FI79537C - Foerfarande foer framstaellning av foereningar omfattande en heterocyklisk ring innehaollande tvao kvaeveatomer, vilka foereningar aer terapeutiskt anvaendbara. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av foereningar omfattande en heterocyklisk ring innehaollande tvao kvaeveatomer, vilka foereningar aer terapeutiskt anvaendbara. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79537C FI79537C FI840238A FI840238A FI79537C FI 79537 C FI79537 C FI 79537C FI 840238 A FI840238 A FI 840238A FI 840238 A FI840238 A FI 840238A FI 79537 C FI79537 C FI 79537C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- substituted
- piperidino
- groups
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 79537
Menetelmä kaksi typpiatomia sisältävän heterosyklisen renkaan käsittävien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia 5 Keksinnön kohteena ovat uudet heterosykliset yhdis teet, joilla on kiintoisia keskushermostoon vaikuttavia terapeuttisia ominaisuuksia.
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä kaksi typpiatomia sisältävän heterosyklisen renkaan käsit-10 tävien yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, ia joiden kaava on Λ
15 jossa on N, Ar on ryhmä R
jossa R3 on vety- tai halogeeniatomi tai alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, nitro- tai syanoryhmä ja R4 on vety- tai halogeeniatomi, tai Ar on
r*;: /R1N
20 substituoimaton naftyyliryhmä; X2 on ryhmä -C-N ^ ' ... ^2' jossa R^ ja R2 muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet jonkin seuraavista piperidino- tai pyrrolidino-ryhmistä: 25 .,, Of" -CL..
30 jolloin piperidinoryhmä on substituoitu 3- tai 4-asemassa ryhmällä R',joka on -OH, -CH2CH2OH, -0-C-C3H7, -0-C-<3 0 0 .···. tai -O-C-nC^ , jossa Rg ja Rg tarkoittavat toisistaan 35 Xr9 riippumatta vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää; tai piperidinoryhmä on substituoitu 4-asemassa oksoryhmällä tai 2 79537 (\^°·Λ ryhmällä spiro-1,3-dioksolan-2-yyli l JX. j ja jolloin pyrrolidinoryhmä on substituoitu 3-asemassa ryhmällä -OH tai -CH2OH; tai X2 on N, R5 on vety- tai klooriatomi Ar on ryhmä —y ^ 5 S'*1 jossa R3 on halogeeniatomi, jolloin on ryhmä -C-N'
Xr2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat ryhmää -(CH2)2OH tai ryhmä 10 -N\ 'muodostaa piperidinoryhmän, joka on substituoitu 4-asemassa hydroksiryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
15 Tässä keksinnössä alemmalla alkyyliryhmällä tarkoi tetaan suoraketjuista tai haarautuvaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää. Samoin alemmalla alkoksiryhmällä tarkoitetaan alempaa -O-alkyyliryhmää.
.* Keksinnön mukaisten yhdisteiden kaava on jompikumpi .* 20 seuraavista: » ·
R.' V
*1\ /2 S , :: - Λ ίό^' , M s--¥ I Ia Ar Ib : 30 Yhdisteet I muodostavat suoloja orgaanisten ja epä- : orgaanisten happojen kanssa. Nämä farmaseuttisesti hyväk- ; syttävien happojen avulla muodostetut suolat kuuluvat kek sinnön piiriin.
Yhdisteet I valmistetaan käyttämällä lähtöaineena 35 vastaavaa ketonijohdannaista, joka on valmistettu kirjallisuudessa tunnetuilla menetelmillä. Ketonijohdannainen 3 79537 muutetaan vastaavaksi klooratuksi aromaattiseksi yhdisteeksi; sen jälkeen tämä muutetaan vastaavaksi amiiniyh-disteeksi.
Yhdisteiden Ia valmistaminen 5 /'*"··.
o <*1 Λ fi Cl
(l NH
10 kj^N -> CÄn -» (Ot
L I JL
Ia 15 Pyridatsiini-3-onit valmistetaan menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisuissa Journal of the American Chemical Society, 1953, sivut 1117-1119 ja Journal of Organic Chemistry; 1973, 38, s. 4044-4048.
6-aryyli-3-klooripyridatsiinit ovat tunnettuja 20 yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa etenkin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Heterosyclic Chemistry, 1973, 38, 881-892.
Kun toinen substituenteista ja on hydroksyy-liryhmä, se on suojattava esimerkiksi etyylikloroformi-25 aatilla 6-aryyli-3-kloori-pyridatsiinin valmistuksen aikana.
Pyridatsiinin substituoiminen hydroksyyliamiiniryh- mällä 30 -N J suoritetaan kuumentamalla 6-aryyli-3-kloori- : pyridatsiini ja amiini HNR^R^ alkanolissa liuottimen kie- , ' ' humislämpötilaan.
Sen jälkeen tuote voidaan haluttaessa esteröidä 35 reaktiolla happokloridin kanssa tertiäärisen amiinin läsnä ollessa kuumentamalla seosta aprootissa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.
4 79537
Aivan yhtä hyvin voidaan valmistaa N-monosubsti-tuoitu karbamaatti lisäämällä hydroksyyliamiiniin isosyanaattia ja kuumentamalla aprootissa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa.
5 Ν,Ν-disubstituoidut karbamaatit saadaan samoin reaktiolla karbamoyylikloridin kanssa keittämällä palautus-jäähdyttäen dioksaanin kaltaisessa liuottimessa hydrohappo-akseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Lopuksi, jos syklinen amiini on substituoitu okso-10 ryhmällä, yhdiste I saadaan hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa vastaava syklinen asetaali.
