CS207398B2 - Method of making the derivates of the benzodiazepine - Google Patents
Method of making the derivates of the benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS207398B2 CS207398B2 CS772937A CS293777A CS207398B2 CS 207398 B2 CS207398 B2 CS 207398B2 CS 772937 A CS772937 A CS 772937A CS 293777 A CS293777 A CS 293777A CS 207398 B2 CS207398 B2 CS 207398B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- test
- benzodiazepine
- formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 tertiary amine hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IJHLWJZMSWJAQH-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)C(O)=O IJHLWJZMSWJAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OKIYPFZZDQLNMP-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-2h-tetrazole Chemical compound CCCCCC=1N=NNN=1 OKIYPFZZDQLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002716 ataractic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzodiazepinu.
Benzodiazepinové sloučeniny jsou známy již řadu let, například z francouzského patentového spisu č. 1 497 496; rovněž byl již’popsán účinek některých členů z této skupiny sloučenin na centrální nervovou soustavu.
Při pokračujícím výzkumu některých sloučenin z této skupiny látek a rovněž příbuzných sloučenin byly objeveny některé zajímavé vlastnosti, specifické pro určité podskupiny benzodiazepinů. Vynález se proto týká způsobu výroby některých z těchto sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I, kde znamená
(I)
R^ alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 atom chloru, bromu nebo fluoru.
Sloučeniny podle vynálezu je popřípadě možno připravit postupem známým z dosavadního stavu techniky, například postupem podle francouzského patentu Č. 1 497 456; tento postup však neumožňuje dosažení vhodného výtěžku vyráběného benzodiazepinu, takže až do nynějšího
207396 2 vynálezu nebylo možno dokonale zjistit farmakologické vlastnosti těchto sloučenin.
Pro přípravu těchto sloučenin ve vyšším výtěžku je možno použít způsobu, který spočívá v tom, íe se uzavře diazepinový kruh vytvořením 1,2-emidové vazby, jak je to znázorněno na reakčním schématu:
Cr4 (2) (I)
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, íe se vhodně substi.u^c^^^e^ný ortho-eminobenzofenon obecného vzorce II nechá reagovat při teplotě varu reakční směsi s nadbytkem ethanolaminu v příoomnooti hydrochloridu terciárního aminu, jako je hydro chLorid trietyflminu, načež se získaný produkt (£) nechá reagovat s hydrochloridem dialkylminomalonátu, u něhož alkylové části obsahují každá 1 až 4 atomy uhlíku, v alkoholcekám prostředí a v přítomnooti kyseliny octové, a získaný subjsti.^^c^v^a^ný imin (2) se c^l^l^lizuje zahříváním v kyselině octové při teplotě od 60 do 120 °C.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvederým příkladem, který však rozsah vynálezu nikterak neomezuue.
Příklad
7-Chlor-3-ethoxykalboolnУ-5-(2-flžorfznyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo-1,4-diazepin obecného vzorce I, kde R znamená ethylový zbytek a R^ fluor označení: CM 6912
a) 1-(2-Amino-0-chCtrfeeyl)-!-(2-fluorfznyl)-2-lZlbut-1-en-4-ol
Směs 40 g hydrochloridu --mez^hrll(imidlzolu s 90 g --(lminco---htor--*-fUoobZnnzofenonu ve 240 ml ethanolaminu se zahřívá 2 hodiny při teplotě 135 °C. Po ochlazení sereakční směs vlije do vodného roztoku hydrouUtičitanu sodného. Pak se směs extrahuje etherem a organická fáze se někooikrát promyje vodou. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří do sucha. Zbylý olej se chromalografuje na sloupci kysličníku křemičitého, načež se eluuje směsí cyklohexanu a zthyllcztátu (50/50). Tím se získá 66 g vyráběného iminu o teplotě tání v rozmezí 105až 110 °C.
b) 1 -(--Allinn-5-chtlгf enyl )-1-( --eluorfznyl )-3,3 *-bisethoxyкlrbonyl---lZl-prop-( 1-en
Směs 66 g sloučeniny, získané podle odstavce a), 300 g hydrochloridu ethylaminomaloná3 207398 tu a 60 mL kyseliny octové ve 2,3 litru bezvodého ethanolu se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem-.
Alkohol a kyselina octová se pak odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme etherem. Získaný roztok se promyje nejprve zředěrým roztokem hydrouUILčitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným. Rooppiiutědlo se odpaří a směs se .chrtmatourafuje na sloupci kysličníku křemičitého za pouuití směsi chloroformu s ethylacetátem (90/10). jako elučního činidla. Tím se získá 64 g olejovaté kapaliny, která se pouuije bez další úpravy pro cyklizaci.
