CS207398B2 - Method of making the derivates of the benzodiazepine - Google Patents
Method of making the derivates of the benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS207398B2 CS207398B2 CS772937A CS293777A CS207398B2 CS 207398 B2 CS207398 B2 CS 207398B2 CS 772937 A CS772937 A CS 772937A CS 293777 A CS293777 A CS 293777A CS 207398 B2 CS207398 B2 CS 207398B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- test
- benzodiazepine
- formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzodiazepinu.
Benzodiazepinové sloučeniny jsou známy již řadu let, například z francouzského patentového spisu č. 1 497 496; rovněž byl již’popsán účinek některých členů z této skupiny sloučenin na centrální nervovou soustavu.
Při pokračujícím výzkumu některých sloučenin z této skupiny látek a rovněž příbuzných sloučenin byly objeveny některé zajímavé vlastnosti, specifické pro určité podskupiny benzodiazepinů. Vynález se proto týká způsobu výroby některých z těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I, kde znamená
(I)
R^ alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 atom chloru, bromu nebo fluoru.
Sloučeniny podle vynálezu je popřípadě možno připravit postupem známým z dosavadního stavu techniky, například postupem podle francouzského patentu Č. 1 497 456; tento postup však neumožňuje dosažení vhodného výtěžku vyráběného benzodiazepinu, takže až do nynějšího
207396 2 vynálezu nebylo možno dokonale zjistit farmakologické vlastnosti těchto sloučenin.
Pro přípravu těchto sloučenin ve vyšším výtěžku je možno použít způsobu, který spočívá v tom, íe se uzavře diazepinový kruh vytvořením 1,2-emidové vazby, jak je to znázorněno na reakčním schématu:
Cr4 (2) (I)
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, íe se vhodně substi.u^c^^^e^ný ortho-eminobenzofenon obecného vzorce II nechá reagovat při teplotě varu reakční směsi s nadbytkem ethanolaminu v příoomnooti hydrochloridu terciárního aminu, jako je hydro chLorid trietyflminu, načež se získaný produkt (£) nechá reagovat s hydrochloridem dialkylminomalonátu, u něhož alkylové části obsahují každá 1 až 4 atomy uhlíku, v alkoholcekám prostředí a v přítomnooti kyseliny octové, a získaný subjsti.^^c^v^a^ný imin (2) se c^l^l^lizuje zahříváním v kyselině octové při teplotě od 60 do 120 °C.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvederým příkladem, který však rozsah vynálezu nikterak neomezuue.
Příklad
7-Chlor-3-ethoxykalboolnУ-5-(2-flžorfznyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo-1,4-diazepin obecného vzorce I, kde R znamená ethylový zbytek a R^ fluor označení: CM 6912
a) 1-(2-Amino-0-chCtrfeeyl)-!-(2-fluorfznyl)-2-lZlbut-1-en-4-ol
Směs 40 g hydrochloridu --mez^hrll(imidlzolu s 90 g --(lminco---htor--*-fUoobZnnzofenonu ve 240 ml ethanolaminu se zahřívá 2 hodiny při teplotě 135 °C. Po ochlazení sereakční směs vlije do vodného roztoku hydrouUtičitanu sodného. Pak se směs extrahuje etherem a organická fáze se někooikrát promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří do sucha. Zbylý olej se chromalografuje na sloupci kysličníku křemičitého, načež se eluuje směsí cyklohexanu a zthyllcztátu (50/50). Tím se získá 66 g vyráběného iminu o teplotě tání v rozmezí 105až 110 °C.
b) 1 -(--Allinn-5-chtlгf enyl )-1-( --eluorfznyl )-3,3 *-bisethoxyкlrbonyl---lZl-prop-( 1-en
Směs 66 g sloučeniny, získané podle odstavce a), 300 g hydrochloridu ethylaminomaloná3 207398 tu a 60 mL kyseliny octové ve 2,3 litru bezvodého ethanolu se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem-.
Alkohol a kyselina octová se pak odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme etherem. Získaný roztok se promyje nejprve zředěrým roztokem hydrouUILčitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným. Rooppiiutědlo se odpaří a směs se .chrtmatourafuje na sloupci kysličníku křemičitého za pouuití směsi chloroformu s ethylacetátem (90/10). jako elučního činidla. Tím se získá 64 g olejovaté kapaliny, která se pouuije bez další úpravy pro cyklizaci.