Esimerkki 1 3-(4-hydroksi-piperidino)-6-(2-nitro-fenyyli)-py-ridatsiini; SR 41673 15 Käyttäen kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä val mistettiin 3-kloori-6-(2-nitro-pyridatsiini (sp. 138-140°C). 3 g tätä tuotetta sekoitettiin 3,86 g:aan 4-hydroksi-pipe-ridiiniä 60 ml:ssa normaali-butanolia ja kuumennettiin 100°C:seen 5 tunniksi samalla koko ajan sekoittaen.
: 20 Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös otettiin talteen vedellä ja uutettiin etyyliase-" taatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 25 käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 90/10). Kun liuottimet oli haihdutettu, öljymäinen jäännös kiteytyi. Kiteyttämällä uudelleen asetonitrii-listä saatiin 2,6 g haluttua tuotetta. Sp. (Fk) : 138-139°C. Esimerkki 2 30 3-(4-hydroksi-piperidino)-6-(2-kloori-fenyyli)- '·’ pyridatsiini; CM 40907
Valmistettiin tunnetuilla menetelmillä 3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-pyridatsiini, (sp. 146-147°C). 5 g tätä tuotetta liuotettiin 120 mlsaan normaali-butanolia ja se-35 koitettiin liuokseen 6,74 g 4-hydroksipiperidiiniä ja kei- s 79537 tettiin palautusjäähdyttäen. Noudattaen edellisessä esimerkissä kuvattua menettelytapaa saatiin kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista 5 g tuotetta CM 40907. Sulamispiste: 154-155°C.
5 Esimerkki 3 3-(4-butyroyylioksi-piperidino)-6-(2-kloori-fenyyli)- pyridatsiini; SR 41172 2,9 g tuotetta CM 40907 liuotettiin 100 ml:aan tet-rahydrofuraania, lisättiin 3,5 ml trietyyliamiinia ja 2,6 g 10 butyryylikloridia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 3 vuorokautta. Lisättiin jälleen 0,7 ml trietyyliamiinia ja 0,52 ml butyryylikloridia ja keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 24 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen 1-normaaliseen 15 kloorivetyhappoon ja pestiin eetterillä.
Lisättiin seokseen natriumkarbonaattia ja uutettiin se sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen ·' jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä ... 20 käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Konsentroimalla ja kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteristä saatiin 2,7 g tuotetta SR 41172. Sp. 89-90°C.
Esimerkki 4 3-(4-metyylikarbamoyylioksi-piperidino)-6-(2-kloo-25 ri-fenyylipyridatsiini; SR 41820)
Valmistettiin liuos, joka sisälsi 2,7 g tuotetta CM 40907 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Keitettiin liuosta : : ' palautusjäähdyttäen 48 tuntia metyyli-isosyanaatin läsnä- : ollessa, lisättiin uudelleen 1,65 ml metyyli-isosyanaattia 30 ja jatkettiin keittämistä vielä 48 tuntia.
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja puh-distettiin jäännös kromatograf isesti silikageelillä käyt-. · . täen eluenttina etyyliasetaattia. Konsentroinnin jälkeen tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saatiin 35 1 g tuotetta SR 41829. Sp. 134-136°C.
6 79537
Esimerkki 5 4-(4-dimetyylikarbamoyylioksi-piperidino)-6-(2,4- dikloorifenyyli)-pyridatsiini; SR 42432 a) 3-(4-hydroksi-piperidino)-6-(2,4-dikloori- 5 fenyyli)-pyridatsiini; SR 41378
Meneteltiin kuten esimerkissä 1 käyttäen lähtöaineina 3-kloori-6-(2,4-dikloori-fenyyli)-pyridatsiinia ja 4-hydroksi-piperidiiniä.
Samalla tavalla saatiin haluttu tuote, sp. 151-3°C IQ (etanoli).
b) SR 42432
Liuotettiin 4,7 g edellä saatua tuotetta 60 mlraan dioksaania ja lisättiin sitten 6,3 ml trietyyliamiinia ja 4,1 ml dimetyylikarbamoyylik]oridia. Keitettiin palautus-15 jäähdyttäen 7 vuorokautta ja haihdutettiin liuotin sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös otettiin talteen natriumkarbonaatin 10-prosenttiseen vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jään-20 n°s puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoi-den etyyliasetaatilla, sp. 196-198°C; paino 2,8 g.
Esimerkki 6 3-/1,4-dioksa-8-atsa-spiro-(4,5)-dek-8-yyli7-6-(2- kloorifenyyli)-pyridatsiini; SR 42487 25 Keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan seos ta, joka sisälsi 4,5 g 3-kloori-6-(2-kloori-fenyyli)-pyridatsiinia ja 8,2 g 1,4-dioksa-8-atsa-spiro-/4,57-dekaania 100 ml:ssa butanolia.
Butanoli haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös 30 otettiin talteen vedellä. Uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin orgaaninen liuos natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Sp. 156-158°C, paino 5,2 g.
Esimerkki 7 35 3-(4-okso-piperidino)-6-(2-kloori-fenyyli)-pyridat siini; SR 42488 7 79537
Keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 4 g esimerkissä 6 saatua tuotetta, 40 ml muurahaishappoa ja 60 ml vettä. Reaktioseos kaa-dettiin sitten natriumhydroksidiliuokseen, johon oli li-I V 5 sätty runsaasti jäitä. Uutettiin metyleenikloridilla, erotettiin orgaaninen faasi ja kuivattiin se natriumsul-: faatilla.
Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kiteytettiin jäännös uudelleen absoluuttisesta etanolista. Sp.