Vzorek, překrystalovaný z istprtpyltthtru, taje při teplotě 119 °C.
c) 7-Chltr'·3-tthtxykarbtnyl-5-( 2-fluorfenyl)-2-o^xo-2,3-dihydro-1 H-benzo-1 , 4-diazepin označeni: CM 6912 g iminu, získaného podle odstavce b), se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme methyl·tnchloridem. Roztok se promyje nejprve zředěrým roztokem hydrouuilčitanu.sodného, pak vodou. Po odpařeni roztoku se zbytek clrtmatourafujt na kysličníku křemičitém, přičemž se jako elučního činidla použije směsi etheru s etlyLacetátem (80/20).
Tím se získá 9 g vyráběného benzodiazepinu o teplotě tání 196 °C.
Stejným postupem je možno připravit ostatní sloučeniny obecného vzorce I, zejména pak derivát označený 7101, u něhož R^·znamená ethylový zbytek a R chlor.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se podrobí farmakoligClkým zkouškám pro zjištění jejich účinku na centrální nervovou soustavu. V ' dalším jsou popsány jednotlivé testy, jimž se sloučeniny získané způsobem podle . vynálezu podrobí.
Ve všech těchto případech se zkoumané sloučeniny aplikují orálně.
1. Spontánní aktografie
Pokusná zvířata se po jednom unístí v oddělených klecích, jimiž procházejí dva paprsky, které jsou namířeny na dvě fotobuňky. Při svém pohybu v Heci zvířata (myyi) přerušuji tyto paprsky a počet přerušení se zaznamenává v počítači impulsů. *
Změny mooiiity pokusných zvířat se vyjádří v procentech, vztaženo na kontrolní zvířata; výsledek · naznačuje procentové snížení motiLlLt^y pokusných zvvřat.
2. Trakční test
Tento test spočívá v tom zjistit,zda pokusná zvířata jsou schopna vzeppít se na vodorovné látce po jejím uchopení předními tlapkami.
Tento test dokazuje sedativní nebo relaxační účinek na pruhované svalstvo.
Výsledky jsou vyjádřeny jako účinná dávka DE^q, kterou je taková dávka v mg/kg, při níž 50 % pokusných myší již nemůže vzepřeni provést. ·
3. Test s rocující tyčí: udržení rovnováhy
Normáání . pokusná zvířata (myš), umístěná na vodorovné rotující tyči, nespadnou.
Tento test dokládá schopnost udržení rovnováhy u normmánich zvířat, kterážto schop nost zmizí nebo se sníží u zvířat, jimž byla podána ataraktika. Výsledky se vyjádří jako účinná dávka (ΏΕ^θ), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % myší během testu spadne.
Antikonvulsivní účinnost vůči penetrazolu:
Intraperitoneální aplikace 125 mg/kg pentyltetrazolu (kardiazolu) vyvolává u 100 % pokusných myší vznik smrtelných křečí.
Orální aplikace účinných sloučenin podle vynálezu před aplikací kardiazolu působí proti vzniku křečí a umožňuje případné přežití pokusných zvířat.
Výsledky jsou yyjádřeny jako účinná dávka ΒΕ^θ, to jest dávka v mg/kg, která uchrání 50 % pokusných zvířat před křečemi.
Antikonvulsivní účinnost vůči elektrošoku:
Střídavý proud o napětí 12,5 V se nechá procházet po dobu 0,5 sekundy pomocí korneálních elektrod skupinami 12 myší, jimž se 1 hodinu předem podá zkoumaná látka. Myši, jimž nebyla aplikována zkoumaná látka a které se podrobí elektrickému šoku, dostanou křeč tonického typu, u myší, jimž byla aplikována zkoumaná látka, se zaznamenává počet, který nedostane křeč, čímž se zjistí procento ochrany vůči křečím.
Výsledky se vyjádří jako účinná dávka (DE^Q), kterou je dávka v mg/kg, při níž 50 % zkoumaných zvířat nedostane křeč.
Anxiolytický účinek: Test se čtyřmi deskami
Zkušebním zařízením je klec tvaru rovnoběžnostěnu, jejíž podlaha sestává ze 4 kovových desek stejné povrchové plochy. U jednotlivých desek je možno vytvořit rozdíl potenciálu, který odpovídá proudu o intenzitě 0,35. mA po dobu 0,2 sekundy. Pokaždé, když myš přejde s jedné desky na druhou, obdrží elektrický šok.
Anxiolytika vyvolávají netečnost vůči těmto elektrickým šokům a proto myši, jimž byly tyto látky aplikovány, překračují častěji s jedné desky na druhou než kontrolní myši.
minut po aplikaci zkoumané látky se myši umístí na jednu minutu do uvedené klece a stanoví se počet obdržených šoků, který se porovná s počtem šoků obdržených kontrolními zvířaty. Výsledky se vyjádří v procentech, udávajících zvýšení počtu obdržených Šoků zvířaty, jimž byly aplikovány zkoumané látky, ve srovnání s kontrolními zvířaty (což se vyjádří procentem účinnosti, vztaženo na 1 dávku), nebo jako prahová dávka (DS), kteroužto dávkou je nejnižší dávka vyvolávající statisticky významný účinek.
