[(6- Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4-il]acetamida, 1-{3-[(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona, 1-(2-{4-[(7- Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4-piridin-2-ilpiperidin-4- ol, meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, N-Metil-2-(metilóxi)- N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina, meso-2-{[4-({2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, N-[1-(2-{[4-[1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4-il]metanossulfonamida, N-Metil- 1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidina- 4-carboxamida, meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida, meso-3-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, N,N-Dimetil-1-({4-[(6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)piperidina-4- carboxamida, N-Etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina, meso-(3-exo)-8-Acetil-N-({4-[(6-

metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, meso-N-[(3-endo)-8-{[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]metanossulfonamida, 2-({4-[(4-Ciclobutilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)- 6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-2-[(4-{[8-Acetil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6- Cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6-Cloro-2-[(4-{[5- (metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6-Cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4- ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, (1R,4R)-5-({4-[(6- Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, (1S,4S)-5-({4-[(6- Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 6-Cloro-2-[(4-{2-[4- (ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 6-Metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-3-{4-[(7- Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, meso-7-Metil-2-(4-{[3- (metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, N-(1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridina-4-carboxamida, meso-2-(4-{2-[8- Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, meso-3-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, meso-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida, meso-2-(4-{2-[8-Acetil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-2- (4-{2-[3-(Metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-

il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{2-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina, meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, 2-Metóxi-N-(1-{4-[(6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)acetamida, 2- {4-[(4-terc-Butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, N-(1-{4-[(6-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofena-2-carboxamida, 1′-(2-{4-[(6- Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4′-bipiperidina, ácido 3- (4-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin-1- il)propanoic, 6-Metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-ilcarbonil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-3-(2-{4-[(6- Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, meso-(3-exo)-8-Acetil-N-(2- {4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, meso-(3-exo)-8-Acetil-N-metil-N-(2-{4- [(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, N2-(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2-metilglicinamida, ácido meso-8-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxílico, 6-Cloro-2-(4-{2-[5-(1-metileti)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, N-Metil-N-(2-{4-[(6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina, N-(2-{4- [(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1-dimetilpiperidin- 4-amina, 6-Metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-(1-Acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6- cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-N-metilmetanamina, meso- (3-exo)-3-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, 2-[4-(2-{4-[(4- Metilfenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1′-

[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4′-bipiperidina, 2-{4-[(4- Morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, N,N- Dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-2- il}etanamina, N,N-Dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]piperidin-4-amina, 2-{4-[(4-Fenoxipiperidin-1- il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[4-(Piridin-2- ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[4- (Piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4- {[4-(Piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, 2-(4-{[4-(Fenilsulfanil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-(4-{[(1R,4R)-5-Acetil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, (1R,4R)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, (4R)-4-Hidróxi-1-{1-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona, (4R)-4-Hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona, N-Metil-2-piperidin-1-il-N- [4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina, N-(3-Metóxipropil)- N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina, N- benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila, N- Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina, N-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina, 2-{4-[(5- Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina, 5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida, meso-1-{(3-endo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}urea, 6-Cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 1-{4-[(7-

Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida, 1- {4-[(6-Fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4- carboxamida, 1-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida, meso-endo-N-[8-{4-[(6- Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida, meso-endo-N-[8-{4-[(6-Fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida, meso-endo-N-[8-{4- [(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-N-{(3-endo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}acetamida, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida, 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, 2-[4-(Piperidin-1- ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina, meso-N-{(3-endo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}acetamida, N-(2-Hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5- c]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidina-4-carboxamida, 2-{[4-({2-[4- (Trifluorometil)piperidin-1-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina, N- (Ciclopropilmetil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina, 2-({4-[(4-Piridin-4-ilpiperidin-1- il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina, N-{1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4- c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida, (4- Clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)metanona, N-Propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina, meso-3-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)benzil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, 2-[4-(2- Pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina, 1-Metil-4-[4-

([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona, meso-(3-exo)-8- Acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin- 2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida, N- (Ciclopropilmetil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- beta-alanina, meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina, N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5- c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclohexanamina, 2-[4-(Piperidin-1- ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, meso-N-{(3-endo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}acetamida, 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona, 2-(4-{2-[(1R,4R)-5- (Metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, 3-[(Ciclopropilmetil){2-[4- ([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino]propan-1-ol, N-Metil-N- [4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclohexanamina, 2-{4-[2-(4- Acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, meso-1-{(3- exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il}urea, N-(Ciclopropilmetil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)benzil]propano-1,3-diamina, 3-(Ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol, 2-(4-{[4-(Piridin-2- ilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, 2-{4-[(4- Acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, 2-[4-({4- [(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1-il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4- c]piridina, 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, 5- {2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida, 2-(4-{[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina, meso-N-{(3-exo)-8-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}metanossulfonamida, N-[(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-

ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)metil]acetamida, 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4- b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4-carboxamida, 1-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol, 2-{4-[2-(4-Piridin-2-ilpiperidin-1- il(etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4- ([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol, 4-Fenil-1-{2-[4- ([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol, 2-(4-{2-[4-(2- Metóxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 2-{4-[2- (4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il(etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 1-(1-{2- [4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2- ona, ácido 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina- 4-carboxílico, 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida, meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin- 2-ilóxi)fenil]etil}piperidina-4-carboxamida, 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4- b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona, 2-{4-[2-(5- Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina, 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida, meso-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 3-carboxamida, meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia, (1S,4S)-5-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, 1-{1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4- b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona, 1-[4-

([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxamida, 2-(4- {[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4- b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida, 2-(4- {[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, ácido 1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxílico, 2- {4-[2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida, 2-[(Ciclopropilmetil){2-[4- ([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol, 7-Metil-2-({4- [(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina, meso-(3-endo)-8-Acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, meso-(3-exo)-8- Acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, N-Etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin- 2-ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina, meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]metanossulfonamida, meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)benzil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida, 4-Metil-1- [4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-5-ona, N-{1-[4- ([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propenamida, 2-(4- {2-[4-(Ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina, meso-N-Metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida, 2-(Ciclopropil{2-[4- ([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol, 2-{4-[(4-Piridin- 2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 2-(4-{2-[(1R,4R)- 5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina, 7-Metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-

b]piridina, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina, 1-{4-[(7- Metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida, 4- Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol, 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il(etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, 1- {2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol, 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol, 1-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4-carboxamida, 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida, 2-[4-(2-Morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, 2-({4-[(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]pirazina, 2-[(4-{[4-(2-Tienilacetil)piperazin-1- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona, 2-{[4-(2-Azepan-1- iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, 2-({4-[2-(4-Fluoropiperidin-1- il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, 2-[(4-{[4-(Pirimidin-2- ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, meso-1-{(3- exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia, 2-(4-{2-[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina, 3-Acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9-diazaspiro[5.5]undecano, e 1-[4- ([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxamida, e sais, pró-fármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos anteriores.

[00164] Em certas modalidades, o composto de fórmula (IV) é o composto conhecido como JNJ-40929837, que possui a seguinte estrutura:

JNJ-40929837

[00165] Os análogos e derivados de JNJ40929837 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos inibidores de LTA4H descritos nas Patentes US Nº 7.939527; e 8.357.684, que são incorporados neste documento por referência.

[00166] Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um derivado de diazabiciclo[2.2.1]heptano. Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (V): (V) em que:

[00167] r é 0 a 4;

[00168] R1a, R1b, R1c, R1d e R1e são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, —R13a—OR10a, —R13a—C(═O)OR10a, —R13a—C(═O)R10a, alquila, halo, haloalquila, ciano, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído e heterociclilalquil opcionalmente substituído;

[00169] R16 é uma ligação direta, —O—, —R12a—O—, —O—R12a—, —O—R12a—O—, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;

[00170] R14 é uma ligação direta, —O—R12b—, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;

[00171] R13 é hidrogênio, alquila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, hidroxialquila, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, —R13a—OR10a, —R13a— O—R14a—C(═O)OR10a, —R13a—C(═O)R10a, —R13a—C(═O)OR10a, — R13a—C(═O)—R14a—C(═O)OR10a, —R13a—C(═O)—R13a—N(R10a)R11a, —R13a—C(═O)—R14a—S(═O)tN(R10a)R11a(em que t é 1 ou 2) ou — R14a—S(═O)pR10a (em que p é 0, 1 ou 2);

[00172] ou R13 é aralquil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, heteroaril opcionalmente substituído, hidróxi-iminoalquila, —R13a— OR10a, —R13a—C(═O)R10a, —R13a—C(═O)OR10a, —R13a—C(═O)— R13a—N(R10a)R11a, —R13a—C(═O)N(R10a)—R14a—N(R10a)R11a, —R13a— S(═O)tN(R10a)R11a, —R13a—N(R10a)R11a, —R13a—N(R10a)C(═O)R10a, — R13a—N(R10a)C(═O)—R13a—N(R10a)R11a, —R13a—N(R10a)—R13a— C(═O)OR10a, —R13a—N(R10a)C(═O)—R14a—S(═O)tN(R10a)R11a, — R13a—N(R10a)C(═O)—R13a—N(R10a)C(═O)R10a, —R13a— N(R10a)C(═O)—R13a—N(R10a)—R14a—N(R10a)R11a, —R13a— N(R10a)S(═O)tN(R10a)R11a e —R13a—O—R14a—C(═O)OR10a, em que t é 1 ou 2;

[00173] cada R15 é independentemente selecionado dentre —O— R10a, alquila, hidroxialquila, halo, haloalquila, arila ou aralquila;

[00174] cada R10a e R11a é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído;

[00175] ou R10a e R11a, em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um N-heterociclil opcionalmente substituído ou um N- heteroaril opcionalmente substituído;

[00176] cada R12a é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;

[00177] R12b é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;

[00178] cada R13a é uma ligação direta, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;

[00179] e cada R14a é uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia de alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia de alquinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.

[00180] Em certas modalidades de fórmula (V), o composto é selecionado dentre ácido 4-[[(1S,4S)-5-[(4-fenoxifenil)metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[(4- fluorofenóxi)fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[(4-(2-feniletóxi)fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[3-(4- fenoxifenil)propil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-(4-clorofenóxi)fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-

il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[2-(4-fenoxifenil)etil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-(2- fenoxietóxi)fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-(4-bromofenóxi)fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[(2′- fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)óxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(3-furanil)fenóxi]fenil]metil]- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4- [4-(trifluorometil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-]4-acetilfenóxi]fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(3- tienil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[(3- fluoro-4-fenoxifenil)metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[3-(2-feniletóxi)fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2]il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(2- oxazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[(4-fluoro-2-fenoxifenil)metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[(3- fenoxifenil)metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4- [[(1S,4S)-5-[(2-fluoro-4-fenoxifenil)metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[(2,4-difenoxifenil)metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4-[[(1S,4S)-5-([1.1′- bifenil]-4-ilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico, ácido 4- [[(1S,4S)-5-[(4-fenoxifenil)metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzenoacético, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-(2- fenoxietóxi)fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzenoacético, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-(2-feniletóxi)fenil]metil]- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzenoacético, 4-[[(1S,4S)-5-[[4-

[4-(2-oxazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil]benzoato de metila, ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(2- tiazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico e 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(2-tiazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoato de metila.

[00181] Em algumas modalidades da fórmula (V), o composto é selecionado dentre ácido 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(2- oxazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.2]hept-2-il]metil]benzoico e 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(2-oxazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoato de metila.

[00182] Em algumas modalidades da fórmula (V), o composto é selecionado dentre ácido 4-[[(1S, 4S)-5-[[4-[4-(2- tiazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoico e 4-[[(1S,4S)-5-[[4-[4-(2-tiazolil)fenóxi]fenil]metil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]benzoato de metila.

[00183] Em certas modalidades, o composto de fórmula (V) é o composto conhecido como Acebilustat (CTX-4430), que possui a seguinte estrutura: Acebilustat (CTX-4430)

[00184] Análogos e derivados de acebilustat úteis nos métodos da invenção incluem os compostos descritos na Patente US Nº 7.737.145; e Publicação de Pedido de Patente US Nº 20100210630A1, sendo os conteúdos de cada uma das quais incorporados neste documento por referência. Os compostos inibidores de LTA4H também incluem aqueles descritos nos documentos 9.822.106; 9.856.249; e 9.777.006, sendo os conteúdos de cada um dos quais incorporados neste documento por referência.

[00185] Em algumas modalidades, o agente modulador LTA4H é um composto heterocíclico descrito pela fórmula (VI): (VI) em que:

[00186] Ar é selecionado dentre arila, heteroarila, aril substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquil inferior, acil inferior, alcóxi inferior, fluorolalquil inferior, fluorolalcóxi inferior, hidróxi, hidroxi(C1-C4)alquila, formila, formil(C1-C4)alquila, ciano, ciano(C1-C4)alquila, benzila, benzilóxi, fenila, fenil substituído, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaril substituído e nitro, e heteroaril substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquil inferior, acil inferior, alcóxi inferior, fluorolalquil inferior, fluorolalcóxi inferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila, heterociclilalquila e nitro;

[00187] X é selecionado dentre ligação direta, O, SO, S(O2), NR1f, CH2, CF2, CH2CH2, CH2NR1f, NR1fCH2, CH═CH, C═O, CH2C═O, CR1aaR1bb, OCR1aaR1bbCR1aaR1bbO; SO2NR1f, NR1fSO2, C(═O)NR1f e NR1fC(═O);

[00188] R1f é selecionado separadamente em cada ocorrência de H e alquil inferior;

[00189] R1aa é selecionado dentre H, OH e alquil inferior;

[00190] R1bb é selecionado dentre H e alquil inferior, ou R1aa e R1bb tomados em conjunto podem formar um anel de 3-6 membros, que pode conter opcionalmente um heteroátomo escolhido dentre O, S e N;

[00191] HetAr é um anel arila ou heteroaril ligado por meio de um anel de carbono a Q, caracterizado ainda por Q e X não poderem estar em posições adjacentes no referido anel arila ou heteroarila;

[00192] Q é escolhido entre —O—, —NR1f— e S(O)p;

[00193] Q e X não podem estar em posições adjacentes no referido anel de benzeno ou piridina;

[00194] p é zero, 1 ou 2;

[00195] n é um número inteiro selecionado de 1-5;

[00196] HET é selecionado dentre heterociclo de nitrogênio saturado de 4-7 membros e heterociclo de nitrogênio saturado de 4-7 membros substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxila, amino, carbóxi, alquil inferior, acil inferior, alcóxi inferior, N-óxido, alquil fluorol inferior, fluorolalcóxi inferior, formila, ciano, benzila, benzilóxi, fenila, heteroarila e nitro; e

[00197] tomados em conjunto, ZW é H ou Z é (CH2)1-10, em que um ou dois (CH2) podem opcionalmente ser substituídos por —O—, — NR1f—, —SO—, —S(O)2—, —C(═O)— ou —C═O(NH)—, contanto que os referidos —O—, —NR1f—, —SO—, —S(O)2—, —C(═O)— ou — C═O(NH)— não estão no ponto de ligação a HET e estão separados por pelo menos um —(CH2)—;

[00198] W é selecionado dentre acila, hidroxila, carboxila, amino, — C(O)NHR4a, aminoacila, —COOalquila, —CHO, heterociclila, aril substituído, heterociclil substituído, sulfonamida, —C(O)fluoroalquila, — C(O)CH2C(O)Oalquila, —C(O)CH2C(O)Ofluoroalquila, —SH, — C(O)NH(OH), —C(O)N(OH)R4a, —N(OH)C(O)OH, —N(OH)C(O)R4a; e

[00199] R4a é selecionado dentre H, (C1-C4) alquila e fenil(C1-C4) alquil.

[00200] Em algumas modalidades de fórmula (VI), o composto é descrito pela fórmula (VIa):

(VIa) em que:

[00201] X é selecionado do grupo que consiste em ligação direta, O, SO, S(O2), NR1, CH2, CF2, CH2O, C═O e CH2C═O;

[00202] R17 é escolhido dentre halogênio, CF3, metila, metóxi, CF3O;

[00203] n é 1 ou 2;

[00204] Z é (CH2)1-10, em que um ou dois (CH2) podem opcionalmente ser substituídos por —O—, —NR1f—, —SO—, — S(O)2—, —C(═O)— ou —C═O(NH)—, contanto que os referidos —O— , —NR1f—, —SO—, —S(O)2—, —C(═O)— ou —C═O(NH)— não estão no ponto de ligação a HET e estão separados por pelo menos um — (CH2)—;

[00205] W é selecionado dentre acila, hidroxila, carboxila, amino, — C(O)NHR4a, aminoacila, —COOalquila, —CHO, heterociclila, aril substituído, heterociclil substituído, sulfonamida, —C(O)fluoroalquila, — C(O)CH2C(O)Oalquila, —C(O)CH2C(O)Ofluoroalquila, —SH, — C(O)NH(OH), —C(O)N(OH)R4a, —N(OH)C(O)OH, —N(OH)C(O)R4a; e

[00206] R4a é selecionado dentre H, (C1-C4) alquila e fenil(C1-C4) alquil.

[00207] Em certas modalidades de fórmula (VIa), X é O ou CH2, n é 1 ou 2, Z é C1-4 alquileno e W é COOH.

[00208] Em certas modalidades, o composto de fórmula (VI) ou (VIa) é o composto conhecido como DG-051, que possui a seguinte estrutura: DG-051

[00209] Análogos e derivados de DG051 úteis nos métodos da invenção incluem os compostos inibidores de LTA4H descritos na Pat. US Nº 7.402.684; e Sandanayaka et al. J Med. Chem. 28 de janeiro de 2010; 53(2):573-85; Bio-org Med Chem. Lett. 15 de novembro de 2009; 19(22):6275-9, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência.

[00210] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (VII):

[00211] Ar1 – Q1 – AR2 – Y1 – R18 – Z1 (VII) em que:

[00212] Ar1 é uma fração aril selecionada dentre fenila, fenil mono-, di- ou trissubstituído com os substituintes selecionados dentre Cl, Br, F, CF3, alquil inferior, alcóxi inferior, NH2, NO2 e OH;

[00213] Ar2 é

[00214] em que R19 é selecionado dentre H, halogênio, alquil inferior, alcóxi inferior, nitro ou hidróxi, R 20 e R21 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, alquil inferior, alcóxi inferior, amino, nitro ou hidróxi;

[00215] Q1 é-O-, ou-CH2-,-OCH2-,-CH2O-,-NH-,-NHCH2-,-CH2NH-,- CF2-,-CH=CH-,-CH2-CH2-, e uma ligação simples carbono-carbono;

[00216] Y1 é selecionado dentre -O-,-S-,-NH-,-S(O)-, e -S(O2)-;

[00217] R18 é selecionado dentre alquilenil C2-C6 alquilenila, ou C(R22)(R23)-(CH2)m, em que R22 e R23 são, cada um, independentemente selecionados dentre H e alquil inferior, e m é 1, 2 ou 2; e

[00218] Zé

[00219] em que pelo menos um dentre R24 e R25 é –

(CH2)aCOR26 e o outro é selecionado dentre H, alquil inferior, alila, benzil,-(CH2)aCOR26, e –(CH2)a-OH;

[00220] R26 é-OR27, em que R27 é H, alquil inferior ou benzila; e

[00221] a é um número inteiro de 0 a 5, contanto que quando R24 e R25 são ambos –(CH2)aCOR26, então a não é 0.

[00222] Em certas modalidades da fórmula (VII), Ar1 – Q1 – AR2 – Y1 é: em que:

[00223] Q é-O-ou-CH2-;

[00224] R20 e R28 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquil inferior, alcóxi inferior, halogênio, amino e nitro.

[00225] Em certas modalidades de fórmula (VII), o composto é selecionado dentre ácido 3-[[3- [4(fenilmetil)fenóxi]propil]amino]propanoico, ácido 3-[metil[3- [4(fenilmetil)fenóxi]propil]amino]propanoico, ácido 3-[[4- [4(fenilmetil)fenóxi]butil] amino]propanoico, ácido 3-[[3-(4- fenoxifenóxi)propil]amino]propanoico, ácido 3-[metil[3-(4- fenoxifenóxi)propil]amino]propanoico, ácido 3-[[4-(4- fenoxifenóxi)butil]amino]propanoico; e ácido 3-[[3-[4-[(4- fluorofenil)metil]fenóxi]propil]metilamino]propanoico, monocloridrato.

[00226] Em certas modalidades de fórmula (VII), o composto é selecionado dentre 3-[[3-[4-(fenilmetil)fenóxi]propil]amino]propanoato de etila, 3[metil[3-[4-(fenilmetil)fenóxi]propil]amino]propanoato de fenilmetila, 3-[[3-(4-fenoxifenóxi)propil]-amino]propanoato de etila, 3- [[metil-[3-[4-(fenilmetil)fenóxi]propil]amino]propanoato de etila, 3- [metil[3-[4-(fenilmetil)fenóxi]propil]amino]propanoato de metila, hidrato, 3-[4-[4-(fenilmetil)fenóxi]butil]amino]propanoato de etila, 3-[4-[4- (fenilmetil)fenóxi]butil]amino]propanoato de fenilmetila, 3-[[3-(4-

fenoxifenóxi)propil]amino]propanoato de fenilmetila, 3-[metil[3-(4- fenoxifenóxi)propil]amino]propanoato de fenilmetila, 3-[[4-(4- fenoxifenóxi)butil]amino]propanoato de fenilmetila, 3-[3-[4-[(4- fluorofenil)metil]fenóxi]propil]metilamino]propanoato de metila, 3-[[4-[4- fenoxifenóxi]butil]amino]propanoato de etila e 3-[[3-[4-(4- fluorofenóxi)fenóxi]propil]metilamino]propanoato de metila.

[00227] Em certas modalidades, o composto de fórmula (VII) é o composto conhecido como SC-57461A, que possui a seguinte estrutura: SC-57461A

[00228] Análogos e derivados de SC-57461A úteis nos métodos da invenção incluem os compostos inibidores de LTA4H descritos nas Pat. US Nº 5.723.492; 6.162.823; 5.585.492; e 5.719.306, cada uma das quais é incorporada neste documento por referência.

[00229] Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H possui a fórmula (VIII): (VIII) em que:

[00230] Y2 é selecionado dentre N ou CR32, em que R32 é selecionado dentre hidrogênio, alquila ou alquil substituído;

[00231] Y3 é selecionado dentre S, O, NR33, em que R33 é selecionado dentre H, alquila ou alquil substituído;

[00232] cada R29 e R30 são independentemente selecionados dentre halogênio, alquil inferior, alcóxi inferior, amino, nitro e hidróxi;

[00233] R31 é selecionado dentre H, halogênio, alquil inferior, alcóxi inferior, amino, nitro e hidróxi;

[00234] n é um número inteiro de 0 a 5; e

[00235] m é um número inteiro de 0 a 4.

[00236] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (VIII) é 4- (4-benzilfenil)tiazol-2-amina (ARM1) ou um análogo deste. ARM1 possui a seguinte estrutura: (ARM1).

[00237] Em certas modalidades, ARM1 está na forma de um sal (por exemplo, um sal de brometo de hidrogênio ou um sal de cloreto de hidrogênio).

[00238] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um derivado de prolina. Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (IX): (IX) em que:

[00239] R34 é hidróxi ou alcóxi inferior;

[00240] R35 é hidrogênio ou alquil inferior;

[00241] R36 é hidrogênio ou alcanoil inferior; e

[00242] n é 0, 1 ou 2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os referidos grupos alcóxi inferior, alquil inferior e alcanoil inferior possuem até 7 átomos de carbono.

[00243] Em certas modalidades de um composto de fórmula (IX), R34 é hidróxi. Em certos casos, R34 é hidróxi, R35 é metila e R36 é H. Em certos casos, o composto de fórmula (IX) é um derivado de prolina na forma L.

[00244] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (IX) é captoprila ou um análogo deste. A estrutura do captopril é a seguinte: Captopril

[00245] Análogos e derivados de captopril úteis nos métodos da invenção incluem os compostos descritos nas Pat. US 4.046.889 e

4.105.776, cada uma das quais sendo incorporada neste documento por referência.

[00246] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um derivado de resveratrol. Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é descrito pela fórmula (X): (X) em que:

[00247] R37, R38 e R39 são, cada um, independentemente-OR40, em que cada R40 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, alquila, alquil substituído, alcóxi, alcóxi substituído.

[00248] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (X) é hidrato de pinostilbeno ou um análogo deste. A estrutura do hidrato de pinostilbeno é a seguinte: hidrato de pinostilbeno

[00249] Análogos de hidrato de pinostilbeno úteis nos métodos da invenção incluem os compostos inibidores de LTA4H descritos em Low et al. Scientific Reports, (2017) 7:44449, que é incorporado neste documento por referência.

[00250] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um arilpirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H possui a fórmula (XI):

(XI) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

[00251] A1 e A2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em CH e N;

[00252] L1 é um ligante selecionado do grupo que consiste em —O— e —CH2—;

[00253] B é um anel de 9 ou 10 membros selecionado dentre: B1a,

e

[00254] em que cada anel B pode ser opcionalmente substituído ainda por —(C1-C6)alquila;

[00255] L2 está ausente ou um ligante —(CH2)n—, em que n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2 e 3, e em que uma fração — (CH2)— do referido ligante L2 pode ser opcionalmente substituído, quando possível, por —O—, e em que cada —(CH2)— do referido ligante L2 pode ser substituído por um a dois grupos selecionados do grupo que consiste em —OH,-halo, ═O, —(C1-C6)alquila, —(C3- C6)cicloalquil,-heterociclil (de 4 a 7 membros) e fenila; em que dois grupos —(C1-C6)alquis, quando ligados ao mesmo átomo de carbono da referida fração ligante L2 , podem se juntar para formar um —(C3- C6)cicloalquila;

[00256] R1 é selecionado a dentre:

[00257] (a) um grupo de fórmula —N(R2)(R3), em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em —H, —(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquila, e-heterociclil (de 4 a 7 membros), em que cada um dos referidos —(C1-C6)alquila, —(C3- C6)cicloalquila e heterociclil (de 4 a 7 membros) do referido R2 e R3 pode opcionalmente ser independentemente substituído por 1 a 3 grupos R4;

[00258] R4 é selecionado do grupo que consiste em halo, —OH, ═O, —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila, —N(R5)2, —C(O)—R5, —N(R5)— C(O)—R5, —C(O)—N(R5)2, —(C3-C6)cicloalquil opcionalmente substituído por —C(O)—(C1-C6)alquil,-heterociclil (de 4 a 7 membros) opcionalmente substituído por —C(O)—(C1-C6)alquila e fenila; e

[00259] cada R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em —H, —(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquila e heterociclil (de 4 a 7 membros);

[00260] (b) um anel N-heterocíclico de 4 a 9 membros, em que o referido anel N-heterocíclico de 4 a 9 membros é opcionalmente independentemente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em (i) 1 grupo G1 ou (ii) 1 a 3 grupos G2 ; em que

[00261] G1 é selecionado do grupo que consiste em-L4-(C1-C6)alquil,- L4-(C3-C6)cicloalquil,-L4-(C3-C6)heterociclila, e -L4-fenila; em que cada um dos referidos substituintes de —(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquila, heterociclil (de 4 a 7 membros) e fenil podem opcionalmente ser individualmente substituídos por 1 a 4 grupos R6 ;

[00262] L4 é ausente ou selecionado do grupo que consiste em — O—, —C(O)—, —N(R7)—, —C(O)—N(R7)—, —N(R7)—C(O)—, e — N(R7)—S(O)j—;

[00263] —R6 é selecionado do grupo que consiste em halo, —OH, ═O, —CN, —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila, —N(R7)2, —C(O)—R7, —C(O)—O—R7, —N(R7)—C(O)—R7, —C(O)—N(R7)2, —S(O)j—R7, — (C3-C6)cicloalquila, heterociclil (de 4 a 7 membros) e fenil opcionalmente substituído por —C(O)—O—R7;

[00264] cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em —H, —(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquila e heterociclil (de 4 a 7 membros); e

[00265] G2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em —OH, ═O, —CN, —O(C1-C6)alquila e —(C1-C6)alquil opcionalmente substituído por —O(C1-C6)alquila; ou

[00266] (c) um grupo selecionado do grupo que consiste em um tetra- hidro-2H-piranila, —C(O)—OH e OH, em que j é um número inteiro selecionado dentre 0, 1 e 2.

[00267] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto selecionado dentre 2-Metóxi-1-(4-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-naftalen-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1-(4-{6-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-naftalen-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 5- (2H-Pirazol-3-il)-2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-naftalen-2-ilóxi)-piridina, 1-{6-[5- (2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-naftalen-2-ilmetil}-piperidin-4-ol, amida de ácido 1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-naftalen-2-ilmetil}- piperidina-4-carboxílico, N-(1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-

naftalen-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, (S)-3-Hidróxi-1-(1-{6-[5- (2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-naftalen-2-ilmetil}-piperidin-4-il)- pirrolidin-2-ona, Dimetil-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-chroman-2- ilmetil}-amina, amida de ácido 1-{7-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- chroman-2-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico, 2-Hidróxi-1-(4-{6-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 3-(1-{6-[5- (2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)- oxazolidin-2-ona, 1-(4-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}- piperazin-1-il)-propan-1-ona, (S)-2-Hidróxi-1-(4-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-propan-1-ona, 2-Morfolin-4- ilmetil-6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-pirazolo[1,5-a]piridina, (1-Hidróxi- ciclopropil)-(4-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin- 1-il)-metanona, (S)-7-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2- ilmetil}-hexa-hidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona, 2-(2,2-Dioxo-2-λ-6-tia-5- aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil)-6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolina, 2-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona, 6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-2- pirrolidin-1-ilmetil-quinolina, 2-(2-Oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-6-ilmetil)-6-[5- (2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, 2-Azetidin-1-ilmetil-6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, 2-Azepan-1-ilmetil-6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, 2-Piperidin-1-ilmetil-6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, 1-(8-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin- 2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona, Metil- {6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amina, 2-Metil-1- (4-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)- propan-1-ona, 2-Hidróxi-1-(4-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 2-Metóxi-1-(4-{6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1- (4-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)- propan-1-ona, 8-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-

1,8-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona, 3-Oxo-3-(4-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-propionitrila, 1-(5-{6-[5- (2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-etanona, 2-Hidróxi-N-metil-N-(1-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, (R)-2-({6-[5- (2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amino)-propionamida, amida de ácido (1α,5α,6α)-3-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, 1-{3-[(Metil- {6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amino)-metil]- azetidin-1-il}-etanona, N-Metil-N-(1-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2-Hidróxi-1-((R)-3-metil-4- {6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)- etanona, 2-Metanossulfonil-1-(4-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, (2-hidróxi-2-metil-propil)- amida de ácido (1α,5α,6α)-3-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, N- ((1α,5α,6α)-3-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-3- aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilmetil)-acetamida, 1-((S)-3-Hidroximetil-4-{6-[5- (2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)- etanona, amida de ácido 4-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin- 2-ilmetil}-piperazina-1-carboxílico, 2-Hidróxi-1-(3-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)- etanona, 2-({6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}- amino)-1-pirrolidin-1-il-etanona, 2-Hidróxi-N-(4-metil-1-{6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2- (Metil-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amino)- acetamida, 2-(2-Oxa-6-aza-spiro[3.5]non-6-ilmetil)-6-[5-(2H-pirazol-3- il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, (S)-3-({6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-amino)-pirrolidin-2-ona, 2-Hidróxi-1-(8-{6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-1,8-diaza-spiro[4.5]dec-1-

il)-etanona, (S)-2-Fenil-2-({6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin- 2-ilmetil}-amino)-acetamida, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-pirrolidin-1- ilmetil-1H-benzoimidazol, 2-((2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil)-5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-benzil]- 2-pirrolidin-1-ilmetil-1H-benzoimidazol, 2-((3S,5S)-3,5-Dimetil-morfolin- 4-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-((2S,6S)- 2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil)-6-[4-(2H-pirazol-3-il)-benzil]-1H- benzoimidazol, 2,2,2-Trifluoro-1-(4-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, (1S,5S)-3-{5-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-8-oxa-3-aza- biciclo[3.2.1]octano, 2-(1-Morfolin-4-il-ciclopropil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-Morfolin-4-ilmetil-6-[4-(2H-pirazol-3-il)- benzil]-1H-benzoimidazol, 2-[4-(2-Metóxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-((S)-3-Metil-morfolin-4- ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 5-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-1H- benzoimidazol, 2-(4-Isopropil-piperazin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-[4-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 1-ilmetil]-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, (S)-1-{6-[4- (2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-pirrolidin-3-ol, 5-{6- [4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-piperidin-2-ona, (S)-5-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilóxi}-piperidin-2-ona, ácido 5-[4-(1H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-carboxílico, 2,2- Dimetil-1-(4-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}- piperazin-1-il)-propan-1-ona, 2,2,2-Trifluoro-1-(1-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-etanol, 2-(2-Oxa-6- aza-spiro[3.3]hept-6-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-piridin-3-ilmetil-1H- benzoimidazol, ((S)-sec-Butil)-metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1-(2-

pirrolidin-1-il-etil)-1H-indazol, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-[(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil]-amina, Metil- {5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-(S)-tetra- hidro-furan-3-il-amina, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-(R)-tetra-hidro-furan-3-il-amina, 5-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-indazol, ((R)-sec-Butil)- metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-[(R)-1- (tetra-hidro-furan-2-il)metil]-amina, ((S)-2-Metóxi-1-metil-etil)-metil-{5- [4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 5-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indazol, 2-(3- Morfolin-4-il-propil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-2H-indazol, Metil-{5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-furan- 2-ilmetil)-amina, Etil-((S)-2-metóxi-1-metil-etil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, [1,4]Dioxan-2-ilmetil-metil- {5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, N-[1- (2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-1-il}-etil)-piperidin-4-il]- acetamida, 2-((S)-1-Metil-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol, 1-[4-(2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol- 1-il}-etil)-piperazin-1-il]-etanona, (2-Metóxi-etil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-piran-3-ilmetil)-amina, 1-[4-(2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-2-il}-etil)-piperazin-1-il]- etanona, 1-[4-(2-{5-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-indazol-1-il}-etil)- piperazin-1-il]-etanona, 1-[4-(3-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-2- il}-propil)-piperazin-1-il]-etanona, (1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetonitrila, {5-[4-(2H-Pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-amina, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-tiomorfolin-4-ilmetil-1H-benzoimidazol, 1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidina-4-

carbonitrila, {5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}- [(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil]-amina, {5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- 1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-[(R)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil]-amina, 1-(2-Morfolin-4-il-etil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-indazol, N—((S)- sec-Butil)-N-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}- acetamida, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2- ilmetil}-(tetra-hidro-furan-3-ilmetil)-amina, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- 2-(3-pirrolidin-1-il-propil)-2H-indazol, {5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina, (R)-1-{6-[5- (2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-pirrolidina-3- carbonitrila, 1-[4-(2-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-il}- etil)-piperazin-1-il]-etanona, N-[1-(3-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- indazol-1-il}-propil)-piperidin-4-il]-acetamida, 1-[4-(Metil-{6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amino)-piperidin-1-il]- etanona, 1-(2-Morfolin-4-il-etil)-5-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-1H- indazol, 2-Hidróxi-2-metil-N-[1-(2-{5-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- indazol-2-il}-etil)-piperidin-4-il]-propionamida, 3-Morfolin-4-ilmetil-6-[5- (2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-1H-indazol, 2-Morfolin-4-ilmetil-6-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-benzooxazol, 1-(4-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-2-il}-piperazin-1-il)-etanona, N-[1-(3-{5-[4-(2H-Pirazol-3- il)-fenóxi]-indazol-2-il}-propil)-piperidin-4-il]-acetamida, (S)-5-{5-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-indazol-1-ilmetil}-pirrolidin-2-ona, 3-{5-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-1-il}-propan-1-ol, (S)-5-{6-[4-(2H-Pirazol-3- il)-fenóxi]-isoquinolin-1-iloximetil}-pirrolidin-2-ona, 2-(2-Morfolin-4-il- etóxi)-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, N-[2-({6-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amino)-etil]-acetamida, (2- Metóxi-etil)-metil-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}- amina, Dimetil-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amina, ácido 4-(1-{1-[4-(2H-Pirazol-3-il)-benzil]-1H-indol-5-ilmetil}-piperidin-4- il)-benzoico, N-(1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-2,3-di-hidro-

benzofuran-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, 5-(2H-Pirazol-3-il)-2-(2- pirrolidin-1-ilmetil-2, 3-di-hidro-benzofuran-6-ilóxi)-piridina, 5-(2H- Pirazol-3-il)-2-(2-pirrolidin-1-ilmetil-benzofuran-6-ilóxi)-piridina, N-(1-{6- [5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}- piperidin-4-ilmetil)-acetamida, 1-(1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- 2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 3-[1-(2- {6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-benzofuran-3-il}-etil)-piperidin-4-il]- oxazolidin-2-ona, N-((endo)-8-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2, 3-di- hidro-benzofuran-2-ilmetil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-acetamida, 2- Hidróxi-1-(8-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona, N-[1-(2-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-benzofuran-3-il}-etil)-piperidin-4-il]-acetamida, 1-[4-(2-{6- [5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-benzofuran-3-il}-etil)-[1,4]diazepan-1- il]-etanona, 1-[4-(2-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-2,3-di-hidro- benzofuran-3-il}-etil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona, 1-[4-(2-{6-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-benzofuran-3-il}-etil)-piperazin-1-il]-etanona, metilamida de ácido 1-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro- benzofuran-2-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico, metilamida de ácido 1-(2- {6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-benzofuran-3-il}-etil)-piperidina-4- carboxílico, 2-Hidróxi-1-((1S,4S)-5-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- quinolin-2-ilmetil}-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona, 2-Hidróxi-1- (4-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-[1,4]diazepan- 1-il)-etanona, N-[1-(2-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-benzofuran- 3-il}-etil)-piperidin-4-il]-metanossulfonamida, N-((exo)-8-{6-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-acetamida, 1-[4-(2-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-3-il}-etil)-piperazin-1-il]-etanona, amida de ácido 1-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}- piperidina-4-carboxílico, 2-Hidróxi-1-((1R,4R)-5-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-

etanona, 2-Hidróxi-1-(5-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2- ilmetil}-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-etanona, 1-((1R,4R)-5-{6-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona, 1-(5-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-etanona, 1-(4-{6- [5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-benzofuran-3-ilmetil}-piperazin-1-il)- etanona, metil éster de ácido 4-((1S,4S)-5-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- 1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)- benzoico, metil éster de ácido 4-(1-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-benzoico, Dietil-{5-[4-(2H-pirazol- 3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 2-(4-Metil-piperidin-1- ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, Etil-metil-(2-{5- [4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-2-il}-etil)-amina, Etil-(2-metóxi-etil)- {5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 2-(3- Metóximetil-piperidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, 2-(3-Metóxi-pirrolidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol, Dimetil-(2-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]- indazol-2-il}-etil)-amina, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina, N—[(R)-1- (2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-1-il}-etil)-pirrolidin-3-il]- acetamida, ((S)-sec-Butil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, Dimetil-(2-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]- indazol-1-il}-etil)-amina, 2-Azepan-1-ilmetil-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]- 1H-benzoimidazol, Ciclopentil-metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 2-((R)-2-Metil-piperidin-1-ilmetil)-5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-(3-Metóximetil-pirrolidin-1- ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-((R)-2- Metóximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, 2-(2-Metóximetil-piperidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3- il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, N,N-Dimetil-2-(1-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-

fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2- Metóxi-N-(1-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2- ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2-((S)-2-Metil-piperidin-1-ilmetil)-5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-(3-Metóxi-piperidin-1- ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-((S)-2- Metóximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, 3-Metil-1-{6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2- ilmetil}-azetidin-3-ol, 2-[1,4]Oxazepan-4-ilmetil-5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-[2-(1,1-Dioxo-1-λ-6-tiomorfolin-4-il)-etil]-5- [4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-2H-indazol, 1-[1-(2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)- fenóxi]-indazol-1-il}-etil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-2-ona, 2-[(1S,4S)-1-(2- Oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)metil]-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolina, Ciclopropil-metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, ((R)-sec-Butil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, {5-[4-(2H-Pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-piran-3-il)-amina, 2- (3,3-Dimetil-morfolin-4-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, Isopropil-(2-metóxi-etil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]- 1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, (2-Metóxi-etil)-propil-{5-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, {6-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-(tetra-hidro-piran- 4-ilmetil)-amina, Bis-(2-metóxi-etil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, Morfolin-4-il-(1-{6-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-metanona, Ciclopentil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}- amina, ((S)-2-Metóxi-1-metil-etil)-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 3-(1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-[1,3]oxazinan-2-ona, Etil-{5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amina, 2-(Etil-{5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amino)-etanol, 2-

(4-Etóximetil-piperidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, {5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2- ilmetil}-(S)-tetra-hidro-furan-3-il-amina, (1-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- 1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-piperidin-2-il)-metanol, 5-[4-(2H-Pirazol-3- il)-fenóxi]-2-(3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol, dimetilamida de ácido 1-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro- benzofuran-2-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico, 1-(1-{6-[4-(2H-Pirazol-3- il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-pirrolidin-2- ona, 2-(Propil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}- amino)-etanol, N—[(R)-1-(2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-indazol-2-il}- etil)-pirrolidin-3-il]-acetamida, 2-Metóxi-N-[1-(2-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-indazol-1-il}-etil)-piperidin-4-il]-acetamida, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)- fenóxi]-2-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol, 3-(1-{6-[4-(2H- Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}-piperidin-4-il)- oxazolidin-2-ona, 1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2- ilmetil}-piperidin-4-ol, 2-((R)-3-Metóxi-pirrolidin-1-ilmetil)-6-[5-(2H- pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, (2-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- indazol-2-il}-etil)-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina, 5-[4-(2H-Pirazol-3- il)-fenóxi]-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-benzoimidazol, 2-((S)-3-Metóxi- pirrolidin-1-ilmetil)-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, 1′-{6- [5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-[1,4′]bipiperidinil-2- ona, (S)-1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}- pirrolidin-3-ol, 4-(1-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2- ilmetil}-piperidin-4-il)-morfolin-3-ona, 2-(4-Metóxi-piperidin-1-ilmetil)-6- [5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, (1R,5S)-3-{6-[5-(2H-Pirazol- 3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-1,5- metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona, {6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etil]-amina, 6-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-2-[4-(piridin-2-ilóxi)-piperidin-1-ilmetil]- quinolina, 1-{1-[4-(2H-Pirazol-3-il)-benzil]-1H-indol-5-ilmetil}-azetidin-3-

ol, 5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-2H-indazol, 5-[4- (2-Pirrolidin-1-ilmetil-2,3-di-hidro-benzofuran-6-ilóxi)-fenil]-1H-pirazol, N-(1-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil}- piperidin-4-il)-acetamida, 6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-pirimidin-2-ilóxi]-2- pirrolidin-1-ilmetil-quinolina, 1-(4-{6-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]- 1H-indol-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1-(4-{5-[5-(2H-Pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-1H-indol-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1-(4-{6-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-isoquinolin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1-[4-(2-{5-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-indol-1-il}-etil)-piperazin-1- il]-etanona, 2-(4-Morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3- il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 2-((S)-3-Metóxi-pirrolidin-1-ilmetil)-5-[4- (2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol, 3-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)- fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2- (4-Metóxi-piperidin-1-ilmetil)-5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol, (1S,2S)-2-(Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H- benzoimidazol-2-ilmetil}-amino)-ciclohexanol, Metil-{5-[4-(2H-pirazol-3- il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina, 1- (4-{6-[5-(1H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)- etanona, 2-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-6-[4-(1H-pirazol-3-il)-fenóxi]- benzotiazol, metil-{5-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2- ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, 3,3-Dimetil-1-{5-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-pirrolidin-2-ona, etil-{5- [4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-1H-benzoimidazol-2-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico, 2-Metóxi-N-(1-{6-[5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, N-(1-{6-[5-(1H-Pirazol- 3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperidin-4-il)-acetamida, N- ((endo)-8-{6-[5-(1H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-acetamida, N-((exo)-8-{6-[5-(1H-Pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-acetamida, 1-((S)-5-{6-[5-(1H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-2,5-

diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etanona, 1-(4-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)- fenóxi]-quinoxalin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 2-(1,1-Dioxo-1-λ-6- tiomorfolin-4-ilmetil)-6-[5-(1H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolina, 6-[4- (2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-pirrolidin-1-ilmetil-quinolina, 2-Azetidin-1- ilmetil-6-[4-(2H-pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolina, 1-(8-{6-[4-(2H-Pirazol-3- il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona, 6- [4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-2-pirrolidin-1-ilmetil-imidazo[1,2-a]piridina, 1- (4-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-piperazin-1-il)- etanona, N-((exo)-8-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolin-2-ilmetil}-8- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-acetamida, 3-Morfolin-4-ilmetil-6-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-quinolina, 2-Morfolin-4-ilmetil-6-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-imidazo[1,2-a]piridina, (S)-5-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- indazol-2-ilmetil}-pirrolidin-2-ona, 2-Morfolin-4-ilmetil-6-[4-(2H-pirazol-3- il)-benzil]-imidazo[1,2-a]piridina, (S)-5-{5-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]- indazol-1-ilmetil}-pirrolidin-2-ona, 2-Morfolin-4-ilmetil-6-[4-(2H-pirazol-3- il)-fenóxi]-quinolina, 3-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-imidazo[1,2- a]piridin-2-ilmetil}-oxazolidin-2-ona, 2-Metil-6-[4-(2H-pirazol-3-il)- fenóxi]-3-pirrolidin-1-ilmetil-quinolina, 2-Morfolin-4-ilmetil-7-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-imidazo[1,2-a]piridina, Morfolin-4-il-{7-[4-(2H- pirazol-3-il)-fenóxi]-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-metanona, ácido 1-{6-[4- (2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil}-piperidina-4- carboxílico, e (R)-5-{6-[4-(2H-Pirazol-3-il)-fenóxi]-imidazo[1,2-a]piridin- 2-ilmetóxi}-piperidin-2-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

[00268] Em algumas modalidades, o agente modulatório de LTA4H é um composto selecionado dentre 2-Hidróxi-1-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1-(4-{7-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-etanona, 1- {7-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-azetidin-3-ol, 2- Metóxi-1-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}- piperazin-1-il)-etanona, (S)-3-Hidróxi-1-(1-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-

2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona, 3-(1-{7-[5-(2H- Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperidin-4-il)-oxazolidin-2- ona, 1-{7-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperidin- 4-ol, 3-Metil-1-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}- azetidin-3-ol, 2-Hidróxi-1-[(R)-3-(metil-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-amino)-pirrolidin-1-il]-etanona, 2-Hidróxi-1-[(S)- 3-(metil-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-amino)- pirrolidin-1-il]-etanona, 2-Hidróxi-N-metil-N—((S)-1-{7-[5-(2H-pirazol-3- il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-pirrolidin-3-il)-acetamida, 2-Hidróxi- N-metil-N—((R)-1-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3- ilmetil}-pirrolidin-3-il)-acetamida, (S)-1-{7-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-pirrolidin-3-ol, 1-(4-{7-[5-(2H-Pirazol-3-il)-piridin- 2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-propan-1-ona, 2-Hidróxi-N- metil-N-(1-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}- piperidin-4-il)-acetamida, 1-{3-[(Metil-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-amino)-metil]-azetidin-1-il}-etanona, (R)-1-{7-[5- (2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-pirrolidin-3-ol, (S)-2- Hidróxi-1-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}- piperazin-1-il)-propan-1-ona, Dimetilamida de ácido 1-{7-[5-(2H-pirazol- 3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperidina-4-carboxílico, 2-Hidróxi- 2-metil-1-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}- piperazin-1-il)-propan-1-ona, 2,2-Dimetil-1-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)- piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-propan-1-ona, Ciclopropil-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}- piperazin-1-il)-metanona e 2-metil-1-(4-{7-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2- ilóxi]-quinolin-3-ilmetil}-piperazin-1-il)-propan-1-ona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

[00269] Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H possui a fórmula (XII):

(XII) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

[00270] A3, A4 E A5 são cada um independentemente CH ou N;

[00271] L1 é um ligante selecionado dentre —O— e —CH2—;

[00272] L3 está ausente ou um ligante de —(C1-C6)alquileno; em que o referido ligante de —(C1-C6)alquileno é opcionalmente substituído por um a três grupos selecionados dentre —OH, halo, —(C1-C6)alquila;

[00273] D é um anel selecionado dentre

[00274] (a) —(C3-C7)cicloalquila, (C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros);

[00275] (b)-(4 a 11 membros)heterocicloalquil compreendendo um átomo de anel O ou S e, opcionalmente, 1 a 3 heteroátomos de anel adicionais selecionados dentre N, O e S;

[00276] (c) heterocíclico monocíclico de 4-8 membros compreendendo um átomo de anel N e 1 a 3 heteroátomos de anel adicionais selecionados dentre N, O e S;

[00277] (d) um radical heterocíclico espirocíclico, bicíclico ou bicíclico em ponte fundido de 6 a 11 membros compreendendo um átomo de anel N e opcionalmente 1 a 3 heteroátomos de anel adicionais selecionados dentre N, O e S; e

[00278] (e) um grupo selecionado dentre 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo- pirrolidin-3-ila, 2-oxo-pirrolidin-5-ila, 1-metil-2-oxo-pirrolidin-4-ila e 2- oxo-piperidin-5-il

[00279] em que cada um dos referidos anéis D é opcionalmente substituído por um a três grupos R1; e em que cada um dos referidos anéis D é ainda opcionalmente substituído, quando possível, por um ou dois grupos selecionados independentemente dentre (═O) e (═S);

[00280] cada R1 é independentemente selecionado dentre halo, — OH, —CF3, —CN, —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila, —C(O)R2, — C(O)OR2, —C(O)N(R2)2, —N(R2)2, —N(R2)C(O)R2, —S(O)2R2, — N(R2)—S(O)2—R2, —(C3-C6)cicloalquil,-(5 a 11 membros)heterocicloalquila, —(C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros); em que cada um dos referidos —(C1-C6)alquila, —O(C1- C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquil,-(5 a 11 membros)heterocicloalquila, — (C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros) do referido gru R1 é opcionalmente substituído por um a três grupos selecionados dentre halo, —OH, —CF3, —(C1-C6)alquila, —C(O)OH, —C(O)OC1-C6)alquila, —C(O)(C1-C6)alquil), —NH2, —NH(C1-C6)alquila, N((C1-C6)alquil)2 e — CN;

[00281] cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em—H, —(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquil,-(5 a 11 membros)heterocicloalquila, —(C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros); em que cada um dos referidos, —(C1-C6)alquila, —O(C1- C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquil,-(5 a 11 membros)heterocicloalquila, — (C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros) do referido grupo R2 é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos selecionados dentre halo, —OH, —CF3, —(C1-C6)alquila, —NH2, — NH(C1-C6)alquila, —N((C1-C6)alquil)2 e —CN.

[00282] Em algumas modalidades de fórmula (XII), L3-D tomados em conjunto são descritos por um grupo selecionado dentre (1-metil- pirrolidin-2-on-4-il)metila, (pirrolidin-2-on-3il)óxi, (pirrolidin-2-on-5- il)metilóxi, 2-(pirrolidin-2-on-1-il)etilóxi, 3-(pirrolidin-2-on-1-il)propilóxi, (tetra-hidrofuran-3-il)óxi, (tetra-hidrofuran-2-il)metilóxi, (tetra-hidrofuran- 3-il)metilóxi; (piperidin-2-on-5-il)óxi, (1,3-oxazolidin-2-on-4-il)metilóxi, (1,3-oxazolidin-2-on-5-il)metilóxi, (morfolin-3-il)metilóxi, (morfolin-4- il)etilóxi, 1H-pirazol-5-ila, (1H-pirazol-5-il)metilóxi, (1H-pirazol-3- il)metilóxi, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilóxi, (1-metil-1H-pirazol-5-

il)metilóxi, (1-metil-2-(2-furil)-pirazol-5-il)metilóxi, 3-(1H-pirazol-1-il)- etilóxi, 2-(1H-pirazol-4-il)-etilóxi, 3-(1H-pirazol-1-il)-3-metilpropilóxi, (furan-2-il)metilóxi, (furan-3-il)metilóxi, (di-hidrofuran-2 (3H)-on-3-il)óxi, (di-hidrofuran-2(3H)-on-5-il)metilóxi, (piridin-3-il)metilóxi, (piridin-4- il)metilóxi, (2-(1H-pirazol-1-il)-piridin-5-il)metilóxi, 1-(piridin2-il)-etilóxi, 2- (piridin-2-il)etilóxi, 2-(piridin-3-il)etilóxi, 2-(piridin-4-il)-etilóxi, (pirimidin-2- il)metilóxi, (tien-3-il)metilóxi, 2-(tien-2-il)etilóxi, (tetra-hidro-2H-piran-3- il)óxi, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)óxi), (tetra-hidro-2H-piran-2-il)metilóxi, (tetra-hidro-2H-piran-3-il)metilóxi, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilóxi, 2- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)etilóxi, 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etilóxi, (2- metil-1H-imidazol-1-il)etilóxi, (pirazin-2-il)metilóxi, benzilóxi, (4- (metilsulfonil)benzil)óxi, (1,3-tiazol-2-il)metilóxi, (1,3-tiazol-5-il)metilóxi, 2-(1,3-tiazol-5-il)etilóxi, (4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metilóxi, (isoxazol-5- il)metilóxi, 2-(isoxazol-4-il)etilóxi, (1-metil-1,2,4-triazol-5-il)metilóxi, (1,3- oxazol-4-il)metilóxi, (1,3-oxazol-5-il)metilóxi, (2-metil-1,3-oxazol-4- il)metilóxi, (4-metil-1,3-oxazol-5-il)metilóxi, (1H-benzimidazol-2- il)metilóxi, (1H-benzimidazol-5-il)metilóxi, (1H-benzimidazol-1-il)etilóxi, (1H-benzimidazol-2-il)etilóxi, 2-((1H-benzimidazol-2-il)-amino)etilóxi, (imidazo[2,1-b][1, 3]tiazol-2-il)metilóxi, (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) metilóxi, (6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il)óxi, 2-(1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il)-etilóxi, (imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metilóxi, (1,3-benzotiazol- 2-il)metilóxi; e (imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metiloxi.

[00283] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H inclui uma molécula de arilpirazol pequena descrita em qualquer uma das Patentes US Nº 9.573.957; 9.403.830; 9.303.018; e 9.139.567, sendo cada uma das quais incorporada neste documento por referência.

[00284] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um benzodioxano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H possui a fórmula (XIII):

(XIII) em que:

[00285] Xa é N ou CH;

[00286] n é um número inteiro de 0 a 3;

[00287] R42 é selecionado dentre halo, —OH, —CN, —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila e —(C3-C6)cicloalquila;

[00288] R40 e R41 são, cada um, independentemente selecionados dentre —H e —(C1-C6)alquila; em que R40 e R41 podem se juntar para formar um anel de 3 a 6 membros, opcionalmente compreendendo um a três heteroátomos e ainda opcionalmente substituído por um a três grupos selecionados dentre halo, —OH, (═O), —(C1-C6)alquila, —O(C1- C6)alquila, —C(O)O—H, —C(O)(C1-C6)alquila e —C(O)NH2;

[00289] A é um grupo de fórmula —NR43R44, em que R43 e R44 são, cada um, independentemente selecionados dentre —H, —(C1- C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquil,-(4 a 14 membros)heterocicloalquila, — (C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros); em que cada um dos referidos —(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquil,-(4 a 14 membros)heterocicloalquila, —(C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros) dos referidos grupos R4 e R5 é opcionalmente independentemente substituído por um a três grupos R6 ; em que dois grupos R6 , quando ligados ao mesmo átomo de carbono do referido — (C1-C6)alquila, podem se unir para formar um anel de 3 a 6 membros opcionalmente compreendendo de um a três heteroátomos, e opcionalmente ainda substituído por um a três grupos selecionados dentre halo, —OH, (═O), —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila, — C(O)O—H, —C(O)(C1-C6)alquila, e —C(O)NH2;

[00290] A é um anel N-heterocíclico (de 4 a 14 membros) de fórmula

B: em que o referido anel B é: (a) um radical monocíclico não aromático de 4 a 8 membros; ou (b) um radical bicíclico em ponte, um radical espirocíclico ou um radical bicíclico fundido de 6 a 11 membros, em que cada um dos referidos radical bicíclico em ponte, radical espirocíclico e radical bicíclico fundido de 6 a 11 membros compreende pelo menos um anel N-heterocíclico não aromático que está ligado ao átomo de carbono 1 do composto de fórmula (I); em que cada um dos referidos radical bicíclico em ponte, radical espirocíclico e radical bicíclico fundido de 6 a 11 membros pode opcionalmente compreender um anel aromático;

[00291] em que o referido anel B pode adicionalmente compreender um a três heteroátomos de anel adicionais independentemente selecionados dentre N, O e S;

[00292] em que o referido anel B pode ser ainda opcionalmente substituído por um a três grupos selecionados dentre halo, —OH, (═O), —C(O)O—H, —C(O)O—(C1-C6)alquila e —(C1-C6)alquila; e

[00293] em que L está ausente ou é um ligante selecionado dentre —(C1-C6)alquileno-;

[00294] cada R6 é independentemente selecionado dentre halo, — OR7, —CF3, —CN, —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila, —C(O)R7, — C(O)2R7, —C(O)N(R7)2, —N(R7)2, —NHC(O)R7, —NHC(O)N(R7)2, — S(O)2R7, —NH—S(O)2—R7, —(C3-C6)cicloalquil,-heterocicloalquil (de 4 a 14 membros), —(C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros); em que cada um dos referidos —(C1-C6)alquila, —O(C1-C6)alquila, —(C3- C6)cicloalquil,-heterocicloalquil (de 4 a 14 membros), —(C6-C10)aril e- heteroaril (de 5 a 11 membros) do referido grupo R 6 group é opcionalmente substituído, quando possível, por um a três grupos selecionados dentre halo, —OH, —CF3, —CN, (═O), —(C1-C6)alquila, —C(O)O—H, —C(O)O—(C1-C6)alquila, —NH2, —NH(C1-C6)alquila, — N((C1-C6)alquil)2, —S(O)2(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquil,- heterocicloalquil (de 4 a 14 membros), —(C6-C10)aril e-heteroaril (de 5 a 11 membros); e

[00295] cada R7 é independentemente selecionado dentre —H, — (C1-C6)alquila, —(C1-C6)alquil-OH, —(C1-C6)alquil-O—(C1-C6)alquila, — O(C1-C6)alquila, —(C3-C6)cicloalquila, —(C3-C6)cicloalquil-OH,- heterocicloalquil (de 4 a 14 membros), —(C6-C10)aril e-heteroaryl (de 5 a 11 membros); em que cada um do referido grupo R 7 é opcionalmente substituído, quando possível, por um grupo selecionado dentre —OH, —NH(C1-C6)alquila, —NHC(O)(C1-C6)alquila, —C(O)NH2, —S(O)2(C1- C6)alquil e-heterocicloalquil (de 4 a 14 membros); em que o referido grupo heterocicloalquil (de 4 a 14 membros) é opcionalmente substituído, quando possível, por um grupo (═O).

[00296] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto selecionado dentre ácido 3-[(4-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperazin-1-il)metil]benzoico, etil éster de ácido 7-[(S)-4-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra- hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-3-carboxílico, amida de ácido 7-[(S)- 4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-3-carboxílico, metilamida de ácido 7-[(S)-4- (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-3-carboxílico, amida de ácido 7-[(S)-4-(2,3- di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico, metilamida de ácido 7-[(S)-4-(2,3- di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro- imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxílico, amida de ácido 6-[(S)-4-(2,3-di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-

1,2,3a,6-tetraaza-azuleno-3-carboxílico, metilamida de ácido 6-[(S)-4- (2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-1,2,3a,6-tetraaza-azuleno-3-carboxílico, ((S)-2-hidróxi-propil)-amida de ácido [(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)- benzil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano]-6-carboxílico, ((S)-2-hidróxi-1-metil- etil)-amida de ácido [(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il)-benzil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano]-6-carboxílico, 7-[(S)-4- (2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-5,6,7,8-tetra-hidro- imidazo[1,2-a]pirazina-3-carbonitrila, N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-Di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}- acetamida, (2-hidróxi-2-metil-propil)]-amida de ácido [(1α,5α,6α)-3-[(S)- 4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico, N-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-il}-2-metóxi-acetamida, 1-{4-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperazin- 1-il}-2-hidróxi-etanona, ácido 4-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin- 2-il)-benzil]-azetidin-3-il}-benzoico, (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]- piperidina-4-carboxílico, 1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-2- metanossulfonil-etanona, 1-{4-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il)-benzil]-[1,4]diazepan-1-il}-2-metóxi-etanona, 5-[(S)-4-(2,3- Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-4,5,6,7-tetra-hidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamina, {(endo)-8-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-ureia, 2-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin- 4-il}-N-metóxi-acetamida, (R)-N-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-il}-2-metilamino-propionamida, N-{1- [(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4- ilmetil}-2-hidróxi-2-metil-propionamida, N-{(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-Di-

hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6- ilmetil}-metanossulfonamida, 1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il}- etanona, ácido 4-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)- benzil]-piperidin-4-il}-ciclohexanocarboxílico, ácido 1-[(S)-4-(2,3-Di- hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-benzil]-azepano-4-carboxílico, ácido [(1α,5α,6α)-3-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-benzil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano]-6-carboxílico, amida de ácido (1S,4S)-5-[(S)-4- (2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-4-fenil-piperidin-4-ol, 1-{5-[(S)-4- (2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-etanona, 1-{8-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}- etanona, amida de ácido 5-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin- 3-il)-benzil]-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico, {(exo)-8-[(S)-4- (2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il}-ureia, 2-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-ilóxi}-acetamida, (S)-3-[4-(1,1-Dioxo- 1lambda6-[1,4]tiazepan-4-ilmetil)-fenil]-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridina, 1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-4- metil-piperidin-4-ol, 1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il)-benzil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-2-hidróxi-etanona, N-{(endo)-8-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-8- aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-acetamida, N-{1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-acetamida, [(S)- 4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-(1,1-dioxo-tetra- hidro-1lambda-6-tiofen-3-il)-metil-amina, 1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-Di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2- il}-2-hidróxi-etanona, {1-[(S)-4-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino-[2,3-b]piridin-3-

il)-benzil]-spiro-[3H-indol-3,4′-piperidina]-1 (2H)-ureia, {1-[(S)-4-(2,3-Di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-ureia, {4- [(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperazin-1-il}- acetonitrila, (R)-7-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)- benzil]-hexa-hidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona, {1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-il}-(3-hidróxi-azetidin-1- il)-metanona, [(S)-1-(tetra-hidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 1-[(S)- 4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidina-4- carboxílico, N-[3-[4-[[4-[(3S)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]fenil]metil]piperazin-1-il]-3-oxo-propil]acetamida, N-[1-[[4-[(3S)-2,3-di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]fenil]metil]-4-piperidil]-2-(2- oxopirrolidin-1-il)acetamida, N-[1-[[4-[(3S)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]fenil]metil]-4-piperidil]tetra-hidropiran-4-carboxamida, 3-{1- [(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-piperidin-4-il}- [1,3]oxazinan-2-ona, 1-{(1S,4S)-5-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il)-benzil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-etanona, (S)-3-{4- [4-(Piridin-3-ilóxi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridina, ácido 1-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)- benzil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, (S)-3-[4-(1-Oxo-1 lambda4- tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, e (S)- 7-[(S)-4-(2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzil]-hexa-hidro- oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona.

[00297] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto selecionado dentre 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]pirrolidina, 4-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]morfolina, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-4,4- dimetilpiperidina, 8-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-2,8- diazaspiro[4,5]decan-1-ona, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]-4-fluoropiperidina, (1 s,4s)-7-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il)benzil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 4-[4-(2,3-di-hidro-1,4-

benzodioxin-2-il)benzil]tiomorfolina 1,1-dióxido, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N,N-dimetilpiperidina-4-carboxamida, (3S)- 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]pirrolidin-3-ol, 1-({1-[4- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]piperidin-3-il}metil)pirrolidin-2- ona, 1-{4-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]piperazin-1- il}etenona, 2-{[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]amino}-1- (pirrolidin-1-il)etenona, N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-N-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina, 1-{4-[{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}(metil)amino]piperidin-1-il}etenona, 3- [4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 7-[4- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-5,6,7,8-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 3-{4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]fenil}-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 3-[4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, ácido (3R)-1-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidina-3-carboxílico, ácido (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidina-3- carboxílico, 1-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetanol, 2-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-ol, N-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-2-metilpropan-2- amina, (2R)—N-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]butan-2- amina, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-N-metilpiperidina- 4-carboxamida, ácido 4-{1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]piperidin-4-il}butanoico, {1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]piperidin-4-il}metanol, 2-{1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol, 3-{1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il)benzil]piperidin-4-il}propan-1-ol, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il)benzil]-4-metil-1,4-diazepano, 1-{4-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il)benzil]-1,4-diazepan-1-il}etenona, 4-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-1,4-oxazepano, N-[4-(2,3-di-hidro-1,4-

benzodioxin-2-il)benzil]-2-metóxi-N-metiletanamina, (3R)-1-[4-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]pirrolidin-3-ol, 8-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-2,4-diona, 1-[4- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-3-metóxiazetidina, {1-[4-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]piperidin-4-il}(morfolin-4- il)metanona, 2-{1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]piperidin- 4-il}-N,N-dimetilacetamida, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]-4-(metilsulfonil)piperidina, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il)benzil]azepano, N-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]ciclopentanamina, N-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]-N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina, 1-ciclopropil-N-[4-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]metanamina, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-4-fenilpiperidin-4-ol, N-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-N-etiletanamina, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]azetidina-3-carbonitrila, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-3-metóxipirrolidina, N-{1-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]piperidin-4-il}metanossulfonamida, N-[4-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]-2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2- amina, 1-({1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]piperidin-4- il}metil)pirrolidin-2-ona, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]- N,N-dimetilpiperidina-4-carboxamida, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-N-(2-hidroxietil)piperidina-4-carboxamida, 1-{1- [4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]piperidin-4-il}urea, 1-[4-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)fenil]-Niridin-3-ilmetil)metanamina, 1-[4- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)fenil]-N-[(1-metil-1H-imidazol-4- il)metil]metanamina, ácido 2-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-4-carboxílico, ácido (1R,3S)-3- ({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclopentanocarboxílico, ácido 3-({4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)-4,4-dimetilpentanoico, ácido 1-({4-

[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclopentanocarboxílico, N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-N-metilglicina, ácido 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidina-3-carboxílico, ácido trans-4-({4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)ciclohexanocarboxílico, ácido cis-4-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclohexanocarboxílico, 1-[(3R)-3-({4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)pirrolidin-1-il]etenona, 1-[(3S)-3-({4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)pirrolidin-1- il]etenona, trans-4-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclohexanocarboxamida, N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-N-metilciclohexanamina, (1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-3-il)metanol, 2-(1-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)etanol, N-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}propan-2-amina, N-{4-[(2S)-2,3- di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1-metóxipropan-2-amina, N-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}propan-1-amina, N-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N-metiletanamina, 1-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]fenil}-N,N-dimetilmetanamina, trans-4-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclohexanol, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidin-3-ol, N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-N,N′,N′-trimetiletano-1,2-diamina, 2-(ciclohexil {4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)etanol, (1R,2R,4S)—N-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}biciclo[2.2.1]heptan-2-amina, (4aR,8aS)-1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}deca- hidroquinolina, (1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclohexanocarboxamida, [(1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)ciclohexil]metanol, (3R)-1-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidin-3-ol, [(1R,2R)-2-

({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)ciclohexil]metanol, (1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)metanol, (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidin-3-ol, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}imidazolidin-4-ona, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 1′-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,4′-bipiperidin-2-ona, N- (ciclopropilmetil)-N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}ciclohexanamina, (1R,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}amino)ciclohexanol, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-4-metóxipiperidina, 1-[(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona, trans-N- {4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-4- metilciclohexanamina, (1S,2R)-2-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il]benzil}amino)ciclopentanol, (1S,2S)-2-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}amino)ciclopentanol, N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}tetra-hidro-2H-piran-3-amina, (1S,2S)-2-[{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}(metil)amino]ciclohexanol, (1R,2S)-2-[{ 4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}(metil)amino]ciclohexanol, 4-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-3-metilmorfolina, 5-({4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}amino)-1-metilpiperidin-2-ona, N-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N,1-dimetilpiperidin-4-amina, 4-[({4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)metil]fenol, 2-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-ol, ácido 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]piperidina-3-carboxílico, 1-[4-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il)benzil]piperidina-3-carboxamida, (3S)-1-[4-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il)benzil]-3-fluoropirrolidina, 9-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-1-ona, 1-(7-{4-

[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,7-diazaspiro[4.4]non-1- il)etenona, 9-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-2-metil- 2,9-diazaspiro[5.5]undecan-1-ona, 8-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, 7-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1-(metilsulfonil)-1,7- diazaspiro[4.4]nonano, 2-(7-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-il)acetamida, (7-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,7-diazaspiro[4.4]non-1-il)acetonitrila, 1-(7- {4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,7- diazaspiro[4.4]non-1-il)-2-metóxietanona, 9-[(S)-4-(2,3-Di-hidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-benzil]-2-metil-2,9-diaza-spiro[5.5]undecan-1- ona, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,4-diazepan-5- ona, 1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-1,4- diazepan-5-ona, N-[2-({4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}amino)etil]acetamida, ácido 3-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)propanoico, N-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}ciclopentanamina, N-{4-[(3S)- 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-N-metiletanamina, (3S)- 3-{4-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, (3S)-1-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}pirrolidin-3-ol, ácido 4-(1-{4- [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4- il)butanoico, 1-[4-({4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}amino)piperidin-1-il]etenona, (3S)-3-{4-(5,6-di- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-ilmetil)fenil}-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, (3S)-3-{4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)metil]fenil}-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 4-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperazina-1-carboxamida, (3S)-3-{4-[(3-metóxiazetidin-1-il)metil]fenil}-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridina, N-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-N-

metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina, (3S)-3-(4-{[4-(2- metóxietóxil)piperidin-1-il]metil}fenil)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridina, 2-(1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidin-4-il)-N,N-dimetilacetamida, (3S)-3-(4-{[4- (metilsulfonil)piperidin-1-il]metil}fenil)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridina, N-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}ciclobutanamina, N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperidina-4-carbonitrila, N-(1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)acetamida, ácido [(3S)-1- {4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-3-il]acético, ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidin- 3-il]acético, 1-(4-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperazin-1-il)etenona, 1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-ol, 1-(1-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)ureia, (3S)-3-(4- {[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}fenil)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridina, ácido 1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidina-4-carboxílico, ácido (1S,3R)-3-({4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}amino)ciclopentanocarboxílico, 1-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-ol, 1-{4-[(2R)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-ol, 8-{4-[(2R)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, 1-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidina, 1-{4-[(2R)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidina, 4-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}morfolina, 4-{4-[(2R)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}morfolina, ácido 1-{4-[(2R)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperidina-4-carboxílico, 4-[4-(7-fluoro-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il)benzil]morfolina, 1-[4-(7-fluoro-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il)benzil]pirrolidina, (3R)-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-

2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 1-{4-[(3R)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidina-4-carboxamida, 1-[4- (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)benzil]pirrolidin-2-ona, 3-[4- (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)benzil]-1,3-oxazolidin-2-ona, 1-[4-(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)fenil]metanamina, ácido 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-4-metilpiperidina-4- carboxílico, ácido (3R,4R)-1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-3-metilpiperidina-4-carboxílico, ácido 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-4-fluoropiperidina-4-carboxílico, ácido (3R)- 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidina-3- carboxílico, ácido (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}pirrolidina-3-carboxílico, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, 1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-amina, N-(1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida, N- (1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)-2- metóxiacetamida, N-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidin-4-il)-2-hidróxi-2-metilpropanamida, 1-(1-{4-[(2S)-2,3- di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]fenil}etil)pirrolidina, 4-(1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]fenil}etil)morfolina, ácido 1-(1-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]fenil}etil)piperidina-4-carboxílico, ácido 1-{4- [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-4-metilpiperidina- 4-carboxílico, ácido 2-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidin-4-il)-2-metilpropanoico, ácido 2-(1-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)-2- metilpropanoico, ácido 2-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico, ácido 4-{[{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}(etil)amino]metil}benzoico, ácido 4-[(butil{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}amino)metil]benzoico, ácido 3-{[{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-

benzodioxin-2-il]benzil}(etil)amino]metil}benzoico, e ácido 3-[(4-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperazin-1-il)metil]benzoico, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos compostos anteriores.

[00298] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é um composto selecionado dentre ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)butanoico,ácido 4-(1-{4-[(3S)-2,3- di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)benzoico, (3S)- 3-{4-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, N-(1-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4- il)metanossulfonamida, (3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il]benzil}-2-metilpiperidina, 7-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}-1,7-diazaspiro[4.4]nonano-1-carboxamida, 7-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-2- ona, ácido 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidina- 4-carboxílico, (1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona, 8-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano- 2,4-diona, (3S)-3-{4-[(3-metóxipiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-di- hidro[1,4]dioxino{2,3-b}piridina, N-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 1-{4-[(2S)-2,3- di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-4-(1,1-dioxido-1,2-tiazolidin-2- il)piperidina, (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}pirrolidin-3-ol, N-(1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida, ácido 4-{(1-{4- [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4- il)metil}benzoico, (1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidin-4-il)(morfolin-4-il)metanona, (3S)-3-[4-(morfolin-4-

ilmetil)fenil]-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 8-{4-[(2S)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, 1-{4- [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidina-4- carbonitrila, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N- metilpiperidina-4-carboxamida, 8-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]benzil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, N-(1-{4-[(3S)-2,3- di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)-2-hidróxi-2- metilpropanamida, N-(1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidin-4-il-1-hidroxiciclopropanocarboxamida, N-{4-[(2S)- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N-etilciclopentanamina, 1-{4- [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-N-metilpiperidina- 4-carboxamida, N-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}-N-metilciclopentanamina, 1-{(1-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-3-il)metil}pirrolidin-2- ona, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-2- metilpirrolidina, N-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}-2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-amina, N-ciclohexil-N-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-N′,N′-dimetiletano-1,2- diamina, N-(1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidin-4-il)acetamida, N-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]benzil}-N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina, (3S)-3-[4- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 1-{4- [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidina-3- carboxamida, 1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidina-4-carboxamida, N-(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}pirrolidin-3-il)acetamida, 1-{4-[(3S)-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-N-(2-hidroxietil)piperidina-4- carboxamida, (3S)-3-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]-2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 2-il]benzil}-N-(2-hidroxietil)piperidina-4-carboxamida, ácido 4-(1-{4-

[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)benzoico, 1- (1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il)ureia, 7-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}-1,7- diazaspiro[4.4]nonan-2-ona, 8-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]benzil}-2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, 1-{4-[(3S)- 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-ol, N-(1-{4- [(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4- il)metanossulfonamida, 3-(1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)propan-1-ol, (3S)-3-{4-[(4- metilpiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-di-hidro[1,4]dioxino{2,3-b}piridina, N- {4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-N- etiletanamina, N-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina, (3S)-3-{4-[(4-fluoropiperidin- 1-il-metil]fenil}-2,3-di-hidro[1,4]dioxino{2,3-b}piridina, 1-(4-{4-[(3S)-2,3- di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}-1,4-diazepan-1-il)etenona, ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin- 3-il]acético, (1-{4-[(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3- il]benzil}piperidin-4-il-metanol, ácido 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-4-il-metil]benzoico, (3S)-3-{4-[(4-metil- 1,4-diazepan-1-il)metil]fenil}-2,3-di-hidro[1,4]dioxino{2,3-b}piridina, (3S)-3-{4-[(3-metóxipirrolidin-1-il)metil]fenil}-2,3-di- hidro[1,4]dioxino{2,3-b}piridina, e N-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-2-il]benzil}-N,2-dimetilpropan-2-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos compostos anteriores.

[00299] Em algumas modalidades, o agente modulador LTA4H é 4- {4-[(3S)-2,3-Di-hidro[1,4] dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzil}piperazina-1- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dela. Em algumas modalidades, o agente modulador LTA4H é 4-{4-[(3S)-2,3-Di- hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]benzi}piperazina-1-carboxamida. Em alguns casos, o agente modulador LTA4H é ácido 1-{4-[(2S)-2,3-Di-

hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidina-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. Em alguns casos, o agente modulador LTA4H é ácido 1-{4-[(2S)-2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidina-4-carboxílico. Em alguns casos, o agente modulador LTA4H é o ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-2- il]benzil}piperidin-3-il]acético, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele. Em alguns casos, o agente modulador LTA4H é o ácido [(3R)-1- {4-[(2S)-2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benzil}piperidin-3-il]acético.

[00300] Em algumas modalidades, o agente modulador LTA4H inclui uma pequena molécula de benzodioxano descrita em qualquer uma das Patentes US Nos. 9,133,146; 8.551.982; 8.946.203; 9.133.146 e

9.662.339; cada uma das quais é incorporada neste documento por referência.

[00301] Em algumas modalidades, o agente modulador de LTA4H é uma biarilamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dela. Em certas modalidades, o agente modulador de LTA4H possui a fórmula (XIX): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

[00302] A é selecionado a partir de pirazolila, imidazolila, pirrolila, tienila, tiazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, pirrolopiridinila, di-hidropirrolopiridinila, imidazopiridinila, pirazolila e quinopiridinila;

[00303] B é selecionado a partir de fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila;

[00304] C é piridinila;

[00305] R1a e R1b são, cada um, independentemente selecionados dentre—H, C1-6 alquila, C1-3alcoxila, —C1-3 alquil —OH, hidróxi, — C(O)—C1-3 alquila e —NR5R6;

[00306] R2 e R3 e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um anel de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, tetra- hidrofuranila ou tetra-hidropiranila;

[00307] R4a e R4b são cada um independentemente selecionados de —H, C1-3 alquila, C1-3alcoxil,-C1-3 alquil—OH, fenila, —O—fenila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, furanila, tienila, pirrolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, ciclopropila, ciclopbutila, ciclopenila, ciclohexila, pirrolidinila, tetra-hidrotienila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, —C1-3alquil-fenila, —C1-3 alquil- piridinila, —C1-3 alquil-pirimidinila, —C1-3 alquil-piridazinila, —C1-3 alquil-pirazinila, —C1-3 alquil-heterociclila, —O—C1-3 alquil-fenila, — O—C1-3 alquil-piridinila, —O C1-3 alquila, CF3 , O—CF3, —COO R5, —C(O) C1-3 alquil —S(O)2—NR5R6, —S(O)2CF3, —S(O)2C1-3 alquila, —C(O) NR7R8, hidróxi, halogênio, e ciano, em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1-3 substituentes escolhidos de C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, hidróxi e halogênio;

[00308] R5 e R6 são um independentemente selecionado de H, C1- 5 alquila, —C1-3alquil-hidroxi e C1-3 alquil—O—C1-3 alquila;

[00309] ou R5 e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de piperidinila, morfolinila ou tiomorfolinila;

[00310] R7e R8 são cada um independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, —S(O)2C1-3 alquila, e —C(NH)—NH2.

[00311] Em algumas modalidades, o agente modulador LTA4H inclui uma pequena molécula de biarilamida descrita na Patente US No.

9.073.895, que é incorporada neste documento por referência.

[00312] Em alguns casos, o agente modulador LTA4H não é um composto descrito nas Patentes US Nos. 8,569,303; 9.822.106;

9.856.249; 9.777.006; e 9.856.249; ou Pedidos de Patente Publicadas US Publicação Nos. 20180118735; 20180162854 e 20180162854.

[00313] Em alguns casos, o agente modulador exibe uma afinidade (Kd) para LTA4H que é suficiente para fornecer a modulação desejada de LTA4H. A afinidade do agente pode ser pelo menos 1 vez maior, pelo menos 2 vezes maior, pelo menos 3 vezes maior, pelo menos 4 vezes maior, pelo menos 5 vezes maior, pelo menos 6 vezes maior, em pelo menos 7 vezes maior, pelo menos 8 vezes maior, pelo menos 9 vezes maior, pelo menos 10 vezes maior, pelo menos 20 vezes maior, pelo menos 30 vezes maior, pelo menos 40 vezes maior, pelo menos 50 vezes maior, pelo menos 60 vezes maior, pelo menos 70 vezes maior, pelo menos 80 vezes maior, pelo menos 90 vezes maior, pelo menos 100 vezes maior, ou pelo menos 1000 vezes maior ou mais, do que a afinidade do agente com o transportador não relacionado. Em alguns casos, a afinidade de um agente para LTA4H pode ser, por exemplo, de cerca de 100 nanomolar (nM) a cerca de 1 nM, de cerca de 100 nanomolar (nM) a cerca de 0,1 nM, de cerca de 100 nM a cerca de 1 picomolar (pM), ou de cerca de 100 nM a cerca de 1 femtomolar (fM), ou de cerca de 10 nanomolar (nM) a cerca de 0,1 nM. Em algumas modalidades, a afinidade entre o agente e LTA4H é caracterizada por um Kd (constante de dissociação) de 10-6 M ou menos, tal como 10-7 M ou menos, incluindo 10-8 M ou menos, por exemplo, 10-9 M ou menos, 10-10 M ou menos, 10-11 M ou menos, 10-12 M ou menos, 10- 13 M ou menos, 10-14 M ou menos, incluindo 10-15 M ou menos. Os agentes moduladores incluem anticorpos que se ligam especificamente a LTA4H. Em alguns casos, o anticorpo se liga especificamente a um epítopo de LTA4H que fornece a inibição da função de LTA4H. Os anticorpos que podem ser usados como agentes moduladores em conexão com a presente divulgação podem abranger, mas não estão limitados a, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos biespecíficos, fragmentos de anticorpos Fab, fragmentos de anticorpos F(ab)2, fragmentos de anticorpos Fv (por exemplo, VH ou VL), fragmentos de anticorpo Fv de cadeia simples e fragmentos de anticorpo dsFv.

Além disso, as moléculas de anticorpo podem ser anticorpos totalmente humanos, anticorpos humanizados ou anticorpos quiméricos.

Os anticorpos que podem ser usados em conexão com a presente divulgação podem incluir qualquer região variável de anticorpo, madura ou não processada, ligada a qualquer região constante de imunoglobulina.

Pequenas variações nas sequências de aminoácidos de anticorpos ou moléculas de imunoglobulina são abrangidas pela presente divulgação, desde que as variações na sequência de aminoácidos mantenham 75% ou mais, por exemplo, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, ou 99% ou mais da sequência.

Em particular, as substituições conservativas de aminoácidos são contempladas.

As substituições conservativas são aquelas que ocorrem dentro de uma família de aminoácidos que estão relacionados em suas cadeias laterais.

Se uma alteração de aminoácido resulta em um peptídeo funcional pode ser determinado pelo ensaio da atividade específica do derivado polipeptídico. "Fragmentos de anticorpos" compreendem uma porção de um anticorpo intacto, por exemplo, a região de ligação ao antígeno ou região variável do anticorpo intacto.

Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e Fv; diabodies; anticorpos lineares (Zapata et al., Protein Eng. 8 (10): 1057-1062 (1995)); moléculas de anticorpos de cadeia única; e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpos.

A digestão de anticorpos com papaína produz dois fragmentos de ligação ao antígeno idênticos, chamados fragmentos "Fab", cada um com um único sítio de ligação ao antígeno, e um fragmento "Fc" residual, uma designação que reflete a capacidade de cristalizar prontamente.

O tratamento com pepsina produz um fragmento F(ab')2 que possui dois locais de combinação de antígeno e ainda é capaz de reticular o antígeno. Os anticorpos que podem ser usados em conexão com a presente divulgação então podem abranger anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos biespecíficos, fragmentos de anticorpos Fab, fragmentos de anticorpos F(ab)2, fragmentos de anticorpos Fv (por exemplo, VH ou VL), fragmentos de anticorpo Fv de cadeia simples e fragmentos de anticorpo dsFv. Além disso, as moléculas de anticorpo podem ser anticorpos totalmente humanos, anticorpos humanizados ou anticorpos quiméricos. Em algumas modalidades, as moléculas de anticorpo são anticorpos monoclonais totalmente humanos. Os anticorpos que podem ser usados em conexão com a presente divulgação podem incluir qualquer região variável de anticorpo, madura ou não processada, ligada a qualquer região constante de imunoglobulina. Se uma região variável de cadeia leve está ligada a uma região constante, pode ser uma região constante de cadeia kappa. Se uma região variável da cadeia pesada está ligada a uma região constante, pode ser uma região constante gama 1, gama 2, gama 3 ou gama 4 humana, mais preferencialmente, gama 1, gama 2 ou gama 4 e ainda mais preferencialmente gama 1 ou gama 4. Como tal, os agentes moduladores de LTA4H adicionais incluem anticorpos, incluindo anticorpos monoclonais, que se ligam seletivamente à enzima LTA4H para modular sua atividade. Tais anticorpos podem reduzir uma ou mais das atividades da enzima LTA4H incluindo, por exemplo, suas atividades de epóxido hidrolase e/ou aminopeptidase.

[00314] Em alguns casos, o agente modula a atividade de um LTA4H após a expressão, de modo que o agente seja aquele que altera a atividade da proteína codificada pelo gene alvo após a expressão da proteína a partir do gene alvo. Em outras modalidades, o agente modulador modula a expressão do RNA e/ou proteína do gene que codifica o LTA4H, de modo que ele altera a expressão do RNA ou proteína do gene alvo de alguma maneira.

Nesses casos, o agente pode alterar a expressão do RNA ou da proteína de várias maneiras diferentes.

Como seria prontamente entendido por aquele versado na técnica, pode-se reduzir a expressão (produção de proteína) de um gene endógeno no DNA, RNA ou nível de proteína.

Por exemplo, a expressão pode ser reduzida reduzindo a quantidade total de proteína de tipo selvagem produzida pelo locus endógeno, e isso pode ser conseguido alterando a natureza da proteína produzida (por exemplo, via mutação do gene para gerar uma perda de alelo de função tal como um alelo nulo ou um alelo que codifica uma função reduzida da proteína) ou reduzindo os níveis gerais de proteína produzida sem alterar a natureza da própria proteína.

Em certas modalidades, o agente é aquele que reduz a expressão de LTA4H funcional, incluindo inibição.

A inibição da expressão da proteína pode ser realizada usando qualquer meio conveniente, e aquele versado na técnica estará ciente de vários métodos adequados.

Por exemplo, a fim de reduzir/inibir a expressão, pode-se reduzir os níveis de proteína pós-tradução; pode-se bloquear a produção de proteína bloqueando/reduzindo a tradução de mRNA (por exemplo, usando um agente de RNAi como um shRNA ou siRNA que tem como alvo o mRNA de um gene endógeno); pode-se reduzir os níveis de mRNA pós-transcricionalmente (por exemplo, usando um agente de RNAi, como um shRNA ou siRNA que tem como alvo o mRNA de um gene endógeno); pode-se reduzir os níveis de mRNA bloqueando a transcrição (por exemplo, usando ferramentas de edição de genes para alterar uma sequência promotora e/ou potenciadora ou para modular a transcrição, ou usando ferramentas de edição de genes modificados, por exemplo, CRISPRi, que pode modificar a transcrição sem cortar o DNA alvo). Além disso, pode-se alterar a natureza da proteína feita a partir de um locus endógeno induzindo (por exemplo,

usando a tecnologia de edição de genes) uma perda de mutação de função, que pode variar de um alelo com atividade de tipo selvagem reduzida a uma proteína morta ou nenhuma proteína (por exemplo, mutante cataliticamente inativo, um alelo de "frameshift", um nocaute de gene, etc.). Além disso, é possível reduzir os níveis de mRNA por meio de métodos de edição de genes que resultam em níveis de transcrição líquidos baixos (por exemplo, mutações de frameshift podem desencadear decaimento de mRNA mediado nonsense). Qualquer inibidor de expressão conveniente pode ser utilizado como um antagonista nos métodos em questão.

Tais antagonistas podem atuar para inibir a expressão em um nível transcricional, de tradução ou pós- tradução.

Em algumas modalidades, os inibidores são baseados em ácido nucleico, incluindo, sem limitação, DNA, RNA, RNA/DNA quimérico, ácido nucleico de proteína e outros derivados de ácido nucleico.

Em algumas modalidades, os inibidores de expressão abrangem moléculas de RNA capazes de inibir a produção do receptor quando introduzidas em uma célula que expressa o receptor (denominado RNAi), incluindo RNA de fita dupla em jairpin curto (shRNA). Em alguns casos, os inibidores de expressão são pequenos RNA de interferência (siRNA). Em alguns casos, os inibidores de expressão são pequenos microRNA interferentes.

Será entendido que qualquer sequência capaz de reduzir a expressão da superfície celular de um receptor, ou reduzir a expressão de um ligante de receptor, pode ser usada na prática dos métodos da presente divulgação.

Exemplos de agentes que inibem a expressão de um gene endógeno (por exemplo, como descrito neste documento) incluem, mas não estão limitados a: (a) um agente de RNAi, como um shRNA ou siRNA que se direciona especificamente ao mRNA codificado pelo gene endógeno; (b) um agente de edição de genoma (por exemplo, uma nuclease de dedo de zinco, um TALEN, um agente de edição de genoma CRISPR/Cas, como

Cas9, Cpf1, CasX, CasY e similares) que cliva o DNA genômico da célula alvo em um locus que codifica o gene endógeno (por exemplo, SLC19A1) -induzindo assim um evento de edição do genoma (por exemplo, alelo nulo, perda parcial do alelo de função) no locus do gene endógeno; (c) um agente de edição do genoma modificado, como um dedo de zinco morto de nuclease, TALE ou nuclease CRISPR/Cas fundido a uma proteína repressora da transcrição que modula (por exemplo, reduz) a transcrição no locus que codifica o gene endógeno (por exemplo, SLC19A1) (ver, por exemplo, Qi et al., Cell. 28 de fevereiro de 2013; 152 (5): 1173-83 '; Gilbert et al, Cell. 23 de outubro de 2014; 159 (3): 647-61; Larson et al., Nat Protoc.

Novembro de 2013; 8 (11): 2180-96). Exemplos de agentes que aumentam ou ativam a expressão de um gene endógeno (por exemplo, conforme descrito aqui) incluem, mas não estão limitados a, agentes de ativação CRISPR (CRISPRa). Quando o agente é um agente de edição CRISPR/Cas, o agente pode incluir ambos a proteína e o componente de RNA guia.

O ácido nucleico guia (por exemplo, RNA guia) pode ser introduzido na célula como um RNA ou como um DNA que codifica o RNA (por exemplo, codificado por um vetor de DNA -em um plasmídeo, vírus e similares). A proteína CRISPR/Cas pode ser introduzida na célula como uma proteína ou como um ácido nucleico (mRNA ou DNA) que codifica a proteína.

Agentes de edição de genes programáveis e seus ácidos nucleicos guia incluem, mas não estão limitados a, proteínas guiadas por CRISPR/Cas RNa, como Cas9, CasX, CasY e Cpf1, proteínas de dedo de zinco, como nucleases de dedo de zinco, proteínas TALE, como TALENs, RNAs de guia CRISPR/Cas e similares.

As moléculas anti-sense podem ser usadas para regular negativamente a expressão de um gene alvo na célula.

O reagente anti-sense pode ser oligodeoxinucleotídeos anti-sense (ODN), particularmente ODN sintético com modificações químicas de ácidos nucleicos nativos, ou construtos de ácido nucleico que expressam tais moléculas anti-sense como RNA. A sequência anti-sense é complementar ao mRNA da proteína-alvo e inibe a expressão da proteína-alvo. As moléculas anti- sense inibem a expressão gênica por meio de vários mecanismos, por exemplo, reduzindo a quantidade de mRNA disponível para tradução, por meio da ativação de RNAse H ou impedimento estérico. Uma ou uma combinação de moléculas anti-sense pode ser administrada, onde uma combinação pode incluir várias sequências diferentes. Os oligonucleotídeos anti-sense podem ser sintetizados quimicamente por métodos conhecidos na técnica (ver Wagner et al. (1993), supra, e Milligan et al., Supra.) Os oligonucleotídeos podem ser modificados quimicamente a partir da estrutura fosfodiéster nativa, a fim de aumentar sua estabilidade intracelular e afinidade de ligação. Várias dessas modificações foram descritas na literatura, as quais alteram a química da estrutura, açúcares ou bases heterocíclicas.

[00315] Como uma alternativa aos inibidores anti-sense, compostos de ácido nucleico catalítico, por exemplo, ribozimas, conjugados anti- sense, etc. podem ser usados para inibir a expressão do gene. As ribozimas podem ser sintetizadas in vitro e administradas ao paciente, ou podem ser codificadas em um vetor de expressão, a partir do qual a ribozima é sintetizada na célula-alvo (por exemplo, consulte o pedido de patente internacional WO 9523225 e Beigelman et al. (1995), Nucl. Acids Res. 23: 4434-42). Além disso, o nível de transcrição de uma proteína pode ser regulado por silenciamento de genes usando agentes de RNAi, por exemplo, RNA de fita dupla (Sharp (1999) Genes and Development 13: 139-141). RNAi, como a interferência de RNA de fita dupla (dsRNAi) ou pequeno RNA de interferência (siRNA), foi amplamente documentado no nematoide C. elegans (Fire, A., et al, Nature, 391, 806-811, 1998) e usado rotineiramente para "derrubar" (causar "knock down") genes em vários sistemas. Os agentes de RNAi podem ser dsRNA ou um molde de transcrição do ácido ribonucleico interferente que pode ser usado para produzir dsRNA em uma célula. Uma série de opções podem ser utilizadas para distribuir o dsRNA em uma célula ou população de células, como em uma cultura de células, tecido, órgão ou embrião. Por exemplo, o RNA pode ser introduzido diretamente intracelularmente. Vários métodos físicos são geralmente utilizados em tais casos, como administração por microinjeção (ver, por exemplo, Zernicka-Goetz, et al. (1997) Development 124: 1133-1137; e Wianny, et al. (1998) Chromosoma 107: 430-439). Outras opções para distribuição celular incluem permeabilização da membrana celular e eletroporação na presença do dsRNA, transfecção mediada por lipossoma ou transfecção usando produtos químicos, como fosfato de cálcio. Uma série de técnicas de terapia genética estabelecidas também podem ser utilizadas para introduzir o dsRNA em uma célula. Ao introduzir uma construção viral dentro de uma partícula viral, por exemplo, pode-se conseguir a introdução eficiente de uma construção de expressão na célula e a transcrição do RNA codificado pelo construto. Como tal, outras modalidades dos agentes moduladores de LTA4H incluem siRNA ou outros agentes que reduzem a tradução de mRNA de LTA4H na forma de enzima de proteína ativa. As modalidades adicionais da invenção incluem antagonistas de moléculas pequenas, anticorpos e agentes redutores de mRNA (por exemplo, siRNA) contra o(s) receptor(es) de LTB4.

[00316] O nível de proteína da enzima LTA4H pode ser reduzido usando qualquer protocolo conveniente. Em alguns casos, o nível de LTA4H é reduzido removendo LTA4H sistêmico de um indivíduo, por exemplo, removendo LTA4H do sistema circulatório do indivíduo. Em tais casos, qualquer protocolo conveniente para a remoção de LTA4H circulatório pode ser usado. Por exemplo, o sangue pode ser obtido do indivíduo e processado extracorporalmente para remover LTA4H do sangue para produzir sangue depletado de LTA4H. O sangue depletado de LTA4H resultante pode então ser devolvido ao indivíduo. Esses protocolos podem usar uma variedade de técnicas diferentes para remover o LTA4H do sangue obtido. Por exemplo, o sangue obtido pode ser colocado em contato com um componente de filtragem, por exemplo, uma membrana, etc., que permite a passagem de LTA4H, mas inibe a passagem de outros componentes do sangue, por exemplo, células, etc. Em alguns casos, o sangue obtido pode ser colocado em contato com um componente de absorção de LTA4H, por exemplo, grânulo poroso ou composição particulada, que absorve LTA4H do sangue. Em ainda outros casos, o sangue obtido pode ser colocado em contato com um membro de ligação de LTA4H estavelmente associado a um suporte sólido, de modo que LTA4H se liga ao membro de ligação e é assim imobilizado no suporte sólido, proporcionando assim a separação de LTA4H de outros constituintes do sangue. O protocolo usado pode ou não ser configurado para remover seletivamente LTA4H do sangue obtido, conforme desejado. Várias tecnologias diferentes são conhecidas para remover proteínas específicas do sangue e podem ser usadas em modalidades da invenção, onde tais tecnologias incluem aquelas descritas nas Patentes US Nºs 5.240.614; 6.416.487;

6.419.830; 6.423.024; 6.855.121; 7.066.900; 8.211.310; 8.349.550; bem como publicação do pedido PCT publicado no: WO/2003/020403; cujas divulgações são incorporadas neste documento por referência. D. Administração

[00317] Aspectos dos métodos das invenções descritos neste documento incluem o tratamento de um indivíduo com um agente modulador de LTA4H, por exemplo, conforme descrito acima. Uma pessoa versada na técnica reconheceria que métodos de tratamento de indivíduos com agente modulador de LTA4H são reconhecidos na técnica.

[00318] Uma modalidade da invenção inclui o tratamento de um indivíduo diagnosticado com uma deficiência cognitiva ou motora, ou neuroinflamação, administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente modulador LTA4H. Outra modalidade da invenção inclui a administração da quantidade eficaz de um agente modulador de LTA4H e, subsequentemente, o monitoramento do indivíduo quanto à função cognitiva ou motora melhorada, ou uma redução na neuroinflamação ou aumento na neurogênese.

[00319] Bioquimicamente, por uma "quantidade eficaz" ou "dose eficaz" de agente ativo significa uma quantidade de agente ativo que irá inibir, antagonizar, diminuir, reduzir ou suprimir em cerca de 20% ou mais, por exemplo, em 30% ou mais, em 40% ou mais, ou em 50% ou mais, em alguns casos em 60% ou mais, em 70% ou mais, em 80% ou mais, ou em 90% ou mais, em alguns casos em cerca de 100%, ou seja, em quantidades insignificantes e, em alguns casos, reverter a progressão do comprometimento cognitivo, demência associada à idade, disfunção motora ou neuroinflamação. E. Indicações

[00320] Os métodos em questão e os agentes moduladores de LTA4H encontram uso no tratamento, incluindo a prevenção, de condições associadas ao envelhecimento, como deficiências na capacidade cognitiva de indivíduos, por exemplo, distúrbios cognitivos, incluindo (mas não se limitando a) demência associada à idade, condições imunológicas, câncer e declínio físico e funcional. Os indivíduos que sofrem ou estão em risco de desenvolver um comprometimento cognitivo associado ao envelhecimento que irão se beneficiar do tratamento com o(s) agente(s) modulador(es) de LTA4H, por exemplo, pelos métodos descritos neste documento, incluem indivíduos que têm cerca de 50 anos ou mais, por exemplo, 60 anos ou mais, 70 anos ou mais, 80 anos ou mais, 90 anos ou mais e 100 anos ou mais, ou seja, entre cerca de 50 e 100 anos, por exemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou cerca de 100 anos de idade e sofrem de comprometimento cognitivo associado ao processo natural de envelhecimento, por exemplo, comprometimento cognitivo leve (MCI); e indivíduos que têm cerca de 50 anos ou mais, por exemplo, 60 anos ou mais, 70 anos ou mais, 80 anos ou mais, 90 anos ou mais e geralmente não mais que 100 anos, ou seja, entre os idades de cerca de 50 e 90, por exemplo, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou cerca de 100 anos, que ainda não começaram a mostrar sintomas de deficiência cognitiva. Exemplos de deficiências cognitivas devido ao envelhecimento natural incluem o seguinte:

1. Comprometimento cognitivo leve (M.C.I.)

[00321] O comprometimento cognitivo leve é uma perturbação modesta da cognição que se manifesta como problemas de memória ou outras funções mentais, como planejamento, seguir instruções ou tomar decisões que pioraram com o tempo, enquanto a função mental geral e as atividades diárias não foram prejudicadas. Assim, embora a morte neuronal significativa não ocorra tipicamente, os neurônios no cérebro em envelhecimento são vulneráveis a alterações subletais relacionadas à idade na estrutura, integridade sináptica e processamento molecular na sinapse, todos os quais prejudicam a função cognitiva. Os indivíduos que sofrem ou estão em risco de desenvolver uma deficiência cognitiva associada ao envelhecimento que irão se beneficiar do tratamento com os agentes moduladores LTA4H em questão, por exemplo, pelos métodos descritos neste documento, também incluem indivíduos de qualquer idade que sofrem de uma deficiência cognitiva devido a um distúrbio associado ao envelhecimento; e indivíduos de qualquer idade que tenham sido diagnosticados com um distúrbio associado ao envelhecimento que é tipicamente acompanhado por deficiência cognitiva, em que o indivíduo ainda não começou a apresentar sintomas de deficiência cognitiva. Exemplos de tais distúrbios associados ao envelhecimento incluem o seguinte:

2. Doença de Alzheimer

[00322] A doença de Alzheimer é uma perda progressiva e inexorável da função cognitiva associada a um número excessivo de placas senis no córtex cerebral e substância cinzenta subcortical, que também contém emaranhados b-amiloide e neurofibrilar consistindo de proteína tau. A forma comum afeta pessoas com mais de 60 anos e sua incidência aumenta com o avanço da idade. É responsável por mais de 65% das demências em idosos.

[00323] A causa da doença de Alzheimer não é conhecida. A doença ocorre em famílias em cerca de 15 a 20% dos casos. Os demais, chamados casos esporádicos, têm alguns determinantes genéticos. A doença tem um padrão genético autossômico dominante na maioria dos casos de início precoce e em alguns casos de início tardio, mas uma penetrância variável no final da vida. Os fatores ambientais são o foco da investigação ativa.

[00324] No curso da doença, as sinapses e, em última instância, os neurônios são perdidos dentro do córtex cerebral, hipocampo e estruturas subcorticais (incluindo perda celular seletiva no núcleo basal de Meynert), locus coeruleus e núcleo da rafe dorsal. O uso e a perfusão da glicose cerebral são reduzidos em algumas áreas do cérebro (lobo parietal e córtex temporal na doença em estágio inicial, córtex pré-frontal na doença em estágio avançado). Placas neuríticas ou senis (compostas de neuritos, astrócitos e células gliais ao redor de um núcleo amiloide) e emaranhados neurofibrilares (compostos de filamentos helicoidais pareados) desempenham um papel na patogênese da doença de Alzheimer. Placas senis e emaranhados neurofibrilares ocorrem com o envelhecimento normal, mas são muito mais prevalentes em pessoas com doença de Alzheimer.

3. Doença de Parkinson

[00325] A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio degenerativo do SNC idiopático, lentamente progressivo, caracterizado por movimentos lentos e diminuídos (bradicinesia), rigidez muscular, tremor de repouso (distonia), congelamento muscular e instabilidade postural. Originalmente considerado um distúrbio motor, a DP é agora reconhecida por causar depressão e mudanças emocionais. A DP também pode afetar a cognição, o comportamento, o sono, a função autonômica e a função sensorial. Os prejuízos cognitivos mais comuns incluem um prejuízo na atenção e concentração, memória de trabalho, função executiva, produção de linguagem e função visuoespacial. Uma característica da DP são os sintomas relacionados à redução da função motora geralmente precedem aqueles relacionados ao comprometimento cognitivo, o que auxilia no diagnóstico da doença.

[00326] Na doença de Parkinson primária, os neurônios pigmentados da substantia nigra, locus coeruleus e outros grupos de células dopaminérgicas do tronco cerebral degeneram. A causa não é conhecida. A perda de neurônios da substantia nigra, que se projetam para o núcleo caudado e o putâmen, resulta na depleção do neurotransmissor dopamina nessas áreas. O início é geralmente após os 40 anos, com incidência crescente em grupos de idade mais avançada.

[00327] A doença de Parkinson é diagnosticada de novo em cerca de 60.000 americanos a cada ano e atualmente afeta aproximadamente um milhão de americanos. Embora a DP não seja fatal em si, suas complicações são a décima quarta causa de morte nos Estados Unidos. No momento, a DP não pode ser curada e o tratamento geralmente é prescrito para controlar os sintomas, com cirurgia prescrita em casos graves posteriores.

[00328] As opções de tratamento para a DP incluem a administração de medicamentos para ajudar a controlar os déficits motores. Essas opções aumentam ou substituem o neurotransmissor dopamina, do qual os pacientes com DP apresentam baixas concentrações cerebrais. Esses medicamentos incluem: carbidopa/levodopa (que cria mais dopamina no cérebro); apomorfina, pramipexolol, ropinirol e rotingotina (agonistas da dopamina); selegilina e rasagilina (inibidores da MAO-B que previnem a degradação da dopamina); entacapona e tolcapona (inibidores da catecol-O-metiltransferase [COMT] que disponibilizam mais levodopa no cérebro); benztropina e triexifenidil (anticolinérgicos); e amantadina (controla o tremor e a rigidez). Exercícios/fisioterapia também são comumente prescritos para ajudar a manter a função física e mental.

[00329] As opções de tratamento atuais, no entanto, tratam os sintomas da DP, não são curativas e não impedem a progressão da doença. Além disso, os medicamentos atuais tendem a perder eficácia na DP em estágio avançado. O medicamento mais prescrito, a levodopa, comumente resulta em efeitos adversos 5 a 10 anos após o início da medicação. Esses efeitos adversos podem ser graves e podem resultar em flutuações motoras e oscilações imprevisíveis no controle motor entre as doses, bem como espasmos/contorções (discinesia) que são difíceis de controlar e são tão incapacitantes quanto os próprios sintomas da DP. Assim, permanece a necessidade de novas terapias com novos mecanismos de ação que podem ser administrados junto ou em combinação com os medicamentos atuais para DP.

4. Parkinsonismo

[00330] O parkinsonismo secundário (também conhecido como doença de Parkinson atípica ou Parkinson plus) resulta da perda ou interferência com a ação da dopamina nos gânglios da base devido a outras doenças degenerativas idiopáticas, drogas ou tóxinas exógenas. A causa mais comum de parkinsonismo secundário é a ingestão de medicamentos antipsicóticos ou reserpina, que produzem parkinsonismo ao bloquear os receptores de dopamina. As causas menos comuns incluem envenenamento por monóxido de carbono ou manganês, hidrocefalia, lesões estruturais (tumores, infartos que afetam o mesencéfalo ou gânglios da base), hematoma subdural e distúrbios degenerativos, incluindo degeneração nigroestriatal. Certos distúrbios como paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas (MSA), degeneração corticobasal (CBD) e demência com corpos de Lewy (DLB) podem exibir sintomas de parkinsonismo antes que os sintomas cardinais necessários para o diagnóstico específico possam ser feitos e, portanto, podem ser rotulado como "Parkinsonismo".

5. Demência frontotemporal

[00331] A demência frontotemporal (DFT) é uma condição resultante da deterioração progressiva do lobo frontal do cérebro. Com o tempo, a degeneração pode avançar para o lobo temporal. Perdendo apenas para a doença de Alzheimer (DA) em prevalência, a DFT é responsável por 20% dos casos de demência pré-senila. Os sintomas são classificados em três grupos com base nas funções dos lobos frontal e temporal afetados:

[00332] Variante comportamental FTD (bvFTD), com sintomas que incluem letargia e aspontaneidade, por um lado, e desinibição, por outro; afasia progressiva não fluente (PNFA), na qual é observada uma quebra da fluência da fala devido à dificuldade de articulação, erros fonológicos e/ou sintáticos, mas a compreensão da palavra é preservada; e demência semântica (SD), na qual os pacientes permanecem fluentes com fonologia e sintaxe normais, mas têm dificuldade crescente para nomear e compreender palavras. Outros sintomas cognitivos comuns a todos os pacientes com DFT incluem um prejuízo na função executiva e capacidade de foco. Outras habilidades cognitivas, incluindo percepção, habilidades espaciais, memória e práxis normalmente permanecem intactas. A DFT pode ser diagnosticada pela observação da atrofia do lobo frontal e/ou do lobo temporal anterior em exames de ressonância magnética estruturais.

[00333] Existem várias formas de FTD, qualquer uma das quais pode ser tratada ou evitada usando os métodos e composições em questão. Por exemplo, uma forma de demência frontotemporal é a Demência Semântica (SD). DS é caracterizado por uma perda de memória semântica nos domínios verbal e não verbal. Os pacientes com SD frequentemente apresentam queixas de dificuldades para encontrar palavras. Os sinais clínicos incluem afasia fluente, anomia, compreensão prejudicada do significado das palavras e agnosia visual associativa (a incapacidade de combinar imagens ou objetos semanticamente relacionados). À medida que a doença progride, mudanças comportamentais e de personalidade são frequentemente vistas similares às observadas na demência frontotemporal, embora casos tenham sido descritos de demência semântica "pura" com poucos sintomas comportamentais tardios. A ressonância magnética estrutural mostra um padrão característico de atrofia nos lobos temporais (predominantemente à esquerda), com envolvimento inferior maior que superior e atrofia do lobo temporal anterior maior que posterior.

[00334] Como outro exemplo, outra forma de demência frontotemporal é a doença de Pick (PiD, também PcD). Uma característica definidora da doença é o acúmulo de proteínas tau nos neurônios, acumulando-se em agregações esféricas com coloração de prata conhecidas como "corpos de Pick". Os sintomas incluem perda da fala (afasia) e demência. Pacientes com disfunção orbitofrontal podem se tornar agressivos e socialmente inadequados. Eles podem roubar ou demonstrar comportamentos estereotipados obsessivos ou repetitivos. Pacientes com disfunção frontal dorsomedial ou dorsolateral podem demonstrar falta de preocupação, apatia ou diminuição da espontaneidade. Os pacientes podem demonstrar ausência de automonitoramento, autoconsciência anormal e incapacidade de apreciar significação. Pacientes com perda de substância cinzenta no córtex orbitofrontal póstero-lateral bilateral e ínsula anterior direita podem demonstrar mudanças nos comportamentos alimentares, como um vontade por doces patológica. Pacientes com perda mais focal de substância cinzenta no córtex orbitofrontal ântero-lateral podem desenvolver hiperfagia. Embora alguns dos sintomas possam ser inicialmente aliviados, a doença progride e os pacientes geralmente morrem dentro de dois a dez anos.

6. Doença de Huntington

[00335] A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa progressiva hereditária caracterizada pelo desenvolvimento de anormalidades emocionais, comportamentais e psiquiátricas; perda de funcionamento intelectual ou cognitivo; e anormalidades de movimento (distúrbios motores). Os sinais clássicos de DH incluem o desenvolvimento de coreia -movimentos involuntários, rápidos, irregulares e espasmódicos que podem afetar o rosto, braços, pernas ou tronco -bem como declínio cognitivo, incluindo a perda gradual do processamento do pensamento e habilidades intelectuais adquiridas. Pode haver comprometimento da memória, pensamento abstrato e julgamento; percepções impróprias de tempo, lugar ou identidade (desorientação); agitação aumentada; e mudanças de personalidade (desintegração da personalidade). Embora os sintomas geralmente se tornem evidentes durante a quarta ou quinta décadas de vida, a idade de início é variável e vai desde a primeira infância até o final da idade adulta (por exemplo, 70 ou 80 anos).

[00336] A DH é transmitida dentro de famílias como um traço autossômico dominante. O distúrbio ocorre como resultado de sequências anormalmente longas ou "repetições" de instruções codificadas dentro de um gene no cromossomo 4 (4p16.3). A perda progressiva da função do sistema nervoso associada à DH resulta da perda de neurônios em certas áreas do cérebro, incluindo os gânglios da base e o córtex cerebral.

7. Esclerose lateral amiotrófica

[00337] A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurológica de progressão rápida, invariavelmente fatal, que ataca os neurônios motores. Fraqueza muscular, atrofia e sinais de disfunção das células do corno anterior são notados inicialmente com mais frequência nas mãos e menos frequentemente nos pés. O local de início é aleatório e a progressão é assimétrica. Cãibras são comuns e podem preceder a fraqueza. Raramente, um paciente sobrevive 30 anos; 50% morrem dentro de 3 anos do início, 20% vivem 5 anos e 10% vivem 10 anos.

[00338] As características diagnósticas incluem início durante o meio ou final da vida adulta e envolvimento motor generalizado e progressivo sem anormalidades sensoriais. As velocidades de condução nervosa são normais até o final da doença. Estudos recentes documentaram a apresentação de deficiências cognitivas também, particularmente uma redução na memória verbal imediata, memória visual, linguagem e função executiva.

[00339] Uma diminuição na área do corpo celular, número de sinapses e comprimento sináptico total foi relatada até mesmo em neurônios de aparência normal de pacientes com ELA. Foi sugerido que quando a plasticidade da zona ativa atinge seu limite, uma perda contínua de sinapses pode levar ao comprometimento funcional. Promover a formação de novas sinapses ou prevenir a perda de sinapses pode manter a função neuronal nesses pacientes.

8. Esclerose Múltipla

[00340] A Esclerose Múltipla (EM) é caracterizada por vários sintomas e sinais de disfunção do SNC, com remissões e exacerbações recorrentes. Os sintomas de apresentação mais comuns são parestesias em uma ou mais extremidades, no tronco ou em um lado da face; fraqueza ou falta de jeito de uma perna ou mão; ou distúrbios visuais, por exemplo, cegueira parcial e dor em um olho (neurite óptica retrobulbar), visão turva ou escotomas. As deficiências cognitivas comuns incluem deficiências na memória (aquisição, retenção e recuperação de novas informações), atenção e concentração (atenção particularmente dividida), processamento de informações, funções executivas, funções visuoespaciais e fluência verbal. Os primeiros sintomas comuns são paralisia ocular resultando em visão dupla (diplopia), fraqueza transitória de uma ou mais extremidades, leve rigidez ou fatigabilidade incomum de um membro, pequenos distúrbios da marcha, dificuldade de controle da bexiga, vertigem e distúrbios emocionais leves; todos indicam envolvimento disperso do SNC e frequentemente ocorrem meses ou anos antes de a doença ser reconhecida. O excesso de calor pode acentuar os sintomas e sinais.

[00341] O curso é altamente variado, imprevisível e, na maioria dos pacientes, remitente. No início, meses ou anos de remissão podem separar episódios, especialmente quando a doença começa com neurite óptica retrobulbar. No entanto, alguns pacientes têm ataques frequentes e ficam rapidamente incapacitados; para alguns, o curso pode ser rapidamente progressivo.

9. Glaucoma

[00342] Glaucoma é uma doença neurodegenerativa comum que afeta as células ganglionares da retina (RGCs). As evidências apoiam a existência de programas de degeneração compartimentada em sinapses e dendritos, incluindo em RGCs. Evidências recentes também indicam uma correlação entre prejuízo cognitivo em adultos mais velhos e glaucoma (Prevalence of cognitive impairment, depression, and anxiety symptoms among older adults with glaucoma. J Glaucoma. 2012; 21 (4): 250-254).

10. Distrofia Miotônica

[00343] A distrofia miotônica (DM) é uma doença multissistêmica autossômica dominante caracterizada por fraqueza muscular distrófica e miotonia. O defeito molecular é uma repetição de trinucleotídeo expandido (CTG) na região 3' não traduzida do gene da proteína quinase da miotonina no cromossomo 19q. Os sintomas podem ocorrer em qualquer idade e a gama de gravidade clínica é ampla. A miotonia é proeminente nos músculos das mãos e a ptose é comum mesmo em casos leves. Em casos graves, ocorre fraqueza muscular periférica acentuada, geralmente com catarata, calvície prematura, fácies de machadinha, arritmias cardíacas, atrofia testicular e anormalidades endócrinas (por exemplo, diabetes mellitus). O retardo mental é comum nas formas congênitas graves, enquanto um declínio relacionado ao envelhecimento das funções cognitivas frontais e temporais, particularmente da linguagem e funções executivas, é observado nas formas adultas mais brandas do transtorno. Pessoas gravemente afetadas morrem por volta dos 50 anos.

11. Demência

[00344] A demência descreve uma classe de distúrbios com sintomas que afetam o pensamento e as habilidades sociais de maneira severa o suficiente para interferir no funcionamento diário. Outros casos de demência, além da demência observada em estágios posteriores dos distúrbios associados ao envelhecimento discutidos acima, incluem demência vascular e demência com corpos de Lewy, descritos abaixo.

[00345] Na demência vascular, ou "demência de múltiplos infartos", o comprometimento cognitivo é causado por problemas no suprimento de sangue ao cérebro, tipicamente por uma série de derrames menores ou, às vezes, um grande derrame precedido ou seguido por outros derrames menores. Lesões vasculares podem ser o resultado de doença cerebrovascular difusa, como doença de pequenos vasos, ou lesões focais, ou ambas. Pacientes que sofrem de demência vascular apresentam comprometimento cognitivo, de forma aguda ou subaguda, após um evento cerebrovascular agudo, após o qual declínio cognitivo progressivo é observado. As deficiências cognitivas são similares às observadas na doença de Alzheimer, incluindo deficiências na linguagem, memória, processamento visual complexo ou função executiva, embora as mudanças relacionadas no cérebro não sejam devidas à patologia da DA, mas à redução crônica do fluxo sanguíneo no cérebro, eventualmente resultando em demência. A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e a neuroimagem por tomografia por emissão de pósitrons (PET) podem ser usadas para confirmar um diagnóstico de demência multi-infarto em conjunto com avaliações envolvendo o exame do estado mental.

[00346] A demência com corpos de Lewy (DLB, também conhecida por vários outros nomes, incluindo demência de corpos de Lewy, doença difusa de corpos de Lewy, doença cortical de corpos de Lewy e demência senil do tipo de Lewy) é um tipo de demência caracterizada anatomicamente pela presença de corpos de Lewy (aglomerados de alfa-sinucleína e proteína ubiquitina) em neurônios, detectáveis na histologia cerebral post mortem. Sua principal característica é o declínio cognitivo, particularmente do funcionamento executivo. A vigilância e a memória de curto prazo aumentam e diminuem.

[00347] Alucinações visuais persistentes ou recorrentes com imagens vívidas e detalhadas costumam ser um sintoma diagnóstico precoce. DLB é frequentemente confundido em seus estágios iniciais com doença de Alzheimer e/ou demência vascular, embora, onde a doença de Alzheimer geralmente começa de forma bastante gradual, DLB frequentemente tem um início rápido ou agudo. Os sintomas de

DLB também incluem sintomas motores similares aos do Parkinson. DLB é distinto da demência que às vezes ocorre na doença de Parkinson pelo período de tempo em que os sintomas de demência aparecem em relação aos sintomas de Parkinson. A doença de Parkinson com demência (POD) seria o diagnóstico quando o início da demência fosse mais de um ano após o início da doença de Parkinson. DLB é diagnosticado quando os sintomas cognitivos começam ao mesmo tempo ou dentro de um ano dos sintomas de Parkinson.

12. Paralisia supranuclear progressiva

[00348] A paralisia supranuclear progressiva (PSP) é um distúrbio cerebral que causa problemas graves e progressivos no controle da marcha e equilíbrio, juntamente com movimentos oculares complexos e problemas de pensamento. Um dos sinais clássicos da doença é a incapacidade de direcionar os olhos corretamente, o que ocorre por causa de lesões na área do cérebro que coordena os movimentos oculares. Algumas pessoas descrevem esse efeito como um embaçamento. Os indivíduos afetados geralmente apresentam alterações de humor e comportamento, incluindo depressão e apatia, bem como demência leve progressiva. O nome longo do transtorno indica que a doença começa lentamente e continua a piorar (progressiva) e causa fraqueza (paralisia) ao danificar certas partes do cérebro acima de estruturas do tamanho de ervilhas chamadas núcleos que controlam os movimentos dos olhos (supranuclear). A PSP foi descrita pela primeira vez como um distúrbio distinto em 1964, quando três cientistas publicaram um artigo que distinguia a doença da doença de Parkinson. Às vezes é chamada de síndrome de Steele-Richardson- Olszewski, refletindo os nomes combinados dos cientistas que definiram o transtorno. Embora a PSP fique cada vez pior, ninguém morre da própria PSP.

13. Ataxia

[00349] Pessoas com ataxia têm problemas de coordenação porque partes do sistema nervoso que controlam os movimentos e o equilíbrio são afetadas. A ataxia pode afetar os dedos, mãos, braços, pernas, corpo, fala e movimentos dos olhos. A palavra ataxia é frequentemente usada para descrever um sintoma de incoordenação que pode estar associado a infecções, lesões, outras doenças ou alterações degenerativas no sistema nervoso central. Ataxia também é usada para denotar um grupo de doenças degenerativas específicas do sistema nervoso chamadas de ataxias hereditárias e esporádicas, que são as principais ênfases da National Ataxia Foundation.

14. Atrofia de múltiplos sistemas

[00350] A atrofia de múltiplos sistemas (MSA) é uma doença neurológica degenerativa. A MSA está associada à degeneração das células nervosas em áreas específicas do cérebro. Essa degeneração celular causa problemas de movimento, equilíbrio e outras funções autonômicas do corpo, como controle da bexiga ou regulação da pressão arterial.

[00351] A causa da MSA é desconhecida e nenhum fator de risco específico foi identificado. Cerca de 55% dos casos ocorrem em homens, com idade típica de início no final dos anos 50 ao início dos 60 anos. A MSA frequentemente se apresenta com alguns dos mesmos sintomas da doença de Parkinson. No entanto, os pacientes com MSA geralmente apresentam resposta mínima, ou nenhuma, aos medicamentos de dopamina usados para o mal de Parkinson.

15. Fragilidade

[00352] A síndrome de fragilidade ("fragilidade") é uma síndrome geriátrica caracterizada por declínio funcional e físico, incluindo diminuição da mobilidade, fraqueza muscular, lentidão física, baixa resistência, baixa atividade física, desnutrição e perda involuntária de peso. Esse declínio é frequentemente acompanhado e consequência de doenças como disfunção cognitiva e câncer. No entanto, a fragilidade pode ocorrer mesmo sem doença. Indivíduos que sofrem de Fragilidade têm um risco aumentado de prognóstico negativo devido a fraturas, quedas acidentais, invalidez, comorbidade e mortalidade prematura. (C. Buigues, et al. Effect of a Prebiotic Formulation on Frailty Syndrome: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 932). Além disso, os indivíduos que sofrem de Fragilidade apresentam um aumento na incidência de maiores gastos com saúde. (Id.)

[00353] Os sintomas comuns de fragilidade podem ser determinados por certos tipos de testes. Por exemplo, a perda de peso não intencional envolve uma perda de pelo menos 4,5 kg ou superior a 5% do peso corporal no ano anterior; a fraqueza muscular pode ser determinada pela redução da força de preensão nos 20% mais baixos na linha de base (ajustada para sexo e IMC); a lentidão física pode ser baseada no tempo necessário para caminhar uma distância de 15 pés; a resistência insuficiente pode ser determinada pelo autorrelato de exaustão do indivíduo; e baixa atividade física pode ser medida por meio de um questionário padronizado. (Z. Palace et al., The Frailty Syndrome, Today’s Geriatric Medicine 7(1), em 18 (2014)).

[00354] Em algumas modalidades, os métodos e composições em questão encontram uso para retardar a progressão do envelhecimento cognitivo, motor, neuroinflamatório, neurodegenerativo, ou outra deficiência ou condição relacionada à idade. Em outras palavras, habilidades ou condições cognitivas, motoras, neuroinflamatórias, neurodegenerativas ou outras no indivíduo irão diminuir mais lentamente após o tratamento pelos métodos descritos do que antes ou na ausência de tratamento pelos métodos descritos. Em alguns desses casos, os métodos de tratamento em questão incluem medir a progressão cognitiva, motora, neuroinflamatória ou outra capacidade relacionada à idade ou declínio dos sintomas após o tratamento e determinar que a progressão do declínio é reduzida. Em alguns casos, a determinação é feita comparando-se a uma referência, por exemplo, a taxa de declínio no indivíduo antes do tratamento, por exemplo, conforme determinado pela medição cognitiva, motora, neuroinflamatória ou outras habilidades ou condições relacionadas à idade antes de dois ou mais pontos de tempo antes da administração do produto sanguíneo em questão.

[00355] Os métodos e composições do assunto também encontram uso na estabilização das habilidades cognitivas, motoras, neuroinflamatórias ou outras habilidades ou condições de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo que sofre de declínio cognitivo associado ao envelhecimento ou um indivíduo em risco de sofrer declínio cognitivo associado ao envelhecimento. Por exemplo, o indivíduo pode demonstrar alguma deficiência cognitiva associada ao envelhecimento e a progressão da deficiência cognitiva observada antes do tratamento com os métodos descritos será interrompida após o tratamento pelos métodos descritos. Como outro exemplo, o indivíduo pode estar em risco de desenvolver um declínio cognitivo associado ao envelhecimento (por exemplo, o indivíduo pode ter 50 anos de idade ou mais ou pode ter sido diagnosticado com um transtorno associado ao envelhecimento) e as habilidades cognitivas do indivíduo são substancialmente inalterados, ou seja, nenhum declínio cognitivo pode ser detectado, após o tratamento pelos métodos descritos em comparação com antes do tratamento com os métodos descritos.

[00356] Os métodos e composições em questão também encontram uso na redução de deficiência cognitiva, motora, neuroinflamatória ou outra deficiência relacionada à idade em um indivíduo que sofre de uma deficiência associada ao envelhecimento. Em outras palavras, a capacidade afetada é melhorada no indivíduo após o tratamento pelos métodos em questão. Por exemplo, a capacidade cognitiva ou motora do indivíduo é aumentada, por exemplo, em 2 vezes ou mais, 5 vezes ou mais, 10 vezes ou mais, 15 vezes ou mais, 20 vezes ou mais, 30 vezes ou mais, ou 40 vezes ou mais, incluindo 50 vezes ou mais, 60 vezes ou mais, 70 vezes ou mais, 80 vezes ou mais, 90 vezes ou mais, ou 100 anos ou mais, após o tratamento pelos métodos do indivíduo em relação à capacidade cognitiva ou motora que é observada no indivíduo antes do tratamento pelos métodos do indivíduo.

[00357] Em alguns casos, o tratamento pelos métodos e composições do indivíduo restaura a capacidade cognitiva, motora ou outra capacidade do indivíduo que sofre de declínio cognitivo ou motor associado ao envelhecimento, por exemplo, ao seu nível quando o indivíduo tinha cerca de 40 anos ou menos. Em outras palavras, o comprometimento cognitivo ou motor é revogado.

16. Transtorno do espectro da neuromielite óptica

[00358] O distúrbio do espectro da neuromielite óptica (NMOSD), também conhecido como doença de Devic, é uma doença inflamatória rara do sistema nervoso central. É caracterizada por neurite óptica (inflamação do nervo óptico) e mielite (inflamação da medula espinhal). Normalmente, os pacientes apresentam episódios recorrentes de inflamação separados por períodos de remissão. Acredita-se que a doença seja causada por autoanticorpos que geralmente têm como alvo a glicoproteína de oligodendrócitos de mielina (MOG-IgG) ou aquaporina 4 (AQP4-IgG), que leva à desmielinização e dano axonal no nervo óptico e na medula espinhal.

17. Disfunção cognitiva pós-operatória

[00359] O declínio cognitivo pós-operatório ocorre após a anestesia e um procedimento cirúrgico. É comum em pacientes com mais de 60 anos e é diagnosticado por testes cognitivos pré e pós-operatórios. Os pacientes geralmente apresentam comprometimento da memória, delírio e comprometimento do desempenho em tarefas intelectuais.

18. Encefalopatia traumática crônica

[00360] A encefalopatia traumática crônica (CTE) é uma doença neurodegenerativa do cérebro mais comumente encontrada em atletas, veteranos ou outras pessoas com histórico de traumatismo craniano de repetição. É uma das muitas tauopatias que se caracterizam pela superabundância da proteína Tau no cérebro dos pacientes, o que leva à perda de neurônios. Os sintomas incluem perda de memória, alterações de humor ou personalidade, confusão, julgamento prejudicado, controle de impulso, agressão e depressão.

19. Lesão cerebral traumática

[00361] A lesão cerebral traumática (TCE) é causada por um golpe violento na cabeça ou no corpo. Também pode ser causado por um objeto que penetra no tecido cerebral durante uma lesão. Isso resulta em sangramento, tecido rompido e dano físico às células do cérebro e morte celular. Os sintomas físicos são variados, mas incluem perda de consciência, dores de cabeça, náusea, fadiga extrema, fala prejudicada, dificuldade para dormir, tontura, visão turva, sensibilidade à luz ou som, perda de memória e problemas de concentração. F. Métodos de diagnóstico e monitoramento para melhoria

[00362] Em alguns casos, entre a variedade de métodos para diagnosticar e monitorar a progressão da doença e a melhora na doença cognitiva, deficiência motora, neuroinflamatória ou doença neurodegenerativa, os seguintes tipos de avaliações são usados isoladamente ou em combinação com indivíduos que sofrem de doença neurodegenerativa, conforme desejado. Os seguintes tipos de métodos são apresentados como exemplos e não estão limitados aos métodos citados. Quaisquer métodos convenientes para monitorar doenças podem ser usados na prática da invenção, conforme desejado. Esses métodos também são contemplados pelos métodos da invenção.

1. Cognição geral

[00363] As modalidades dos métodos da invenção compreendem ainda métodos de monitoramento do efeito de uma medicação ou tratamento em um indivíduo para o tratamento de deficiência cognitiva e/ou demência relacionada à idade, o método compreendendo a comparação da função cognitiva antes e após o tratamento. Aqueles versados na técnica reconhecem que existem métodos bem conhecidos de avaliação da função cognitiva. Por exemplo, e não como forma de limitação, o método pode compreender a avaliação da função cognitiva com base na história médica, história familiar, exames físicos e neurológicos por médicos especializados em demência e função cognitiva, testes de laboratório e avaliação neuropsicológica. As formas de realização adicionais que são contempladas pela invenção incluem: a avaliação da consciência, tal como usando a Escala de Coma de Glasgow (EMV); exame do estado mental, incluindo a pontuação do teste mental abreviado (AMTS) ou exame do estado minimental (MMSE) (Folstein et al., J. Psychiatr. Res 1975; 12: 1289-198); avaliação global de funções superiores; estimativa da pressão intracraniana, como por fundoscopia. Em uma modalidade, monitorar o efeito sobre o comprometimento cognitivo e/ou demência relacionada à idade inclui uma melhora de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 pontos usando a Escala de Avaliação-Subescala Cognitiva da Doença de Alzheimer (ADAS-COG).

[00364] Em uma modalidade, os exames do sistema nervoso periférico podem ser usados para avaliar a função cognitiva, incluindo qualquer um dos seguintes: sentido do olfato, campos visuais e acuidade, movimentos oculares e pupilas (simpático e parassimpático), função sensorial do rosto, força dos músculos faciais e da cintura escapular, audição, paladar, movimento e reflexo da faringe, movimentos da língua, que podem ser testados individualmente (por exemplo, a acuidade visual pode ser testada por um gráfico de Snellen;

um martelo de reflexo usado para testar os reflexos, incluindo o tendão do masseter, bíceps e tríceps, tendão do joelho, reflexo do tornozelo e plantar (ou seja, sinal de Babinski); Força muscular, muitas vezes na escala MRC de 1 a 5; Tônus muscular e sinais de rigidez.

2. Doença de Parkinson

[00365] As modalidades dos métodos da invenção compreendem ainda métodos de monitoramento do efeito de um medicamento ou tratamento em um indivíduo para o tratamento de deficiência motora, o método compreendendo a comparação da função motora antes e após o tratamento. Aqueles versados na técnica reconhecem que existem métodos bem conhecidos de avaliação da função motora. Por exemplo, e não como forma de limitação, o método pode compreender a avaliação da função motora com base na história médica, história familiar, exames físicos e neurológicos por médicos que se especializam em neurodegeneração e deficiência motora, testes laboratoriais e avaliação neurodegenerativa. Modalidades adicionais que são contempladas pela invenção incluem o uso das escalas de avaliação discutidas abaixo.

[00366] Várias escalas de classificação foram utilizadas para avaliar a progressão da DP. As escalas mais amplamente utilizadas incluem a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS, introduzida em 1987) (J. Rehabil Res. Dev., 2012 49 (8): 1269-76) e a escala Hoehn e Yahr (Neurology, 1967 17 (5): 427-42). Escalas adicionais incluem a escala UPDRS atualizada da Movement Disorder Society (MDS) (MDS-UPDRS), bem como a Escala de Atividades Diárias (ADL) de Schwab e England.

[00367] A escala UPDRS avalia 31 itens que contribuíram para três subescalas: (1) mentação, comportamento e humor; (2) atividades da vida diária; e (3) exame motor. A escala Hoehn e Yahr classifica a DP em cinco estágios com subestágios discretos: 0 -sem sinais de doença;

1 -sintomas apenas de um lado; 1.5 -sintomas em um lado, mas também envolvendo pescoço e coluna; 2 -sintomas em ambos os lados sem comprometimento do equilíbrio; 2,5 -sintomas leves em ambos os lados, com recuperação quando o teste de 'puxada' é aplicado; 3 - comprometimento do equilíbrio com doença leve a moderada; 4 - deficiência grave, mas capacidade de andar ou ficar em pé sem ajuda; e 5 -precisa de cadeira de rodas ou acamado sem auxílio. A escala de Schwab e England classifica a DP em várias porcentagens (de 100% - independente completo a 10% -dependente total).

[00368] A função motora geral pode ser avaliada usando escalas amplamente utilizadas, incluindo a Escala de Função Motora Geral (GMF). Isso testa três componentes: dependência, dor e insegurança. (Aberg AC, et al. (2003) Disabila. Rehabila. 6 de maio de 2003; 25 (9): 462-72.). A função motora também pode ser avaliada usando monitoramento doméstico ou sensores vestíveis. Por exemplo: a marcha (velocidade de locomoção, variabilidade, rigidez das pernas) pode ser detectada com um acelerômetro; postura (inclinação do tronco) por giroscópio; movimento das pernas por acelerômetro; movimento da mão por um acelerômetro e giroscópio; tremor (amplitude, frequência, duração, assimetria) por um acelerômetro; caindo por um acelerômetro; congelamento da marcha por acelerômetro; discinesia por um acelerômetro, giroscópio e sensores inerciais; bradicinesia (duração e frequência) por acelerômetro mais giroscópio e afasia (tom) por microfone. (Pastorino M, et al., Journal of Physics: Conference Series 450 (2013) 012055).

3. Esclerose múltipla

[00369] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada à esclerose múltipla (EM) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado por meio de técnicas como: monitoramento do líquido cefalorraquidiano (LCR); imagem de ressonância magnética (MRI) para detectar lesões e desenvolvimento de placas desmielinizantes; estudos de potencial evocado; e monitoramento da marcha.

[00370] A análise do LCR pode ser realizada, por exemplo, por meio de punção lombar para obter pressão, aparência e conteúdo do LCR. Os valores normais variam normalmente da seguinte forma: pressão (70-180 mm H20); a aparência é límpida e incolor; proteína total (15 -60 mg/100mL); IgG é 3-12% da proteína total; glicose é 50-80 mg/100 mL; a contagem de células é de 0-5 leucócitos e nenhum glóbulo vermelho; cloreto (110 -125 mEq/L). Resultados anormais podem indicar a presença ou progressão da EM.

[00371] A ressonância magnética é outra técnica que pode ser realizada para monitorar a progressão e a melhora da doença. Os critérios típicos para monitorar EM com ressonância magnética incluem o aparecimento de áreas irregulares de substância branca anormal no hemisfério cerebral e em áreas paraventriculares, lesões presentes no cerebelo e/ou tronco cerebral, bem como nas regiões cervicais ou torácicas da medula espinhal.

[00372] Os potenciais evocados podem ser usados para monitorar a progressão e a melhora da EM em indivíduos. Os potenciais evocados medem a desaceleração dos impulsos elétricos, como em Resposta Evocada Visual (VER), Respostas Evocadas Auditivas de Tronco Cerebral (BAER) e Respostas Evocadas Somatossensoriais (SSER). Respostas anormais ajudam a indicar que há uma diminuição na velocidade de condução nas vias sensoriais centrais.

[00373] O monitoramento da marcha também pode ser usado para monitorar a progressão e a melhora da doença em indivíduos com EM. A EM costuma ser acompanhada por uma deficiência na mobilidade e uma marcha anormal devido em parte à fadiga. O monitoramento pode ser realizado, por exemplo, com o uso de dispositivos de monitoramento móveis usados pelos indivíduos. (Moon, Y., et al., Monitoring gait in multiple sclerosis with novel wearable motion sensors, PLOS One, 12(2):e0171346 (2017)).

4. Doença de Huntington

[00374] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada à doença de Huntington (DH) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado por meio de técnicas como: função motora; comportamento; avaliação funcional; e imagiologia.

[00375] Exemplos de função motora que podem ser monitorados como uma indicação de progressão ou melhora da doença incluem coreia e distonia, rigidez, bradicinesia, disfunção oculomotora e alterações de marcha/equilíbrio. As técnicas para realizar o monitoramento dessas métricas são bem conhecidas dos versados na técnica. (Ver Tang C, et al., Monitoring Huntington's disease progression through preclinical and early stage, Neurodegener Dis Manag 2 (4): 421- 35 (2012)).

[00376] Os efeitos psiquiátricos da DH apresentam oportunidades para monitorar a progressão e a melhora da doença. Por exemplo, diagnósticos psiquiátricos podem ser realizados a fim de determinar se o indivíduo sofre de depressão, irritabilidade, agitação, ansiedade, apatia e psicose com paranoia. (Id.)

[00377] A avaliação funcional também pode ser usada para monitorar a progressão ou melhora da doença. As técnicas de pontuação funcional total foram relatadas (Id.), e frequentemente diminuem por um ponto por ano em alguns grupos de DH.

[00378] A ressonância magnética ou PET também podem ser usados para monitorar a progressão ou melhora da doença. Por exemplo, há uma perda de neurônios de projeção estriatal na DH e a mudança no número desses neurônios pode ser monitorada em indivíduos. As técnicas para determinar a alteração neuronal em indivíduos em DH incluem imagens de ligação ao receptor de Dopamina D2. (Id.)

5. ALS

[00379] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada à Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado por meio de técnicas como: avaliação funcional; determinação da força muscular; medição da função respiratória; medição da perda do neurônio motor inferior (LMN); e medição da disfunção do neurônio motor superior (UMN).

[00380] A avaliação funcional pode ser realizada usando uma escala funcional bem conhecida pelos versados na técnica, como a escala de avaliação funcional ALS (ALSFRS-R), que avalia os sintomas relacionados à função bulbar, membro e respiratória. A taxa de mudança é útil para prever a sobrevivência, bem como a progressão ou melhora da doença. Outra medida inclui a Avaliação Combinada de Função e Sobrevivência (CAFS), classificando os resultados clínicos dos indivíduos combinando o tempo de sobrevivência com a mudança em ALSFRS-R. (Simon NG, et al., Quantifying Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis, Ann Neurol 76: 643-57 (2014)).

[00381] A força muscular pode ser testada e quantificada por meio do uso da pontuação composta do Teste de Músculo Manual (MMT). Isso envolve medidas médias adquiridas de vários grupos musculares usando a escala de graduação de força muscular do Medical Research

Council (MRC). (Id.) A dinamometria manual (HHD) também pode ser utilizada, entre outras técnicas. (Id.)

[00382] A função respiratória pode ser realizada por meio de unidades de espirometria portáteis, utilizadas para obter a capacidade vital forçada (CVF) na linha de base para prever a progressão ou melhora da doença. Além disso, a pressão inspiratória máxima, a pressão inspiratória nasal (SNIP) e a CVF podem ser determinadas e usadas para monitorar a progressão/melhora da doença. (Id.)

[00383] A perda nos neurônios motores inferiores é outra métrica que pode ser utilizada para monitorar a progressão da doença ou melhora na ELA. O índice neurofisiológico pode ser determinado medindo os potenciais de ação muscular compostos (CMAPs) em estudos de condução nervosa motora, dos quais os parâmetros incluem amplitude CMAP e frequência da onda F. (Id. e de Carvalho M, et al., Nerve conduction studies in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 23: 344-352, (2000)). Os números da unidade de neurônio motor inferior (MUNE) também podem ser estimados. Em MUNE, o número de axônios motores residuais que fornecem um músculo por meio da estimativa da contribuição das unidades motoras individuais para a resposta CMAP máxima é estimado e usado para determinar a progressão ou melhora da doença. (Simon NG, et al., supra). Técnicas adicionais para determinar a perda de LMN incluem testar a excitabilidade do nervo, miografia de impedância elétrica e usar ultrassom muscular para detectar mudanças na espessura dos músculos. (Id.)

[00384] A disfunção dos neurônios motores superiores é outra métrica que pode ser utilizada para monitorar a progressão da doença ou melhora na ELA. As técnicas para determinar a disfunção incluem a realização de exames de ressonância magnética ou PET no cérebro e na medula espinhal, estimulação magnética transcraniana; e determinação dos níveis de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR).

6. Glaucoma

[00385] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada ao glaucoma pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado por meio de técnicas como: determinação da pressão intraocular; avaliação do disco óptico ou da cabeça do nervo óptico quanto a danos; teste de campo visual para perda de visão periférica; e imagens do disco óptico e retina para análise topográfica.

7. Paralisia supranuclear progressiva (PSP)

[00386] Além de monitorar a melhora dos sintomas associados à cognição, a progressão ou melhora da neurodegeneração associada à Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) pode ser monitorada usando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica. A título de exemplo, e não como limitação, o monitoramento pode ser realizado por meio de técnicas como: avaliação funcional (atividades da vida diária, ou AVD); avaliação motora; determinação de sintomas psiquiátricos; e imagem por ressonância magnética (MRI) volumétrica e funcional.

[00387] O nível de função de um indivíduo em termos de independência, dependência parcial de outros ou dependência completa pode ser útil para determinar a progressão ou melhora da doença. (Ver Duff, K, et al., Functional impairment in Progressive Supranuclear Palsy, Neurology 80: 380-84, (2013)). A Escala de Avaliação de Paralisia Progressiva Supranuclear (PSPRS) é uma escala de avaliação que compreende vinte e oito métricas em seis categorias: atividades diárias (por histórico); comportamento; bulbar, motor ocular, motor de membros e marcha/linha média. O resultado é uma pontuação que varia de 0 a 100. Seis itens são classificados de 0 a 2 e vinte e dois itens são classificados de 0 a 4 para um total possível de 100. Os escores PSPRS são medidas práticas e preditores robustos da sobrevida do paciente. Eles também são sensíveis à progressão da doença e úteis no monitoramento da progressão ou melhora da doença. (Golbe LI, et al., A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy, Brain 130:1552-65, (2007)).

[00388] A seção ADL da UPDRS (Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson) também pode ser usada para quantificar a atividade funcional em indivíduos com PSP. (Duff K, et al., supra). Da mesma forma, o Escore para Atividades da Vida Diária de Schwab & England (SE-ADL) pode ser usado para avaliar a independência. (Id.) Além disso, as seções da função motora de UPDRS são úteis como uma medida confiável para avaliar a progressão da doença em pacientes com PSP. A seção motora pode conter, por exemplo, 27 medidas diferentes para quantificar a função motora em pacientes com PSP. Exemplos destes incluem tremor de repouso, rigidez, batidas com os dedos, postura e marcha). A progressão ou melhora da doença de um indivíduo também pode ser avaliada realizando uma avaliação neuropsicológica de base concluída por pessoal médico treinado, a avaliação usando o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) para determinar a frequência e gravidade das anormalidades de comportamento (por exemplo, delírios, alucinações, agitação, depressão, ansiedade, euforia, apatia, desinibição, irritabilidade e comportamento motor aberrante). (Id.)

[00389] A ressonância magnética funcional (fMRI) também pode ser usada para monitorar a progressão e a melhora da doença. fMRI é uma técnica que usa a ressonância magnética para medir as mudanças na atividade cerebral em certas regiões do cérebro, geralmente com base no fluxo sanguíneo para essas regiões. O fluxo sanguíneo é considerado correlacionado com a ativação da região cerebral. Pacientes com doenças neurodegenerativas como PSP podem ser submetidos a testes físicos ou mentais antes ou durante a varredura em um scanner de ressonância magnética. A título de exemplo, e não como limitação, os testes podem ser um paradigma de controle de força bem estabelecido, onde os pacientes são solicitados a produzir força com a mão mais afetada por PSP e a contração voluntária máxima (MVC) é medida por fMRI imediatamente após o teste ocorrer. Burciu, RG, et al., Distinct patterns of brain activity in progressive supranuclear palsy and Parkinson’s disease, Mov. Disord. 30 (9): 1248-58 (2015)).

[00390] A ressonância magnética volumétrica é uma técnica em que os aparelhos de ressonância magnética determinam diferenças de volume no volume regional do cérebro. Isso pode ser feito, por exemplo, contrastando diferentes distúrbios ou determinando diferenças no volume de uma região do cérebro em um paciente ao longo do tempo. A ressonância magnética volumétrica pode ser usada para determinar a progressão da doença ou melhora em distúrbios neurodegenerativos como PSP. A técnica é bem conhecida por aqueles versados na técnica. (Messina D, et al., Patterns of brain atrophy in Parkinson's disease, Progressive supranuclear palsy and multiple system atrophy, Parkinsonism and Related Disorders, 17 (3): 172-76 (2011)). Exemplos de regiões cerebrais que podem ser medidas incluem, mas não estão limitadas a, volume intracraniano, córtex cerebral, córtex cerebelar, tálamo, caudado, putâmen, pálido, hipocampo, amígdala, ventrículos laterais, terceiro ventrículo, quarto ventrículo e tronco cerebral.

8. Neurogênese

[00391] A invenção também contempla o tratamento ou melhoria da neurogênese em um indivíduo com neurogênese diminuída ou prejudicada, que pode se manifestar, por exemplo, através da redução da função cognitiva ou motora, ou através da associação com neuroinflamação. Uma modalidade da invenção inclui a administração, a título de exemplo e não de limitação, um agente modulador de LTA4H ao indivíduo com neurogênese reduzida ou prejudicada usando um regime de tratamento de dosagem pulsada.

[00392] Uma modalidade da invenção também contempla a determinação do nível de neurogênese antes, durante e/ou após a administração do agente modulador de LTA4H. Técnicas não invasivas para avaliar a neurogênese foram relatadas. (Tamura Y. et al., J. Neurosci. (2016) 36 (31): 8123-31). A tomografia por emissão de pósitrons (PET) usada com o traçador, [18F]FLT, em combinações com o inibidor do transportador BBB probenecida, permite o acúmulo do traçador em regiões neurogênicas do cérebro. Essa imagem permite uma avaliação da neurogênese em pacientes em tratamento para doença neurodegenerativa.

9. Transtorno do espectro da neuromielite óptica

[00393] O transtorno do espectro da neuromielite óptica (NMOSD) pode ser diagnosticado com um exame de sangue para detectar anticorpos AQP4-IgG ou MOG-IgG. O monitoramento da doença usa exames de sangue, exames de líquido cefalorraquidiano, punções lombares e exames de ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC). G. Reagentes, dispositivos e kits

[00394] Também são fornecidos reagentes, dispositivos e kits respectivos para a prática de um ou mais dos métodos descritos acima. Os reagentes, dispositivos e kits dos mesmos em questão podem variar muito. Reagentes e dispositivos de interesse incluem aqueles mencionados acima com respeito aos métodos de administração das composições no presente documento descritas (por exemplo, agentes moduladores LTA4H) ao indivíduo.

[00395] Além dos componentes acima, os kits em questão incluirão ainda instruções para praticar os métodos em questão. Essas instruções podem estar presentes nos kits em questão de várias formas, uma ou mais das quais podem estar presentes no kit. Uma forma na qual essas instruções podem estar presentes é como informação impressa em um meio ou substrato adequado, por exemplo, um pedaço ou pedaço de papel em que a informação é impressa, na embalagem do kit, em um folheto informativo etc. Ainda outro meio seria um meio legível por computador, por exemplo, disquete, CD, unidade flash portátila, etc., no qual as informações foram gravadas. Outro meio que pode estar presente é um endereço de site que pode ser usado via Internet para acessar as informações em um site remoto. Qualquer meio conveniente pode estar presente nos kits. H. Exercício

[00396] O exercício pode ser caracterizado por atividade aeróbica ou anaeróbica e pode envolver atividade de queima de calorias de alta e moderada atividade de queima de calorias. O exercício pode envolver treinamento de força (por exemplo, treinamento com pesos ou exercícios isométricos). Os exercícios também podem envolver, por exemplo, correr, andar de bicicleta, caminhar, dançar, marchar, nadar, ioga, Tai Chi, exercícios de equilíbrio, flexões de pernas, pular corda, surfar, remar, girar ou flexionar os braços ou pernas, jardinagem, limpeza, jogos ativos como boliche, aeróbica, Pilates e artes marciais.

[00397] Um regime de exercícios pode incluir a realização de um único exercício em uma certa frequência ou uma combinação de exercícios em uma certa frequência. A frequência pode ser uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete vezes por semana. A frequência pode variar de uma semana para outra. O regime de exercícios pode estar no mesmo nível de intensidade e/ou frequência que o indivíduo praticado antes da administração das composições da invenção. O regime de exercícios também pode estar em um nível mais alto de intensidade e/ou frequência em comparação com os níveis que o indivíduo praticou antes da administração das composições da invenção. O regime de exercícios pode ter sido sugerido ou prescrito por um profissional de saúde ou preparação física, ou o regime de exercícios pode ter sido iniciado pelo próprio indivíduo. VII. EXEMPLOS EXPERIMENTAIS

[00398] Os exemplos a seguir são fornecidos como ilustração e não como limitação. A. Procedimentos Experimentais

1. Reconhecimento de campo aberto/objeto novo

[00399] O teste de campo aberto foi usado para avaliar a atividade locomotora geral e o comportamento exploratório em um ambiente novo. Consistia em uma arena quadrada (50cm x 50cm). Os camundongos foram levados para a sala experimental por pelo menos 30 min de aclimatação às condições da sala experimental (iluminação fraca) antes do teste. Os camundongos foram colocados no centro da arena e rastreados usando software automatizado (CleverSys ou San Diego Instruments) por 15 min. A distância total percorrida, a velocidade média e o tempo gasto nas zonas periférica e central foram analisados.

2. Labirinto em Y

[00400] Um grande teste de labirinto em Y avaliou a memória de curto prazo da familiaridade de um contexto específico. Os camundongos foram levados para a sala experimental por pelo menos 30 min de aclimatação às condições da sala experimental (iluminação fraca) antes do teste. Para o teste de treinamento inicial, o camundongo foi colocado no final de um braço de um grande labirinto em Y designado "braço inicial" (comprimento do braço: 15 polegadas). O terceiro braço do labirinto foi bloqueado, permitindo ao mouse explorar dois dos três braços livremente ("braço inicial" e "braço familiar") por 5 min. Cada braço continha pistas espaciais. Três horas depois, o camundongo foi colocado de volta no labirinto no "braço inicial" e foi permitido explorar todos os três braços com o terceiro braço desbloqueado ("braço novo"). Os movimentos de entrada e saída de cada braço foram monitorados usando um software de rastreamento automatizado (CleverSys ou San Diego Instruments). O teste foi realizado sob iluminação fraca, e o aparelho foi limpo com etanol 70% entre os testes. O tempo gasto e o número de inteiros no "braço novo" e "braço familiar" foram analisados, bem como a distância total percorrida e a velocidade como medidas da atividade locomotora geral.

3. Labirinto de Água do Braço Radial (RAWM)

[00401] O labirinto de água (ver, por exemplo, Alamed J, et al., Two- day radial-arm water maze learning and memory tasks; robust resolution of amyloid-related memory deficits in transgenic mice, Nat. Protoc., 1 (4): 1671-79 (2006)), foi enchido com água pelo menos 24 horas antes do teste para equilibrar a 25 °C. A água foi tingida com tinta látex branca para tornar os animais visíveis para rastreamento e permitir o uso de uma plataforma escondida. Oito pistas visuais distintas foram colocadas no final de cada um dos oito braços das inserções RAWM. No dia 1, os animais foram submetidos a 5 ensaios, cada um com uma plataforma visível e um intervalo entre ensaios de 30 minutos. Os animais tiveram 60 segundos para chegar à plataforma. Se não alcançassem a plataforma nesse tempo, eram guiados até ela e deixados por 15 segundos antes de serem retirados do tanque. O braço objetivo permaneceu constante e um braço inicial diferente foi atribuído aleatoriamente para cada uma das 5 tentativas, de modo que o camundongo começou em cada braço uma vez, exceto para os dois braços diretamente em frente à plataforma. O braço objetivo foi trocado a cada dois camundongos e equilibrado entre todos os grupos de tratamento. Após cada teste, os camundongos foram colocados em uma gaiola vazia com almofadas azuis e deixados secar sob uma lâmpada de calor antes de serem colocados de volta em sua gaiola. O dia do teste foi 48 horas após o treinamento, quando os animais foram submetidos ao mesmo teste de 5 tentativas cada e um intervalo de 30 minutos entre as tentativas, mas com uma plataforma oculta. Os animais foram pontuados de acordo com o número de erros (entrada em um braço que não é o gol) e a latência para alcançar a plataforma. Todos os ensaios foram registrados usando o software TopScan (CleverSys, Inc., Reston, Virginia).

4. Condicionamento do Medo Contextual (CMC)

[00402] Os camundongos foram levados para a sala de teste imediatamente antes do teste para evitar a exposição aos sons e odores dos testes. Dia 1: Para o treinamento, os camundongos foram colocados nas câmaras, com a luz forte da casa e o ventilador ligado, por 2 minutos. Em seguida, uma pista auditiva (2000 Hz, 70 dB, estímulo condicionado (CS)) foi apresentada por 30 segundos. Um choque nas patas de 2 segundos (0,6 mA; estímulo não condicionado (US)) foi administrado nos 2 segundos finais do CS. Este procedimento foi repetido uma vez, cada após um intervalo de 2 minutos, e o camundongo foi removido da câmara 30 segundos após o segundo choque. As panelas, paredes da câmara e pisos de grade foram limpos com etanol 70% entre os testes. Dia 2: Setenta e duas horas após o treinamento, o camundongo foi devolvido à mesma câmara em que o treinamento ocorreu (memória para o contexto), e o comportamento de congelamento foi registrado por 3 min. O camundongo foi devolvido à sua gaiola. As panelas, paredes da câmara e pisos de grade foram limpos com etanol 70% entre os testes. Dia 3: 24 horas após o teste de contexto, o camundongo foi devolvido à mesma câmara e o congelamento foi registrado em um novo ambiente (contexto alterado) e em resposta à sugestão (memória para a sugestão). O novo ambiente incluía odores diferentes (água de hortelã-pimenta), sons, um divisor de câmara e diferentes materiais de piso. O camundongo foi colocado no novo ambiente e o congelamento foi registrado por 2 minutos. A pista auditiva (2.000 Hz, 70 dB, CS) foi então apresentada por 30 segundos, e o congelamento foi novamente registrado por 2 minutos. Os camundongos foram devolvidos às suas gaiolas, e as panelas, paredes das câmaras e pisos foram limpos com etanol e água com hortelã- pimenta entre os testes.

5. Coleta de tecidos e histologia/bioquímica

[00403] No último dia de dosagem, os camundongos foram profundamente anestesiados com Avertin (250mg/kg IP). Os camundongos são submetidos a punção cardíaca e amostras de sangue são coletadas com seringas pré-cheias com EDTA ou heparina. O sangue foi submetido a ensaio de estimulação com calcimicina ou separado em plasma por centrifugação. O plasma de cada camundongo foi dividido em alíquotas e armazenado a -80°C.

[00404] Os cérebros foram coletados após a perfusão com solução salina e separados por uma fatia sagital média com meia gota fixada em PFA 4% recém-preparado. O PFA foi alterado para sacarose a 30% 24- 48 horas depois. Uma segunda mudança para sacarose a 30% ocorreu 24 horas depois. A segunda metade foi dissecada em hipocampo e córtex e então congelada em gelo seco.

[00405] O tecido cerebral foi seccionado ou lisado e analisado para marcadores de neurogênese e envelhecimento por métodos histológicos e bioquímicos padrão, incluindo qRT-PCR, Western blot, ELISA e imuno-histoquímica.

6. Reagentes experimentais e randomização do estudo

[00406] LTA4H humano recombinante (Bio-techne, 4008-SN) foi trocado por tampão em PBS estérila e dosado a 4,6ug/150uL por injeção iv na veia da cauda. A solução estoqueSC-57461A (Cayman Chemical, 423169-68) foi preparada a 10 mg/mL em DMSO. A solução estoque foi diluída em PBS estéril imediatamente antes da dosagem oral para uma concentração final de 10% DMSO e 1 mg/mL SC-57461A. Os camundongos foram administrados por via oral a 5 mg/kg. As soluções estoque CP-105.696 (Sigma, PZ0363), hidrato de Pinostilbeno (Sigma, SML0098) e Montelukast (Cayman Chemical, 10008318) foram preparadas a 30 mg/mL em EtOH/Solutol. As soluções de estoque foram diluídas em PBS estéril imediatamente antes da dosagem oral para uma concentração final de 10% de EtOH e 3,3 mg/mL de inibidor. A administração a camundongos foi realizada oralmente na dose de 10mg/kg. O veículo era EtOH/Solutol a 10% e foi dosado oralmente a um volume de 150 µL.

[00407] SC-57461A ("SC") é um inibidor duplo de LTA4H, inibindo a atividade de hidrolase e peptidase da enzima. O hidrato de pinostilbeno ("PH") é um inibidor da atividade de hidrolase da enzima. CP-105.696 ("CP") é um antagonista do receptor de LTB4 e Montelucaste ("M") é um antagonista do receptor de cisteinil. B. Exemplo 1

[00408] A concentração da proteína LTA4H ou lipídio LTB4 em plasma humano jovem e idoso foi medida utilizando um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima LTA4H (ELISA) (Quantikine ELISA, R&D Systems) ou LTB4 Parameter Kit (Enzo). As amostras de plasma foram coletadas por plasmaférese em Grifols e congeladas 30 minutos após a coleta. Por grupo de idade, cinco amostras individuais de plasma foram combinadas por pool e 7-9 pools foram medidos para o grupo de plasma jovem e velho representando 35-45 doadores individuais.

[00409] A Figura 1A relata que a quantificação por ELISA mostra um aumento significativo em LTA4H com a idade entre amostras de plasma humano jovem e velho. O plasma jovem de doadores com 20 anos de idade tinha uma concentração média de 690 ng/mL de LTA4H, enquanto o plasma antigo de doadores com 65 anos de idade tinha uma concentração média de 1140 ng/mL de LTA4H. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; ****p < 0,0001, teste t não pareado. n = 8-9

[00410] A Figura 1B relata que a quantificação por ELISA mostra um aumento nos níveis de LTB4 com a idade entre amostras de plasma humano jovem e velho. O plasma jovem de doadores com 20 anos de idade tinha uma concentração média de 491 pg/mL de LTB4, enquanto o plasma antigo de doadores de 65 anos tinha uma concentração média de 700 pg/mL de LTB4. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; Teste t não pareado. n = 7. C. Exemplo 2

[00411] A concentração de LTB4 de camundongo, o produto da atividade de hidrólise da enzima LTA4H, foi medida usando kits de ensaio de parâmetros de LTB4 comercialmente disponíveis (R&D Systems e Enzo). Amostras de sangue foram coletadas por punção cardíaca em seringas pré-cheias com EDTA e injetadas em tubo de microcentrífuga. O plasma foi separado por centrifugação a 1000 g durante 15 minutos a 4C. Alternativamente, o sangue foi submetido a um ensaio de estimulação com calcimicina para aumentar a produção de LTB4 antes da coleta de plasma. Todo o plasma foi armazenado a - 80 °C até a medição dos níveis de LTB4. Os níveis de LTB4 foram medidos a partir do plasma de 4-15 indivíduos jovens (3 meses, 3M) ou idosos (22,5 meses, 22,5M) de camundongos do tipo selvagem (WT; C57BL/6).

[00412] A Figura 2A relata que a quantificação por ELISA mostra um aumento significativo nos níveis de LTB4 com a idade entre amostras de plasma de camundongos jovens e velhos. O plasma jovem de camundongos com 3 meses de idade tinha uma concentração média de 1000 pg/mL de LTB4, enquanto o plasma antigo de camundongos com 22,5 meses de idade tinha uma concentração média de 1191 pg/mL de

LTB4. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; **p <0,01, teste t não pareado. n = 11-15.

[00413] A Figura 2B relata que a quantificação por ELISA mostra um aumento significativo nos níveis de LTB4 com a idade entre amostras de plasma de camundongos jovens e velhos de sangue não estimulado e estimulado por calcimicina. O plasma jovem de camundongos de 3 meses de idade tinha uma concentração média de 708 pg/mL de LTB4, enquanto o plasma antigo de camundongos de 22,5 meses de idade tinha uma concentração média de 946 pg/mL de LTB4. O plasma jovem estimulado de camundongos de 3 meses de idade tinha uma concentração média de 1739 pg/mL de LTB4, enquanto o plasma antigo estimulado de camundongos de 22,5 meses de idade tinha uma concentração média de 3686 pg/mL de LTB4. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, **p 0,01, ****p 0,0001. Teste t não pareado. n = 4-8. D. Exemplo 3

[00414] Camundongos jovens do tipo selvagem (WT; C57BL/6) com 8 semanas de idade foram homogeneizados entre os grupos por peso corporal. Após a determinação do grupo, os camundongos foram injetados intraperitonealmente (IP) com BrdU (5-bromo-2'- desoxiuridina) formulado em PBS (solução salina tamponada com fosfato) a uma concentração final de 10 mg/mL dosada a 150 mg/kg por 5 dias. Imediatamente após a dosagem de BrdU, o grupo 1 foi injetado por via intravenosa (IV) com controle PBS e o grupo 2 com proteína LTA4H humana recombinante diariamente por 7 dias consecutivos. Uma semana após a conclusão da administração de LTA4H, na semana 3, os camundongos em ambos os grupos de tratamento foram injetados IP com EdU (5-etinil-2'-desoxiuridina) formulado em PBS em uma concentração final de 10mg/mL e dosado a 50 mg/kg por 5 dias. Os ensaios comportamentais foram executados nas semanas 5 e 6, e os animais foram sacrificados e os tecidos coletados imediatamente após a conclusão do teste de comportamento na semana 6. A Figura 3 mostra o paradigma do tratamento e o momento da injeção para o estudo.

[00415] Comportamento: A Figura 4 relata os resultados do teste de campo aberto em camundongos tratados com controle PBS ou proteína LTA4H humana recombinante. A Figura 4A e 4B relatam nenhuma mudança na distância total percorrida ou na velocidade média entre os grupos de tratamento. A Figura 4C relata a porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro do campo aberto em ambos os grupos de tratamento. Todos os camundongos passam significativamente mais tempo na periferia do que no centro do campo aberto. Tomados em conjunto, os dados indicam que a locomoção geral medida pela distância total percorrida e velocidade média, e a ansiedade medida pela porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro do campo aberto não são afetadas pelo tratamento com LTA4H. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; ****p <0,0001, teste t pareado, n = 14.

[00416] A Figura 5 representa os resultados do teste de condicionamento do medo em camundongos tratados com controle de PBS ou proteína LTA4H humana recombinante. No paradigma de treinamento, os camundongos foram colocados na câmara de condicionamento do medo e foram autorizados a explorar por 2 min. Em seguida, uma pista auditiva (2.000 Hz, 70dB, estímulo condicionado) foi apresentada por 30 segundos, terminando em um choque nas patas de 2 segundos (0,6mA, estímulo não condicionado). Este procedimento foi repetido uma vez após um intervalo de 2 minutos e o camundongo foi removido da câmara 30 segundos após o segundo choque. 72 horas após o treinamento, o camundongo foi devolvido à mesma câmara em que o treinamento ocorreu (memória para o contexto) e o congelamento foi registrado por 3 min (Contexto). 24 horas após o teste de contexto, o camundongo foi devolvido à mesma câmara com um novo ambiente

(novo contexto) e o congelamento foi registrado por 2 min (Pré- sugestão). A pista auditiva (2000 Hz, 70 dB, CS) foi então apresentada por 30 segundos, e o congelamento foi novamente registrado por 2 min (Pós-pista). As Figuras 5A e 5B mostram a porcentagem de tempo de congelamento durante o teste contextual, com camundongos tratados com LTA4H mostrando congelamento significativamente diminuído em comparação com camundongos de controle tratados com PBS. A Figura 5C mostra a porcentagem de congelamento durante o teste com indicação, com ambos os grupos de tratamento mostrando um congelamento significativamente aumentado após o tom de indicação, mas nenhuma diferença significativa entre os grupos de tratamento. O teste contextual mede a memória espacial dependente do hipocampo e mostra que o tratamento com LTA4H prejudica significativamente a lembrança do contexto negativo. O teste cued é administrado para determinar se há falta de habilidade para realizar a tarefa de condicionamento do medo. Os animais em ambos os grupos de tratamento apresentam um aumento significativo de congelamento após o tom de sinalização, mostrando que são capazes de completar a tarefa e apresentam um comportamento normal de medo. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, ***p 0,001, teste t 5B não pareado, teste t pareado 5C, n = 14.

[00417] Histologia: A Figura 6 relata o número de células marcadas com EdU dentro da camada de células granulares do giro dentado em camundongos tratados com controle de PBS ou proteína LTA4H humana recombinante. Há uma diminuição significativa no número de células marcadas com EdU nos animais tratados com LTA4H. Estes dados indicam que há uma diminuição no número de células em proliferação que incorporam o marcador EdU na semana 3 do paradigma de tratamento. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, teste t não pareado, n = 14.

[00418] A Figura 7 mostra imagens representativas de núcleos de células marcados com Hoechst 33342 (tri-hidrato de tri-hidrato) e células em proliferação marcadas com anticorpo Ki67 no hipocampo de camundongos tratados com PBS ou LTA4H recombinante. Há menos células marcadas com Ki67 no hipocampo de camundongos tratados com LTA4H do que nos camundongos tratados com PBS.

[00419] A Figura 8 relata o número de células marcadas com Ki67 dentro da camada de células granulares do giro denteado em camundongos tratados com controle de PBS ou proteína LTA4H humana recombinante. Há uma diminuição significativa no número de células marcadas com Ki67 nos animais tratados com LTA4H. Estes dados indicam que há uma diminuição no número de células em proliferação que expressam Ki67 na semana 6 do estudo. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m; *p <0,05, teste t não pareado, n =

14.

[00420] A Figura 9 relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do receptor vesicular de glutamato (vglut1), sinapsina 1 (syn1), sinaptofisina (syp), resposta de crescimento precoce 1 (egr1), duplecortina (dcx), beta III tubulina (tuj1), proteína fibrilar ácida glial (gfap), SRY-Box 2 (sox2), fator de transcrição de oligodendrócitos 2 em camundongos de tipo selvagem (C57BL/6) de 3 meses (jovens) tratados com proteína LTA4H humana recombinante ou controle de solução salina tamponada com fosfato (PBS). Há uma diminuição significativa na expressão de egr1 e tuj1. Egr1 é um gene precoce imediato e uma redução na expressão é indicativa de uma depressão da atividade neuronal. Tuj1 é um marcador neuronal e a redução na expressão aponta para efeitos prejudiciais nos neurônios. Além disso, há uma tendência de diminuição do olig 2, um marcador de oligodendrócitos que sugere efeitos prejudiciais também neste tipo de célula. No geral, as diminuições nos marcadores neuronais e as tendências para diminuições nos marcadores de oligodendrócitos indicam um efeito prejudicial na atividade neuronal e integridade em animais tratados com LTA4H. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m; **p <0,05, teste t não pareado, n = 14.

[00421] Estes resultados mostram que há um efeito prejudicial significativo da proteína LTA4H recombinante humana administrada perifericamente na cognição dependente do hipocampo no teste de condicionamento do medo contextual, bem como efeitos prejudiciais significativos na proliferação de células-tronco neurais e células progenitoras no giro dentado do hipocampo de camundongos do tipo selvagem (C57BL/6) com 3 meses de idade. Além disso, há também um efeito prejudicial na expressão do marcador de atividade neuronal egr1 e o marcador de neurônio maduro tuj1 indicou efeitos negativos adicionais da proteína LTA4H administrada perifericamente.

[00422] O estudo inicial em camundongos do tipo selvagem (WT; C57BL/6) jovens de 8 semanas foi repetido em uma segunda coorte de camundongos com pontos de tempo e leituras adicionais. Os camundongos foram homogeneizados entre 3 grupos de tratamento por peso corporal. Grupo 1 (Veículo) foi injetado por via intravenosa (IV) com controle de PBS 3 vezes por semana durante 6 semanas, grupo 2 (LTA4H Pulsado) com proteína LTA4H humana recombinante diariamente por 7 dias consecutivos e grupo 3 (LTA4H Contínuo) com proteína LTA4H humana recombinante 3 vezes por semana durante 6 semanas. Na semana 4 após o início da dosagem, os camundongos em todos os grupos de tratamento foram injetados IP com BrdU (5-bromo- 2'-desoxiuridina) formulado em PBS (solução salina tamponada com fosfato) a uma concentração final de 10 mg/mL dosada a 150 mg/kg por 5 dias. Os ensaios comportamentais foram executados nas semanas 5 e 6, e os animais foram sacrificados e os tecidos coletados imediatamente após a conclusão do teste de comportamento na semana 6. A Figura 10 representa o paradigma de tratamento e o momento da injeção para o estudo.

[00423] Comportamento: A Figura 11 relata os resultados do teste de campo aberto em camundongos tratados com controle de PBS, dosagem pulsada de proteína LTA4H recombinante humana ou dosagem contínua de proteína LTA4H recombinante humana. As Figuras 11A e 11B relatam uma redução significativa na distância percorrida e na velocidade média com dosagem contínua de LTA4H. A Figura 11C relata a porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro do campo aberto em ambos os grupos de tratamento. Todos os camundongos passam significativamente mais tempo na periferia do que no centro do campo aberto. Os dados indicam que a locomoção geral medida pela distância total percorrida e velocidade média é prejudicada com a dosagem contínua de LTA4H, mas não com a dosagem pulsada de LTA4H. Além disso, os dados indicam que a ansiedade medida pela porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro do campo aberto não é afetada pelo tratamento com LTA4H com nenhum dos paradigmas de dosagem. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; Distância e velocidade: ANOVA de uma via com comparações múltiplas **p <0,01. Porcentagem de tempo no centro vs. periferia, ANOVA de duas vias com testes t pareados ****p <0,0001. n = 14.

[00424] A Figura 12 relata os resultados da tarefa comportamental do labirinto em Y em camundongos tratados com controle de PBS, dosagem pulsada de proteína LTA4H recombinante humana ou dosagem contínua de proteína LTA4H recombinante humana. A tarefa do labirinto em Y testa a memória espacial dependente do hipocampo e é projetada para ter pistas exclusivas na forma de formas pretas aderidas às paredes nas extremidades de dois dos braços, enquanto o terceiro não está marcado e é designado como o ponto de partida para os camundongos. Primeiro, os camundongos foram colocados individualmente no braço inicial e autorizados a explorar apenas um dos outros dois braços por 5 minutos de treinamento. A Figura 12A relata que não houve diferenças no número de entradas no braço familiar entre os grupos de tratamento durante o treinamento. Durante o teste, um aumento significativo nas entradas no romance sobre o braço familiar significa memória contextual do braço familiar. A Figura 12B relata que camundongos tratados com veículo PBS tinham memória intacta do braço familiar, enquanto camundongos tratados com LTA4H por pulso ou dosagem contínua tinham memória prejudicada. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; ANOVA de duas vias com testes t pareados *p <0,05. n = 14.

[00425] Histologia: A Figura 13 relata o número de células comarcadas com BrdU e DCX dentro da camada de células granulares do giro dentado em camundongos tratados com controle de PBS ou proteína LTA4H humana recombinante por dosagem pulsada ou contínua. Há uma diminuição significativa no número de células marcadas com BrdU/DCX nos animais tratados com LTA4H dosados continuamente e uma tendência estatística para uma diminuição na marcação com BrdU/DCX em camundongos dosados com pulso de LTA4H. Estes dados indicam que há uma diminuição no número de células neuronais em proliferação que incorporam o marcador BrdU na semana 4 do paradigma de tratamento. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, teste t não pareado, n = 14.

[00426] A Figura 14 relata o número médio de células marcadas com Iba1 no hipocampo de camundongos tratados com controle de PBS ou proteína LTA4H recombinante humana por dosagem pulsada ou contínua. Há um aumento significativo no número de células marcadas com Iba1 em camundongos que são dosados com LTA4H em relação aos camundongos dosados com controle de PBS de veículo. Esse dado indica que há um aumento no número de células da microglia, marcando um aumento da inflamação, após o tratamento com pulso de LTA4H. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; ANOVA unilateral com múltiplas comparações *p <0,05, n = 14.

[00427] Para testar se a dosagem com LTA4H humano recombinante teve efeitos de curto prazo nos marcadores histológicos de inflamação, uma terceira coorte de camundongos do tipo selvagem (WT; C57BL/6) de 8 semanas de idade foi testada 10 dias após a dosagem pulsada. Os camundongos foram homogeneizados entre 2 grupos de tratamento por peso corporal. Grupo 1 (Veículo) foi injetado por via intravenosa (IV) com controle de PBS por 7 dias consecutivos e o grupo 2 (LTA4H) com proteína LTA4H humana recombinante diariamente por 7 dias consecutivos. BrdU (5-bromo-2'-desoxiuridina) formulado em PBS (solução salina tamponada com fosfato) a uma concentração final de 10 mg/mL dosada a 150 mg/kg por 5 dias imediatamente após a dosagem de PBS ou LTA4H na semana 2. Os animais foram sacrificados e os tecidos coletados 10 dias após a dosagem de PBS ou LTA4H na semana 4. A Figura 15 representa o paradigma de tratamento e o momento da injeção para o estudo.

[00428] Histologia: A Figura 16 relata o número médio de células marcadas com CD68 no hipocampo de camundongos tratados com controle de PBS ou proteína LTA4H humana recombinante. Há um aumento significativo no número de células marcadas com CD68 em camundongos que são administrados com LTA4H em relação aos camundongos administrados com veículo de controle de PBS 10 dias após a administração. Esses dados indicam que há um aumento no número de células da microglia ativadas, marcando um aumento da inflamação, ao pulso de LTA4H. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; Teste t não pareado *p <0,05, n = 14.

E. Exemplo 4

[00429] A Figura 17A representa a via de sinalização da enzima LTA4H e a Figura 17B representa a chave para o diagrama no painel A.

[00430] Camundongos do tipo selvagem (WT; C57BL/6) de dezenove meses de idade (19 meses) foram homogeneizados em cinco (5) grupos por peso corporal, distância total percorrida no teste de campo aberto e velocidade média no teste de campo aberto. O Grupo 1 recebeu 10% de EtOH de controle PO diariamente por 4 semanas, ao Grupo 2 foi administrado 5 mg/kg de inibidor duplo de SC-57461A LTA4H PO diariamente por 4 semanas; o Grupo 3 recebeu 10 mg/kg de antagonista do receptor CP-105.696 LTB4 (BLTR) PO diariamente por 4 semanas, o Grupo 4 recebeu 10 mg/kg de antagonista do receptor cisteinil de Montelucaste (CysLTR) diariamente por 4 semanas, e o Grupo 5 foi administrado com 10 mg/kg de hidrato de pinostilbeno diariamente durante 4 semanas. Durante a semana 4 de tratamento, todos os grupos foram testados usando campo aberto, labirinto de água de braço radial e labirinto em Y. Durante a semana 5 os animais foram sacrificados e os tecidos coletados para análise histológica e bioquímica.

[00431] Comportamento: a Figura 18 relata os resultados do teste de campo aberto. As Figuras 18A e 18B relatam nenhuma mudança na distância total percorrida ou na velocidade média entre os grupos de tratamento. A Figura 18C relata a porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro do campo aberto em todos os grupos de tratamento. Todos os camundongos passam significativamente mais tempo na periferia do que no centro do campo aberto. Tomados em conjunto, os dados indicam que a locomoção geral medida pela distância total percorrida e velocidade média, e a ansiedade medida pela porcentagem de tempo gasto na periferia ou no centro do campo aberto não são afetadas pelo tratamento com inibidores para os efetores a jusante de LTA4H ou LTA4H. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; ****p <0,0001, teste t pareado, n = 13-15.

[00432] A Figura 19A relata a latência média para os camundongos para localizar a plataforma alvo no labirinto de água do braço radial ao longo do curso de treinamento e teste. A Figura 19B relata o número médio de erros cometidos pelos camundongos na localização da plataforma alvo no labirinto de água do braço radial ao longo do curso de treinamento e teste. A Figura 19C relata a latência média para os camundongos para localizar a plataforma alvo para as duas últimas tentativas de treinamento representadas na Figura 19A. A Figura 19D relata a latência média para os camundongos para localizar a plataforma alvo para os dois últimos ensaios de teste representados na Figura 19A. A Figura 19E relata o número médio de erros cometidos pelos camundongos na localização da plataforma alvo para os dois últimos testes de treinamento representados na Figura 19B. A Figura 19F relata o número médio de erros para os camundongos para localizar a plataforma alvo para os dois últimos ensaios de teste representados na Figura 19B. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, **p 0,01 Teste t não pareado, n = 13-15. Tomados em conjunto, a Figura 19 relata que não há diferenças na aprendizagem entre os grupos de tratamento e que os camundongos tratados com o inibidor de LTA4H SC 57461A ou o inibidor do receptor de leucotrieno cisteinil de Montelucaste têm uma melhora na memória espacial dependente do hipocampo.

[00433] A Figura 20A relata a porcentagem de entradas nos braços novos e familiares do labirinto em Y. A tarefa do labirinto em Y testa a memória dependente do hipocampo e é projetada para ter pistas exclusivas na forma de formas pretas aderidas às paredes nas extremidades de dois dos braços, enquanto o terceiro não está marcado e é designado como o ponto de partida para os camundongos. Primeiro,

os camundongos foram colocados individualmente no braço inicial e autorizados a explorar apenas um dos outros dois braços por 5 minutos de treinamento. Em seguida, os camundongos são testados com o novo braço aberto para exploração. Durante o teste, um aumento significativo nas entradas no romance sobre o braço familiar significa memória contextual do braço familiar. Camundongos idosos tratados com controle de veículo são prejudicados no labirinto em Y e não têm qualquer preferência em relação aos braços novos ou familiares. Os camundongos tratados com o inibidor de LTA4H SC 57461A têm uma tendência para a preferência pelo novo braço e os camundongos tratados com o inibidor BLTR do receptor LTB4 CP 105.696 têm uma preferência estatisticamente significativa pelo novo braço nesta tarefa. A Figura 20B relata a distância total percorrida no labirinto em Y e não há diferenças entre os grupos de tratamento. Tomados em conjunto, a Figura 20 mostra que a inibição de LTA4H ou do receptor LTB4 leva a uma melhoria na tarefa do labirinto em Y de memória dependente do espaço do hipocampo. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, teste t pareado, n = 13-15.

[00434] Histologia: A Figura 21A relata a densidade óptica integrada da aquaporina 4 (AQP4) no hipocampo. Há uma diminuição significativa na densidade óptica integrada de AQP4 em camundongos que foram tratados com os inibidores de Montelucaste e uma tendência para uma diminuição em camundongos tratados com o inibidor hidrato de pinostilbeno. Esses dados indicam que há uma redução da aquaporina 4, marcando os pés terminais dos astrócitos, após a inibição de LTA4H ou do efetor a jusante. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; Teste t não pareado *p <0,05, n = 13-15. A Figura 21B relata a intensidade de fluorescência da aquaporina 4 (AQP4) no hipocampo no espaço perivascular. Não há mudanças com nenhum grupo de tratamento. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; n = 13-15.

A Figura 21C relata a intensidade de fluorescência da aquaporina 4 (AQP4) no hipocampo no espaço imediatamente circundante aos vasos sanguíneos (vascular). Há uma tendência de diminuição da intensidade de fluorescência AQP4 em camundongos que foram tratados com os inibidores Montelucaste e hidrato de pinostilbeno. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; testes t não pareados, n = 13-15. Juntos, esses dados indicam que há uma redução da aquaporina 4 ao redor dos vasos sanguíneos no hipocampo após inibição de LTA4H ou do efetor a jusante.

[00435] ELISA: A Figura 22 relata a concentração plasmática de LTB4 em pg/mL medida por ELISA. A inibição de LTA4H com SC 57461A reduz os níveis plasmáticos de LTB4. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, **p 0,01 Teste t não pareado, n = 13-15.

[00436] Expressão gênica: A Figura 23 relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do hipocampo da molécula adaptadora de ligação de cálcio ionizada 1 (Iba-1), interleucina 6 (IL-6), interleucina 1-beta (IL-1β), eotaxina, fator nuclear kappa-cadeia-leve-promotor de células B ativadas (NF-Bβ), e fator de necrose tumoral alfa (TNFα) em camundongos do tipo selvagem envelhecido (C57BL/6) tratados com inibidores para LTA4H ou efetores a jusante. A Figura 23B relata uma diminuição significativa na expressão de IL-6 em camundongos tratados com o inibidor de LTA4H SC-5761A. A Figura 23C relata uma diminuição significativa na expressão de IL-1β em camundongos tratados com o inibidor de LTA4H SC-5761A e o inibidor Montelucaste. A Figura 23F relata uma diminuição significativa na expressão de TNFα em camundongos tratados com os inibidores LTA4H SC-5761A e hidrato de pinostilbeno e o inibidor Montelucaste. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; *p <0,05, **p 0,01, teste t não pareado,

n = 13-15.

[00437] A Figura 24A relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do hipocampo dos genes neuronais beta III tubulina (tuj1), sinapsina 1 (syn1), proteína de densidade pós-sináptica 95 (dlg4) e fator neurotrófico derivado do cérebro (bdnf) em camundongos de tipo selvagem envelhecidos (C57BL/6) tratados com veículo ou o inibidor de LTA4H SC 57461A. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; teste t não pareado, n = 13-15.

[00438] A Figura 24B relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do hipocampo dos genes da microglia (total, tipo M1, tipo M2) agrupamento da molécula de diferenciação 11b (CD11b), interleucina 18 (IL-18), cluster de diferenciação (CD68), interleucina 1α (IL-1α), interleucina 4 (IL-4), fator de crescimento similar à insulina 1 (IGF-1) e fator de crescimento transformador β (TGF β ) em camundongos idosos do tipo selvagem (C57BL/6) tratados com veículo ou o inibidor de LTA4H SC 57461A. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m; teste t não pareado, n = 13-15.

[00439] A Figura 24C relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do hipocampo dos genes astrocíticos (total, tipo A1, tipo A2) aquaporina 4 (aqp4), proteína fibrilar ácida glial (gfap), antígeno epitelial de 6 transmembranas da próstata 4 (steap4), receptor 1 de esfingosina-1- fosfato (s1pr3), inibidor de tecido de metaloproteinases (timp1), antígeno de histocompatibilidade H2 classe I (h2d1), proteína de ligação ao guanilato 2 (gbp2), N-acetilactosaminida alfa-1 3- galactosiltransferase (ggta1), proteína H2T23 (h2t23) e fator 1 de citocina similar a cardiotrofina (clcf1) em camundongos do tipo selvagem envelhecido (C57BL/6) tratados com veículo ou o inibidor de LTA4H SC

57461A. A Figura 24C relata uma diminuição significativa na expressão de aqp4 e h2d1 em camundongos tratados com o inibidor de LTA4H SC-5761A e uma tendência para uma diminuição na expressão de timp1. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m; *p <0,05, teste t não pareado, n = 13-15.

[00440] A Figura 24D relata os resultados da reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) quantificando os níveis de mRNA do hipocampo dos genes iniciais imediatos oncogene de osteossarcoma FBJ (cfos), resposta de crescimento inicial 1 (egr1) e proteína de ligação ao elemento responsivo CAMP 1 (creb1) em idosos camundongos de tipo selvagem (C57BL/6) tratados com veículo ou os inibidores para LTA4H e efetores a jusante. Há um aumento significativo na expressão de cfos com camundongos tratados com o inibidor dos receptores de leucotrieno cisteínico Montelucaste. Cfos é um gene inicial imediato e o aumento da expressão gênica é indicativo de aumento da atividade neuronal. Todos os dados mostrados são média ± s.e.m.; **p <0,01, teste t não pareado. n = 13-15.

[00441] Em resumo, este exemplo investigou a hipótese de que a inibição do fator prejudicial específico LTA4H regulado positivamente na idade pode melhorar os déficits cognitivos em animais idosos. Especificamente, testamos a via LTA4H com os seguintes inibidores: SC-57461A (inibidor duplo de LTA4H), hidrato de pinostilbeno (inibidor da hidrolase LTA4H), CP-105, 696 (inibidor do receptor LTB4 1) e Montelucaste (inibidor do receptor de leucotrieno cisteínico). O Montelucaste foi usado como um controle positivo porque foi relatado anteriormente que melhora a cognição e reduz a inflamação em camundongos idosos. (Marschallinger J, supra). Os resultados deste estudo sugerem que há efeitos benéficos da inibição de LTA4H no desempenho cognitivo em camundongos idosos, possivelmente devido a uma redução nas citocinas pró-inflamatórias no hipocampo.

[00442] O tratamento com o inibidor duplo LTA4H SC-57461A resultou em melhorias no teste do labirinto de água do braço radial. Os camundongos tratados tiveram latência significativamente menor e cometeram menos erros quando comparados aos camundongos veículo durante a fase de teste de plataforma oculta (Figura 19D). Nosso controle positivo Montelucaste também mostrou melhorias neste comportamento, replicando o que foi relatado na literatura (Marschallinger, et al. Nature Communications 9 de dezembro de 2014). Para determinar os mecanismos potenciais para melhorias na cognição, analisamos vários marcadores histológicos e bioquímicos no hipocampo desses ratos. Houve uma redução significativa nos níveis de mRNA de uma série de citocinas pró-inflamatórias e marcadores de astrócitos, incluindo IL6 IL1b, tnfa, aqp4 e h2d1 (Figura 21, Figura 23 e Figura 24). Os dados de expressão gênica sugerem que pode haver mudanças mais sutis ocorrendo com microglia ou astrócitos, que secretam as citocinas pró-inflamatórias. Nosso controle positivo, Montelucaste, mostrou reduções em muitas das mesmas leituras inflamatórias que o SC-57461A, bem como um aumento no gene precoce cfos imediato do mRNA (Figura 23 e Figura 24). Juntos, esses dados sugerem que o Montelucaste pode estar agindo por meio de mecanismos ligeiramente diferentes para melhorar a cognição.

[00443] Uma questão secundária que queríamos responder com este estudo era sobre a importância de inibir as atividades enzimáticas duplas do LTA4H em camundongos idosos. O LTA4H tem uma atividade de hidrolase que metaboliza o LTA4 em LTB4 e também uma atividade de peptidase em que digere a PGP. (Snelgrove RJ (2010), supra). Publicações anteriores mostraram que a atividade da hidrolase do LTA4H produz um sinal pró-inflamatório, enquanto a atividade da peptidase do LTA4H produz um sinal anti-inflamatório. (Y. Michael Shim MP, supra; e Snelgrove, RJ Leukotriene A4 hydrolase: an anti-

inflammatory role for a proinflammatory enzyme. Thorax, 66(6): p. 550- 51 (2011)). A fim de testar se a inibição da atividade da hidrolase por si só foi suficiente para ver melhorias na cognição em camundongos idosos, incluímos um grupo de tratamento com hidrato de pinostilbeno, que foi relatado para inibir apenas a atividade da hidrolase e não a atividade da peptidase de LTA4H in vitro. (Low C.M., et al., The development of novel LTA4H modulators to selectively target LTB4 generation. Sci Rep, 7: p. 44449 (2017)). No entanto, em contraste com o inibidor duplo SC-57461A, não detectamos uma redução nos níveis de LTB4 no plasma terminal de camundongos tratados com hidrato de pinostilbeno em relação aos camundongos tratados com veículo (Figura 22), sugerindo que nossa concentração de dosagem, frequência ou a via de administração foi insuficiente para inibir LTA4H in vivo. Portanto, esses estudos foram inconclusivos e ainda não está clara a importância da atividade enzimática dupla do LTA4H. Apesar de não observar uma redução no plasma terminal LTB4, descobrimos que o hidrato de pinostilbeno causou uma redução significativa nos níveis de AQP4 medidos por imunofluorescência (Figura 21) e nos níveis de mRNA de tnfa medidos por qPCR (Figura 23F). Portanto, é possível que o hidrato de pinostilbeno tenha algum efeito sobre a neuroinflamação.

[00444] Tomados em conjunto, esses dados mostram que a inibição de LTA4H, que é regulada positivamente no envelhecimento humano, pode melhorar significativamente os déficits cognitivos e a neuroinflamação em camundongos idosos e apoiar fortemente a hipótese de que a inibição de LTA4H em doenças cognitivas relacionadas à idade seria benéfica e eficaz para melhorar a função cognitiva e neuroinflamação.

[00445] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, é facilmente evidente para os versados na técnica, à luz dos ensinamentos desta invenção, que certas mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito ou do escopo das reivindicações anexas.

[00446] Por conseguinte, o anterior ilustra meramente os princípios da invenção. Será apreciado que os versados na técnica serão capazes de conceber várias disposições que, embora não explicitamente descritas ou mostradas neste documento, incorporam os princípios da invenção e estão incluídas dentro de seu espírito e escopo. Além disso, todos os exemplos e a linguagem condicional citados neste documento destinam-se principalmente a ajudar o leitor a entender os princípios da invenção e os conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica, e devem ser interpretados como sendo sem limitação a exemplos e condições especificamente citados. Além disso, todas as declarações contidas neste documento que citam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos dos mesmos, pretendem abranger seus equivalentes estruturais e funcionais. Além disso, pretende-se que esses equivalentes incluam equivalentes atualmente conhecidos e equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que executem a mesma função, independentemente da estrutura. Além disso, nada descrito neste documento se destina a ser dedicado ao público, independentemente de tal divulgação ser explicitamente recitada nas reivindicações.

[00447] O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a ser limitado às modalidades exemplares mostradas e descritas neste documento. Em vez disso, o escopo e o espírito da presente invenção são incorporados pelas reivindicações anexas. Nas reivindicações, 35 U.S.C. §112 (f) ou 35 U.S.C. §112 (6) é expressamente definido como sendo invocado para uma limitação na reivindicação somente quando a frase exata "significa para" ou a frase exata "etapa para" é recitada no início de tal limitação na reivindicação; se tal frase exata não for usada em uma limitação na reivindicação, então 35 U.S.C. § 112 (f) ou 35 U.S.C.

O §112 (6) não é invocado.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de melhora da função cognitiva em um indivíduo diagnosticado com uma doença cognitiva relacionada à idade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente modulador de LTA4H.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença cognitiva provém de um grupo consistindo em doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, doença de Parkinson, Parkinsonismo, demência frontotemporal, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, demência, demência com corpos de Lewy e paralisia supranuclear progressiva.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente modulador de LTA4H é uma molécula orgânica pequena antagonista à LTA4H.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente modulador de LTA4H é um anticorpo contra LTA4H.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista à LTA4H antagoniza a atividade de epóxido hidrolase da LTA4H.

6. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o antagonista à LTA4H antagoniza a atividade de epóxido hidrolase e a atividade de aminopeptidase da LTA4H.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7,

caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.

9. Kit para uso na melhora da função cognitiva em um indivíduo diagnosticado com uma doença cognitiva relacionada à idade, caracterizado pelo fato de que compreende um agente modulador de LTA4H.

10. Kit, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente modulador de LTA4H é uma molécula orgânica pequena antagonista à LTA4H.

11. Kit, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente modulador de LTA4H é um anticorpo contra LTA4H.

12. Kit, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o antagonista à LTA4H antagoniza a atividade de epóxido hidrolase da LTA4H.

13. Kit, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o antagonista à LTA4H antagoniza a atividade de epóxido hidrolase e a atividade de aminopeptidase da LTA4H.