Vzorek, překrystalovaný z istprtpyltthtru, taje při teplotě 119 °C.
c) 7-Chltr'·3-tthtxykarbtnyl-5-( 2-fluorfenyl)-2-o^xo-2,3-dihydro-1 H-benzo-1 , 4-diazepin označeni: CM 6912 g iminu, získaného podle odstavce b), se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme methyl·tnchloridem. Roztok se promyje nejprve zředěrým roztokem hydrouuilčitanu.sodného, pak vodou. Po odpařeni roztoku se zbytek clrtmatourafujt na kysličníku křemičitém, přičemž se jako elučního činidla použije směsi etheru s etlyLacetátem (80/20).
Tím se získá 9 g vyráběného benzodiazepinu o teplotě tání 196 °C.
Stejným postupem je možno připravit ostatní sloučeniny obecného vzorce I, zejména pak derivát označený 7101, u něhož R^·znamená ethylový zbytek a R chlor.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se podrobí farmakoligClkým zkouškám pro zjištění jejich účinku na centrální nervovou soustavu. V ' dalším jsou popsány jednotlivé testy, jimž se sloučeniny získané způsobem podle . vynálezu podrobí.
Ve všech těchto případech se zkoumané sloučeniny aplikují orálně.
1. Spontánní aktografie
Pokusná zvířata se po jednom unístí v oddělených klecích, jimiž procházejí dva paprsky, které jsou namířeny na dvě fotobuňky. Při svém pohybu v Heci zvířata (myyi) přerušuji tyto paprsky a počet přerušení se zaznamenává v počítači impulsů. *
Změny mooiiity pokusných zvířat se vyjádří v procentech, vztaženo na kontrolní zvířata; výsledek · naznačuje procentové snížení motiLlLt^y pokusných zvvřat.
2. Trakční test
Tento test spočívá v tom zjistit,zda pokusná zvířata jsou schopna vzeppít se na vodorovné látce po jejím uchopení předními tlapkami.
Tento test dokazuje sedativní nebo relaxační účinek na pruhované svalstvo.
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka DE^q, kterou je taková dávka v mg/kg, při níž 50 % pokusných myší již nemůže vzepřeni provést. ·
3. Test s rocující tyčí: udržení rovnováhy
Normáání . pokusná zvířata (myš), umístěná na vodorovné rotující tyči, nespadnou.
Tento test dokládá schopnost udržení rovnováhy u normmánich zvířat, kterážto schop nost zmizí nebo se sníží u zvířat, jimž byla podána ataraktika. Výsledky se vyjádří jako účinná dávka (ΏΕ^θ), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % myší během testu spadne.
Antikonvulsivní účinnost vůči penetrazolu:
Intraperitoneální aplikace 125 mg/kg pentyltetrazolu (kardiazolu) vyvolává u 100 % pokusných myší vznik smrtelných křečí.
Orální aplikace účinných sloučenin podle vynálezu před aplikací kardiazolu působí proti vzniku křečí a umožňuje případné přežití pokusných zvířat.
Výsledky jsou yyjádřeny jako účinná dávka ΒΕ^θ, to jest dávka v mg/kg, která uchrání 50 % pokusných zvířat před křečemi.
Antikonvulsivní účinnost vůči elektrošoku:
Střídavý proud o napětí 12,5 V se nechá procházet po dobu 0,5 sekundy pomocí korneálních elektrod skupinami 12 myší, jimž se 1 hodinu předem podá zkoumaná látka. Myši, jimž nebyla aplikována zkoumaná látka a které se podrobí elektrickému šoku, dostanou křeč tonického typu, u myší, jimž byla aplikována zkoumaná látka, se zaznamenává počet, který nedostane křeč, čímž se zjistí procento ochrany vůči křečím.
Výsledky se vyjádří jako účinná dávka (DE^Q), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % zkoumaných zvířat nedostane křeč.
Anxiolytický účinek: Test se čtyřmi deskami
Zkušebním zařízením je klec tvaru rovnoběžnostěnu, jejíž podlaha sestává ze 4 kovových desek stejné povrchové plochy. U jednotlivých desek je možno vytvořit rozdíl potenciálu, který odpovídá proudu o intenzitě 0,35. mA po dobu 0,2 sekundy. Pokaždé, když myš přejde s jedné desky na druhou, obdrží elektrický šok.
Anxiolytika vyvolávají netečnost vůči těmto elektrickým šokům a proto myši, jimž byly tyto látky aplikovány, překračují častěji s jedné desky na druhou než kontrolní myši.
minut po aplikaci zkoumané látky se myši umístí na jednu minutu do uvedené klece a stanoví se počet obdržených šoků, který se porovná s počtem šoků obdržených kontrolními zvířaty. Výsledky se vyjádří v procentech, udávajících zvýšení počtu obdržených Šoků zvířaty, jimž byly aplikovány zkoumané látky, ve srovnání s kontrolními zvířaty (což se vyjádří procentem účinnosti, vztaženo na 1 dávku), nebo jako prahová dávka (DS), kteroužto dávkou je nejnižší dávka vyvolávající statisticky významný účinek.
Toxicita:
U určitých sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, se stanoví toxicita v podobě lethální dávky (DLQ) v mg/kg při orální aplikaci.
Výsledky získané v těchto jednotlivých testech jsou shrnuty v déle uvedené tabulce. V této tabulce se pro porovnání uvádějí výsledky získané s příbuznými sloučeninami, které však nespadají do skupiny sloučenin podle vynálezu. Srovnávanou látkou je tato sloučenina: CM 4279: benzodiazepin, u něhož znamená ethylový zbytek a R^ znamená vodík.
Sloučenin získaných způsobem podle vynálezu je možno použít v lékařství pro léčení neuropsychických obtíží, jako je například úzkostlivost, depresivní stavy a úzkostné neurózy.
Aktivní složka je v podobě vhodné pro orální, parenterální nebo endorektální aplikaci, například v kapkách, sirupech, pastilkách, tobolkách, pilulkách, čípcích nebo injekčních roztocích.
Dávky, kolísající podle druhu nernooi, mohou být v rozmezí od 2 do 100 mg denně.
Jako příklad je uvedeno složení léků v těchto formách:
kilulky:
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů benzodiazepinu obři o vzorec - kde znamená .4^ alkylový zbytek s 1 až 4 atomy umí ku a atom halogenu ze skupiny zanrnuji'cí brom, chlor a fluor vyznačující se tm, že se or tho-aminobenzofenon obecněno vzorceCl207398 6 kde Кд má výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě varu reakční směsi s nadbytkem ethanolaminu v přítomnosti hydrochloridu terciárního aminu, jako je hydrochlorid triethylaminu, načež se získaný produkt nechá reagovat s hydrochloridem dialkylaminomalonátu, u něhož alkylové části obsahují kažcá I až 4 atomy uhlíku, v alkoholickém prostředí a v přítomnosti kyseliny octové, a získaný imin se cyklizuje zahříváním v kyselinu octové při teplotě od 60 do 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207398B2 true CS207398B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10113358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (cs) |
| JP (3) | JPS52156883A (cs) |
| AR (1) | AR219924A1 (cs) |
| AT (1) | AT356655B (cs) |
| AU (1) | AU509147B2 (cs) |
| BE (1) | BE854249A (cs) |
| CA (1) | CA1083146A (cs) |
| CH (2) | CH620686A5 (cs) |
| CS (3) | CS207399B2 (cs) |
| DD (1) | DD129446A5 (cs) |
| DE (2) | DE2719607A1 (cs) |
| DK (2) | DK195177A (cs) |
| EG (1) | EG12724A (cs) |
| ES (1) | ES458481A1 (cs) |
| FI (1) | FI771413A (cs) |
| FR (2) | FR2350346A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538164A (cs) |
| GR (1) | GR63203B (cs) |
| HU (1) | HU177573B (cs) |
| IE (1) | IE44830B1 (cs) |
| IL (2) | IL51998A (cs) |
| MX (1) | MX4720E (cs) |
| NL (2) | NL7704911A (cs) |
| NO (2) | NO771560L (cs) |
| NZ (1) | NZ184012A (cs) |
| PH (1) | PH12641A (cs) |
| PT (1) | PT66500B (cs) |
| SE (2) | SE431543B (cs) |
| SU (1) | SU888820A3 (cs) |
| YU (1) | YU41818B (cs) |
| ZA (1) | ZA772628B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| IL33961A (en) * | 1969-03-13 | 1973-03-30 | Sparamedica Ag | Benzodiazepine aminoalkyl carboxylates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0801651B1 (de) | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester | |
| CH619953A5 (en) | Process for the preparation of diazepine derivatives | |
| AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| KR910000640B1 (ko) | 중추 신경계에 활성을 나타내는 복소환 화합물의 제조방법 | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| EP0075855A2 (de) | 7-Brom-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0041242B1 (de) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3678036A (en) | 2-substituted amino-1,4-benzodiazepine | |
| US3338886A (en) | 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| JPS6157582A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類 | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| DE2509456A1 (de) | 1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel | |
| FR2697520A1 (fr) | Dérivés de benz[e]indende. | |
| RU1828645C (ru) | Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-он, обладающий снотворной, седативной и транквилизирующей активностью | |
| US3218315A (en) | 3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| DK161311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| US3862956A (en) | 2,4-Dihydro-2-substituted-1H-s-triazola{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepines | |
| KR820000807B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 |