10 158-160°C; paino 3,2 g.
Käyttäen analogisia menetelmiä valmistettiin alla olevassa taulukossa I esitetyt keksinnön mukaiset yhdis-teet.
15 Taulukko I
.’»! R, k, 20 “ (οϊ 25 Ar e 79537
V Tuote αγ SP °C
numero \R (kiteyttä- .: | ^ misliuotin)
i /-\ _^CF5 130°C
CM 40857 —N. OH _[/ V\ (etyyli- : \_/ N. / asetaatti)
OH Cl^ 134°C
CM 41096 / C ^7/ \\ (etyyli- —M y —if y asetaatti) • .rv» -rva \—/ \mm^/ etanoli)
" SR 41155 / \ / 150—152 C
IS5" 41,55 -( Von /V, (etyyli- ' ; \_/ asetaatti)
SR 41171 -i/ VoH 550°C
\ / \ / (asetomt- _______________________________________________rrzl_______ riili)___
” SR 4Π73 θ0^ V\ 142-144°C
fry] \_ / (asetonit-
Ky - riili) ...................................................................
/ \ J? 88-90°C
25 SR 41174 t* y~ j „ „ (metyleeni- '-' XV kloridi- isopropyyli- eetteri) /-\ ? CHj
SR 4 117 5 —N V_o-C-C-CH_ " ” 145°C
3.0 \_/ CH ^ (asetonit- _____ _J____riili) 9 79537
:/.: SR 411B4 _/ V_OH _/~\_F 162-164°C
V__/ \— / (etyyli- alkoholi)
:// SR 41185 _/ \ μ -rVoCH, 182-184°C
\_/ \__/ (etyyli alkoholi)
SR -ΓΛ-0Η ff-i (etyyli-C
:/ : \— / asetaatti) ----------------------------------------...--------........ ------
D 5R 41254 _N ^ 170-172°C
g: ...................^......................._
al36-138°C
h ·· (etyyli- alkoholi- CH2OH isopropyyli- eetteri)
.................................................. ~ _88-90°C
SR 41261 / \.H 0H » " (isopropanoli- 20 “‘t u^CHjOH lsopropyyli- '-' eetteri)
t-v F 132-134°C
SR 41SS8 _/ y_0H y~\ (etanoli - -e \_/ ~\ / isopropyyli- ^ \=J eetteri)
SR 41559 _/ V0H _!^~Λ I41-143°C
N f \—/ (asetonitriili^j s5" 1,675 °” (asetonitriili) 10 79537 - "j
SR 41900 -./ πγμηγη /Γ~ζΖΙ 168-170°C
........................*_........ \=/.....riili)______ » 4,9,5 OoLch3 ikonit λ f \=y 'riili)
y V 9 f V 170-172°C
5 SR 41917 -N VoCNHCH- —C V-F (asetonit- | N_/ 3 A=/ riili) )
:·. 51,4,950 “O-0" ”“"oii> I
Λ' SR 4,931 ~f~\- OH Λ»/ ;65°C .
10 N_/ ^NO, (asetonit- - riili)
’* SR 4193S / \ I? —/ \ 164-166°C
.* —N y—OCNHCH- \— / (etyyli- j \___/ J Cl asetaatti) —————————————————————————— - — · — — — — — — — s-· —————— — — — · 01
SR 41965 / \ O 166-167°C
15 N y” OCNHCH. —^ y (etyyli- * \——' asetaatti)
Cl / \ \ 172-173°C ! : SR 41932 V-OH \—/ (etanoli) 1
on / \_ _// \_ri 156-158°C
20 SR 42087 y- O — CO — NH (etyyli- (CH,), asetaatti)
I ‘ 3 CHS
.-. . I — -1. . — — .....
11 79537
/—\ _ 154-155°C
SR 42093 )-0CC—KM \ (etyyli- CCK5). V_/ asetaatti - e 1 s ' isopropyyli- 5 % C1 eetteri)
^-\ ,CH. 131°C
SR 42095 - fi )—O-CO-fi ** " " (etyyli- \—J ^CH- asetaatti - isopropyyli- ________________________________________________________eetteri_
CN 136°C
/ \ f~~C (etyyli- SR 42159 — N )— OH —F y asettaatti- 15 \_/ \=J isopropyyli- _______________________________________________—______ eetteri) —
SR 423S6 — OH ~X_/ 187°C
*.·.· \—/ CHr ' (metanoli)
\ \ / V __<^\_OH 176-178°C
20 SR 4236S -M V- OH (etyyli- .---. asetaatti)
/ \ —f v 148-150°C
:y: SR 42399 -N^V-OH )==/ (etyyli- / \ asetaatti) 25 Tuotteiden Ib valmistaminen; Reaktiokaava
H
V° Cl I v - ^ : Ar 30 nb im /rV" N N 1 : /R, - . - ψ - ./r 35 Ar Ar IVb 12 79537 6-aryyli-pyrimidiini-2-onit (Hb) valmistettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Journal of organic Chemistry, 1953, 18, 588-593.
Yhdisteet III ja IV saadaan käyttämällä samoja 5 menetelmiä kuin valmistettaessa pyridatsiinisarjän samankaltaisia tuotteita.
Jos on halogeeni, pyrimidiiniosan halogenointi yhdisteen Ib saamiseksi suoritetaan N-kloori-sukkiini-imi-dillä menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Tetrahed-1Q ron, 1966, 22, 2401.
Esimerkki 8 2-(4-hydroksi-piperidino)-4-(2-kloori-fenyyli)- pyramidiini; CM 40724 a) 4-(2-kloori-fenyyli)-pyrimidiini-2-oni 15 2-kloori-bentsoyyli-asetaldehydi valmistettiin mene- / telmällä, joka on kuvattu julkaisussa Berichte der Deutsc- ·.: hen Chemischen Gesellschaft, 1901, 34, 3889-3897.
53,6 g tätä tuotetta liuotettiin 2,5 litraan abso-luuttista alkoholia, johon lisättiin 17,63 g ureaa ja 20 29 ,35 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen yön ajan ja konsentroitiin se sitten. Jäännös otettiin talteen laimeaan natriumhydroksidiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-! 25 tettiin kuiviin.
Kiteytynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti, minkä jälkeen 10,1 g tuotetta liuotettiin 500 mitään etanolia. Lisättiin 4,54 g kaliumhydroksidia liuotettuna 50 mitään vettä ja keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuut-30 tia. Sitten reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja jään-nös neutraloitiin laimealla kloorivetyhapolla.
Orgaaninen faasi uutettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytyi ja se pestiin 50 ml :11a 35 etyyliasetaattia, jolloin saatiin 6 g valkeaa tuotetta. Sulamispiste 210-212°C.
13 79537 b) 2-kloori-4-(2-kloori-fenyyli)-pyrimidiini Tämä tuote valmistettiin fosfori-oksidikloridin avulla kuumentamalla tuotteen Ia valmistamisen yhteydessä esitetyllä menetelmällä. Sp. 100°C (heksaani).
5 c) CM 40724 Käytettiin samaa menettelytapaa kuin esimerkissä 1 lisättäessä 4-hydroksi-piperidiiniä. Sp. 102-104°C (iso-propyylieetteri).
Esimerkki 9 10 5-kloori-6-(2-kloori-fenyyli)-2-(4-hydroksi-piperi- dino)-pyrimidiinin hydrotromidi; SR 40858 Liuotettiin 2,7 g tuotetta CM 40724 50 ml:aan kloroformia. Lisättiin 1,37 g N-kloori-sukkiini-imidiä ja keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen yön ajan ja 15 haihdutettiin se sitten kuiviin. Jäännös otettiin talteen : . 50 ml:aan kiehuvaa vettä ja uutettiin seos sen hieman V jäähdyttyä etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroi-·:· tiin. öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti - 20 silikageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaanin ja etyy liasetaatin seosta, jonka tilavuussuhde oli 50/50. Kun epäpuhtaudet oli eliminoitu pylvään päästä, tulee eluoi-tiin. Konsentroimalla fraktiot saatiin 1,9 g öljymäistä tuotetta, joka otettiin talteen 100 ml:aan eetteriä.
25 Annettiin bromivetykaasun kuplia seokseen, kunnes ‘ saavutettiin hapan pH ja tuote kiteytyi hydrobromidina.
Tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Sp. 192-194°C.
Noudattaen edellä kuvattuja menetelmiä valmistettiin seuraavassa taulukossa II esitetyt keksinnön mukaiset tuot-30 teet.
14 79537
Taulukko II
Λ ,ι°Τ·>
Ar
rp ^Ri I spuC
"uote — N ke Ar (kiteyttämis- numero__^_______liuotin)
/-\ fi~\ " 140-‘42UC
10 SR 41SS4 — fl V-OH H —/' Cl (isopropyyli- \_/ \— / eetteri) SR 41556 -TV OH Cl Cl “sopropyyli- '—' \=s=/ eetteri)
15 ^CH2-CH2-OH - 114°C
SR 41590 —N H v/ '\_ci (isopropyyli- ^(ΓΗ,-α^-ΟΗ \_/ eetteri)
*: /CH2_CH2-OH / \ 106-108°C
SR —N H ) (isopropyyli- : _ ^CH- — CH, — OH eetteri) -. 20 2 2 a
Keksinnön mukaisten tuotteiden nukuttavat ja sedatiiviset vaikutukset sekä niiden kouristusta vastustava vaikutus on tutkittu.
• 25 I - Tuotteiden nukuttavan ja sedatiivisen vaiku- : tuksen tutkiminen a. Tuotteiden vaikutus spontaaniin liikkuvuuteen Sedatiivinen vaikutus ilmenee eläimillä spontaanin liikkuvuuden vähenemisenä. Tätä vaikutusta on mitattu J 30 BOISSIER'in ja SIMON'in (1965) kehittämällä aktimetri- sellä testillä. Koelaite koostuu tyyppiä Apelab (26 x 21,5 x 10 cm) olevista aktimetrisistä häkeistä, joiden läpi kulkee kaksi foto-sänkökennoon osuvaa valonsädettä. Koe-erät koostuivat 12 naaraspuoliesta Charles River 35 CDl-hiirestä, jotka painoivat 20-24 g. Eläimet asetettiin yksi kerrallaan häkkeihin 45 minuuttia sen jälkeen kun 15 79537 niille oli annettu suun kautta tutkittavia tuotteita annoksella 250 mg/kg tai annoksella 100 mg/kg. Kullakin häkillä oli oma laskimensa, joka merkitsei muistiin jokaisen sädekimpun katkearoiskerran. Eläinten liikkeet il-5 maisevat laskentatulokset merkittiin muistiin 10 minuutin ajalta ja niitä verrattiin ainoastaan kantoainetta (HC1 0,1 N) saaneilla eläimillä saatuihin tuloksiin.
Johtopäätös:
Suun kautta annettuna annoksilla 100 mg/kg 250 10 mg/kg keksinnön mukaisilla tuotteilla oli voimakas seda-tiivinen vaikutus, joka ilmeni eläinten liikkuvuuden merkittävänä vähenemisenä.
Lisäksi tuote CM 41378 sai annoksella 100 mg/kg aikaan unitilaa enteilevän luonteenomaisen kääntymisref-: : 15 leksin katoamisen 60 %:lla käsitellyistä eläimistä.
16 79537
Taulukko III
Liikkumisaktiivisuus ^uo^e Annos p.o. mg/kg Laskentatulos (%/vertailur.) CM 4 OS 5 7 1 00 - 8 7 **
X X
CM 40907 100 - 06 % 5 CM 41127 100 - 68 i ** f 1 SR 41 1S5 100 - 82 SR 41171 100 - 34 1
SR 41172 100 - 32 \ XX
nr ¥ SR 41184 100 - 91 %
10 SR 41 188 100 - 7 7 % XX
\ SR 41254 100 - 54 % x \ SR 41259 100 - 19 % SR 41 261 100 - 27 % 1 CM 40858 250 - 20 ei
15 SR 41185 250 - 78 % XX
SR 41554 250 - 26 % 1
SR 41 556 250 - 29 % XX
'/ SR 4 1 558 250 - 93 % XX
¥ ¥ : SR 41559 250 - 66 % 20 SR 4 1 654 250 _ 57 % **
SR 41 675 250 - 61 % XX
SR 41 1 74 1 00 - 1 5 ¥ ¥ SR 41932 150 - 59 %
SR 42095 10 - 28 % X
xx 25 SR 4 2 4 S 7 1 00 - 42 % p 0,05 (Studentin testi) * 1 p 0,01 79537 b. Pentobarbitaalilla aiheutetun narkoosin voimistuminen
Tarkoituksena arvioida tuotteiden hypnogeenistä vaikutusta tutkittiin niiden kyky voimistaa subnarkoot-5 tisen pentobarbitaaliannoksen vaikutuksia hiirillä. Koe-erät koostuivat kukin kymmenstä 20-24 g painavasta Charles River CDl-hiirestä. Pentobarbitaali (20 mg/kg, ip) annettiin 60 minuuttia ennen tutkittavien tuotteiden antamista. Viivästyneen nukahtamisen kriteerinä pidettiin kääntymis-10 refleksin katoamista. Eläimet, joilla tätä refleksiä ei ilmennyt, laskettiin.
Pentobarbitaalin vaiku-Tuote tuksen voinastuninen . . DE5q (mg/kg, p.o.) 15-- CM 40907 96 *:./ SR 41155 20 **"’ SR 41378 21 ···· SR 41554 66 20 SU 42095 7,4 SR 42488 67
Keksinnön mukaiset tuotteet ovat omiaan voimista-maan pentobarbitaalilla aiheutettua narkoosia; tämä orai-•· 25 naisuus viittaa hypnogeeniseen vaikutukseen.
II - Tuotteiden kouristusta vastustavan vaikutuksen tutkiminen
Tuotteiden kouristusta vastustava vaikutus tutkittiin hiirillä sekä sähköshokeilla aiheutetuilla kouristuk-30 silla että kemiallisen aineen, bikukulliinin aikaan saa- "" millä kouristuksilla.
a. Sähköshokilla aiheutettua kouristusta vastustava vaikutus
Tutkimuksessa käytettiin SWINYARD’in et ai (1952) 35 ja ASAMI'n et ai. (1974) testiä hieman muunneltuna. Väli- ie 79537 neenä käytettiin Racia-shokkigeneraattoria, jonka kaksi silmäelektrodia antavat 12,5 voltin virran 0/3 sekunnin ajan. Koe-erät koostuivat kymmenestä 20-24 g painavasta Charles River CDl-hiirestä. Tutkittavat tuotteet annet-5 tiin suun kautta 60 minuuttia ennen sähköshokkia. Ne eläimet/ joilla ei ilmennyt yhtäjaksoista kouristuksenomaista takaraajojen ojentumista, katsottiin kouristuskriisiltä suojatuiksi.
b. Bikukulliinilla aiheutettua kouristusta vastus-10 tava vaikutus
Koe-erät koostuivat kymmenestä 20-22 g painavasta Charles River CDl-hiirestä. Tuotteet annettiin suun kautta 60 minuuttia ennen bikukulliinia (0,8 mg/kg, iv). Yhtäjaksoisten kouristusten ilmenemistä tarkkailtiin 60 minuu-15 tin ajan bikukulliiniruiskeen antamisen jälkeen.
Johtopäätös:
Keksinnön mukaiset tuotteet osoittivat sekä sähkö-.· shokilla että bikukulliinilla aiheutettua kouristusta vas- 1' tustavia ominaisuuksia hiirillä suun kautta annettuna.
19 79537
TAULUKKO IV
Vaikuttava annos, mediaani (DE,-q) (mg/kg, p.o;)_ ^uote Sähköshokkia bikukulliinia 5 vastustava vastustava vaikutus vaikutus CM 408ST 63 CM 40858 49 CM 40907 16 38 10 CM 41 127 28 98 -Λ- SR 41 171 86 83 : SR 41172 28 39 SR 41 184 48 SR 41188 45 :Y: 15 SR 4137*8 30 5,7 SR 41554 145 147 SR 41558 115 30 SR 41673 27 81 SR 41820 10 13 20 SR 41 1 74 92 SR 41932 30 131 SR 42095 2 1 ,6 SR 42399 38 SR 42487 57 25 SR 42488 40 35 20 79537 III - Tuotteiden tappavan annoksen määrittäminen hiirillä suun kautta antamalla Tuotteita annettiin suun kautta viisi naaraspuolista 20-24 g painavaa Charles River CDl-hiirtä käsittäville 5 koe-erille. Tuotteet liuotettiin 0,1 N HCl:ään.
Toksisuus ilmeni tuotteiden antamista seuranneiden 72 tunnin aikana. 50-prosenttisesti tappava annos (DL^g) määritettiin kahdelle tuotteelle.
Taulukko V
10
Toksisuus prosentteina tai DL--.
Tuote "" ' 1 ' ” *1 250 mg/kg p.o. 500 mg/kg p.o. 1000 mg/kg DO is----'JL; CM 40858 000 CM 40907 DL50 = 807 CM 41127 0 0 20 SR 41155 0 100 100 SR 41171 0 0 100 SR 41172 0 0 100 ; 25 SR 41184 0 60 100 \ SR 4 1185 0 0 0 SR 41 188 0 0 60 SR 41254 0 0 20 ;; 30 sr 4 1378 DL , „,j 50 SR 4 1 55 4 0 | 0 | 0 35 (Taulukko jatkuu seuraavalla sivulla) 21 79537
Taulukko V (jatkoa)
Toksisuus prosentteina tai DL^q
Tuote ^ ' 250 mg/kg p.o 500 tng/kg p.o. 1000 p.o.
SR 415S6 000 SR 41558 0 0· 80 10 SR 41559 000 SR 41590 0 0 40 SR 41591 000 SR 41654 0 0 60 15 SR 41673 0 0 20 SR 41932 0 0 100 SR 42094 0 0 0 SR 42399 0 0 : 20 SR 42487 0 0 0 SR 42488 0 0_ 0_ -. 25 Edellä olevasta taulukosta käyvät ilmi tuotteiden suun kautta tapahtunutta antamista seuranneiden 71 tunnin aikana kuolleiden eläinten prosentuaaliset määrät.
: _· Suoritetut tutkimukset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on kiintoisia farmakologisia omi-30 naisuuksia yhdistyneenä vähäiseen toksisuuteen. Niitä voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisillä etenkin hoidettaessa psyykkisiä, neurologisia tai lihashermoihin liittyviä taudintiloja.
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan erityisesti 33 käyttää hoidettaessa mielialaan tai käyttäytymiseen liit- 22 7 9 5 3 7 tyviä häiriöitä: hermostuneisuutta, ärtyneisyyttä sekä hoidettaessa tuskaisuustiloja, unettomuutta ja epilepsiaa.
Näitä tuotteita voidaan antaa suun kautta tai ruiskeina. Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla kiinteitä 5 tai nestemäisiä ja ne voivat olla esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, peräpuikkoja tai ruiskevalmisteitä.
Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa, etenkin hoidettavan taudintilan vakavuuden ja antamistavan mukaan. Useimmiten annos on aikuisella suun kautta annettuna 1-500mg 10 päivässä haluttaessa useampaan annoskertaan jaettuna.
Esimerkkinä annetaan seuraava galeeninen valmiste: Kapselit: CM 40907 100 mg Aärosil 0,5 mg : 15 Magnesiumstearaatti 1,5 mg Tärkkelys STA RX 1500 48 mg :* 150 mg
Claims (7)
- 23 7 9 5 3 7 Patenttivaatimus Menetelmä kaksi typpiatomia sisältävän hetero-syklisen renkaan käsittävien yhdisteiden valmistamiseksi, 5 jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia ja joiden kaava on (I) /χ2νχ Joi1
- 10 R5 Ar jossa on N, Ar on ryhmä — 15 jossa R3 on vety- tai halogeeniatomi tai alempi alkyyli-, : alempi alkoksi-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, nitro- tai syanoryhmä ja R4 on vety- tai halogeeniatomi, tai Ar on «ix substituoimaton naftyyliryhmä? X? on ryhmä -C-N^ ' : \ /
- 20 Ry jossa Rj ja R2 muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet jonkin seuraavista piperidino- tai pyrrolidino-ryhmistä: 25 / :o \_f 'V_Lr. 30 jolloin piperidinoryhmä on substituoitu 3- tai 4-asemassa ryhmällä R',joka on -OH, -CH2CH2OH, -0-C-C3H7, -0-C-<] j>8 S S tai -0-C-N , jossa Rg ja Rg tarkoittavat toisistaan Xr9 35 riippumatta vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää; tai piperidinoryhmä on substituoitu 4-asemassa oksoryhmällä tai 24 79537 ryhmällä spiro-1,3-dioksolan-2-yyli (xn) - jolloin pyrrolidinoryhmä on substituoitu 3-asemassa ryhmällä -OH tai -CH2OH; tai _ X2 on N, R5 on vety- tai klooriatomi Ar on ryhmä —γ ^ 5 xRi jossa R3 on halogeeniatomi, jolloin X3 on ryhmä -C-N' Xr2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat ryhmää -(CH2)2OH tai ryhmä /R1n
- 10 -N^ ' muodostaa piperidinoryhmän, joka on substituoitu / r2 4-asemassa hydroksiryhmällä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kloori-15 johdannainen, joka kaava on l . φ - <§r Ar Ar jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan : s'*'1 25 amiinin kanssa, jonka kaava on HN. jossa R^ ja R2 tar- > R2 koittavat kumpikin ryhmää -(CH2)2OH, tai amiinin HN"^ J * ' p 1 / R2 kanssa, jossa R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin 30 kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, joko piperidinoryhmän, joka on substituoitu 3- tai 4-asemassa ryhmällä (CH2)m-OH, jossa m = O tai 2, tai 4-asemassa ryhmällä spiro-1,3-diok-solan-2-yyli; tai pyrrolidinoryhmän, joka on substituoitu 3-asemassa hydroksiryhmällä tai ryhmällä CH2OH, jolloin 35 reaktio suoritetaan alkoholissa kuumentamalla reaktioseok-sen kiehumislämpötilassa, 25 79537 - että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X^ /Rl\ on N ja X2 on ryhmä -C-N \ , jossa ja R2 muodostavat ' p t 5 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidinoryhmän, joka on substituoitu 3- tai 4-asemassa OH-ryhmällä, haluttaessa muutetaan - esteriksi reaktiolla happokloridin kanssa tertiää-risen amiinin läsnäollessa kuumentamalla reaktioseosta 10 aproottisessa liuottimessa; - N-monosubstituoiduksi karbamaatiksi reaktiolla alkyyli-isosyanaatin kanssa kuumentamalla reaktioseosta aproottisessa liuottimessa; ;Y: - Ν,Ν-disubstituoiduksi karbamaatiksi reaktiolla 15 karbamoyylikloridin kanssa liuottimessa reaktioseoksen ; kiehumislämpötilassa vetyhappoakseptorin läsnäollessa; i..’ - että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X^ "Ί on N ja X2 on ryhmä -C-N^" J , jossa R-^ ja R2 muodostavat
- 20 N^r2/ yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidinoryhmän, joka on substituoitu 4-asemassa spiro-dioksolaaniryhmällä, haluttaessa muutetaan vastaavaksi oksoyhdisteeksi hydrolysoimalla happamessa väliaineessa, 25. että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X2 on N ja R5 on vety, haluttaessa muutetaan vastaavaksi kaavasta (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R5 on kloori, reak-tiolla N-kloorisukkinimidin kanssa, ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muu-30 tetaan happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 26 7 9 5 3 7 Förfarande för framställning av föreningar omfat-tande en heterocyklisk ring innehällande tvä kväveatomer, 5 vilka föreningar är terapeutiskt användbara och vilka har formeln (I) - ψ :
- 10 Ar 3 väri Xx är N, Ar är gruppen -{OL) väri Rj är en väte- eller halogenatom eller en lägre alkyl- , lägre alkoxi-, trifluormetyl-, hydroxi-, nitro-15 eller cyanogrypp och R4 är en väte- eller halogenatom, eller Ar är en osubstituerad naftylgrupp; X2 är gruppen -C-N * väri Rj och R2 bildar med den kväveatom, som de är bundna vid, nägon av följande piperidino- eller 20 pyrrolidinogrupper: l CC -CL, 25 varvid piperidinogruppen är substituerad i 3- eller 4-ställningen med en grupp R’, vilken utgöres av -OH, R8 -CH2CH2OH, -0-g-C3H7, -g-C-<3 eller 0-C-N Rg , väri R8 och R, oberoende av varandra betecknar en väteatom 30 eller en lägre alkylgrupp; eller piperidinogruppen är i 4-ställningen substituerad med en oxogrupp eller med gruppen spiro-1,3-dioxolan-2-yl och varvid pyrrolidinogruppen är substituerad i 3-ställningen med 35 gruppen -OH eller -CH20H; eller X är N, R5 är en väte- 27 79537
- 27 R3 eller kloratom och Ar är gruppen —M v} , väri R3 dr en R1 halogenatom, varvid X2 är gruppen -C-N , vari R1 --r2 j-i. 5 och R2 betecknar gruppen -(CH2 )20H eller gruppen ' blldar en piperldinogrupp, vilken dr i 4-stdllningen subs-tltuerad med en hydroxlgrupp, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, 10 kdnnetecknat därav, att ett klorderlvat med formeln Cl !' A rNA [0^ eller [Oj] Ar Ar väri Ar har ovan anglvna betydelse, omsdtts med en amln Ri med formeln HN ___, , vari R2 och R2 vardera betecknar R2 :: 20 ^-Rl\ gruppen -(CH, ), OH, eller med en amln HNAT R1 ' . ~ 2.* vari r2 och R2 blldar tillsammans med den kvdveatom, som de dr bundna vld, antingen en piperldinogrupp, vilken dr 13- eller 4-stdllningen substituerad med en grupp 25 (CH2)e-OH, vari m - 0 eller 2, eller i 4-stdllningen med gruppen spiro-1,3-dioxolan-2-yl; eller en pyrrolidino- grupp, vilken dr i 3-stdllningen substituerad med en hydr- oxigrupp eller med gruppen CH20H, varvid reaktionen utfö- res i en alkohol genom upphettning vid reaktionsbland- 30 ningens koktemperatur, - att, om sä önskas, den erhdllna föreningen med formeln (I), vari X2 dr N och X2 dr gruppen C-N vari R2 och R2 blldar tillsammans med den kvdveatom, som 35 de dr bundna vid, en piperldinogrupp substituerad i 3-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8300954A FR2539741A1 (fr) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR8300954 | 1983-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840238A0 FI840238A0 (fi) | 1984-01-20 |
| FI840238A FI840238A (fi) | 1984-07-22 |
| FI79537B FI79537B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79537C true FI79537C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=9285183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840238A FI79537C (fi) | 1983-01-21 | 1984-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av foereningar omfattande en heterocyklisk ring innehaollande tvao kvaeveatomer, vilka foereningar aer terapeutiskt anvaendbara. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4624952A (fi) |
| EP (1) | EP0114770B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59137469A (fi) |
| KR (1) | KR910000640B1 (fi) |
| AT (1) | ATE28453T1 (fi) |
| AU (1) | AU563160B2 (fi) |
| CA (1) | CA1217490A (fi) |
| CS (1) | CS242894B2 (fi) |
| DD (1) | DD216014A5 (fi) |
| DE (1) | DE3464909D1 (fi) |
| DK (1) | DK25684A (fi) |
| EG (1) | EG16212A (fi) |
| ES (1) | ES8407040A1 (fi) |
| FI (1) | FI79537C (fi) |
| FR (1) | FR2539741A1 (fi) |
| GR (1) | GR79766B (fi) |
| HU (1) | HU191586B (fi) |
| IE (1) | IE56569B1 (fi) |
| IL (1) | IL70740A (fi) |
| MA (1) | MA20007A1 (fi) |
| NO (1) | NO159170C (fi) |
| NZ (1) | NZ206906A (fi) |
| OA (1) | OA07638A (fi) |
| PH (1) | PH21060A (fi) |
| PL (1) | PL143224B1 (fi) |
| PT (1) | PT77966B (fi) |
| SG (1) | SG2189G (fi) |
| SU (1) | SU1342415A3 (fi) |
| YU (1) | YU10384A (fi) |
| ZA (1) | ZA84342B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| DE3517617A1 (de) * | 1985-05-15 | 1986-11-20 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Neue pyridaziniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide und algizide mittel |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| FR2676444B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-03-10 | Sanofi Elf | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| TW440563B (en) * | 1996-05-23 | 2001-06-16 | Hoffmann La Roche | Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof |
| US5952331A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-14 | Syntex (Usa) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives |
| US5958934A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof |
| US8575167B2 (en) * | 2007-02-06 | 2013-11-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action |
| KR102604425B1 (ko) * | 2015-04-29 | 2023-11-22 | 난징 산홈 팔마세우티칼 컴퍼니 리미티드 | 키나아제 억제제로 사용되는 융합 고리 또는 트리시클로아릴피리미딘 화합물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| US4302455A (en) * | 1980-04-14 | 1981-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines |
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| FR2511366A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
-
1983
- 1983-01-21 FR FR8300954A patent/FR2539741A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-12 CA CA000445186A patent/CA1217490A/en not_active Expired
- 1984-01-12 AU AU23236/84A patent/AU563160B2/en not_active Ceased
- 1984-01-13 MA MA20228A patent/MA20007A1/fr unknown
- 1984-01-16 US US06/570,832 patent/US4624952A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-16 GR GR73515A patent/GR79766B/el unknown
- 1984-01-16 PT PT77966A patent/PT77966B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-17 ES ES528921A patent/ES8407040A1/es not_active Expired
- 1984-01-17 ZA ZA84342A patent/ZA84342B/xx unknown
- 1984-01-18 DE DE8484400101T patent/DE3464909D1/de not_active Expired
- 1984-01-18 AT AT84400101T patent/ATE28453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 EP EP84400101A patent/EP0114770B1/en not_active Expired
- 1984-01-18 IE IE102/84A patent/IE56569B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 DD DD84259497A patent/DD216014A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 CS CS84424A patent/CS242894B2/cs unknown
- 1984-01-20 OA OA58210A patent/OA07638A/xx unknown
- 1984-01-20 PH PH30134A patent/PH21060A/en unknown
- 1984-01-20 NO NO840214A patent/NO159170C/no unknown
- 1984-01-20 FI FI840238A patent/FI79537C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 SU SU843696574A patent/SU1342415A3/ru active
- 1984-01-20 HU HU84246A patent/HU191586B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 YU YU00103/84A patent/YU10384A/xx unknown
- 1984-01-20 KR KR1019840000249A patent/KR910000640B1/ko active IP Right Grant
- 1984-01-20 PL PL1984245836A patent/PL143224B1/pl unknown
- 1984-01-20 IL IL70740A patent/IL70740A/xx unknown
- 1984-01-20 NZ NZ206906A patent/NZ206906A/en unknown
- 1984-01-20 DK DK25684A patent/DK25684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-21 JP JP59009383A patent/JPS59137469A/ja active Pending
- 1984-01-21 EG EG40/84A patent/EG16212A/xx active
-
1989
- 1989-01-11 SG SG21/89A patent/SG2189G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foereningar omfattande en heterocyklisk ring innehaollande tvao kvaeveatomer, vilka foereningar aer terapeutiskt anvaendbara. | |
| RU2091374C1 (ru) | Способ получения замещенных 5-арил-пиримидинов | |
| DD246995A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen 5-substituierten benzimidazol-derivaten | |
| DD283402A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten | |
| JPS5838262A (ja) | ４−メチル６−フエニルピリダジン誘導体 | |
| WO2022084741A1 (en) | Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof | |
| DE19629378A1 (de) | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2023453B2 (de) | Pyrazoloeckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(lH)one | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| FI73982C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som anxiolitiska, hypnotiska och antiepileptiska medel anvaendbara, i 2-position med en hydroxiaminogrupp substituerade 6-klor-4-fenyl- kinazolinderivat. | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| US4540696A (en) | 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same | |
| US3557095A (en) | Pyrazolodiazepinone compounds | |
| DD213921A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten nicotinamid 1-oxyd n- und seinen salzen | |
| EP0412058A1 (en) | 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| DE2134880C3 (de) | Thieno-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| GB2085003A (en) | Cns stimulants | |
| DE2259471C2 (de) | 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel | |
| DE68911951T2 (de) | 5-(Substituierte Amino)-8-(phenyl oder substituierte phenyl)-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaphthylen-3-one. | |
| NO874199L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo-pyridinonderivater. | |
| DE69125969T2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung zentraler neuro-degenerativer Erkrankungen | |
| WO2001036374A2 (de) | Bis-basische verbindungen als tryptase-inhibitoren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |