Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych wykazujacych interesujace dzialanie terapeutyczne na centralny uklad nerwowy.Nowe zwiazki heterocykliczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzo¬ rowi ogólnemu 1, w którym Xi oznacza atom azotu lub grupe o wzorze C-NRi R2, X2 oznacza atom azotu lub grupe o wzorze C-NR1R2, pod warunkiem,ze Xi i X2 sa rózne; R1 i R2 oznaczaja grupe o wzorze -/CrWnOH, w którym n jest równe 1-4, lub grupa -NR1R2 przedstawiona wzorem 2 tworzy pierscien heterocykliczny monoazotowy nasycony, o 5 lub 6 czlonach, zawierajacy podstawnik w pozycji 3 lub 4 taki jak: (i) grupa o wzorze -/CrWm OR6, w którym m jest równe 0,1 lub 2 a Re oznacza atom wodoru lub grupe -C/=0/R7, badz grupe o wzorze -C/=0/NR8R9, w którym R7 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, badz fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, a R& i R9 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa (ii) grupa okso (=0), (iii) grupa spiro-1,3-dioksolanyl-2-owa, przedstawiona wzorem 3, Ar oznacza grupe o wzorze ogólnym 4 w którym R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa lub grupe cyjanowa a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca; badz Ar oznacza grupe naftylowa niepodstawiona lub monopodstawiona atomem chlorowca; R5 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, przy czym R5 nie moze oznaczac atomu chlorowca gdy X2 oznacza atom azotu.Okreslenie, nizsza grupa alkilowa oznacza grupe alkilowa prosta lub rozgaleziona, zawiera¬ jaca 1-5 atomów wegla. Podobnie, przez nizsza grupe alkoksylowa rozumie sie grupe O-nizszy alkil.Bardziej szczególowo, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja jed¬ nemu z dwóch wzorów ogólnych, mianowicie la lub Ib.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 daja sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Sole takie, z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, wchodza w zakres wynalazku.2 143 224 Sposobem wedlug wynalazku ketonowy zwiazek o wzorze 5 lub 5a przeksztalca sie w pochodna chlorowana o wzorze 6 lub 6a a nastepnie poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNRi R2, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy -/CH2/nOH, w których njest równe 1-4 lub amina o wzorze 12, stanowiaca 5 lub 6 czlonowy monoazotowy nasycony pierscien heterocykliczny podstawiony w pozycji 3 lub 4 grupa-CH2/mOH, w której mjest równe 0-2 lub grupa spiro-l,3-dioksolan-2-ylowa i ewentualnie tak otrzymana pochodna hydroksylowana estryfikuje sie przez reakcje z chlorkiem kwasowym lub przeksztalca sie do N-monopodstawionego karbaminianu dzialaniem izocyjanianu alkilu lub dzialaniem chlorku karbamoilu oraz ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 2 stanowi monoazotowy pierscien heterocykliczny podsta¬ wiony grupa spiro-dioksolanowa do odpowiadajacej pochodnej okso przez hydrolize kwasna i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X2 oznacza atom azotu a R5 oznacza atom wodoru przeksztalca sie do odpowiadajacego zwiazku o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w sól z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.Tak wiec zwiazek o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie z odpowiedniej pochodnej ketonowej o wzorze 5 lub 5a otrzymanej metodami opisanymi w literaturze. Pochodna ketonowa przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek aromatyczny chlorowany o wzorze 6 lub 6a, ten z kolei przeksztalca sie nastepnie w odpowiedni zwiazek aminowy o wzorze 7 lub 7a.Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 a przedstawiono na schemacie reakcji 1.Pirydazynony-3-otrzymuje sie metodami opisanymi w J.A. Chem. Soc, 1953, str. 1117-1119 oraz w J. Org. Chem., 1973, 38, str. 4044-4048. 6-arylo-3-chlorpirydazyny sa zwiazkami znanymi i moga byc otrzymane zwlaszcza metoda opisana w J. Heter. Chem., 1973, 38, str, str. 881-892.W trakcie wytwarzania 6-arylo-3-chloropirydazyny jesli jeden z podstawników R3 lub R4 oznacza grupe hydroksylowa, to nalezyja chronic na przyklad za pomoca chloromrówczanu etylu.Podstawienie pirydazyny grupa aminowa hydroksylowana -NRiR2 prowadzi sie przez ogrze¬ wanie 6-arylo-3-chloropirydazyny i aminy HNRiR2 w alkanolu w temperaturze wrzenia.Produkt mozna nastepnie estryfikowac dzialaniem chlorku kwasowego w obecnosci aminy trzeciorzedowej, ogrzewajac mieszanine reakcyjna w aprotonowym rozpuszczalniku, na przyklad w tetrahydrofuranie.Mozna takze sporzadzic ewentualnie N-monopodstawiony karbaminian, dzialajac na hydro¬ ksylowana amine izocyjanianem i ogrzewajac w rozpuszczalniku aprotonowym, na przyklad w tetrahydrofuranie.Podobnie, N,N-dwupodstawione karbaminiany otrzymuje sie dzialaniem chlorku karbamylu w srodowisku rozpuszczalnika takiego jak dioksan, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci akceptora kwasu wodorowego, takiego jak trietyloamina.Wreszcie,jesli cykliczna amina podstawiona jest grupa okso, zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie przez hydrolize kwasna odpowiedniego cyklicznego acetalu.Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym Ib przedstawiono na schemacie reakcji 2. 6-Arylopirymidynony-2 o wzorze 5a otrzymuje sie metoda opisana w J. Org. Chem., 195318, str. 588-993.Zwiazki o wzorach 6a i 7a otrzymuje sie takimi samymi metodamijak podobne zwiazki z serii pirydazyny.Jesli R5 oznacza atom chlorowca, chlorowcowanie pierscienia pirymidyny dla otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym Ib prowadzi sie za pomoca N-chlorosukcynimidu metoda opisana w Tetrahedron, 1966, 22, 2401.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku poddano ocenie ich dzialania nasennego i uspokajajacego a takze badaniu ich wlasnosci przeciwdrgawkowych. I — Ocena dzialania nasen¬ nego i uspokojajacego produktów. a) Dzialanie produktów na samoistna ruchliwosc.Wplyw uspokajajacy tlumaczy sie zmniejszeniem samoistnej ruchliwosci zwierzat. Mierzono ja za pomoca testu pomiaru aktywnosci opracowanego przez Boissiera i Simona (1965). Wyposa¬ zenie skladalo sie z klatek aktymetrycznych typu Apelab (26X21,5X10 cm), przecietych dwoma promieniami swietlnymi oddzialywujacymi na komórke fotoelektryczna. Serie zwierzat skladaly sie z 12 samic myszy Charles Rever CDI o ciezarze 20-24g. Zwierzeta umieszczano oddzielnie w143224 3 klatkach w 45 minut po podaniu doustnym produktów w dawce 250 mg/kg lub 100 mg/kg. Kazde przeciecie wiazki swiatla bylo liczone na indywidualnym liczniku. Rezultaty odpowiadajace prze¬ mieszczaniu sie zwierzat rejestrowano w ciagu 10 minut i porównywano z rezultatami uzyskanymi dla serii zwierzat kontrolnych, potraktowanych wylacznie podlozem (0,lnHCl).Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku, przy podawaniu doustnym w dawce 100 mg/kg lub 250 mg/kg posiadaja silne dzialanie uspokajajace, wyrazajace sie znacznym zmniej¬ szeniem ruchliwosci zwierzat.Z drugiej strony, produktCM 41378 powoduje, w dawce 100 mg/kg, utrate odruchu zawraca¬ nia u 60% badanych zwierzat, co charakteryzuje dzialanie wywolujace sen.Rezultaty badania obnizenia aktywnosci ruchowej zwierzat pod wplywem zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 Nr kodowy produktu 1 CM 40857 CM 40907 CM 41127 SR 41155 SR 41171 SR 41172 SR 41184 SR 41188 SR 41254 SR 41259 SR 41261 CM 40858 SR 41185 SR 41554 SR 41556 SR 41558 Sr 41559 SR 41654 SR 41673 SR 41174 SR 41932 SR 42095 SR 42487 Dawka p.o. mg/kg 2 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 250 250 250 250 250 250 250 250 100 150 10 100 Aktywnosc ruchowa.Rezultat (procent/ kontrole) 3 -87% -66% -68% -82% -34% -32% -91% -77% 34% -19% -27% -20% -78% -26% -29% -93% -66% -57% -61% -15% -59% -28% -42% p 0,05 (test Studenta) p 0,01 (test Studenta) b) Wzmozenie uspienia pentobarbitalem W celu okreslenia wlasnosci usypiajacych produktów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, zbadano ich zdolnosc do wzmozenia efektów subnarkotycznej dawki pentobarbitalu dla myszy. Serie skladaly sie z 10 myszy Charles River CDI o ciezarze 20-24g. Pentobarbital (20 mg/kg, i.p.) podano po 60 minutach po podaniu produktów. Kryterium trwalego uspienia byla utrata odruchu zawracania. Zwierzeta, które nie wykazywaly tego odruchu, byly liczone. Uzyskane rezulataty zestawiono w tablicy 2 ponizej.4 143 224 Tablica2 Nr kodowy produktu CM 40907 SR 41155 SR 41378 SR 41554 SR 42095 SR 42488 Wzmozenie pantobarbitalu EDso (mg/kg, p.o) 96 20. 21 66 7,4 67 Badane produkty wedlug wynalazku sa zdolne do wzmozenia uspienia wywolanego pentabar- bitalem. Wlasnosc ta swiadczy o ich dzialaniu nasennym.II — Ocena aktywnosci przeciwdrgawkowej produktów Dzialanie przeciwdrgawkowe produktów dla myszy okreslono na modelu drgawek wywola¬ nych wstrzasem elektrycznym oraz na modelu drgawek wywolanych srodkiem chemicznym, a mianowicie bikukulina. a) Antagonizm drgawek wywolanych wstrzasem elektrycznym.Zastosowano nieco zmodyfikowany test Swinyarda i wspólprac. (1952) oraz Asamiego i wspólprac. (1974). Aparatura skladala sie z generatora wstrzasów Racia wyposazonego w 2 elektrody okularowe dostarczajace prad 12,5 V w ciagu 0,3 sekundy. Serie skladaly sie z 10 myszy Charles River CDI o ciezarze 20-24g. Produkty podano droga doustna na 60 minut przed elektrowstrzasem. Zwierzeta nie wykazujace wzmozonego prostowania tylnych konczyn uwazano za zabezpieczone przed atakiem drgawek. b) Antagonizm drgawek wywolanych bikukulina Serie skladaly sie z 10 myszy Charles River CDI o ciezarze 20-22g.Produkty podano droga doustna na 60 minut przed podaniem bikukuliny (0,8 mg/kg, i.v.). Wystapienie silnych drgawek notowano po 60 minutach od wstrzykniecia bikukuliny. Komentarz: Produkty otrzymane sposobem wynalazku, podane myszom droga doustna, wykazuja wlas¬ nosci przeciwdrgawkowe, tak w odniesieniu do elektrowstrzasu jak i bikukuliny.Uzyskane rezultaty zestawiono w tablicy ponizej.Tablica3 Nr kodowy _ produktu 1 CM 40857 CM 40858 CM 40907 CM 41127 SR 41171 SR 41172 SR 41184 SR 41188 SR 41378 SR 41554 Srednia dawka skuteczna (EDso) (mg/kg, p.o.) Antagonizm elektrowstrzasu 2 63 49 16 28 86 28 48 45 30 145 Antagonizm bikukuliny 3 38 98 83 39 5,7 147 SR 41558 115 30143 224 5 1 SR 41673 SR 41820 SR 41174 SR 41932 SR 42095 SR 42399 SR 42487 SR 42488 2 27 10 92 30 2 38 57 40 3 81 13 131 1,6 35 III — Okreslenie dawki smiertelnej dla myszy po dodaniu ostrym produktów.Produkty podano droga doustna seriom 5 myszy Charles River CDI (samice) o ciezarze 20-24 g. Produkty te rozpuszczono w 0,1 n HC1.Dzialanie toksyczne okreslano po 72 godzinach po podaniu produktów. Dawke smiertelna 50 (LD5o) obliczono dla dwóch produktów. Rezultaty wyrazone w % zwierzat, które padly w ciagu 71 godzin od podania doustnego produktów, zestawiono w tablicy 4 ponizej.Tablica 4 Nr kodowy produktu CM 40858 CM 40907 CM 41127 SR 41155 SR 41171 SR 41172 SR 41184 SR 41185 SR 41188 SR 41254 SR 41378 SR 41554 SR 41556 SR 41558 SR 41559 SR 41590 SR 41591 SR 41654 SR 41673 SR 41932 SR 42094 SR 42399 SR 42487 SR 42488 250 mg/kg 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Procent toksycznosci lub LD50 p.o.LD5o = LD5o = 500 mg/kg p.o. = 807 =423 0 0 100 0 0 60 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1000 mg/kg p.o. 0 100 100 100 100 0 60 20 0 0 80 0 40 0 60 20 100 0 0 0 Przeprowadzone wyzej próby wykazaly, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne przy niskiej toksycznosci. Moga one byc stoso¬ wane w leczeniu ludzi, zwlaszcza w leczeniu chorób psychicznych, neurologicznych lub nerowowo- miesniowych.6 143 224 Badane produkty wedlug wynalazku moga byc stosowane zwlaszcza do leczenia zaburzen nastroju lub zachowania, takich jak nerwowosc, nadmierna pobudliwosc, a takze do leczenia stanów niepokoju, bezsennosc i epilepsji.Produkty te moga byc podawane droga doustna lub przez iniekcje. Sporzadzone z nich kompozycje farmaceutyczne moga byc stale lub ciekle i moga miec postac, na przyklad, tabletek, kapsulek zelatynowych, granulatów, czopków lub preparatów do iniekcji.Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokim zakresie, zwlaszcza w zaleznosci od rodzaju i stanu choroby oraz od sposobu podawania. Najczesciej, dzienna dawka dla doroslych droga doustna wynosi 1-500 mg, ewentualnie podzielona na kilka porcji.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym la.Przyklad I. 3-/4-Hydroksypiperydyno/-6-/-nitrofenylo/pirydazyna (nr kodowy SR 41637).Stosujac metody opisane w literaturze otrzymano 3-chloro-6-/2-nitrofenylo/pirydazyne o temperaturze topnienia 138-140°C. Sporzadzono mieszanine 3g tego produktu i 3,86 g 4- hydroksypiperydyny w 60 ml n-butanolu i ogrzewano ja mieszajac w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono nastepnie do sucha pod próznia. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano octanem etylu. Faze organiczna przemyto woda, wysuszono nad siarcza¬ nem sodu i zatezono do sucha. Pozostaly olej chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine chloroform/metanol (90/10 objetosciowo). Pozostaly po odparo¬ waniu rozpuszczalników olej wykrystalizowal. Przekrystalizowano go z acetonitrylu, uzyskujac 2,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 138-139°C.Przyklad II. 3-/4-Hydroksypiperydyno/-6-/2-chlorofenylo/pirydazyna (numer kodowy CM 40907).Metodami opisanymi w literaturze otrzymano 3-chloro-6-/2-chlorofenylo/pirydazyne o tem¬ peraturze topnienia 146-147°C. W 120 ml n-butanolu rozpuszczono 5 g tego produktu i do otrzy¬ manego roztworu dodano 6,74 g 4-hydroksypiperydyny. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym postepowano jak w przykladzie I. Otrzymano, po rekrystalizacji z etanolu, 5g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 154-155°C.Przyklad III. 3-/4-Butyroiloksypiperydyno/-6-/2-chlorofenylo/ pirydazyna (nr kodowy SR 41172).Produkt z przykladu II (2,9 g) rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu, dodano 3,5 ml trietyloaminy i 26 g chlorku butyrylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Dodano ponownie 0,7 ml trietyloaminy i 0,52 ml chlorku butyrylu i ogrzewano nadal w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono do sucha, a pozostalosc rozpuszczono w In kwasie solnym i przemyto eterem. Po dodaniu weglanu sodu ekstrahowano octanem etylu. Faze organiczna osu¬ szono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha. Pozostaly olej chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent octan etylu. Po zatezeniu i rekrystalizacji z eteru izopropy¬ lowego otrzymano 2,7 g gotowego produktu o temperaturze topnienia 89-90°C.Przyklad IV. 3-/4-Metylokarbamylopiperydyno/-6-/2-chlorofenylo/pirydazyna (nr ko¬ dowy SR 41820).Sporzadzono roztwór 2,7 g produktu otrzymanego w przykladzie II w 50 ml tetrahydrofuranu.Roztwór ten ogrzewano w ciagu 48 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci 1,65 ml izocyjanianu metylu. Po dodaniu ponownie 1,65 ml izocyjanianu metylu ogrze¬ wanie kontynuowano w ciagu nastepnych 48 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia, a pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent octan etylu. Po zatezeniu, przekrystalizowano produkt z octanu etylu. Otrzymano 1 g gotowego produktu o temperaturze topnienia 134-136°C.PrzykladV.4-/4-Dimetylokarbamyloksypiperydyno/-6-/ 2,4-dichlorofenylo/ pirydazyna (nr kodowy SR 42432). a) 3-/4-Hydroksypiperydyno/-6-/2,4-dichlorofenylo/ pirydazyna (nr kodowy SR 41378).Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 3-chloro-6-/ 2,4-dichlorofenylo/ pirydazyne i 4-hydroksypiperydyne, otrzymano zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 151-153°C (z etanolu). b) SR 42432143 224 7 W 60 ml dioksanu rozpuszczono 4,7 g produktu otrzymanegopowyzej, po czym dodano 6,3 ml trietyloaminy i 4,1 chlorku dimetylokarbamylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 dni, po czym odparowano rozpuszczalnik do sucha pod próznia.Pozostalosc rozpuszczono w wodnym 10% roztworze weglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Oddzielono faze organiczna, osuszono ja nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik do sucha pod próznia. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymano krystaliczny produkt, który przekrystalizowano z octanu etylu, uzyskujac 2,8 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 196-198°C.P r z y k l ad VI. 3-[+1,4-Dioksa-8-azaspiro-8-azaspiro-dec/-4,5/ylo-8]-6-/2-chlorofenylo/pi- perydazyna (nr kodowy SR 42487).Mieszanine 4,5g 3-chloro-6-/2-chlorofenylo/ pirydazyny i 8,2g l,4-dioksa-8-azaspiro-de- kanu [4,5] w 100 ml butanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Nastepnie butanol odparowano do sucha pod próznia a pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny osuszono nad siarczanem sodu, odparowano rozpuszczalnik do suchapodpróznia iprzekrystalizowano pozosta¬ losc z octanu etylu. Otrzymano 5,2 g produktu o temperaturze topnienia 156-158°C.Przyklad VII. 3-/4-Oksopiperydyno/ -6-/2-chlorofenylo/ pirydazyna (nr kodowy SR 42488).Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 4 godzin, 4 g produktu z przykladu VI w mieszanienie 40 ml kwasu mrówkowego i 60ml wody. Mieszanine reakcyjna wylano nastepnie do roztworu wodorotlenkusodu w nadmiarze, z dodatkiem lodu. Ekstrahowano chlorkiem metylenu, oddzielono warstwe organiczna i osuszono ja nad siarczanem sodu. Rozpu¬ szczalnik odparowano do sucha pod próznia. Pozostalosc przekrystalizowano z bezwodnego etanolu, otrzymujac 3,2 g produktu o temperaturze topnienia 158-160QC.Stosujac analogiczne metody syntezy, otrzymano szereg zwiazków o wzorze la (R5=H), opisanych w tablicy 5 ponizej.Tabela 5 Zwiazki o wzorze la (R5 = H) Nr kodowy produktu 1 CM 40857 CM 41096 CM 41127 SR 41155 SR 41171 SR 41173 SR 41174 SR 41175 SR 41184 /1 NR2 2 4-hydroksy- pipcrydyno 3-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- pipcrydyno wzór 8 wzór 9 wzór 4-hydroksy- pipcrydyno Ar 3 3-/trifluoro- mctylo/fcnyl 2-chlorofenyl 4-chlorofenyl etanol) 3,4-dichloro- fenyl fenyl 2-chlorofenyl 2-chlorofenyl 2-chlorofenyl 4-fluorofenyl Temperatura topnienia °C (rozpuszczal¬ nik do kry¬ stalizacji) 4 130PC (octan etylu) 134°C (octan etylu) 174-176°C (bezwodny etanol) I50-I52°C (octan etylu) 150*C (acetonitryl) 142-144°C (acetonitryl) w-wc (chlorek mety- lenu-eter izopropylowy) 145°C (acetonitryl 162-164°C (alkohol ety¬ lowy)8 143 224 1 SR 41185 SR 41188 SR 41254 SR 41259 SR 41261 SR 41558 SR 41559 SR 41673 SR 41900 SR 41915 SR 41917 SR 41930 SR 41931 Sr 41935 SR 41965 SR 41932 SR 42087 SR 42093 SR 42095 2 4-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- piperydyno 3-hydroksy- 3-/hydroksy- mctylo/piro- lidyno 4-hydroksy- etylo/pipery- 4*hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- pipcrydyno 4-hydroksy- 4-/metylokar- bamyloksy /pi perydyno 4-/metylokar- bamyloksy pipcrydyno 4-/metylokar- bamyloksy/pi- perydyno 4-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- pipcrydyno 4-/metylokar- bamyloksy/pi- perydyno 4-/metylokar- bamyloksy/pi- perydyno 4-hydroksy- piperydyno wzór 11 wzór 11 4-/dimetylo- karbamyloksy/ piperydyno 3 4-metoksyfe- nyl 3-chlorofenyl 2-chlorofenyl 2-chlorofenyl 2-chlorofenyl 2-fluorofenyl 2-hydroksy- fcnyl 2-nitrofcnyl 3,4-dichloro- fcnyl 4-chlorofe- nyl 4-fluorofcnyl 4-hydroksy- fcnyl 3-nitrofcnyl 3-chlorofenyl 2-chlorofenyl 2,5-dichloro- fenyl 4^hlorofenyl 2-chlorofenyl 2-chlorofe¬ nyl 4 182-184°C (alkohol ety¬ lowy) 152-154°C (octan etylu) 170-172°C (alkohol ety¬ lowy) 136-138°C (alkohol ety- lowy-eter- izopropylowy) 88-90°C /izopropanol- eter izopro¬ pylowy) 132-134°C (etanol-eter izopropylowy) 141-143°C (acetonitryl) (138-139°C (acetonitryl) 168-170°C (acetonitryl) 216-218°C (acetonitryl) 170-172°C 230°C (etanol) 165°C (acetonitryl 164-166°C (octan etylu) 166-167°C (octan etylu) 172-173°C (etanol) (octan etylu) 154-155°C (octan etylu-eter propylowy 131°C (octan etylu- eter izopro¬ pylowy SR42159 4-hydroksy- 3-cyjanofenyl 136-138°C piperydyno (octan etylu- eter izopro¬ pylowy143 224 9 1 SR 42356 SR 42368 SR 42399 2 4-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- piperydyno 4-hydroksy- piperydyno 3 tolil-2 2-chloro-4- hydroksyfenyl naftyl-1 4 187-188°C (metanol) 176-178°C (octan etylu) 148-150°C (octan etylu) Przyklad VIII. 2-/4-Hydroksypiperydyno-4-/2-chlorofenylo/pirymidyna (nr kodowy CM 40724). a) 4-/2-Chlorofenylo/pirymidynon-2. 2-Chlorobenzoilo-acetaldehyd otrzymano metoda opisana w Berichte, 1901, 34, 3889-3897.W 2,5,1 bezwodnego alkoholu rozpuszczono 53,6 g tego produktu i dodano 17,63 g mocznika oraz 29,35 ml stezonego kwasu solnego. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, mieszanine reakcyjna zatezono. Pozostalosc zadano rozcienczonym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Faze ograniczna przemyto woda, wysu¬ szono nad siarczanem sodu i zatezono do sucha. Krystaliczna pozostalosc chromatografowano, po czym 10,1 g rozpuszczono w 500 ml etanolu. Dodano 4,54 g wodorotlenku potasu rozpuszczono w 50 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.Po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej pod próznia, pozostalosc zobojetniono rozcienczonym roz¬ tworem kwasu solnego. Faze organiczna ekstrahowano chlorkiem sodu i zatezono. Krystastaliczna pozostalosc przemyto 50 ml octanu etylu, otrzymujac 6 g bialego produktu o temperaturze topnie¬ nia 210-212°C. b) 2-Chloro-4-/ 2-chlorofenylo/pirymidyna.Produkt ten otrzymano dzialaniem tlenochlorku fosforu na goraco, metoda przytoczona dla wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym la. Temperaturatopnienia 100°C (z heksanu). c) CM 40724.Stosowano sposób postepowania opisany w przykladzie I w odniesieniu do reakcji z 4- hydroksypiperydyna. Temperatura topnienia 102-104°C (z eteru izopropylowego).Przyklad IX. Bromowodorek 5-chloro-6-/2-chlorofenylo/-2-/4-hydroksypiperydyno/pi- rymidyny (nr kodowy SR 40858).W 50 ml chloroformu rozpuszczono 2,7 g zwiazku CM 40724 otrzymanego w przykladzie VIII.Dodano 1,37 g N-chlorosukcynimidu i mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu nocy w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica, zwrotna, po czym zatezono pod próznia. Do pozostalosci dodano 50 ml wrzacej wody, mieszanine lekko oziebiono i ekstrahowano octanem etylu. Faze organiczna zdekantowano, wysuszono nadsiarczanem sodu i zatezono. Pozostaly olej chromatografowano na silikazelu, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan octan etylu 50/50 objetosciowo. Po usunie¬ ciu zanieczyszczen z czola kolumny, opisany produkt eluowano. Po zatezeniu frakcji uzyskano 1,9 g oleju, który rozpuszczono w 100 ml eteru. Po barbotowaniu przez roztwór gazowego bromo- wodoru do odczynu kwasnego, wykrystalizowal bromowodorek produktu o temperaturze topnie¬ nia, po przekrystalizowaniu z acetonitrylu, 192-194°C.Stosujac opisane wyzej metody wytwarzania otrzymano zwiazki o wzorze ogólnym Ib, zesta¬ wione w tablicy 6 ponizej.Tabela 6 Zwiazki o wzorze Ib Nr kodowy produkt SR 41554 Ri N R2 4-hydroksy- piperydyno R5 H Ar 4-chloro- fenyl Temperatura to¬ pnienia °C (ro¬ zpuszczalnik do krystalizacji) 140-142°C (eter izopropylowy)10 143 224 1 SR 41556 SR 41590 SR 41591 2 4-hydroksy- piperydyno dietanolo- amino dietanolo amino Cl H H 3 4-chloro- fenyl 4-chloro- fenyl 2-chloro- fenyl 4 144°C (eter izopropylowy 114°C (eter izopropylowy 106-108°C (eter izopropylowy Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków o pierscieniu heterocyklicznym dwuazotowym o wzorze ogólnym 1, w którym Xi oznacza atom azotu lub grupe o wzorze C-NR1R1, X2 oznacza atom azotu lub grupe C-NR1R2, pod warunkiem, ze Xi i X2 sa rózne, R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze -/CI-b/nOH, w którym n jest równe 1-4 lub grupa -NRi R2 przedstawiona wzorem 2 tworzy 5 lub 6 czlonowy nasycony jednoazotowy pierscien heterocykliczny podstawiony w pozycji 3 lub 4 podstawnikiem takim jak (i) grupa o wzorze -/CH2/mOR6 w którym m jest równe 0-2 a R6 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -CO-R7 lub o wzorze -CO-NReR9, w którym R7 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa lub fenylowa ewentualnie podstawione atomem chlorowca a Re i R9 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, (ii) grupa okso (=0) lub (iii) grupa spiro-l,3-dioksolan-2-ylowa o wzorze 3, Ar oznacza grupe o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trifluorometylowa, hydroksylowa, nitrowa lub cyjanowa a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub grupa Ar oznacza grupe naftylowa niepodstawiona lubjednopodstawiona atomem chlorowca, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, z tym, ze R5 nie moze oznaczac atomu chlorowca, gdy X2 oznacza atom azotu, ewentualnie w postaci soli z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze ketonowy zwiazek o wzorze 5 lub 5a przeksztalca sie w pochodna chlorowana o wzorze 6 lub 6a a nastepnie poddaje reakcji z amina o wzorze HNR1R2, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy -/CH2/nOH, w których n jest równe 1-4 lub amina o wzorze 12, stanowiaca 5 lub 6 czlonowy jednoazotowy nasycony pierscien heterocykliczny podstawiony w pozycji 3 lub 4 grupa -/CH2/mOH, w której m jest równe 0-2 lub grupa spiro-l,3-dioksolan-2- ylowa i ewentualnie tak otrzymana hydroksylowana pochodna estryfikuje sie przez reakcje z chlorkiem kwasowym lub przeksztalca sie do N-monopodstawionego karbaminianu dzialaniem izocyjanianu alkilu lub dzialaniem chlorku karbamoilu oraz ewentualnie przeksztalca sie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 2 stanowijednoazotowy pierscien heterocykli¬ czny podstawiony grupa spirodioksolanowa do odpowiadajacej pochodnej okso przez hydrolize kwasna i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X2 oznacza atom azotu a R5 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie do odpowiadajacego zwiazku o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w sól z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.143224 Ar Wzdr 1 r; Wzór 2 R R, ,0n Wzcsr 3 0 R YN Ar Wzar Ib R 0 .o Wzar A Wzflr 9 A Wzar 8 Cl OCH, rfo-ó -KTo-ó-c- CH.CK Wzar 10 •N^Yo-CO-NH \ / l (CHJ 2'3 CH.Wzar 11 /Rf.Wzdr 12143224 O NH N Ar Wzor 5 Cl n N N Ar Wzor 6 Schemat 1 V ó N Ar WzOr 7 H Ar Wzor 5a Ar Wzor 6a RN / R, R, Ar Wzor 7a rTV f'^R2 N ¦N^NT'^ Ar Wzór 1b Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 2 20 zl PL PL