Toxicita:
U určitých sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, se stanoví toxicita v podobě lethální dávky (DLQ) v mg/kg při orální aplikaci.
Výsledky získané v těchto jednotlivých testech jsou shrnuty v déle uvedené tabulce. V této tabulce se pro porovnání uvádějí výsledky získané s příbuznými sloučeninami, které však nespadají do skupiny sloučenin podle vynálezu. Srovnávanou látkou je tato sloučenina: CM 4279: benzodiazepin, u něhož znamená ethylový zbytek a R^ znamená vodík.
Sloučenin získaných způsobem podle vynálezu je možno použít v lékařství pro léčení neuropsychických obtíží, jako je například úzkostlivost, depresivní stavy a úzkostné neurózy.
Aktivní složka je v podobě vhodné pro orální, parenterální nebo endorektální aplikaci, například v kapkách, sirupech, pastilkách, tobolkách, pilulkách, čípcích nebo injekčních roztocích.
Dávky, kolísající podle druhu nernooi, mohou být v rozmezí od 2 do 100 mg denně.
Jako příklad je uvedeno složení léků v těchto formách:
kilulky:
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů benzodiazepinu obři o vzorec - kde znamená .4^ alkylový zbytek s 1 až 4 atomy umí ku a atom halogenu ze skupiny zanrnuji'cí brom, chlor a fluor vyznačující se tm, že se or tho-aminobenzofenon obecněno vzorceCl207398 6 kde Кд má výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě varu reakční směsi s nadbytkem ethanolaminu v přítomnosti hydrochloridu terciárního aminu, jako je hydrochlorid triethylaminu, načež se získaný produkt nechá reagovat s hydrochloridem dialkylaminomalonátu, u něhož alkylové části obsahují kažcá I až 4 atomy uhlíku, v alkoholickém prostředí a v přítomnosti kyseliny octové, a získaný imin se cyklizuje zahříváním v kyselinu octové při teplotě od 60 do 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB18492/76A GB1538164A (en) | 1976-05-05 | 1976-05-05 | Benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207398B2 true CS207398B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10113358
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207398B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207400B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772937A CS207399B2 (en) | 1976-05-05 | 1977-05-04 | Method of making the derivates of the benzodiazepine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4235897A (cs) |
| JP (3) | JPS52156883A (cs) |
| AR (1) | AR219924A1 (cs) |
| AT (1) | AT356655B (cs) |
| AU (1) | AU509147B2 (cs) |
| BE (1) | BE854249A (cs) |
| CA (1) | CA1083146A (cs) |
| CH (2) | CH620912A5 (cs) |
| CS (3) | CS207400B2 (cs) |
| DD (1) | DD129446A5 (cs) |
| DE (2) | DE2719607A1 (cs) |
| DK (2) | DK195077A (cs) |
| EG (1) | EG12724A (cs) |
| ES (1) | ES458481A1 (cs) |
| FI (1) | FI771413A7 (cs) |
| FR (2) | FR2350346A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538164A (cs) |
| GR (1) | GR63203B (cs) |
| HU (1) | HU177573B (cs) |
| IE (1) | IE44830B1 (cs) |
| IL (2) | IL51998A (cs) |
| MX (1) | MX4720E (cs) |
| NL (2) | NL7704912A (cs) |
| NO (2) | NO771560L (cs) |
| NZ (1) | NZ184012A (cs) |
| PH (1) | PH12641A (cs) |
| PT (1) | PT66500B (cs) |
| SE (2) | SE431543B (cs) |
| SU (1) | SU888820A3 (cs) |
| YU (1) | YU41818B (cs) |
| ZA (1) | ZA772628B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2900017A1 (de) * | 1978-01-10 | 1979-07-12 | Clin Midy | 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2460938A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Cm Ind | Procede d'obtention de benzodiazepines-1,4 |
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6038380A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Shionogi & Co Ltd | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |
| JPH04200396A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-21 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 過酸化水素の酵素学的高感度測定法及びそのための試薬 |
| AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| KR100668045B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 한국과학기술연구원 | ω-[2-(폴리알킬렌옥시)에틸티오]알킬알콕시실레인유도체와 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US28315A (en) * | 1860-05-15 | Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine | ||
| US3136815A (en) * | 1959-12-10 | 1964-06-09 | Hoffmann La Roche | Amino substituted benzophenone oximes and derivatives thereof |
| US3236838A (en) * | 1964-06-09 | 1966-02-22 | Hoffmann La Roche | Certain 1-substituted-benzodiazepin-2-one compounds |
| FR1497456A (fr) * | 1964-06-15 | 1967-10-13 | Clin Byla Ets | Ortho-amino aryl cétimines, composés hétérocycliques qui s'y rattachent et prépaation de ces divers corps |
| USRE28315E (en) | 1964-06-15 | 1975-01-21 | Cooc.hi | |
| US3812103A (en) * | 1967-04-11 | 1974-05-21 | Hoffmann La Roche | 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepines |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| CH498846A (de) * | 1967-08-09 | 1970-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| US3657223A (en) * | 1969-01-17 | 1972-04-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives |
| DE2008612A1 (de) * | 1969-03-13 | 1970-10-01 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Benzodiazepin-Derivate |
| US3718646A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Upjohn Co | N-lower alkenyl-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine-1-carboxamides |
| IT1044223B (it) * | 1972-08-09 | 1980-03-20 | Zambeletti Spa L | I propargil 1 4 benzodiazepine |
-
1976
- 1976-05-05 GB GB18492/76A patent/GB1538164A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-03 AR AR267443A patent/AR219924A1/es active
- 1977-04-22 GR GR53273A patent/GR63203B/el unknown
- 1977-04-25 FR FR7712394A patent/FR2350346A1/fr active Granted
- 1977-04-25 FR FR7712395A patent/FR2350345A1/fr active Granted
- 1977-04-27 CH CH520277A patent/CH620912A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH520377A patent/CH620686A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-02 PT PT66500A patent/PT66500B/pt unknown
- 1977-05-02 MX MX775692U patent/MX4720E/es unknown
- 1977-05-02 ZA ZA00772628A patent/ZA772628B/xx unknown
- 1977-05-02 DE DE19772719607 patent/DE2719607A1/de active Granted
- 1977-05-02 DE DE19772719608 patent/DE2719608A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-03 IE IE889/77A patent/IE44830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 EG EG262/77A patent/EG12724A/xx active
- 1977-05-03 IL IL51998A patent/IL51998A/xx unknown
- 1977-05-03 AU AU24813/77A patent/AU509147B2/en not_active Expired
- 1977-05-03 NO NO771560A patent/NO771560L/no unknown
- 1977-05-04 SE SE7705183A patent/SE431543B/xx unknown
- 1977-05-04 YU YU1139/77A patent/YU41818B/xx unknown
- 1977-05-04 SE SE7705182A patent/SE432099B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 DD DD7700198753A patent/DD129446A5/xx unknown
- 1977-05-04 BE BE177259A patent/BE854249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-04 ES ES458481A patent/ES458481A1/es not_active Expired
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207400B2/cs unknown
- 1977-05-04 NL NL7704912A patent/NL7704912A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 FI FI771413A patent/FI771413A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 NZ NZ184012A patent/NZ184012A/xx unknown
- 1977-05-04 DK DK195077A patent/DK195077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 NL NL7704911A patent/NL7704911A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CA CA277,673A patent/CA1083146A/en not_active Expired
- 1977-05-04 DK DK195177A patent/DK195177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207398B2/cs unknown
- 1977-05-04 CS CS772937A patent/CS207399B2/cs unknown
- 1977-05-05 HU HU77CE1132A patent/HU177573B/hu unknown
- 1977-05-05 AT AT320177A patent/AT356655B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-05 PH PH19735A patent/PH12641A/en unknown
- 1977-05-06 JP JP5189377A patent/JPS52156883A/ja active Granted
- 1977-05-06 JP JP5189277A patent/JPS52156882A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-21 US US06/013,224 patent/US4235897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 IL IL58648A patent/IL58648A0/xx unknown
-
1980
- 1980-01-10 SU SU802867754A patent/SU888820A3/ru active
-
1981
- 1981-09-11 JP JP56143702A patent/JPS5781472A/ja active Pending
- 1981-09-18 NO NO813180A patent/NO149208C/no unknown
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,557 patent/US4587245A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0801651B1 (de) | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| CH619953A5 (en) | Process for the preparation of diazepine derivatives | |
| AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
| EP0075855A2 (de) | 7-Brom-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| US4624952A (en) | Pyridazine and pyrimidine compounds active on the central nervous system as sedatives or anticonvulsants | |
| EP0054839B1 (de) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0041242B1 (de) | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE69404322T2 (de) | 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen | |
| US3678036A (en) | 2-substituted amino-1,4-benzodiazepine | |
| US3338886A (en) | 5-cycloalkyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| JPS6157582A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類 | |
| DK161311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| DE2509456A1 (de) | 1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel | |
| FR2697520A1 (fr) | Dérivés de benz[e]indende. | |
| RU1828645C (ru) | Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-он, обладающий снотворной, седативной и транквилизирующей активностью | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| US3862956A (en) | 2,4-Dihydro-2-substituted-1H-s-triazola{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepines | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen |