NO318794B1 - Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse - Google Patents

Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO318794B1
NO318794B1 NO20002833A NO20002833A NO318794B1 NO 318794 B1 NO318794 B1 NO 318794B1 NO 20002833 A NO20002833 A NO 20002833A NO 20002833 A NO20002833 A NO 20002833A NO 318794 B1 NO318794 B1 NO 318794B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
ester
hydrate
amide
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO20002833A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002833L (no
NO20002833D0 (no
Inventor
Takahide Nishi
Takeshi Yamaguchi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO20002833D0 publication Critical patent/NO20002833D0/no
Publication of NO20002833L publication Critical patent/NO20002833L/no
Publication of NO318794B1 publication Critical patent/NO318794B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som har selektiv antagonistisk aktivitet overfor NK2-reseptorer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
NKi-reseptorer, NK2-reseptorer og NK3-reseptorer er kjent for å virke som tachykininreseptorer. Med hensyn til tachykininantagonister har forbindelser som utviser selektiv antagonistisk aktivitet på én av NKi-, NK2- og NK3-reseptorer,
og forbindelser som utviser antagonistisk aktivitet på mer enn én av subtypene av reseptorer (f.eks. overfor både NKj.- og NK2-reseptorer), blitt funnet i de siste år. Med det formål å om-fattende inhibere virkningen av tachykininer, er det viktig å anvende en forbindelse som utviser antagonistisk virkning overfor mer enn én av typene av reseptorer.
Da det imidlertid generelt er forutsagt at frekvensen av tilsynekomsten av effekter andre enn den ønskede farmakologiske effekt øker ved inhibering av virkningen av mer enn én type av reseptorer, er en forbindelse som utviser selektiv og kraftig antagonistisk virkning overfor en spesifikk reseptor også viktig.
Forbindelser som betraktes å være strukturelt lik forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevét i EP-776893, men disse forbindelser utviser antagonistisk virkning overfor både NKj.- og NK2-reseptorer, og disse skal derfor betraktes som å være fullstendig forskjellige fra forbind-
elsene ifølge foreliggende oppfinnelse som selektivt viser antagonistisk virkning overfor NK2-reseptorer.
Med hensyn til selektiv antagonistisk virkning overfor NK2-reseptorer har kliniske studier over SR48968 (en forbindelse med strukturformel A vist nedenfor) for tiden startet. Enn videre er SR144190 (en forbindelse med strukturformel B vist nedenfor) blitt rapportert å ha NK2-reseptor-selektiv antagonistisk aktivitet som er kraftigere enn den til SR48968 (W. Emonds-Alt et al., Tachykinins in Health and
Disease, 7.-11. september 1997 i Cairns, Australia, Abstract
s. 5) .
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som et resultat av grundig forskning på tachykininantagonister har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse funnet at nye, acylerte, hetero-alisykliske derivater har glimrende NK2-selektiv antagonistisk aktivitet, hvilket har ført til fullførelse av foreliggende oppfinnelse.
Videre er et annet mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt medikament inneholdende den ovennevnte forbindelse som aktiv bestanddel. Eksempler på sykdommer for hvilke dette medikament kan anvendes, innbefatter sykdommer på sentralnervesystemet, slik som angst, depresjon, psykose og schizofreni; neurodegenerative sykdommer slik som demens fra AIDS, Alzheimers senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, demyelinerende sykdom, amyotrofisk, lateral sklerose, neuropati, perifer neuropati og neuralgi; respirasjonssykdommer slik som kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom, bronkitt, pneumonia, bronkokonstriksjon, astma og hoste; inflammatoriske sykdommer slik som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), psoriasis, fibrose, artrosteitt, degenerativ artritt og reumatoid artritt; eksem; allergiske sykdommer slik som rhinitt; hypersensibilitetssykdommer slik som hypersensibilitet overfor vin; oftalmologiske sykdommer slik som konjunktivitt, vernal konjunktivitt, vernal cetarrh, destruksjon av blod-vannvæskebarrieren forårsaket av forskjellige inflammatoriske øyesykdommer, forhøyet intraokulart trykk og miose; hudsykdommer slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og annen eksematoid dermatitt; avhengighet slik som alkoholavhengighet; somatiske sykdommer forårsaket av stress; sympatetisk refleksdystrofi slik som hånd- og skuldersyndrom; dystymi; uønskede immunreaksjoner slik som avstøtning av transplantater, sykdommer vedrørende immunopotensering slik som systemisk lupus erythematosus eller immunoundertrykke1se; fordøyelsessykdommer slik som sykdommer forårsaket av unormal itet er i nerver som regulerer organene, kolitt, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; emesis slik som emesis fremkalt av ugunstige effekter av røntgenbestråling og kjemoterapi, gifter, toksiner, graviditet, vestibulare sykdommer, postoperativ sykdom, gastrointestinal okklusjon, redusert gastrointestinal bevegelse, visceral smerte, migrenehodepine, økt intrakranialt trykk, redusert intrakranialt trykk eller uheldige reaksjoner fremkalt ved administrering av forskjellige medikamenter; urinblærefunksjonssykdommer slik som cystitt og urininkontinens; eosinofili forårsaket av kollagensykdommer, scleriasis eller Fasciola hepatica-infeksjon; sykdommer forårsaket av unormal blodstrømning på grunn av vasodilatering eller vasokonstriksjon slik som angina pectoris, migrenehodepine og Reynauds sykdom; og smerter slik som migrenehodepine, hodepine og tannpine; og søvnapné. Det nye medikament ifølge foreliggende oppfinnelse kan særlig anvendes som et preventivt middel eller terapeutisk middel for astma og/eller bronkitt, rhinitt, allergiske sykdommer og urininkontinens .
(1) Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse av formel (I)
hvor:
R<1> betegner
en (C3-C7) sykloalkylgruppe, eller
en heterosyklisk gruppe valgt blant pyrrolidinyl, piperidinyl og tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe;
R2 betegner
en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer;
A betegner en metylengruppe eller en karbonylgruppe; B betegner en enkeltbinding;
D betegner et oksygenatom eller svovelatom;
G betegner en (Ci-d) alkylengruppe;
L betegner en gruppe av formel -C(R<4>) (R<5>)-, hvori
R<4> betegner
et hydrogenatom,
en fenylgruppe,
en pyridylgruppe, eller
en (C3 - C7) sykloalkylgruppe,
R<5> betegner
en gruppe av formel -CO-R<6>, hvor R<6> betegner en aminogruppe som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, eller R<4> og Rs, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en (C5-C8) sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, en hydroksygruppe eller S(0)m hvor m = 0-2, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring;
Z betegner to hydrogenatomer eller et oksygenatom; og
n betegner 0 eller 1;
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
Blant forbindelsene av formel (I) er foretrukne forbindelser: (2) forbindelser hvori R<1> er en {C3-C6) sykloalky lgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, (3) forbindelser hvori A er en karbonylgruppe og Z er to hydrogenatomer; eller A er en metylengruppe og Z er et oksygenatom, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav,
(4) forbindelser hvori A er en karbonylgruppe,
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav,
(5) forbindelser hvori D er et oksygenatom,
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav,
(6) forbindelser hvori G er en (C2-C3) alkylengruppe, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, (7) forbindelser hvori R4 og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en {C5-C6) sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringene kan også eventuelt være kondensert med en fenylring, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, (8) forbindelser hvori R4 og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en syklopentanring, hvor syklopentanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring,
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav,
(9) forbindelser hvori Z er to hydrogenatomer,
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav,
(10) forbindelser hvori n er 1,
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, (11) forbindelser hvori R<1> er en (C3-C6) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe;
R<2> er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer;
A er en karbonylgruppe;
B er en enkeltbinding;
D er et oksygenatom;
G er en (Ci-C4) alkylengruppe;
L er en gruppe av formel -C(R<4>) (R<5>)-, hvor R4 og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en (C5-C8)sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring;
Z er to hydrogenatomer,- og
n er 0 eller 1;
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, (12) forbindelser hvori R<1> er en (C3-Cs) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe;
R2 er en fenylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer;
A er en karbonylgruppe;
B er en enkeltbinding;
D er et oksygenatom;
G er en (C2-C3) alkylengruppe ;
L er en gruppe av formel -C(R<4>) (R5) -, hvor R<4> og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en (Cs-C6) sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring;
Z er to hydrogenatomer; og
n er 0 eller 1;
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, (13) forbindelser hvori R<1> er en (C3-C6) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe;
R2 er en fenylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer;
A er en karbonylgruppe;
B er en enkeltbinding;
D er et oksygenatom;
G er en (C2-C3) alkylengruppe ;
L er en gruppe av formel -C(R<4>) (R<5>)-, hvor R<4> og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en syklopentanring, hvor angitte ringer kan eventuelt være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og angitte ringer kan også eventuelt være kondensert med en fenylring;
Z er to hydrogenatomer; og
n er 0 eller 1;
eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
Særlig foretrukne forbindelser er
(14) en forbindelse valgt blant følgende forbindelser, og farmasøytisk akseptable salter, estere, kvaternære aminer, amider eller hydrater derav: 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}spiro [benzo[c]tiofen-1(3H),41-piperidin]-(2S)-oksid, 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklobutankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyljspiro[benzo [c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oksid, l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyljspiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4•-piperidin]-(2S)-oksid, 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(sykloheksankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),41-piperidin] - (2S)-oksid, l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}spiro[((2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin], 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid og l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}-4-(2-pyridyl)piperidin-4-karboksamid.
I tillegg inneholder det nye medikament ifølge foreliggende oppfinnelse en forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav beskrevet i enhver gruppe valgt fra de ovenfor nevnte grupper (1) til (14), som aktiv bestanddel. Det kan i særdeleshet anvendes som et preventivt eller terapeutisk middel for tachykininfor-midlede sykdommer (f.eks. astma og/eller bronkitt, rhinitt, allergiske sykdommer og urininkontinens).
Da forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes i form av et salt, betyr "farmasøytisk akseptabelt salt" et slikt salt.
Foretrukne eksempler på et salt som består av en forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen og en syre, innbefatter hydrohalogensyresalter, slik som hydrofluorsyresalter, salt-syresalter, hydrobromsyresalter og hydrojodsyresalter, uorganiske syresalter, slik som salpetersyresalter, perklorsyre-salter, svovelsyresalter og fosforsyresalter; salter med en lavere alkylsulfonsyre, slik som metansulfonsyresalter, tri-fluormetansulfonsyresalter og etansulfonsyresalter, salter med en arylsulfonsyre, slik som benzensulfonsyresalter og p-toluensulfonsyresalter; salter med organiske syrer, slik som eddiksyresalter, eplesyresalter, fumarsyresalter, ravsyre-salter, sitronsyresalter, vinsyresalter, oksalsyresalter og maleinsyresalter; og salter med aminosyrer, slik som glysinsalter, lysinsalter, argininsalter, ornitinsalter, glutaminsyresalter og asparaginsyresalter. På den annen side innbefatter foretrukne eksempler på et salt som består av en forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen og en base, salter med et metall slik som salter med et alkalimetall, f.eks. natriumsalter, kaliumsalter og litiumsalter, salter med et jord-alkalimetall, f.eks. kalsiumsalter og magnesiumsalter, alu-miniumsalter og jernsalter; salter med et amin, slik som uorganiske salter, f.eks. ammoniumsalter, organiske salter, f.eks. t-oktylaminsalter, dibenzylaminsalter, morfolinsalter, glukosaminsalter, fenylglysinalkylestersalter, etylendiamin-salter, N-metylglukaminsalter, guanidinsalter, dietylamin-salter, trietylaminsalter, disykloheksylaminsalter, N,N"-dibenzyletylendiaminsalter, klorprokainsalter, prokainsalter, dietanolaminsalter, N-benzylfenetylaminsalter, piperazin-salter, tetrametylammoniumsalter og tris(hydroksymetyl)amino-metansalter; og salter med en aminosyre slik som glysinsalter, lysinsalter, argininsalter, ornitinsalter, glutaminsyresalter og asparaginsyresalter.
Enn videre kan et kvaternært amin fremstilles fra forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen ved modifisering av nitrogenatornet av piperidinogruppen i dets molekyl med gruppen R<7>, kationforbindelsen og anion (på hvilket det ikke er noen begrensning, forutsatt at det er et anion; og et halogenion slik som et kloridion eller et jodidion, kan eksemplifiseres som et slikt anion) kan danne et salt, og et slikt salt er også innbefattet innen foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan enkelte ganger omdannes til et hydrat ved absorpsjon av vann eller adhesjon av absorbert vann når den tillates å stå i atmosfæren, og et slikt hydrat er også innbefattet innen foreliggende oppfinnelse.
"Esteren" betyr en ester i hvilken forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen kan omdannes og innbefatter en "ester av en hydroksygruppe" og en "ester av en karboksylgruppe", og den indikerer en ester hvori den esterdannende gruppe er en "generell beskyttende gruppe" eller en "beskyttende gruppe som kan spaltes via en biologisk metode slik som hydrolyse in vivo".
Da forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til et derivat forskjellig fra det ovennevnte "farmasøytisk akseptable salt" og den ovennevnte "ester" når den har en aminogruppe og/eller karboksygruppe, betyr det "andre derivat" et slikt derivat. Eksempel på et slikt derivat innbefatter amidderivater,
Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har enkelte asymmetriske sentre, og stereoisomerer kan eksistere på grunn av R- og S-konfigurasjon ved hvert asymmetrisk senter.
Metode for utførelse av oppfinnelsen
De acylerte, hetero-alisykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som følger.
Metode A
Metode A er en metode for å fremstille en forbindelse (I) hvori Z betegner to hydrogenatomer.
I det ovenfor angitte skjema er R<1>, R<2>, A, B, D, G, L og n som ovenfor definert.
Y og Y<1> betegner fortrinnsvis, selv om det ikke er noen begrensning forutsatt at de er en gruppe som er i stand til å forsvinne som en nukleofil gruppe, halogenatomer slik som klor-, brom- og jodatomer; trihalogenmetyloksygrupper slik som triklormetyloksy; lavere alkansulfonyloksygrupper slik som metansulfonyloksy og etansulfonyloksy; halogen-lavere alkansulfonyloksygrupper slik som trifluormetansulfonyloksy og pentafluoretansulfonyloksy; og arylsulfonyloksygrupper slik som benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og p-nitrobenzensulfonyloksy. Blant disse er halogenatomer og lavere alkansulfonyloksygrupper mer foretrukne.
R<B> betegner et hydrogenatom eller en hydroksylbeskyttende gruppe. Den hydroksylbeskyttende gruppe betyr en "beskyttende gruppe i en reaksjon" som kan fjernes via en kjemisk metode slik som hydrogenolyse, hydrolyse, elektrolyse og fotolyse, og eksempler på dette innbefatter de samme grupper som den "generelle beskyttende gruppe for esteren av en hydroksylgruppe".
Trinn Al er en fremgangsmåte hvori en forbindelse (II) omsettes med en forbindelse (III) i et løsningsmiddel i nærvær av en base for å gi en forbindelse (IV), hvori iminogruppen av forbindelsen (II) modifiseres med en gruppe som har formelen -A-B-R<1> (hvori A, B og R<1> er som ovenfor definert).
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitro-forbindelser slik som nitroetan og nitrobenzen; og nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril. Blant disse er halogenerte hydrokarboner og etere mer foretrukne, og metylenklorid og tetrahydrofuran er mest foretrukket.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er én som anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter organiske baser slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diaza-bisyklo[ 4. 3. 0] non- 5-en (DBW), l,4-diazabisyklo{2.2.2joktan (DABCO) og l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Blant disse er trietylamin og diisopropyletylamin mer foretrukne.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra -20 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til 20 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, reagenser og løsningsmiddel og er vanligvis fra 5 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 12 timer.
I det tilfellet hvor forbindelsen (II) omsettes med en forbindelse (III) hvori A er en karbonylgruppe, kan i tillegg fremgangsmåten utføres ved utførelse av en reaksjon under anvendelse av en forbindelse av formelen P^-B-A-OH (hvori A, B og R<1> er som ovenfor definert) og et kondensasjonsmiddel i et løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base.
Eksempler på et "kondenseringsmiddel" som skal anvendes, innbefatter: (1) en kombinasjon av et fosfonat (f.eks. dietylcyan-fosfat eller difenylfosforylazid) og en base beskrevet nedenfor; (2) et karbodiimid (f.eks. l,3-disykloheksylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid); en kombinasjon av ett av de ovenfor angitte karbodiimider og en base beskrevet nedenfor; eller en kombinasjon av ett av de ovenfor angitte karbodiimider og en N-hydroksyforbindelse (f.eks. N-hydrosuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksyimid); (3) en kombinasjon av et disulfid (f.eks. 2,2<1->dipyridyl-disulfid eller 2,2'-dibenzotiazolyldisulfid, etc) og et fosfin (f.eks. trifenylfosfin eller tributylfosfin); (4) et karbonat [f.eks. N,N"-disuccinimidylkarbonat, di-2-pyridylkarbonat eller S,s'-bis(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl)-ditiokarbonat]; (5) et fosfinsyreklorid [f.eks. N,N'-bis(2-okso-3-oksa-zolidinyl)fosfinsyreklorid]; (6) et oksalat [f.eks. N,N<*->disuccinimidyloksalat, N,N'-diftalimidoksalat, N,N'-bis(5-norbornen-2,3-dikarboksyimidyl)-oksalat, 1,11-bis(benzotriazolyl)oksalat, l,1'-bis(6-klor-benzotriazolyl)oksalat eller 1,1'-bis(6-trifluormetylbenzo-triazolyl)oksalat]; (7) en kombinasjon av det ovenfor angitte fosfin og et azodikarboksylat eller azodikarboksamid [f.eks. dietylazo-dikarboksylat, 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin]; eller en kombinasjon av det ovenfor angitte fosfin og en base beskrevet nedenfor; (8) et N-lavere alkyl-5-arylisoksazolium-3<1->sulfonat (f.eks. N-etyl-5-fenylisoksazolium-3<1->sulfonat); (9) et diheteroaryldiselenid (f.eks. di-2-pyridyl-diselenid); (10) et arylsulfonyltriazolid (f.eks. p-nitrobenzen-sulfonyltriazolid); (11) et 2-halo-1-lavere alkylpyridiniumhalogenid (f.eks. 2-klor-l-metylpyridiniumjodid); (12) en imidazol (f.eks. l,1<1->oksalyldiimidazol eller N,N'-karbonyIdiimidazol); (13) et 3-lavere alkyl-2-halogen-benzotiazoliumfluorborat (f.eks. 3-etyl-2-klorbenzotiazoliumfluorborat); (14) et 3-lavere alkyl-benzotiazol-2-seron (f.eks. 3-metylbenzotiazol-2-seron); (15) et fosfat (f.eks. fenyldiklorfosfat eller polyfos-fat) ; (16) et halosulfonylisocyanat (f.eks. klorsulfonyliso-cyanat); (17) et halosilan (f.eks. trimetylsilylklorid eller trietylsilylklorid); (18) en kombinasjon av et lavere alkansulfonylhalogenid (f.eks. metansulfonylklorid) og en base beskrevet nedenfor; og (19) et N(N,N',N'-tetra(lavere alkyl)haloformamidiumklorid (f.eks. N,N,N',N'-tetrametylklorformamidiumklorid).
Blant disse er (1) nevnt ovenfor, mer foretrukket.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er én som anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner- Foretrukne eksempler innbefatter organiske baser slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetyl-amino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin.
I tillegg kan en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin anvendes i kombinasjon med en annen base, og for å utføre reaksjonen effektivt er det mulig å tilsette et dehydratiseringsmiddel slik som molekylsiler, kvaternære ammoniumsalter slik som benzyltrietylammoniumklorid og tetrabutylammoniumklorid, krone-etere slik som dibenzo-18-krone-6, og syreutvaskere slik som 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra -20 °C til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig hovedsakelig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, reagenser og løs-ningsmiddel og er vanligvis fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 30 minutter til 1 dag.
Trinn A2 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (V) ved fjerning av R<8->gruppen fra forbindelse (IV) og deretter omdannelse av hydroksygruppen, i nærvær eller fravær av en base, til en forlatende gruppe Y<*>.
Fjerningsreaksjonen for R<B->gruppen varierer avhengig av arten av gruppen, og utføres som vist nedenfor på en måte som er velkjent innen faget.
I det tilfellet hvor R<8> er en silylgruppe, kan den fjernes ved behandling med en forbindelse som danner et fluoridanion slik som tetrabutylammoniumfluorid, hydrogenfluorid, hydrogenfluorid-pyridin eller kaliumfluorid; eller ved behandling med en organisk syre slik som eddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre, trifluormetansulfonsyre eller B-bromkatekolboran, eller en uorganisk syre slik som saltsyre.
Når det gjelder fjerning med fluoridanion, kan reaksjonen enkelte ganger aktiveres ved tilsetning av en organisk syre slik som maursyre, eddiksyre eller propionsyre.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; vann, organiske syrer slik som eddiksyre; og en blanding derav.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0 °C til 150 °C {fortrinnsvis fra 10 °C til 100 °C) i et tidsrom på fra 1 time til 48 timer (fortrinnsvis fra 2 timer til 12 timer).
I det tilfellet hvor R<8> er en aralkyl- eller aralkyl-oksykarbonylgruppe, kan den fortrinnsvis fjernes ved at den bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis katalytisk hydrogenering ved romtemperatur i nærvær av en katalysator) i et løsningsmiddel, eller ved anvendelse av et oksi-das j onsmiddel .
Løsningsmidlet som skal anvendes ved fjerning ved katalytisk hydrogenering, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og foretrukne eksempler innbefatter alkoholer slik som metanol, etanol og isopropanol, etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner slik som toluen, benzen og xylen, alifatiske hydrokarboner slik som heksan og sykloheksan, estere slik som etylacetat og propylacetat, amider slik som formamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforsyretriamid, alifatiske syrer slik som maursyre og eddiksyre, vann eller blandinger derav. Blant disse er alkoholer, alifatiske syrer, blandinger av en alkohol og en eter, blandinger av en alkohol og vann, eller blandinger av en alifatisk syre og vann mer foretrukne.
Det er ingen spesiell begrensning på katalysatoren som skal anvendes, forutsatt at den er vanlig anvendt i en katalytisk hydrogeneringsreaksjon, og foretrukne eksempler innbefatter palladium-på-karbon, palladiumsort, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasort, rhodium-aluminiumoksid, trifenylfosfin-rhodiumklorid og palladium-bariumsulfat.
Trykket er ikke spesielt begrenset og er vanligvis fra 1 til 10 atmosfærer.
Reaksjonstid og -temperatur varierer avhengig av utgangsmaterialer, løsningsmiddel og katalysator, men reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra 0 °C til 100 °C (fortrinnsvis fra 20 °C til 70 °C) over en periode på fra 5 minutter til 48 timer (fortrinnsvis fra 1 time til 24 timer).
Løsningsmidlet som skal anvendes ved fjerning ved oksidasjon, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og et vannholdig, organisk løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis.
Foretrukne eksempler på et slikt organisk løsnings-middel innbefatter ketoner slik som aceton, halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid, nitriler slik som acetonitril, etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid, og sulfoksider slik som dimetylsulfoksid.
Det er ingen spesiell begrensning på det oksidasjonsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det vanlig anvendes i oksidasjonsreaksjoner, og foretrukne eksempler innbefatter kaliumpersulfat, natriumpersulfat, cerium-ammoniumnitrat (CAN) og 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon
(DDQ).
Reaksjonstid og -temperatur varierer avhengig av utgangsmaterialene, løsningsmiddel og katalysator, men reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra 0 °C til 150 °C i en periode på fra 10 minutter til 24 timer.
Den kan også fjernes med et alkalimetall slik som metallisk litium eller metallisk natrium, i flytende ammoniakk eller en alkohol slik som metanol eller etanol ved en temperatur på fra -78 °C til -20 °C.
Enn videre kan den også fjernes under anvendelse av aluminiumklorid-natriumjodid eller et alkylsilylhalogenid, slik som trimetylsilyljodid, i et løsningsmiddel.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og nitriler slik som acetonitril, halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid eller kloroform; eller en blanding derav anvendes fortrinnsvis.
Reaksjonstid og -temperatur varierer avhengig av utgangsmaterialene og løsningsmiddel, men reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra 0 °C til 50 °C i et tidsrom på fra 5 minutter til 3 dager.
Når et substrat i reaksjonen inneholder et svovelatom, anvendes fortrinnsvis et aluminiumklorid-natriumjodid.
I det tilfellet hvor R<8> er en alifatisk acylgruppe, aromatisk acylgruppe eller lavere alkoksykarbonylgruppe, kan den fjernes ved behandling med en base i en løsningsmiddel.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den ikke påvirker noen annen del av forbindelsen, og foretrukne eksempler innbefatter metallalkoksider slik som natriummetoksid; alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat,- alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og bariumhydroksid; og ammoniakk slik som vandig ammoniakk og konsentrert ammoniakk-metanol.
Det er ingen spesiell begrensning på det løsnings-middel som skal anvendes, forutsatt at det vanligvis anvendes i hydrolysereaksjoner, og foretrukne eksempler innbefatter vann; organiske løsningsmidler slik som alkoholer (f.eks. metanol, etanol og n-propanol), og etere (f.eks. tetrahydrofuran og dioksan); eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel beskrevet ovenfor.
Reaksjonstid og -temperatur varierer avhengig av utgangsmaterialene, løsningsmiddel og anvendt base, men reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på fra 0 °C til 150 °C i en periode på fra 1 time til 10 timer for å inhibere bireaksjoner.
I det tilfellet hvor R<8> er en lavere alkoksymetyl-gruppe, tetrahydropyranylgruppe, tetrahydrotiopyranylgruppe, tetrahydrofuranylgruppe, tetrahydrotiofuranylgruppe eller substituert etylgruppe, kan den vanligvis fjernes ved behandling med en syre i et løsningsmiddel.
Syren som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er en konvensjonelt anvendt syre slik som en Brønsted-syre eller Lewis-syre, og foretrukne eksempler innbefatter Brønsted-syrer slik som hydrogenklorid; en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre); og en organisk syre (f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre); og Lewis-syrer slik som bortrifluorid. Sterkt sure kationbytterharpikser slik som "Dowex 50W, kan også anvendes.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan, neptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert.-butanol, isoamylalkohol, dietylenglykol, glyserol, oktanol, syklo-heksanol og metylcellosolve; ketoner slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon,-vann; og blandinger derav. Blant disse er halogenerte hydrokarboner, estere og etere mer foretrukne.
Reaksjonstemperatur og -tid varierer avhengig av utgangsmaterialene, løsningsmiddel og arten og konsentrasjonen av den anvendte syre, men reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra -10 °C til 100 °C (fortrinnsvis fra -5 °C til 50 °C) i en periode på fra 5 minutter til 48 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 10 timer).
I det tilfelle hvori R<8> er en alkenyloksykarbonyl-gruppe, kan den fjernes ved behandling med en base under reaksjonsbetingelser lik de som er beskrevet for det tilfellet hvor R<8> er en alifatisk acylgruppe, aromatisk acylgruppe eller lavere alkoksykarbonylgruppe som nevnt ovenfor.
I tilfellet av en allyloksykarbonylgruppe kan i tillegg en metode under anvendelse av palladium og trifenylfosfin eller bis{metylfenylfosfin)(1,5-syklooktadien)-iridium(I)heksafluorfosfat være hensiktsmessig, og reaksjonen kan utføres med få bireaksjoner.
I det sistnevnte trinn av trinn A2 er det løsnings-middel som skal anvendes, ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan; nitriler slik som acetonitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid. Blant disse er amider mer foretrukne.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er én som anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter organiske baser slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazå-bisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Blant disse er trietylamin, pyridin og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin foretrukne, og fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av pyridin som løsningsmiddel og ved tilsetning av en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)pyridin.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra -20 °C til 50 °C, fortrinnsvis fra -10 °C til 20 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, reagenser og løsningsmiddel og er vanligvis fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer.
Som for reagenset for å danne den forlatende gruppe Y', anvendes en tilsvarende halogenidforbindelse, og eksempler på et slikt reagens innbefatter en sulfonylhalogenidforbind-else slik som metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid.
Trinn A3 er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, ved omsetning av en forbindelse (V) med en forbindelse (VI) i en løsnings-middel i nærvær av en base.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitro-forbindelser slik som nitroetan og nitrobenzen; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrroli-don, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og sulforan. Blant disse er amider, etere og nitriler foretrukne, og amider er mest foretrukne.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er én som anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter: en kombinasjon av et metalljodid (f.eks. kaliumjodid) og en uorganisk base slik som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat), et alkalimetallhydrid (f.eks. litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid), et alkalimetallhydroksid (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid eller litiumhydroksid), eller et alkalimetallfluorid (f.eks. natriumfluorid eller kaliumfluorid) , eller en organisk base slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, 2, 6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetyl-anilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og 1,8-diazabi-syklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Blant disse er en kombinasjon av et metalljodid og en uorganisk base mer foretrukket, og en kombinasjon av et metalljodid og et alkalimetallhydrogenkarbonat er mest foretrukket.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra 0 °C til 150 °C, fortrinnsvis fra 20 °C til 120 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, reagenser og løsningsmidler, og er vanligvis fra 30 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 1 time til 12 timer.
Metode B
En forbindelse (I) hvori n er 0 og Z er oksygenatom, kan fremstilles ved metode B.
I det ovenfor angitte reaksjonsskjema er R<1>, R<2>, A, B, D, G, L og Y' som ovenfor definert.
R<9> betegner en hydroksylbeskyttende gruppe som definert i definisjonen av R<8> som en "beskyttende gruppe i en reaksjon".
R<10> betegner en iminobeskyttende gruppe, og eksempler innbefatter "alifatiske acylgrupper"; "aromatiske acylgrupper"; "lavere alkoksykarbonylgrupper"; "alkenyl-oksykarbonylgrupper"; "aralkyloksykarbonylgrupper"; og "silylgrupper". Blant disse er en lavere alkoksykarbonylgruppe mer foretrukket, og en tert.-butoksykarbonyl-gruppe er mest foretrukket.
Trinn Bl er en fremgangsmåte for fremstilling av en aminoforbindelse (X) ved omdannelse av den primære hydroksygruppe av en diolforbindelse (VIII) til en forlatende gruppe, og deretter ved erstatning av gruppen med aminogruppen av en aminforbindelse (IX).
Reaksjonen for omdannelse av den primære hydroksygruppe av diolforbindelsen (VIII) til en forlatende gruppe utføres på lignende måte som beskrevet i det siste trinn i reaksjonen i trinn A2.
Den sistnevnte erstatningsreaksjon utføres vanligvis under anvendelse av et metallsalt i et løsningsmiddel.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitriler slik som acetonitril, propionitril og isobutyronitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid. Blant disse er nitriler mer foretrukne, og acetonitril er mest foretrukket .
Eksempler på metallsalter som skal anvendes, innbefatter metallperklorater slik som litiumperklorat, magnesium-perklorat og natriumperklorat; raetallklorider slik som kalsiumklorid, sinkklorid og koboltklorid; metalltetrafluor-borater slik som 1itiumtetrafluorborat og kaliumtetrafluor-borat; og sinktrifluormetansulfonat. Blant disse er metallperklorater foretrukne, og litiumperklorat er mest foretrukket.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til 150 °C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, reagenser og løsningsmidler, og er vanligvis fra 30 minutter til 2 dager, fortrinnsvis 2 timer til 1 dag.
Trinn B2 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (XI) ved beskyttelse av den sekundære aminogruppe av den resulterende aminoforbindelse (X) etterfulgt av utfør-
else av syklisering.
Beskyttelse av den sekundære aminogruppe med R<10->
gruppen kan utføres som følger:
Metode l
En metode hvori den resulterende forbindelse omsettes
med 1 til 4 ekvivalenter (fortrinnsvis 2 til 3 ekvivalenter)
av en forbindelse av formel R<10->X eller med en forbindelse av formel R10-O-R<10> (i et tilfelle hvori R<10> er en acylgruppe) i et løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base;
hvori
R<10> er som ovenfor definert, og
X betegner en forlatende gruppe, og den forlatende gruppe er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den vanligvis kan forsvinne som en nukleofil gruppe. Foretrukne eksempler innbefatter halogenatomer slik som klor, brom og jod; lavere alkoksykarbonyloksygrupper slik som metoksykarbonyloksy og etoksykarbonyloksy; halogenerte alkylkarbonyloksygrupper slik som kloracetyloksy, dikloracetyloksy, trikloracetyloksy og trifluoracetyloksy;
lavere alkansulfonyloksygrupper slik som metansulfonyloksy og etansulfonyloksy; halogen-lavere alkansulfonyloksygrupper slik som trifluormetansulfonyloksy og pentafluoretansulfonyloksy;
og arylsulfonyloksygrupper slik som benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy og p-nitrobenzensulfonyloksy. Blant disse er halogenatomer, halogen-lavere alkansulfonyloksygrupper og arylsulfonyloksygrupper foretrukne; eller
Metode 2
En metode hvori den resulterende forbindelse omsettes
med en forbindelse av formel R<10->OH (i det tilfellet hvori R<10>
er en acylgruppe) i et løsningsmiddel i nærvær eller fravær av
det ovenfor nevnte "kondenseringsmiddel" og en katalytisk mengde av en base.
Metode 3
I særdeleshet, i det tilfellet hvori R<10> er en tert.-butoksykarbonylgruppe eller benzyloksykarbonylgruppe, kan beskyttelse av den sekundære aminogruppe med R<10->gruppen utføres ved omsetning av et reagens for tert.-butoksykarbonyl-ering eller et reagens for benzyloksykarbonylering med den resulterende forbindelse i et løsningsmiddel i nærvær av en base.
Løsningsmidlet som skal anvendes i metode 1, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen,- halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Basen som skal anvendes i metode l, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er en som anvendes som base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter organiske baser slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(tert.-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin.
I tillegg kan en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin anvendes i kombinasjon med en annen base. For å utføre reaksjonen effektivt er det enn videre mulig å tilsette et kvaternært ammoniumsalt slik som benzyltrietylammoniumklorid eller tetrabutylammoniumklorid, eller en krone-eter slik som dibenzo-18-krone-6.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings-middel, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, base og løsningsmiddel, og er vanligvis fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 1 time til 1 dag.
Eksempler på forbindelsen av formel R<10>X innbefatter acylhalogenider slik som alifatiske acylhalogenider (f.eks. acetylklorid, propionylklorid, butyrylbromid, valerylklorid og heksanoylklorid); lavere alkoksykarbonylhalogenider (f.eks. metoksykarbonylklorid, metoksykarbonylbromid, etoksykarbonyl-klorid, propoksykarbonylklorid, butoksykarbonylklorid og heksyloksykarbonylklorid); arylkarbonylhalogenider (f.eks. benzoylklorid, benzoylbromid og naftoylklorid); silylhalo-genider slik som tert.-butyldimetylsilylklorid, trimetylsilylklorid, trietylsilylklorid, trietylsilylbromid, triisopropyl-silylklorid, dimetylisopropylsilylklorid, dietylisopropyl-silylklorid, tert.-butyldifenylsilylklorid, difenylmetylsilyl-klorid og trifenylsilylklorid; tilsvarende silyltrifluormetan-sulfonater; aralkylhalogenider slik som benzylklorid og benzylbromid; og karbonyloksy-lavere alkylhalogenider slik som pivaloyloksymetylklorid og etoksykarbonyloksymetylklorid.
Eksempler på forbindelsen av formel R<10->O-R<10> innbefatter alifatiske karboksylsyreanhydrider slik som eddiksyre-anhydrid, propionsyreanhydrid, valeriansyreanhydrid eller heksansyreanhydrid; og blandede syreanhydrider slik som det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre.
Løsningsmidlet som skal anvendes i metode 2, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat,- etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Basen beskrevet i metode l, kan anvendes i metode 2 som base.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, base og løsningsmiddel, og er vanligvis fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 30 minutter til 1 dag.
Løsningsmidlet som skal anvendes i metode 3, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; vann; og en blanding av vann og et av de ovennevnte organiske løsningsmidler.
Basen beskrevet i metode 1, kan anvendes i metode 3 som base.
Foretrukne eksempler på reagenset for tert.-butoksykarbonylering innbefatter di-tert.-butyldikarbonat, 2-(tert.-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril, tert.-butyl-S-(4,6-dimetylpyridin-2-yl)tiolkarboksylat, 1,2,2,2-tetrakloretyl og tert.-butylkarbonat. Blant disse er di-tert.-butyldikarbonat mer foretrukket.
Foretrukne eksempler på reagenset for benzyloksykar-bonyleringen innbefatter benzyloksykarbonylklorid, benzyloksy-karbonylcyanid og dibenzyldikarbonat.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, base og løsningsmiddel, og er vanligvis fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 30 minutter til 1 dag.
Sykliseringsreaksjonen av det sistnevnte trinn utføres vanligvis i et løsningsmiddel i nærvær av en base.
Løsningsmidlet som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan og heptan,- aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er en som anvendes som base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter uorganiske baser slik som alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat); alkalimetallhydrogenkar-bonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og litiumhydrogenkarbonat); alkalimetallhydrider (f.eks. litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid); alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid og litiumhydroksid), og alkalimetallfluorider (f.eks. natriumfluorid og kaliumfluorid), og alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-tert.-butoksid og litiummetoksid. Blant disse er alkalimetallhydrider og alkalimetallalkoksider mer foretrukne.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, base og løsningsmiddel, og er vanligvis fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 30 minutter til 1 dag.
Trinn B3 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (XII) ved avbeskyttelse av hydroksygruppen av forbindelse (XI) og deretter ved omdannelse av den resulterende hydroksygruppe til en forlatende gruppe og kan utføres på lignende måte som den som er beskrevet i det siste trinn i trinn A2.
Trinn B4 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (I-b) ifølge foreliggende oppfinnelse ved utfør-else av en kondensasjonsreaksjon mellom en forbindelse (XII) og en forbindelse (VII) og kan utføres på lignende måte som den som er beskrevet i trinn A3.
Metode C
Forbindelse (I) hvori n er 1 og Z er et oksygenatom, kan fremstilles ved metode C.
hvori R1, R<2>, R<9>, A, B, D, G, L og Y' er som ovenfor definert; X og X' betegner forlatende grupper som har den samme
betydning som Y' definert ovenfor; og
n1 betegner 1.
Trinn Cl er en fremgangsmåte for fremstilling av en syklisk amidforbindelse (XIV) ved omsetning av det sekundære amin av aminoforbindelse (X) med en forbindelse (XIII) i et løsningsmiddel i nærvær av en base og deretter ved alkylering ved DH-gruppen.
Løsningsmidlet som skal anvendes i det førstnevnte trinn, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan og heptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkarbonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril og isobutyronitril; og amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er en som anvendes som en base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter organiske baser slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetyl-amino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin.
I tillegg kan en katalytisk mengde av 4-(N,N-dimetylamino)pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin anvendes i kombinasjon med en annen base, og for å utføre reaksjonen effektivt er det mulig å tilsette et dehydratiseringsmiddel slik som molekylsiler, kvaternære ammoniumsalter slik som benzyltrietylammoniumklorid og tetrabutylammoniumklorid, krone-etere slik som dibenzo-18-krone-6, og syreutvaskere slik som 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til 80 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur.
Reaksjonstiden varierer avhengig hovedsakelig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, reagens og løsnings-middel, og er vanligvis fra 10 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 30 minutter til 1 dag.
Løsningsmidlet som skal anvendes i alkyleringsreak-sjonen i det sistnevnte trinn, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i en viss grad, og foretrukne eksempler innbefatter aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; nitriler slik som acetonitril, propionitril og isobutyronitril; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-métyl-2-pyrroli-don, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og sulfolan. Blant disse er etere og amider mer foretrukne, og tetrahydrofuran og N,N-dimetylformamid er mest foretrukne.
Basen som skal anvendes, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den er en som anvendes som base i konvensjonelle reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter uorganiske baser slik som alkalimetallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat og litiumkarbonat); alkalimetallhydrogenkar-bonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og litiumhydrogenkarbonat); alkalimetallhydrider (f.eks. litiumhydrid, natriumhydrid og kaliumhydrid); alkalimetallhydroksider (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, bariumhydroksid og litiumhydroksid), og alkalimetallfluorider (f.eks. natriumfluorid og kaliumfluorid); og alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kalium-tert.-butoksid og litiummetoksid. Blant disse er metallhydrider og alkalimetallalkoksider mer foretrukne.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på fra
-20 °C til 100 °C, fortrinnsvis fra 0 °C til 50 °C.
Reaksjonstiden varierer avhengig av reaksjonstemperatur, utgangsmaterialer, base og løsningsmiddel, og er vanligvis fra 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer.
Trinn C2 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (XV) ifølge oppfinnelsen ved avbeskyttelse av hydroksygruppen av forbindelse (XIV) og deretter ved omdannelse av den resulterende hydroksygruppe til en forlatende gruppe, og kan utføres på lignende måte som hva som er beskrevet i det siste trinn A2.
Trinn C3 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (1-b) ifølge oppfinnelsen ved utførelse av en kondensasjonsreaksjon mellom forbindelse (XV) og forbindelse (VII), og kan utføres på lignende måte som beskrevet i trinn A3.
Etter fullførelse av hver reaksjon beskrevet ovenfor, isoleres den ønskede forbindelse fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte.
Eksempelvis erholdes den ved nøytralisering av reaksjonsblandingen etter behov, fjerning av uløselige be-standdeler ved filtrering hvis slik er til stede, tilsetning av organiske løsningsmidler som ikke er blandbare med hver-andre, slik som vann og etylacetat, vasking med vann eller lignende, separering av det organiske lag inneholdende den ønskede forbindelse, tørking av dette over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og deretter avdestillering av løs-ningsmidlet .
Om nødvendig, kan den således erholdte, ønskede forbindelse isoleres og renses under anvendelse av en konvensjonell metode slik som omkrystallisering eller reutfelling og kromatografi, hvori en metode som vanligvis anvendes for isolering og rensing av en organisk forbindelse i kombinasjon etter behov, anvendes, og eluering under anvendelse av et riktig elueringsmiddel. Eksempler på kromatografi innbefatter adsorpsjonskolonnekromatografi under anvendelse av en bærer slik som silikagel, alumina eller magnesium-silikagel, type "Florisil", kromatografi under anvendelse av en syntetisk adsorbent, f.eks. fordelingskolonnekromatografi under anvendelse av en bærer slik som "Sephadex LH-20" (produkt fra Pharmacia), "Amberlite XAD-11" (produkt fra Rohm & Haas) eller "Diaion HP-20" (produkt fra Mitsubishi Chemical), ionebytter-kromatografi eller normal fase-revers fase-kolonnekromatografi (væskekromatografi med høy ytelse) under anvendelse av en silikagel eller alkylert silikagel.
I tillegg er utgangsmaterialer enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles ved kjente teknikker (f.eks. EP-776893 og USP-5 641 777 og lignende) fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.
De nye, acylerte, hetero-alisykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende NKj-selektiv antagonistisk aktivitet og har lav toksisitet, og de er således anvendbare som et medikament. Eksempelvis er de anvendbare som et preventivt og terapeutisk middel for sykdommer på sentralnervesystemet slik som angst, depresjon, psykose og schizofreni; søvnapné; neurodegenerative sykdommer slik som demens av AIDS, Alzheimers senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, demyelinerende sykdom, amyotrofisk, lateral sklerose, neuropati, perifer neuropati og neuralgi; respirasjonssykdommer slik som kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom, bronkitt, pneumonia, bronkokonstriksjon, astma og hoste; inflammatoriske sykdommer slik som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), psoriasis, fibrose, artrosteitt, degenerativ artritt og reumatoid artritt; eksem; allergiske sykdommer slik som rhinitt; hypersensibilitetssykdommer slik som hypersensibilitet overfor vin,- oftalmologiske sykdommer slik som konjunktivitt, vernal konjunktivitt, vernal cetarrh, destruksjon av blod-vannvæskebarrieren forårsaket av forskjellige inflammatoriske øyesykdommer, forhøyet intraokulart trykk og miose; hudsykdommer slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og annen eksematoid dermatitt; avhengighet slik som alkoholavhengighet; somatiske sykdommer forårsaket av stress; sympatetisk refleksdystrofi slik som hånd- og skuldersyndrom; dystymi; uønskede immunreaksjoner slik som avstøtning av transplantater, sykdommer vedrørende immunopotensering slik som systemisk lupus erythematosus eller immunoundertrykkelse; fordøyelsessykdommer slik som sykdommer forårsaket av unor-maliteter i nerver som regulerer organene, kolitt, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; emesis slik som emesis fremkalt av ugunstige effekter av røntgenbestråling og kjemoterapi, gifter, toksiner, graviditet, vestibulare forstyrrelser, postoperativ sykdom, gastrointestinal okklusjon, redusert gastrointestinal bevegelse, visceral smerte, migrenehodepine, økt intrakranialt trykk, redusert intrakranialt trykk eller ugunstige reaksjoner fremkalt ved administrering av forskjellige medikamenter; urinblærefunksjonssykdommer slik som cystitt og urininkontinens; eosinofili forårsaket av kollagensykdommer, scleriasis eller Fasciola hepatica-infeksjon; sykdommer forårsaket av unormal blodstrømning på grunn av vasodilatering eller vasokonstriksjon slik som angina pectoris, migrenehodepine og Reynauds sykdom; og smerte slik som migrenehodepine, hodepine og tannpine.
Administreringsruten av forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter oral administrering i form av
tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper, eller parenteral administrering i form av injeksjonspreparater eller stikkpiller. Disse formuleringer kan fremstilles ved en velkjent metode under anvendelse av additiver slik som eksipienser {f.eks. organiske eksipienser innbefatter sukkerderi-vater slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol eller sorbitol; stivelsesderivater slik som maisstivelse, potetstiv-else, a-stivelse, dekstrin eller karboksymetylstivelse; cellu-losederivater slik som krystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose eller indre tverrbundet karboksymetylcellulosenatrium; gummi arabicum; dekstran og pullulan; og uorganiske eksipienser innbefattende silikatderivater, slik som lett vannfri silisiumsyre, syntetisk aluminiumsilikat eller magnesium-aluminatmetasilikat; fosfater slik som kalsiumfosfat; karbonater slik som kalsiumkarbonat; og sulfater slik som kalsiumsulfat), smøremidler (f.eks. stearinsyre og metall-stearater slik som kalsiumstearat og magnesiumstearat; talkum; kolloidalt silika; vokser slik som bigummi og spermacett; borsyre; adipinsyre; sulfater slik som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; DL-leucin; natriumsalter av alifatiske syrer; laurylsulfater slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer slik som vannfri silisiumsyre og silikathydrat; og stivelsesderivater beskrevet ovenfor), bindemidler (f.eks. polyvinylpyrrolidon, macrogol og de samme forbindelser som de til de ovenfor angitte eksipienser) , oppbrytende midler (f.eks. de samme forbindelser som de blant de ovenfor angitte eksipienser og kjemisk modifiserte stivelse-celluloser, slik som croscarmellose-natrium, karboksymetylstivelse-natrium og tverrbundet polyvinylpyrrolidon) , stabilisatorer (f.eks. paraoksybenzoater slik som metylparaben og propylparaben); alkoholer slik som klor-butanol, benzylalkohol og fenetylalkohol; benzalkoniumklorid; fenoler slik som fenol og kresol; thimerosal; dehydroeddik-syre; og sorbinsyre), korrigeringsmidler (f.eks. normalt anvendte søtningsmidler, surgjøringsmidler og parfymer) og fortynningsmidler.
Dosen av forbindelse (I) vil variere avhengig av tilstandene av sykdommen, pasientens alder og administrerings-rute. En egnet enkel enhetsdose av en forbindelse av formel (I) er fra 0,01 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,1 mg/kg kroppsvekt) som den nedre grense, til 100 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 50 mg/kg kroppsvekt) som den øvre grense for oral administrering. For intravenøs administrering er den fra 0,01 mg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,05 mg/kg kroppsvekt), som den nedre grense, til 100 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 50 mg/kg kroppsvekt) som den øvre grense. Det er fordelaktig å administrere det ovenfor angitte én eller flere ganger pr.
dag, avhengig av tilstanden av sykdommen.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
De etterfølgende eksempler, referanseeksempler, formuleringseksempler og testeksempler er beregnet på ytterligere å belyse foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Eksempel 1
1- (2 -[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklobutankarbonyl) morfolin- 2-yl] etyl} spiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 4'- piperidin] -( 2S)- oksid Eksempel 1( a) 2- [( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklobutankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol
Vannløselig karbodiimidhydroklorid (WSC-HC1, 166 mg, 0,87 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (117 mg, 0,87 mmol) og trietylamin (0,15 ml, 1,09 mmol) ble suksessivt tilsatt en løsning av syklobutankarboksylsyre (80 mg, 0,80 mmol) i 5 ml metylenklorid ved 0 °C under en nitrogenatmosfære, og 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)morfolin-2-yl]etanol (200 mg, 0,72 mmol) som ble erholdt i referanseeksempel 1, ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet, vandig løsning av natriumkloridløs-ning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnsjiktskromatografi under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/4 som fremkallende løsningsmiddel, under dannelse av den ønskede forbindelse (254 mg, 98%) som et hvitt, amorft, fast materiale .
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) ppm: 7,59 (1H, bs), 7,44 (1H, d, J=8,4Hz), 7,29 (1H, bd, J=8,4Hz), 4,55 (1H, d, J=13,9Hz), 3,71-3,80 (1H, m) , 3,32-3,62 (6H, m), 3,09-3,22 (1H, m) , 2,28-2,42 (1H, m) , 1,79-2,18 (8H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
3624, 2954, 1640, 1441.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 358 ((M+H)<+>).
Eksempel 1( b)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklobutankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol- metansulfonat
Metansulfonylklorid (0,071 ml, 0,92 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (katalytisk mengde) ble tilsatt til en løsning av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklobutankarbonyl)-morfolin-2-yl]etanol (219 mg, 0,61 mmol) som ble fremstilt i eksempel 1 (a), i 2 ml pyridin under isavkjøling og under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort med iskald 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetatet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnsjiktskromatografi under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/4 som fremkallende løsningsmiddel, under dannelse av den ønskede forbindelse (255 mg, 96%) som et hvitt, amorft, fast materiale.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) ppm: 7,57 (1H, bs), 7,46 (1H, d, J=8,5Hz), 7,20-7,30 (1H, m) , 3,14-4,31 (9H, m), 2,93 (3H, s), 2,26-2,42 (2H, m) ,
1,82-2,22 (6H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
2971, 1641, 1440.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 436 ((M+H)<+>).
Eksempel l( c)
1- f 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklobutankarbonyl) morfolin- 2-yl] etyl} spiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 41- piperidin]-( 2S)- oksid
2-[(2R)-(3,4-diklorferiyl)-4-(syklobutankarbonyl)-morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (114 mg, 0,26 mmol) som ble fremstilt i eksempel Kb), spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oksid-hydroklorid (74 mg, 0,29 mmol), natriumhydrogenkarbonat (66 mg, 0,78 mmol) og kaliumjodid (65 mg, 0,39 mmol) ble suspendert i 2 ml vannfritt dimetylformamid, og dette ble omrørt ved 80 °C under en nitrogenatmosfære i 8 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved tynnsjiktskromatografi under anvendelse av metylenklorid/- metanol = 10/1 som fremkallende løsningsmiddel, under dannelse
av tittelforbindelsen (111 mg, 76%) som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Smeltepunkt: 99-101 °C
[a]D24 +65,4° (c = 0,54, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,22-7,59 (7H, m), 4,52 (1H, d, J=13,8Hz), 4,31 (1H, d, J=16,8Hz), 3,99 (1H, d, J=16,8Hz), 3,13-3,83 (6H, m), 2,72-2,96 (2H, m) , 2,02-2,45 (11H, m), 1,82-1,99 (4H, m) , 1,52-1,56 (1H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3432, 2949, 1643, 1436.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 561 ((M+H)<+>) Elementæranalyse (%) : for C29H34N2O3SCl2-0, 5 H20:
Eksempel 2
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopropankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl} spiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 4'- piperidin]-( 2S)- oksid Eksempel 2( a)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopropankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol
Den ønskede forbindelse (230 mg, 92%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(a), under anvendelse av syklopropankar-boksylsyre (69 mg, 0,80 mmol) og 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-morfolin-2-yl]etanol (200 mg, 0,72 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,58 (1H, bs), 7,43 (1H, d, J=8,7Hz), 7,28 (1H, bd, J=8,7Hz), 4,54 (1H, d, J=13,9Hz), 3,5-3,9 (8H, m) , 1,9-2,2 (2H, m) , 1,5-1,7 (1H, bs) , 0,7-1,0 (4H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
3623, 2968, 1732, 1637, 1471.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 344 ((M+H)+) .
Eksempel 2( b)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopropankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol- metansulfonat
Den ønskede forbindelse (257 mg, 95%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel Mb), under anvendelse av 2-[ (2R) - (3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol (220 mg, 0,64 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,57 (1H, bs) , 7,45 (1H, d, J=7,9Hz), 7,25-7,32 (1H, m) , 3,48-4,30 (8H, m), 2,92 (3H, s), 2,09-2,49 (2H, m), 0,65-1,12 (4H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
2973, 1731, 1678, 1471.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 422 ((M+H)<+>).
Eksempel 2( c)
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopropankarbonyl) morfolin-2- yl] etyljspiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 41- piperidin]-( 2S)- oksid
Den ønskede forbindelse (63 mg, 45%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i
eksempel l(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (109 mg, 0,26 mmol) og spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4<1->piperidin] -(2S)-oksid-hydroklorid (71 mg, 0,28 mmol).
Smeltepunkt: 96-99 °C
[a]D2<4> +56, 7° (c = 0,30, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,23-7,59 (7H, m), 4,31 (1H, d, J=16,8Hz),
3,99 (1H, d, J=16,8Hz), 3,44-4,52 (5H, m) , 2,73-2,96 (2H, m) , 1,52-2,40 (12H, m), 0,75-1,15 (4H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3414, 2922, 1639, 1470.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 547 ( (M+H)+) . Elementæranalyse {%):
for C28H32N2O3SCl2-0, 5 H20:
Beregn.: C 60,42 H 5,98 N 5,03 S 5,76 Cl 12,74
Funnet: C 60,92 H 6,32 N 4,84 S 5,71 Cl 12,35.
Eksempel 3
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morfolin-2- yl] etyljspiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 41- piperidin]-( 2S)- oksid Eksempel 3( a)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol
Den ønskede forbindelse (389 mg, 96%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(a), under anvendelse av syklopentan-karboksylsyre (186 mg, 1,63 mmol) og 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl) morf olin-2 -yl] etanol (300 mg, 1,09 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,59 (1H, d, J=20Hz), 7,43 (1H, d, J=8,4Hz),
7,28 (1H, dd, J=8,4 og 2,0Hz), 4,62 (1H, d, J=13,9Hz), 3.3- 3,9 (7H, m), 3,37 (1H, d, J=13,9Hz), 2,78 (1H, m), 1.4- 2,1 (9H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
3622, 2960, 1732, 1637, 1440.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 372 ((M+H)<+>).
Eksempel 3( b)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol- metansulfonat
Den ønskede forbindelse (435 mg, 95%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(b), under anvendelse av 2- [ (2R) - (3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol (380 mg, 1,02 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,57 (1H, d, J=2,0Hz), 7,45 (1H, d, J=8,4Hz),
7,27 (1H, dd, J=8,4 og 2,0Hz), 4,38 (1H, d, J=3,9Hz), 4,19-4,25 (1H, m) , 3,94-4,00 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,45-3,62 (4H, m) , 2,89-2,94 (4H, m), 2,79 (1H, m), 2,27-2,34 (1H, m) , 2,13-2,21 (1H, m) , 1,53-1,91 (7H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
2964, 1640, 1440, 1362, 1175.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 450 ((M+H)<+>).
Eksempel 3( c)
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl} spiro[ benzo [ c] tiofen- 1( 3H), 4'- piperidin]-( 2S)- oksid
Den ønskede forbindelse (132 mg, 49%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel l(c), under anvendelse av 2-[ (2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (210 mg, 0,47 mmol) og spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin] -(2S)-oksid-hydroklorid (144 mg, 0,56 mmol).
Smeltepunkt: 99-100 °C
[a]D<2*> +55,0° (c = 0,50, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,55-7,59 (1H, m), 7,41-7,48 (1H, m), 7,20-7,36 (5H, m), 4,59 (1H, d, J=13,8Hz), 4,31 (1H, d, J=16,8Hz),
3,98 (1H, d, J=16,8Hz), 3,43-3,82 (4H, m),
3,36 (1H, d, J=13,8Hz), 2,89-2,94 (1H, m), 2,73-2,84 (2H, m), 2,17-2,43 (6H, m) , 2,04-2,15 (1H, m) , 1,48-1,99 (UH, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3441, 2952, 1640, 1435, 1227.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 575 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C3oH36N203SCl2-0,5 H20:
Eksempel 4
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( sykloheksankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl} spiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 4'- piperidin]-( 2S)- oksid Eksempel 4( a)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( sykloheksankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol
Den ønskede forbindelse (405 mg, 96%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(a), under anvendelse av sykloheksankar-boksylsyre (147 mg, 1,15 mmol) og 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-morfolin-2-yl]etanol (300 mg, 1,09 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,58 (1H, d, J=20Hz), 7,42 (1H, d, J=8,0Hz), 7,28 (1H, m), 4,63 (1H, d, J=14,0Hz), 3,40-3,93 (6H, m),
3,34 (1H, d, J=14,0Hz), 1,15-2,55 (13H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHCI3) :
3623, 3536, 2936, 2858, 1711, 1634.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 386 {(M+H)<+>).
Eksempel 4( b)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( sykloheksankarbonyl) morfolin- 2-yl] etanol- metansulfonat
Den ønskede forbindelse (450 mg, 94%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(b), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(sykloheksankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol
(400 mg, 1,04 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,56 (1H, d, J=2,0Hz), 7,44 (1H, d, J=8,0Hz),
7,26 (1H, dd, J=8,0 og 2,0Hz), 4,39 (1H, d, J=14,0Hz),
4,22 (1H, m), 3,97 (1H, dt, J=10,0 og 7,0Hz),
3,77 (1H, dt, J=12,0 og 4,0Hz), 3,60 (1H, m) , 3,48 (1H, m) , 3,43 (1H, d, J=14,0Hz), 2,94 (3H, s), 2,12-2,60 (3H, m) , 1,15-1,85 (10H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
2936, 2858, 1634.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 464 ((M+H)+) .
Eksempel 4( c)
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( sykloheksankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl} spiro[ benzo[ c] tiofen- 1( 3H), 41- piperidin]-( 2S)- oksid
Den ønskede forbindelse (168 mg, 70%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i
eksempel 1(c), under anvendelse av 2-[ (2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(sykloheksankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat
(190 mg, 0,41 mmol) og spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oksid-hydroklorid (127 mg, 0,49 mmol).
Smeltepunkt: 119-123 °C
[a]D2<4> +50,1° (c = 0,44, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,25-7,60 (7H, m), 4,60 (1H, d, J=14,0Hz),
4,30 (1H, d, J=17,0Hz), 3,99 (1H, d, J=17,0Hz), 3,40-3,90 (4H, m), 3,32 (1H, d, J=14,0Hz), 2,94 (1H, m), 2,74 (1H, m), 1,15-2,60 (21H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3438, 2928, 2855, 1642.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 589 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C3iH3bN2O3SC12-0,2 H20:
Eksempel 5
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopropankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl}- 4- fenylpiperidin- 4- karboksamid
Den ønskede forbindelse (93 mg, 69%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (107 mg, 0,25 mmol) og 4-fenylpiperidinkarboksamid-hydroklorid (67 mg, 0,30 mmol).
Smeltepunkt: 94-96 °C
[<x]D2<3> +39, 6° (c = 0,54, metanol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,22-7,55 (8H, m), 5,17 (2H, s), 1,85-4,43 (19H, m), 0,65-1,15 (4H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3350, 2927, 1676, 1633, 1470.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 530 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C28H33N3O3Cl2-0, 5 H20:
Eksempel 6
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl)- 4-( 2- pyridyl) piperidin- 4- karboksamid
Den ønskede forbindelse (129 mg, 69%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel l(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (150 mg, 0,33 mmol) og 4-(2-pyridyl)piperidin-4-karboksamid-dihydroklorid (102 mg, 0,37 mmol).
Smeltepunkt: 189-190 °C
[a]D<23> +43 , 3° (c = 0,53, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 8,57 (1H, d, J=4,7Hz), 7,15-7,68 (6H, ra), 6,40 (1H, br.s), 5,14 (1H, br.s), 4,57 (1H, d, J=13,5Hz), 3,20-3,95 (5H, m), 1,45-2,98 (21H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3412, 2953, 1679, 1639, 1468, 1433.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 559 ((M+H)+) . Elementæranalyse (%):
for C29H36N403Cl2:
Eksempel 7
N, N- dimetyl- l- f2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morf olin- 2 - yl] etyl}- 4-( sykloheksyl) piperidin- 4- karboks-amid
Den ønskede forbindelse (152 mg, 77%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-{syklopentankarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (150 mg, 0,33 mmol) og N,N-dimetyl-4-(sykloheksyl)piperidin-4-karboksamid-hydroklorid (101 mg, 0,37 mmol).
Smeltepunkt: 98-102 °C
[a]D<23> + 40 , 9° (c = 0,52, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,21-7,53 (3H, m), 4,53 (1H, d, J=13,8Hz), 2,60-3,95 (8H, m), 3,02 (6H, s), 1,40-2,35 (22H, m), 1, 00-1,35 (7H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3441, 2932, 2855, 1630, 1450.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 591 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C32H47N3O3Cl2-0, 5 H20:
Eksempel 8
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( syklopentankarbonyl) morfolin-2- yl] etyl} spiro [ (( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
Den ønskede forbindelse (817 mg, 78%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl) morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (850 mg, 1,89 mmol) og [((2S)-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin]hydroklorid (497 mg, 2,08 mmol).
Smeltepunkt: 192-193 °C
[a]D<23> +63,1° (c = 0,52, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,16-7,58 (7H, m), 4,60 (1H, d, J=13,6Hz),
4,40 (1H, d, J=3,3Hz), 3,24-3,98 (7H, m) , 2,64-3,01 (4H, m), 1,42-2,43 (18H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3423, 2949, 1640, 1434.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 557 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C3iH38N203Cl2:
Eksempel 9
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( L- prolyl) morfolin- 2- yl] etyl}-spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] dihydroklorid Eksempel 9( a)
2- [( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( N- t- butoksykarbonyl- L- prolyl)-morfolin- 2- yl] etanol
Den ønskede forbindelse (314 mg, 92%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1 (a), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)morfolin-2-yl]etanol (200 mg, 0,72 mmol) og N-t-butoksykarbonyl -L-prol in (171 mg, 0,80 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,20-7,62 (3H, m) , 3,98-4,94 (2H, m), 3,10-3,91 (9H, rn), 1,55-2,25 (7H, m), 1,46 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,14 (3H, s).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3442, 2975, 2876, 1695, 1401.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 473 ((M+H)<+>).
Eksempel 9( b) 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( N- t- butoksykarbonyl- L- prolyl)-morfolin- 2- yl] etanol- metansulfonat
Den ønskede forbindelse (313 mg, 94%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(b), under anvendelse av 2- [ (2R) - (3,4-diklorfenyl)-4-(N-t-butoksykarbonyl-L-prolyl)morfolin-2-yl]etanol (286 mg, 0,60 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,20-7,60 (3H, m) , 4,10-4,77 (2H, m) , 3,30-4,00 (9H, m) ,
2,93 (3H, s) , 1,75-2,40 (6H, m) , 1,46 (3H, s), 1,40 (3H, s) , 1,16 (3H, S).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
2976, 1695, 1659, 1401, 1359, 1175.
i Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 551 ((M+H)<+>).
Eksempel 9( c)
1- f2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( N- t- butoksykarbonyl- L-prolypmorf ol in- 2- yl] etyl} spiro [ (( 2S) - hydroksy) indan- 1, 4 ' - piperidin]
Den ønskede forbindelse (175 mg, 73%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(N-t-butoksykarbonyl-L-prolyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (200 mg, 0,36 mmol) og [((2S)-hydroksy)indan-1,4 * - piperidin]hydroklorid (95 mg, 0,40 mmol).
Smeltepunkt: 108-110 °C
[a]D<24> +21,5° (c = 0,52, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 7,20-7,62 (7H, m) , 4,30-4,84 (3H, m), 3,20-3,98 (10H, m), 1,58-2,90 (16H, m), 1,46 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,17 (3H, s).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3442, 2928, 1696, 1661, 1400.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 658 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C3SH4SN3OsCl2'0, 5 H20:
Eksempel 9( d)
. l-{ 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( L- prolyl) morfolin- 2- yl] etyl}-s piro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] dihydroklorid
En dioksanløsning av hydrogenklorid (4 N, 1,5 ml) ble tilsatt til en løsning av 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(N-t-butoksykarbonyl -L-prolyl) morf olin-2 -yl] etyl} spiro [ ((2S) - hydroksy)indan-1,4<1->piperidin] som ble fremstilt i eksempel 9(c), (131 mg, 0,20 mmol) i 2 ml etanol under isavkjøling. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt dietyleter. Etter destillasjon til tørrhet ble den ønskede forbindelse (127 mg, 100%) erholdt som hvite krystaller.
Smeltepunkt: 290-294 °C
[a]D2<3> +24 , 7° (c = 0,52, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm: 9,83-11,20 (2H, m) , 8,45-8,63 (1H, m) , 7,43-7,98 (3H, m), 7,05-7,25 (4H, m) , 3,60-5, 05 (8H, m), 2,85-3,58 (8H, m), 1,48-2,80 (13H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm<*1> (KBr) :
3350, 2925, 2677, 2574, 1653, 1476.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 558 ({M+H)<+>, fri form).
Elementæranalyse (%):
for C3oH37N303Cl2-2 HCl-0,5 H20:
Eksempel 10
1- { 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 4- piperidinkarbonyl) morfolin-2- yl] etyl) spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] dihydro-klorid
Eksempel 10( a)
2-[ ( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( N- t- butoksykarbonyl- 4- piperidinkarbonyl) morfolin- 2- yl] etanol
Den ønskede forbindelse (226 mg, 85%) ble erholdt som et amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(a), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl) morf olin-2 -yl] etanol (150 mg, 0,54 mmol) og N-t-butoksykarbonyl-4-piperidinkarboksylsyre (137 mg, 0,60 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm:
7,57 UH, d, J=l,9Hz), 7,43 (1H, d, J=8,5Hz),
7,26 (1H, dd, J=8,5, 1,9Hz), 4,69 (1H, d, J=14,2Hz)( 3,99-4,22 (2H, m) , 3,73-3,85 (1H, m) , 3,40-3,64 (5H, m), 3,32 (1H, d, J=14,2Hz), 2,60-2,82 (2H, m) , 2,45-2,58 (1H, m) , 1,88-2,12 (2H, m) , 1,50-1,85 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,30-1,50 (2H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3447, 2930, 1690, 1640, 1427.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 487 ((M+H)+) .
Eksempel 10( b)
2-[( 2R )-( 3, 4- diklorfenyl?- 4-( N- t- butoksykarbonyl- 4- piperidinkarbonyl) morfolin- 2- yl] etanol- metansulfonat
Den ønskede forbindelse (216 mg, 93%) ble erholdt som et hvitt, amorft, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1 (b), under anvendelse av 2- [ (2R) - (3,4-diklorfenyl)-4-(N-t-butoksykarbonyl-4-piperidinkarbonyl)-morfolin-2-yl]etanol (200 mg, 0,41 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 5 ppm:
7.55 (1H, d, J=l,8Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3Hz),
7,26 (1H, dd, J=8,3, 1,8Hz), 4,43 (1H, d, J=13,9Hz),
3,43 (1H, d, J=13,9Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 2,94 (3H, s) , 2,60-2,82 (2H, m) , 2,45-2,60 (1H, m), 2,10-2,35 (2H, m) , 1,50-1,80 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,35-1,50 (2H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
2974, 2932, 1689, 1642, 1175.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 565 ((M+H)+) .
Eksempel 10( c)
l-{ 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( N- t- butoksykarbonyl- 4- piperidinkarbonyl) morfolin- 2- yl] etyl} spiro[(( 2S)- hydroksy) indan-1, 4'- piperidin]
Den ønskede forbindelse (193 mg, 83%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel l(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(N-t-butoksykarbonyl-4-piperidinkarbonyl)morfolin-2-yl]et anol-metansulfonat (195 mg, 0,35 mmol) og [((2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin]hydroklorid (91 mg, 0,38 mmol).
Smeltepunkt: 105-107 °C
[a]D2<3> + 59 , 0° (c = 0,53, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm:
7.56 (1H, d, J=l,7Hz), 7,42 (1H, d, J=8,5Hz),
7,20-7,30 (5H, m) , 3,20-4,75 (8H, m) , 2,45-2,90 (6H, m) ,
1,46 (9H, s), 1,35-2,40 (15H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3448, 2926, 1693, 1644, 1426, 1169.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 672 ((M+H)+) .
Elementæranalyse (%):
for CasH^NaOsCla-O, 3 H20:
Eksempel 10( d)
1- { 2 - [( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 4- piperidinkarbonyl) morfolin-2- yl] etyl) spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] dihydro-klorid
Den ønskede forbindelse (141 mg, 100%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 9(c), under anvendelse av 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl) -4-(N-t-butoksykarbonyl-4-piperidinkarbonyl)morfolin-2-yl]etyljspiro[{(2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] (147 mg, 0,22 mmol).
Smeltepunkt: 216-220 °C
[ot]D<23> +45 , 6° (c = 0,53, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-D6) 5 ppm: 10,40-11,93 (1H, m) , 8,60-9,27 (1H, m) , 7,40-7,90 (3H, m) , 7,05-7,25 (4H, m), 4,99 (1H, br.s), 2,40-4,43 (22H, m), 2,12-2,40 (2H, m) , 1,75-2,12 (4H, m) , 1,48-1,75 (3H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3381, 2933, 2712, 1636, 1457.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 572 ((M+H)<+>, fri form).
Elementæranalyse (%):
for C3iH39N303Cl2-2 HCl-1,5 H20:
Eksempel 11
1- f2- [ ( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 2- okso-( 4R)- tiazolidinkarbon-yl) morfolin- 2- yl] etyljspiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
Eksempel 11( a)
2- [( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 2- okso-( 4R)- tiazolidinkarbonyl)-morfolin- 2- yl] etanol
Den ønskede forbindelse (92 mg, 31%) ble erholdt som et hvitt, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(a), under anvendelse av 2-okso-(4R)-tiazolidinkar-boksylsyre (107 mg, 0,724 mmol) og 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-morfolin-2-yl]etanol (200 mg, 0,724 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) ppm: 7,53 (1H, d, J=2,0Hz), 7,46 (1H, d, J=8,3Hz),
7,28 (1H, J=8,3, 2,0Hz), 5,85 (1H, br.s), 4,53-4,81 (2H, m), 3,28-3,91 (9H, m) , 1,93-2,10 (2H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm<*1> (KBr):
3251, 1680, 1470, 1375, 1239, 1092.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 405 ((M+H)<+>).
Eksempel 11( b)
2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 2- okso-( 4R)- tiazolidinkarbonyl)-morfolin- 2- yl] etanol- metansulfonat
Den ønskede forbindelse (62 mg, 61%) ble erholdt som et hvitt, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(b), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-okso-(4R)-tiazolidinkarbonyl)morfolin-2-yl]etanol (85 mg, 0,21 mmol).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm:
7,56 (1H, d, J=l,9Hz), 7,48 (1H, d, J=8,3Hz),
7,27 (1H, J=8,3, 1,9Hz), 5,78 (1H, br.s), 4,18-4,66 (3H, m), 3,37-3,96 (8H, m), 2,96 (3H, s) , 2,13-2,32 (2H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
2934, 1687, 1468, 1352, 1241, 1174, 1095.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 483 ((M+H)<+>).
Eksempel 11( c)
l-{ 2- [ ( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 2- okso-( 4R)- tiazolidinkar-bonyl) morf olin- 2- yl] etyl} spiro [ (( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'-piperidin]
Den ønskede forbindelse (32 mg, 44%) ble erholdt som et hvitt, fast materiale i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel l(c), under anvendelse av 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-okso-(4R)-tiazolidinkarbonyl)morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (60 mg, 0,124 mmol) og [((2S)-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin]hydroklorid (31 mg, 0,130 mmol).
Smeltepunkt: 155-156 °C
[a]D2<3> +41,6° (c = 0,38, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm:
7,57 (1H, d, J=2,lHz), 7,44 (1H, d, J=8,3Hz),
7,14-7,29 (5H, m) , 5,68 (1H, br.s), 4,32-4,76 (3H, m) , 3,22-3,85 (8H, m) , 2,57-2,83 (3H, m) , 1,41-2,43 (11H, m)
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3400, 2924, 1683, 1472, 1238, 1090, 759.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 590 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C29H33N304SCl2-H20:
Eksempel 12
1- f2-[ 4-( sykloheksylmetyl)-( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-oksomorfolin- 2- yl] etyl} spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 41 - piperidin]
Eksempel 12( a)
( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( trifenylmetoksy) butan- 1, 2- diol
(DHQD)2PHAL (85 mg, 0,11 mmol), kaliumferricyanid (10,75 g, 32,7 mmol) og kaliumkarbonat (4,51 g, 32,7 mmol) ble tilsatt til en blanding av 200 ml t-butanol og 200 ml vann. Til blandingen ble det tilsatt osmiumtetraoksid (55 ul
(0,02 mmol) av en 0,393 M toluenløsning), hvorpå 3-(3,4-diklorfenyl)-3-buten-l-ol-trifenylmetyleter (5,00 g,
10,9 mmol) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter tilsetning av 15 g natriumsulfitt til
reaksjonsblandingen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 50/1-2/1 som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen (3,56 g, 66%) som hvite krystaller.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) ppm: 7,43 (1H, d, J=2,0Hz), 7,19-7,39 (16H, m),
7,03 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 4,69 (1H, s), 3,48-3,66 (2H, m), 3,34-3,45 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,32 (1H, m), 1,92 (1H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3446, 3059, 2932, 1449, 1062.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 515 ((M+Na)<+>).
Eksempel 12( b)
4-( trifenylmetoksy)-( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 1-[ N-( kloracetyl)-N-( sykloheksylmetyl) amino]- 2- butanol
p-toluensulfonylklorid (2,03 g, 10,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av (2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(trifenylmetoksy) butan- 1, 2 -diol (3,51 g, 7,11 mmol) som ble fremstilt i eksempel 12(a), i 17 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 50 ml acetonitril, og litiumperklorat-trihydrat (3,42 g, 21,3 mmol) og sykloheksylmetylamin
(2,78 ml, 21,3 mmol) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 100 °C over natten. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Halvparten av residuet på vektbasis ble oppløst i 30 ml metylenklorid. Til denne løsning ble det tilsatt trietylamin (2,48 ml, 17,8 mmol) og klor-
acetylklorid (1,42 ml, 17,8 mmol) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metylenklorid, det organiske lag ble vasket med vann og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter destillasjon under redusert trykk ble det resulterende residuum renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat =20/1-10/1 som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen (1,49 g, 63%) .
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 6,98-7,62 (18H, m), 4,84 og 4,99 (total 1H, hver br.s), 3,97-4,38 (3H, m), 2,81-3,72 (5H, m), 1,92-2,37 (2H, m), 1,40-1,80 (6H, m), 1,10-1,30 (3H, m), 0,75-1,00 (2H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3455, 2926, 2853, 1649, 1469, 1449, 1073, 1029.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 664 ((M+H)<+>).
Eksempel 12( c)
2-[ 4-( sykloheksylmetyl)-( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- oksomorfolin-2- yl] etanol- trifenylmetyleter
Natriumhydrid (127 mg (3,18 mmol) av en 60% suspensjon i olje) ble tilsatt til en løsning av 4-(trifenylmetoksy)-(2R)-(3,4-diklorfenyl)-1- [N-(kloracetyl)-N-(sykloheksyl-metyl) amino]-2-butanol (1,41 g, 2,12 mmol) som ble fremstilt i eksempel 12(b), i 15 ml dimetylformamid under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 10/1-5/1 som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen (1,08 g, 81%).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,19-7,35 (17H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,4, 2,2Hz),
4,13 (1H, d, J=17,0Hz), 3,88 (1H, d, J=17,0Hz),
3,80 (1H, d, J=13,4Hz), 3,70 (1H, d, J=13,4Hz),
3,39 (1H, dd, J=13,4, 7,0Hz), 3,18 (1H, m),
3,02 (1H, dd, J=13,4, 7,3Hz), 2,67 (1H, m), 2,13-2,24 (2H, m), 1,10-1,80 (9H, m), 0,85-1,08 (2H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
2924, 2852, 1664, 1490, 1449.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 628 ((M+H)<+>).
Eksempel 12( d)
2-[ 4-( sykloheksyImetyl)-( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- oksomorfolin-2- yl] etanol- metansulfonat
En løBning av hydrogenklorid i dioksan (4 N, 4,1 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-[4-(sykloheksylmetyl)-(2R)-(3,4-diklorfenyl)-3-oksomorfolin-2-yl]etanol-trifenylmetyleter (1,04 g, 1,65 mmol) som ble fremstilt i eksempel 12(c), i 10 ml etanol under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter av løsningsmidlet var destillert fra under redusert trykk, ble residuet renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/- etylacetat = 10/1-0/1 som elueringsmiddel, under dannelse av alkoholderivatet (440 mg, 69%). Alkoholderivatet (418 mg,
1,08 mmol) ble oppløst i 10 ml metylenklorid, og trietylamin (0,23 ml, 1,62 mmol) og metansulfonylklorid (0,10 ml,
1,30 mmol) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Metylenklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, denne ble vasket med vann og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, og det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destillert fra under redusert trykk ble residuet renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 1/1-1/3 som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen (500 mg, 99%) .
Kjernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) ppm:
7,49 (1H, d, J=8,4Hz), 7,46 (1H, d, J=2,lHz),
7,20 (1H, dd, J=8,4, 2,1Hz), 4,27 (1H, d, J=17,0Hz),
4.23 (1H, m), 4,15 (1H, d, J=17,0Hz),
4,00 (1H, ddd, J=10,5, 7,3, 7,3Hz), 3,69 (1H, d, J=13,2Hz), 3,61 (1H, d, J=13,2Hz), 3,28 (1H, dd, J=13,6, 7,0Hz),
3,22 (1H, dd, J=13,6, 7,7Hz), 2,92 (3H, s),
2,40 (1H, ddd, J=14,6, 6,4, 6,4Hz),
2,26 ClH, ddd, J=14,6, 7,3, 7,3Hz), 1,46-1,78 (6H, m), 1,12-1,29 {3H, m) , 0,88-1,04 (2H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (rent) :
2926, 2853, 1657, 1474, 1450, 1356, 1176.
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 463 (M+) .
Eksempel 12( e)
1-{ 2-[ 4-( sykloheksyImetyl)-( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 5- okso-morfolin- 2- yl] etyl) spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
Den ønskede forbindelse (94 mg, 76%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel l(c), under anvendelse av 2-[4-(sykloheksylmetyl)-(2R)-(3,4-diklorfenyl)-3-oksomorfolin-2-yl]etanol-metansulfonat (100 mg, 0,22 mmol) og [((2S)-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin]-hydroklorid (57 mg, 0,24 mmol).
Smeltepunkt: 84-86 °C
[a]D<23> +35,8° (c = 0,52, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm:
7,47 (1H, d, J=2,lHz), 7,47 (1H, d, J=8,5Hz),
7,17-7,24 (5H, m), 4,41 (1H, dd, J=5,2, 1,8Hz),
4.24 (1H, d, J=17,0Hz), 4,12 (1H, d, J=17,0Hz),
3,78 (1H, d, J=12,9Hz)( 3,58 (1H, d, J=12,9Hz),
3,23-3,31 (3H, m) , 2,55-2,87 (3H, m), 1,45-2,40 (17H, m), 1,15-1,32 (3H, m) , 0,91-1,08 (2H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3417, 2924, 2851, 1654, 1474, 1450, 1381.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 571 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C32H4oN203Cl2-0, 3 H20:
Eksempel 13
1- { 2-[ 3-( sykloheksylmetyl)-( 5R)-( 3, 4- diklorfenyl) - 2- okso-oksazolidin- 5- yl] etyl} spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 41 - piperidin]
Eksempel 13( a)
2- [ 3-( sykloheksylmetyl)-( 5R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 2- okso-oksazolidin- 5- yl] etanol- trifenylmetyleter
p-toluensulfonylklorid (2,03 g, 10,7 mmol) ble
tilsatt til en løsning av (2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(trifenylmetoksy)butan-1,2-diol (3,51 g, 7,11 mmol) som ble fremstilt i eksempel 12 (a), i 17 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, hvorpå denne, ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 50 ml acetonitril, og litiumper-klorattrihydrat (3,42 g, 21,3 mmol) og sykloheksylmetylamin (2,78 ml, 21,3 mmol) ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 100 °C over natten. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen, denne ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Halvparten av det resulterende residuum på vektbasis ble oppløst i 30 ml metylenklorid, og trietylamin
(2,48 ml, 17,8 mmol) og di-t-butyldikarbonat (3,88 g,
17,8 mmol) ble tilsatt til løsningen under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metylenklorid, denne ble vasket med vann, og det organiske lag ble tørket over vannfritt magnes-iumsulf at. Etter at løsningsmidlet var destillert fra, ble det resulterende residuum oppløst i 30 ml dimetylformamid. Til løsningen ble det tilsatt natriumhydrid (213 mg (5,34 mmol) av en 60% suspensjon i olje) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at løsningsmidlet var destillert fra, ble residuet
renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under
anvendelse av n-heksan/etylacetat = 20/-5/1 som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen (1,76 g, 81%).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 7,21-7,37 (17H, m), 7,04 (1H, dd, J=8,3, 2,3Hz),
3,90 (1H, d, J=8,8Hz), 3,53 (1H, d, J=8,8Hz),
3,31 (1H, ddd, J=10,9, 5,4, 5,4Hz),
3,07 (1H, dd, J=13,9, 7,3Hz), 2,93-3,00 (2H, m) ,
2,29 (1H, ddd, J=14,0, 7,0, 7,0Hz),
2,15 (1H, ddd, J=14,0, 5,4, 5,4Hz), 1,44-1,76 (6H, m), 1,07-1,22 (3H, m), 0,84-0,99 (2H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3059, 2924, 2852, 1759, 1449, 1265, 1064.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 612 ((M+H)<+>).
Eksempel 13( b)
2-[ 3-( sykloheksylmetyl)-( 5R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 2- oksooksa-zolidin- 5- yl] etanol- metansulfonat
Et alkoholderivat (930 mg, 91%) ble fremstilt i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 12(d), under anvendelse av 2-[3-(sykloheksylmetyl)-(5R)-(3,4-diklorfenyl)-2-oksooksazolidin-5-yl]etanol-trifenylmetyleter (1,69 g, 2,75 mmol) og en løsning av hydrogenklorid i dioksan (4 N, 6,9 ml). Alkoholderivatet (880 mg, 2,36 mmol) ble oppløst i 18 ml metylenklorid, og trietylamin (0,50 ml, 3,55 mmol) og metansulfonylklorid (0,22 ml, 2,84 mmol) ble tilsatt til løs-ningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt metylenklorid, og blandingen ble vasket med vann og deretter med en mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av n-heksan/etylacetat = 4/1-1/1 som elueringsmiddel, under dannelse av tittelforbindelsen (1,03 g, 97%).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) ppm: 7,52 (1H, d, J=8,4Hz), 7,51 (1H, d, J=2,3Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,3Hz), 4,33 (1H, ddd, J=10,7, 6,7, 6,7Hz), 4,10 (1H, ddd, J=10,7, 6,9, 6,9Hz),
3.79 (1H, d, J=8,9Hz), 3,59 (1H, d, J=8,9Hz),
3,13 (1H, dd,.J=13,9, 7,3Hz), 3,05 (1H, dd, J=13,9, 7,1Hz), 2,94 (3H, s) , 2,48-2,54 {2H, m), 1,48-1,78 {6H, m) , 1,12-1,28 (3H, m) , 0,86-1,02 (2H, m) .
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (CHC13) :
2927, 2856, 1757, 1365, 1264, 1176.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 450 ((M+H)<+>).
Eksempel 13( c)
l-{ 2-[ 3-( sykloheksylmetyl)-( 5R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 2- okso-oksazolidin- 5- yl] etyljspiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'-piperidin]
Den ønskede forbindelse (85 mg, 69%) ble erholdt som hvite krystaller i henhold til prosedyrene beskrevet i eksempel 1(c), under anvendelse av 2-[3-(sykloheksylmetyl)-(5R)-(3,4-diklorfenyl)-2-oksooksazolidin-5-yl]etanol-metansulfonat (100 mg, 0,22 mmol) og [((2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin]-hydroklorid (58 mg, 0,24 mmol).
Smeltepunkt: 67-69 °C
[oc]D<24> -2,2° (c = 0,50, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,50 (1H, d, J=2,2Hz), 7,48 (1H, d, J=8,4Hz),
7,16-7,23 (5H, m), 4,43 (1H, dd, J=5,4, 2,0Hz),
3.80 (1H, d, J=8,8Hz), 3,56 (1H, d, J=8,8Hz),
3,28 (1H, dd, J=16,6, 5,4Hz), 3,14 (1H, dd, J=13,9, 7,4Hz), 3,02 (1H, dd, J=13,9, 6,8Hz), 2,82 (1H, dd, J-16,6, 2,0Hz), 2,15-2,90 (8H, m) , 1,47-2,10 (11H, m) , 1,10-1,30 (3H, m) , 0,85-1,02 (2H, m).
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr):
3437, 2924, 2852, 1752, 1475, 1449, 1268.
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 557 ((M+H)<+>). Elementæranalyse (%):
for C31H38N2O3Cl2-0, 5 H20:
Foreliggende oppfinnelse illustreres nedenfor ved referanseeksempler.
Referanseeksempel
Referanseeksempel 1
2- [ ( 2R)- ( 3, 4- diklorfenyl) morfolin- 2- yl] etanol
En dioksanløsning av hydrogenklorid (4 N, 500 ml) inneholdende 2- [4-tert.-butoksykarbonyl-(2R)-(3,4-diklorfenyl) mor f ol in-2-yl] etanol-tert.-butyldimetylsilyleter (38,6 g, 78,7 mmol), ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 1 N saltsyre og ble vasket med dietyleter. Vannlaget ble gjort alkalisk med en 2 N vandig løsning av natriumhydroksid og ble deretter ekstrahert med metylenklorid. Etter at det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, ble det tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av 210 ml n-heksan og 175 ml etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen (18,0 g, 83%) som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Smeltepunkt: 90-91 °C
[a]D<24> +19,2° (c = 0,51, metanol)
Infrarødt spektrum v maks. cm"<1> (KBr) :
3261, 3098, 2940, 1471, 1085, 1047.
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 275 (M+) .
Formuleringseksempel
Formuleringseksempel 1 - pulvere
Pulvere kan erholdes ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 1, 895 g laktose og 100 g maisstivelse i en blander.
Formuleringseksempel 2 - granuler
Granuler kan fremstilles ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 2, 865 g laktose og 100 g lavsubstituert hydroksypropylcellulose, tilsetning av 300 g av en 10% vandig løsning av hydroksypropylcellulose til blandingen, knaing av blandingen, granulering av den knadde masse under anvendelse av en ekstrusjonsgranulator og deretter tørking av det granulerte produkt.
Formuleringseksempel 3 - kapsler
Kapsler kan erholdes ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 3, 115 g laktose, 58 g maisstivelse og 2 g magnesiumstearat i en V-formet blander og deretter fylling av den resulterende blanding i 180 mg porsjoner i kapsler nr. 3 .
Formuleringseksempel 4 - tabletter
Tabletter kan erholdes ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 4, 90 g laktose, 34 g maisstivelse, 20 g krystallinsk cellulose og 1 g magnesiumstearat i en blander og deretter tablettering av den resulterende blanding under anvendelse av en tabletteringsmaskin.
Testeksempel
Testeksempel 1 - NKi- reseptorbindingstest
( a) Fremstilling av uren lungemembranfraksjon
Uren membranfraksjon ble fremstilt fra lungene til Hartley hannmarsvin. Marsvinene ble tappet for blod fra cava abdominalis under kloroformbedøvelse, og pulmonalt luftveisvev ble ekstrahert umiddelbart.
De ekstraherte lunger ble perfusert med en buffer (1)
(50 mM Tris-HCl, pH 7,4), ble kuttet tynt i bufferen og ble deretter homogenisert i en buffer (2) [buffer (1) inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM kaliumklorid] under anvendelse av en Polytron-homogenisator.
Vevsmassen ble fjernet fra homogenatet ved filtrering med en 50 um nylonsikt, og supernatanten ble sentrifugert
(30 000 xg, 30 minutter, 4 °C) .
Den resulterende pellet ble resuspendert i iskald buffer (3) [buffer (1) inneholdende 10 mM EDTA og 300 mM kaliumklorid] , fikk stå ved 4 °C i 60 minutter og ble deretter sentrifugevasket to ganger (30 000 xg, 15 minutter, 4 °C) .
Den urene membranfraksjon ble oppbevart ved -80 °C før bruk.
( b) Reseptorbindirigstest
Til en blandet løsning (250 ul) av testforbindelsen
og [<3>H]-substans P (sluttkonsentrasjon: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 6 mM manganklorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml chymostatin, 8 ug/ml leupeptin, 80 ug/ml bacitracin, 20 ug/ml fosforamidon) ble tilsatt den urene lungmembranfraksjonsløsning (250 ul) , etterfulgt av inkubering ved romtemperatur i 30 minutter.
Etter reaksjonen ble en membranbestanddel gjenvunnet på et GF/B-glassfiberfilter (Whatman Co.) under anvendelse av en automatisk filteranordning (Brandel Co.).
Glassfilteret ble anvendt etter prebehandling med en 0,1% polyetyleniminløsning i ca. 4 timer for å inhibere ikke-spesifikk binding så mye som mulig.
Det membranbestanddel-gjenvundne filter ble overført til en mini-plastampulle inneholdende en pikostrømning (4 ml), og radioaktiviteten ble målt under anvendelse av en væskescin-tillasjonsteller (Beckman Co., LSC3500) for å bestemme den 50% bindende legemiddelkonsentrasjon (IC50) .
IC50-verdiene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen var 1 000 ng/ml eller mer.
Testeksempel 2 - NK2- reseptorbindingstest
( a) Fremstilling av uren ileummembranfraksjon
En uren membranfraksjon ble fremstilt fra ileum av Hartley hannmarsvin. Marsvinene ble tappet for blod fra cava abdominalis under kloroformbedøvelse, og ileum ble ekstrahert umiddelbart.
Etter at innholdet, sekret og epitelium av ileum var blitt skrapt av under anvendelse av en glassplate, ble det ekstraherte ileum kuttet tynt i en buffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) og ble deretter homogenisert i en buffer (2) [buffer (1) inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM kaliumklorid] under anvendelse av en Polytron-homogenisator.
Vevsmassen ble fjernet fra homogenatet ved filtrering med en 50 um nylonsikt, og supernatanten ble sentrifugert
(30 000 xg, 30 minutter, 4 °C) .
Den resulterende pellet ble resuspendert i en iskald buffer (3) [buffer (1) inneholdende 10 mM EDTA og 3 00 mM kaliumklorid], fikk stå ved 4 °C i 60 minutter og ble deretter sentrifugevasket to ganger {30 000 xg, 15 minutter, 4 °C) .
Den urene membranfraksjon fikk stå ved -80 °C før bruk.
( b) Reseptorbindingstest
Til en blandet løsning (250 ul) av testforbindelsen og [<3>H]-SR-48968 (Amasham Co., sluttkonsentrasjon: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 6 mM manganklorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml chymostatin, 8 ug/ml leupeptin, 80 ug/ml bacitracin, 20 ug/ml fosforamidon) ble tilsatt den urene ileummembranfraksjons-løsning (250 ul), etterfulgt av inkubering ved romtemperatur i 30 minutter.
Etter reaksjonen ble en membranbestanddel gjenvunnet på et GF/B-glassfiberfilter (Whatman Co.) under anvendelse av en automatisk filteranordning (Brandel Co.).
Glassfilteret ble anvendt etter forbehandling med en 10% polyetyleniminløsning i ca. 4 timer for å inhibere ikke-spesifikk binding så mye som mulig.
Det membranbestanddel-gjenvundne filter ble overført til en mini-plastampulle inneholdende en pikostrømning (4 ml), og radioaktiviteten ble målt under anvendelse av en væske-scintillasjonsteller (Beckman Co., LSC3500) for å bestemme den 50% bindende legemiddelkonsentrasjon (IC50) .
Som vist i tabell 2, utviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen kraftig NK2-reseptorbindende aktivitet.
NKi- og NK2-inhiberingsverdier for representative forbindelser er som følger
Forbindelser kjent fra Dl (NO Bl 308 300), utviser antagonistisk aktivitet overfor både NK^- og NK2-reseptorer. Imidlertid kan det generelt forutsis at hyppigheten av fore-komst av effekter bortsett fra de ønskede farmakologiske effekter øker når den inhiberende virkning skjer mot mer enn én type av reseptorer, og det er således viktig å produsere forbindelser som utviser selektivitet overfor spesifikke reseptorer.
Det er klart ut fra de ovenfor angitte data, at forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser sterk antagonistisk aktivitet overfor NK2-reseptorer, men liten eller ingen aktivitet mot NKj-reseptorer. Dette er fullstendig forskjellig fra den aktivitet som utvises av forbindelsene kjent fra Dl, hvilke, som ovenfor angitt, utviser antagonistisk aktivitet overfor både NKi- og NK2-reseptorer.
Denne overraskende selektivitet for NK2-reseptorer i forhold til NKi-reseptorer kunne på ingen måte forutsis ut fra kjennskap til Dl eller annen kjent publikasjon. Hvis aryl-gruppene tilstedeværende i forbindelsene ifølge Dl og syklo-alkylgruppene tilstedeværende i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble antatt å være ekvivalente, ville fag-mannen kunne forvente at de farmakologiske aktiviteter av de to grupper ville være noenlunde like, idet den enkle erstatning av en aromatisk gruppe (slik som en fenylgruppe) med en alifatisk gruppe (slik som en sykloalkylgruppe) på ingen måte ville kunne forventes å resultere i en slik dramatisk økning i selektivitet.
Industriell anvendelighet
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende NK2-selektiv antagonistisk virkning og har lav toksisitet, og er således anvendbar som et medikament. Eksempelvis er den anvendbar som et preventivt og terapeutisk middel for sykdommer på senteralnervesysternet slik som angst, depresjon, psykose og schizofreni; neurodegenerative sykdommer slik som demens fra AIDS, Alzheimers senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, demyelinerende sykdom, amyotrofisk, lateral sklerose, neuropati, perifer neuropati og neuralgi; respirasjonssykdommer slik som kronisk, obstruktiv, pulmonal sykdom, bronkitt, pneumonia, bronkokonstriksjon, astma og hoste; inflammatoriske sykdommer slik som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), psoriasis, fibrose, artrosteitt, degenerativ artritt og reumatoid artritt; eksem; allergiske sykdommer slik som rhinitt; hypersensibilitetssykdommer slik som hypersensibilitet overfor vin; oftalmologiske sykdommer slik som konjunktivitt, vernal konjunktivitt, vernal cetarrh, destruksjon av blod-vannvæskebarrieren forårsaket av forskjellige inflammatoriske øyesykdommer, forhøyet intraokulart trykk og miose; hudsykdommer slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og annen eksematoid dermatitt; avhengighet slik som alkoholavhengighet; somatiske sykdommer forårsaket av stress; sympatetisk refleksdystrofi slik som hånd- og skuldersyndrom; dystymi; uønskede immunreaksjoner slik som avstøtning av transplantater, sykdommer vedrørende immunopotensering slik som systemisk lupus erythematosus eller immunoundertrykkelse; fordøyelsessykdommer slik som sykdommer forårsaket av unormal-iteter i nerver som regulerer organene, kolitt, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; emesis slik som emesis fremkalt av ugunstige effekter av røntgenbestråling og kjemoterapi, gifter, toksiner, graviditet, vestibulare sykdommer, postoperativ sykdom, gastrointestinal okklusjon, redusert gastrointestinal bevegelse, visceral smerte, migrenehodepine, økt intrakranialt trykk, redusert intrakranialt trykk eller ugunstige reaksjoner fremkalt ved administrering av forskjellige medikamenter; urinblærefunksjonssykdommer slik som cystitt og urininkontinens; eosinofili forårsaket av kollagensykdommer, scleriasis eller Fasciola hepatica-infeksjon; sykdommer forårsaket av unormal blodstrømning på grunn av vasodilatering eller vasokonstriksjon slik som angina pectoris, migrenehodepine og Reynauds sykdom; og smerter slik som migrenehodepine, hodepine og tannpine; og søvnapné.

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvor: R<1> betegner en {C3-C7) sykloalkylgruppe, eller en heterosyklisk gruppe valgt blant pyrrolidinyl, piperidinyl og tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe; R<2> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; A betegner en metylengruppe eller en karbonylgruppe; B betegner en enkeltbinding; D betegner et oksygenatom eller svovelatom; G betegner en (Ci-C4) alkylengruppe; L betegner en gruppe av formel -C{R<4>) (R5)-, hvori R4 betegner et hydrogenatom, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, eller en (C3-C7) sykloalkylgruppe, R<5> betegner en gruppe av formel -CO-R<6>, hvor R6 betegner en aminogruppe som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med fra l til 6 karbonatomer, eller R<4> og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en {C5-Ce) sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, en hydroksygruppe eller S(0)m hvor m = 0-2, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring; Z betegner to hydrogenatomer eller et oksygenatom; og n betegner 0 eller 1; eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en (C3-C6) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at A er en karbonylgruppe og Z er to hydrogenatomer; eller A er en metylengruppe og Z er et oksygenatom, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1-3, karakterisert ved at A er en karbonylgruppe, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1-4, karakterisert ved at D er et oksygenatom, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1-5, karakterisert ved at G er en (C2-C3) alkylengruppe , eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1-6, karakterisert ved at R4 og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en {C5-C6)sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringene kan også eventuelt være kondensert med en fenylring, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1-7, karakterisert ved at R<4> og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en syklopentanring, hvor syklopentanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1-7, karakterisert ved at Z er to hydrogenatomer, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1-9, karakterisert ved atnerl, eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en (C3-Cs) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe; R<2> er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; A er en karbonylgruppe; B er en enkeltbinding; D er et oksygenatom; G er en (Ci-CU) alkylengruppe; L er en gruppe av formel -C(R<4>) (R<5>)-, hvor R<4> og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en (C5-C8)sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring; Z er to hydrogenatomer; og n er 0 eller 1; eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er en (C3-C6) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe; R2 er en fenylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer; A er en karbonylgruppe; B er en enkeltbinding; D er et oksygenatom; G er en (C2-C3)alkylengruppe; L er en gruppe av formel -C(R<4>) (R<5>)-, hvor R4 og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en (Cg-Cg)sykloalkanring, hvor sykloalkanringen eventuelt kan være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og ringen kan også eventuelt være kondensert med en fenylring; Z er to hydrogenatomer; og n er 0 eller 1; eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en (C3-Cg) sykloalkylgruppe eller pyrrolidinyl, piperidinyl eller tiazolidinyl som eventuelt kan være substituert med en oksogruppe; R2 er en fenylgruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer; A er en karbonylgruppe; B er en enkeltbinding; D er et oksygenatom; G er en (C2-C3)alkylengruppe; L er en gruppe av formel -C(R<4>) (R<5>)-, hvor R<4> og R<5>, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, danner en syklopentanring, hvor angitte ringer kan eventuelt være substituert med en hydroksygruppe eller en oksogruppe, og angitte ringer kan også eventuelt være kondensert med en fenylring; Z er to hydrogenatomer; og n er 0 eller 1; eller farmasøytisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav.
14. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant følgende forbindelser, og farmasøytisk akseptable salter, estere, kvaternære aminer, amider eller hydrater derav: l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4<1->piperidin]-(2S)-oksid, l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklobutankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyljspiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4<1->piperidin]-(2S)-oksid, l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)-morfolin-2-yl]etylJspiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4<1->piperidin]-(2S)-oksid, 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(sykloheksankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}spiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oksid, l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyljspiro[((2S)-hydroksy)indan-1,4 *-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopropankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid og l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(syklopentankarbonyl)-morfolin-2-yl]etyl}-4-(2-pyridyl)piperidin-4-karboksamid.
15. Medikament, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge kravene 1 til 14, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav som aktiv bestanddel.
16. Anvendelse av en forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt, en ester, et kvarternært amin, amid eller hydrat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for astma og/eller bronkitt.
17. Anvendelse av en forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for rhinitt.
18. Anvendelse av en forbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav ifølge kravene 1 til 14, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for allergiske sykdommer.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for urininkontinens.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 14, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for respirasjonssykdommer.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 14, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for sykdommer i sentralnervesystemet .
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge av kravene 1 til 14, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester, kvaternært amin, amid eller hydrat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for inflammatorisk tarmsykdom.
NO20002833A 1997-12-04 2000-06-02 Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse NO318794B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33460897 1997-12-04
PCT/JP1998/005500 WO1999028307A1 (fr) 1997-12-04 1998-12-04 Derives heterocycliques alicycliques acyles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002833D0 NO20002833D0 (no) 2000-06-02
NO20002833L NO20002833L (no) 2000-08-03
NO318794B1 true NO318794B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=18279291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002833A NO318794B1 (no) 1997-12-04 2000-06-02 Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6288059B1 (no)
EP (1) EP1048658B1 (no)
KR (1) KR100610538B1 (no)
CN (1) CN1121398C (no)
AT (1) ATE297906T1 (no)
AU (1) AU734908B2 (no)
BR (1) BR9815348A (no)
CA (1) CA2312770A1 (no)
DE (1) DE69830615T2 (no)
ES (1) ES2243012T3 (no)
HK (1) HK1031870A1 (no)
HU (1) HUP0004321A3 (no)
IL (1) IL136510A (no)
NO (1) NO318794B1 (no)
NZ (1) NZ504848A (no)
PL (1) PL341013A1 (no)
PT (1) PT1048658E (no)
TR (1) TR200001622T2 (no)
WO (1) WO1999028307A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2004067673A (ja) * 2002-06-11 2004-03-04 Sankyo Co Ltd 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体
US7396930B2 (en) 2002-06-11 2008-07-08 Sankyo Company, Limited Process for producing cyclic thioether and synthetic intermediate thereof
KR20050008813A (ko) * 2002-06-11 2005-01-21 상꾜 가부시키가이샤 고리형 티오에테르류의 제조법 및 그 합성 중간체
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856962A (en) * 1973-07-10 1974-12-24 R Alphin Anti-inflammatory agents
AU607735B2 (en) * 1987-05-07 1991-03-14 A.H. Robins Company, Incorporated Novel cyclic carbamate derivatives
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5086055A (en) * 1990-12-24 1992-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions
WO1995028389A1 (fr) * 1994-04-15 1995-10-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose spiro et composition medicinale issue de ce compose
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601202D0 (en) * 1996-01-22 1996-03-20 Pfizer Ltd Piperidones
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬

Also Published As

Publication number Publication date
DE69830615D1 (de) 2005-07-21
ES2243012T3 (es) 2005-11-16
NO20002833L (no) 2000-08-03
BR9815348A (pt) 2000-10-17
EP1048658B1 (en) 2005-06-15
CN1284070A (zh) 2001-02-14
KR100610538B1 (ko) 2006-08-09
HUP0004321A3 (en) 2002-04-29
AU734908B2 (en) 2001-06-28
EP1048658A1 (en) 2000-11-02
HK1031870A1 (en) 2001-06-29
CN1121398C (zh) 2003-09-17
HUP0004321A2 (hu) 2002-02-28
TR200001622T2 (tr) 2001-07-23
IL136510A0 (en) 2001-06-14
IL136510A (en) 2005-09-25
CA2312770A1 (en) 1999-06-10
KR20010032721A (ko) 2001-04-25
NZ504848A (en) 2002-10-25
US6288059B1 (en) 2001-09-11
WO1999028307A1 (fr) 1999-06-10
RU2000114184A (ru) 2004-02-20
ATE297906T1 (de) 2005-07-15
EP1048658A4 (en) 2002-11-05
PT1048658E (pt) 2005-10-31
NO20002833D0 (no) 2000-06-02
AU1352399A (en) 1999-06-16
PL341013A1 (en) 2001-03-12
DE69830615T2 (de) 2006-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005212510B2 (en) Chemokine receptor antagonists
US7192969B2 (en) Ester derivatives
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US20070249589A1 (en) Novel diazepan derivatives
NO310913B1 (no) 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituert piperidinderivater som tachykinin reseptorantagonister
US20110224231A1 (en) Novel Lactams as Beta Secretase Inhibitors
US7060836B2 (en) Lactams as tachykinin antagonists
EP2148857A1 (en) Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
AU2008240728B2 (en) 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
RU2158264C2 (ru) 3-азетидинилалкилпиперидины или пирролидины в качестве антагонистов тахикинина, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
EP2364295B1 (en) 3-(benzylamino)-pyrrolidine derivatives and their use as nk-3 receptor antagonists
US7795437B2 (en) Ether derivatives
NO318794B1 (no) Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse
NO317979B1 (no) Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler
JP2918508B2 (ja) アゼチジン類
JP2005104896A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP2391617B1 (en) Azetidines as histamine h3 receptor antagonists
AU2014231863B2 (en) Salt of pyrrolidin-3-yl acetic acid derivative and crystals thereof
US10669267B2 (en) Substituted N-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and N-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives P2X7 receptor antagonists
US8318749B2 (en) Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists
AU2006273796A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
MXPA98008594A (en) Piperidines and pyrolrolidi
MXPA00007615A (en) N-acyl cyclic amine derivatives
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees