DK161311B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161311B
DK161311B DK136983A DK136983A DK161311B DK 161311 B DK161311 B DK 161311B DK 136983 A DK136983 A DK 136983A DK 136983 A DK136983 A DK 136983A DK 161311 B DK161311 B DK 161311B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
chloro
group
methoxyphenyl
alkyl
Prior art date
Application number
DK136983A
Other languages
English (en)
Other versions
DK136983A (da
DK161311C (da
DK136983D0 (da
Inventor
Kentaro Hiraga
Yoshiaki Saji
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1982/000401 external-priority patent/WO1984001576A1/ja
Priority claimed from PCT/JP1983/000032 external-priority patent/WO1984003089A1/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK136983D0 publication Critical patent/DK136983D0/da
Publication of DK136983A publication Critical patent/DK136983A/da
Publication of DK161311B publication Critical patent/DK161311B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161311C publication Critical patent/DK161311C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 161311B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-substituerede 3-karbo-xyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater med den i krav 1's indledning viste almene formel I, hvor X, Y, Z 5 og A har de sammesteds angivne betydninger, eller salte deraf. Forbindelserne er bl.a. værdifulde som anxiolytiske lægemidler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
10 Hidtil har benzodiazepinforbindelser udstrakt været an vendt som anti-ængstelseslægemidler, men på grund af lægemiddelafhængighed og bivirkninger såsom hypnotisk og muskelrelakserende virkninger virker de ikke fuldstændig tilfredsstillende. Der er derfor gennemført en række undersøgelser med henblik på at 15 udvikle anti-ængstelseslægemidler som ikke er benzodiazepiner, og disse undersøgelser er nu resulteret i tilvejebringelse af en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, der har meget tilfredsstillende egenskaber.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 129.715 kendes der 20 isoindolinderivater med den almene formel
O
O - CO - N* SN - CH0 W 3 hvor X betegner hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkyltio, dialkylamino eller fenoxy. Det oplyses i skriftet at forbin-3^ delserne er specielt virksomme som beroligende midler og midler mod kramper.
Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 138.117 kendes der isoindolderivater med den almene formel 35
DK 161311 B
2
O
i || N-\- | —j— Ϊ 2 5 0 - CO - if ^S - CH-, v^j 3 (0)n hvor Y betegner halogen eller nitro og n tallet 0 eller 1 q 1. Der tilskrives forbindelserne samme virkninger som de ovennævnte med formel 1.
Fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 398.503 kendes der 5,6-dihydropyrrolo[3,4-b]pyrazinderivater med den almene formel 15 o λΛ I N - Ά 3 O - CO - N VN - CEL· 20 \ / å hvor A betegner eventuelt halogensubstitueret pyridyl eller 2-quinolyl. Der tilskrives i skriftet disse forbindelser de samme virkninger som forbindelserne 1 og 2.
25 Endelig kendes der fra US patentskrift nr. 4.124.711 derivater af ditiepino[1,4][2,3-c]pyrrol med den almene formel
Oj~ „
O—CO—N N—R
\_y hvor Ά betegner fenyl, pyrid-2-yl, quinol-2-yl eller 1,8-35 naftyridin-2-yl, enhver af disse eventuelt substitueret med halogen, alkyl, alkoxy, cyano eller nitro; og R betegner hydrogen, alkyl, alkenyl eller alkanoyl. Det oplyses
DK 161311 B
3 i skriftet at forbindelserne er særlig virksomme som tran-quilizere og anti-krampemidler samt afslapningsmidler og hypnotika.
Det er fælles for forbindelserne med formlerne 1-5 4 at de alle har karbonylgruppen forbundet med pyrrolringen over et oxygenatom. I de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I er der derimod en Ci^-gruppe mellem pyrrolringen og karbonylgruppen Y.
10 Der foreligger således en væsentlig strukturforskel, der indebærer at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I har højere fysiskkemisk stabilitet end de kendte forbindelser med formlerne 1-4. Forbindelsesgruppen ~CH2- mellem pyrrolgruppen og 15 karbonylgruppen er ikke bioækvivalent med forbindelsesgruppen -O-, hvorfor man ikke fra de biologiske egenskaber af forbindelserne med formlerne 1-4 kan slutte noget om de biologiske egenskaber af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I. Det er 20 således kendt fra Thompkins og Lee (Journal of Pharmaceutical Sciences 64, nr. 5, side 760-763 (1975)) at mens acetylsalicylsyre har analgetisk virkning, så har den dermed iso-steriske forbindelse 2-acetonylbenzoesyre ingen sådan virkning. Forskellen består netop i at forbindelsen mellem ben-25 zenringen og karbonylgruppen i acetylsalicylsyre er -O-, mens den i 2-acetonylbenzoesyre er -Ci^-.
1) En forbindelse med formel I hvor Y er en karboxyl-gruppe, dvs. en forbindelse med formlen
O
3° oA- z A tj-X I-a
'"'T
CH2COOH
kan fremstilles ved følgende reaktioner 35 4
DK 161311B
-V °τ OH ' 0R°
III IV
,o oA- οΛ- > οΛ'
Z A ]| N-X -> 2i A I N-X > \ A J1 JI"X
hydrolyse^— I /COOR4 I '
CH CH^COOR4 CH9C00H
COOR 2 1 5 3 V Il-a I-a hvor X, Z og ring A har de - i krav 1 angivne betyd- 20 ninger og R4 og R° er lavalkyl.
Udgangsforbindelsen med den almene formel IIIkan fremstilles i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i J. Org. Chem. 26, 2273, 1961, eller ved den fremgangsmåde der er beskrevet i J. Org. Chem. 26, 2273, 1961, ud fra en for- 25 bindelse med den almene formel III', der kan fremstilles ved eller i almindelig overensstemmelse med de processer der er beskrevet i japansk patentpublikation nr. 11940/1973, japansk offentliggjort og ueksamineret patent nr. 100495/1977 (Kokai Sho-52-100495), Helv. Chim. Acta 52, 2228 (1965), J. Heterocycl.
30 Chem. 7, 1121, 1970, og Chem. Ber. 40, 4850, 1907.
O
GlJ> o
DK 161311 B
5 hvor Z og ring A forholder sig som angivet i krav 1.
Således opløses en forbindelse med den almene formel III i en lavere alkanol R°OH og opløsningen opvarmes sammen med en katalytisk mængde koncentreret saltsyre, hvorved alkyl-5 æteren IV let vindes. Æterforbindelsen IV kan let omdannes til en forbindelse V ved omsætning med en malonsyrediester, fx di-metylmalonat eller diætylmalonat, under de sædvanlige betingelser ved en Friedel-Crafts-reaktion, fx i diklormetan eller di-klorætan i nærværelse af aluminiumklorid. Når forbindelsen V
10 opvarmes til 170 til 180°C i dimetylsulfoxyd i nærværelse af et lille overskud af natriumklorid og vand fremkommer forbindelsen Il-a. Denne forbindelse hydrolyseres derpå i nærværelse af en base såsom kaliumkarbonat, natriumhydroxyd eller kalium-hydroxyd til dannelse af forbindelsen I-a. Denne reaktion ud- 15 føres i almindelighed i et opløsningsmiddel som fx metanol, ætanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra -10°C til +100°C og i almindelighed ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets (fx metanol) kogepunkt.
20 2) En forbindelse I hvor Y er en forestret karboxylgruppe, dvs. en forbindelse med formlen
O
25 II
I-b ''-V ,
CH2COOR
30 , hvor Z, X, A og R har de i krav 1 angivne betydninger, kan fremstilles ved forestring af karboxylsyren I-a vundet på de i 1) beskrevne måder eller et reaktivt derivat deraf 35 6
DK 161311B
med en alkohol med formlen
R1OH X
hvor R"*· har den foran angivne betydning.
5 Ved omsætning af karboxylsyren I-a med alkoholen X op varmes en blanding deraf i nærværelse af en katalysator til dannelse af en ester I-b. Denne reaktion udføres i almindelighed under anvendelse af overskud af alkoholen X, og den kan fremskyndes ved azeotrop fjernelse af vand dannet under reak-10 tionerne. Katalysatoren kan være en uorganisk syre såsom svovlsyre eller saltsyre, en organisk syre eller et anhydrid deraf såsom p-toluensulfonsyre, trifluoreddikesyreanhydrid eller trifluormetansulfonsyreanhydrid, eller et salt af et tungmetal såsom tin, kobolt, jern eller aluminium, fx BuSnC^H, eller 15 Bu2SnO. En alternativ fremgangsmåde, hvor forbindelsen I-a omsættes med alkoholen X til dannelse af en forbindelse I-b, består i omsætning i nærværelse af et dehydratiseringsmid-del såsom dicyklohexylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol.
Denne reaktion udføres i almindelighed i pyridin, men man 20 kan lige så vel anvende et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel som ikke indgriber i reaktionen. Reaktionstemperaturen kan være fra -20°C til ca. 150°C og i almindelighed forløber reaktionen tilfredsstillende ved stuetemperatur.
Som eksempler på et reaktivt derivat af forbindelsen 25 x-a kan nævnes syrehalogenider såsom syreklorider og syrebromi-der, syreanhydrider som vindes ved elimination af ét molekyle vand fra to molekyler af forbindelsen I-a og de blandede anhy-drider der vindes ved udskiftning af karboxylhydrogenet i forbindelsen I-a med fx ætoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl eller 50 benzyloxykarbonyl. Omsætning af et sådant reaktivt derivat med alkoholen X kan i almindelighed gennemføres i et opløsningsmiddel som ikke indgriber i reaktionen, fx æter, benzen, tetrahy-drofuran, diklormetan, kloroform eller dimetylformamid. Om nødvendigt gennemføres denne reaktion i nærværelse af en base så-55 som pyridin, triætylamin, 4-dimetylaminopyridii, diisopro-pylætylamin eller triætylendiamin, og reaktionstemperaturen er fra ca. -10°C til +100°C, fortrinsvis 0 til 30°C.
7
DK 161311 B
Forbindelsen I-b kan også fremstilles ved omsætning af et alkalimetalsalt, fx natriumsaltet, eller sølvsaltet af forbindelsen I-a med et halogenid med formlen
R^B XI
5 hvor R^ har den ovenfor angivne betydning og B er et halogenatom.
Forbindelsen I-b, hvor er en t-butylgruppe, kan også fremstilles ved at sætte forbindelsen I-a til isobutylen. Denne reaktion gennemføres i nærværelse af en syrekatalysator som 10 fx svovlsyre eller bortrifluorid.
Desuden kan man i processen til syntese af forbindelse
Il-a ud fra forbindelsen IV ved at bruge en di-lavalkylester af malonsyre eller en anden passende ester fremstille den tilsvarende ester I-b.
15 3) Forbindelsen I, hvor Y er en amideret karboxylgruppe, dvs. en forbindelse med formlen 0
Ck" ll^N-X
20 v / 1 A2 CH2-CON^r3 2 3 hvor X, Z, R , R og ringen A forholder, sig som angivet i krav 1, fremstilles ved at man omsætter en ester I-b eller 2^ en karboxylsyre I-a vundet som beskrevet i 1) ovenfor, eller et reaktivt derivat deraf, med en aminoforbindelse med formlen ^ r2
HN XII
\r3 30 2 3 hvor R og R har de foran angivne betydninger.
Til fremstilling af forbindelsen I-c ved omsætning af esteren I-b med aminoforbindelsen XII udføres reaktionen enten i et opløsningsmiddel som fx toluen, xylen, diklormetan, 35 kloroform, ætylacetat, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, eller ikke i noget opløsningsmiddel. Om nødvendigt kan reaktionen udføres i nærværelse af en base såsom pyridin, pico-lin, triætylamin, 4-dimetylaminopyridin, kaliumkarbonat eller 8
DK 161311B
natriumkarbonat, en syre som fx p-toluensulfonsyre, metansul-fonsyre eller trifluoreddikesyre, eller et alkalimetalsalt som fx litiumklorid, natriumklorid, natriumjodid, litiumjodid, litiumbromid eller natriumbromid. Reaktionen udføres normalt ved en temperatur på 0-260°C og fortrinsvis ved 60-130°C.
Som eksempler på reaktive derivater af karboxylgruppen i forbindelsen la kan foruden de i foran nævnte proces 2) nævnes sådanne andre derivater son fx N-hydroxydiacylimidestere såsom N-hydroxysuccinimidesteren, N-hydroxyftalimidesteren eller N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidesteren. Reaktionen udføres i almindelighed i et opløsningsmiddel såsom diklormetan, tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid eller acetonitril. Disse opløsningsmidler nævnes kun som eksempler og man kan med held anvende et hvilket som helst andet opløsningsmiddel som ik-^ ke indgriber i reaktionen. Om nødvendigt kan denne reaktion udføres i nærværelse af en base såsom pyridin, triætylamin, 4-di-metylaminopyridin, diisopropylætylamin, triætylendiamin, kaliumkarbonat eller natriumhydroxyd. Reaktionstemperaturen er i almindelighed fra ca. -10°C til ca. +100°C, fortrinsvis 0 til 30°C. Når man anvender forbindelsen I-a som sådan i stedet for et 20 reaktivt derivat deraf udføres reaktionen i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel såsom dicyklohexylkarbodiimid, karbonyl-diimidazol, diætylfosforcyanidat eller difenylfosforylazid. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en base såsom pyridin, picolin, triætylamin, natriumhydroxyd eller kaliumkarbonat. Re-25 aktionen udføres i almindelighed ved en temperatur fra ca.
-20°C til ca. +150°C. I de fleste tilfælde forløber reaktionen tilfredsstillende ved stuetemperatur.
Desuden kan en forbindelse med den almene for-2g mel I også fremstilles i ét trin ved omsætning af forbindelsen III med en forbindelse med formlen
Ph3P=CHY XIII
33 hvor Y har den i krav 1 angivne betydning og Ph er fenyl.
Denne reaktion udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom toluen, ætylacetat eller metoxyætan.
Foruden disse opløsningsmidler kan man også bruge et
DK 161311B
9 hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel som ikke indgriber i reaktionen. Reaktionstemperaturen er i almindelighed fra ca. 10 til ca. 120°C. Når Y er en forestret karboxylgruppe (I-b, n=l) kan amidet i-c fremstilles ved behandling af esteren 5 (I-b, n=l) med den foran beskrevne amin XII under de anførte reaktionsbetingelser. Om nødvendigt hydrolyseres den først til den fri karboxylgruppe. Derefter omdannes den til et reaktivt derivat såsom et syreklorid eller blandet syreanhydrid og omsættes med den foran nævnte amin. Man kan også omsætte den foran 1 o nævnte karbox^syre med aminen i nærværelse af en syreaktivator såsom karbonylimidazol eller diætylfosforcyanidat til dannelse af en forbindelse I-c hvor Y er en amideret karboxylgruppe.
Blandt de foran nævnte forbindelser XIII er forbindelsen med formlen 15 Ph3P=CHCOOR1 XIII-b hvor R^ og Bh har de angivne betydninger kendt og kan fremstilles fx ved den fremgangsmåde der er beskrevet i Helv. Chim. Acta. 44, 1242, 1957.
Forbindelsen med formlen 20
Ph0P=CHCON^ XIII-C
3 2 3 hvor Ph, R og R har de angivne betydninger, 25 er hidtil ukendt og kan fremstilles fx ved at man behandler en a-halogenacetamidforbindelse med formlen ^2
B 1CHLCON XIV
2 \ 3
R
30 2 3 hvor B' er et halogenatom og R og R har de i krav 1 angivne betydninger, med trifenylfosfin på kendt måde, fx ved at opvarme disse to forbindelser sammen til 10-120°C i toluen, benzen, ætylacetat, acetonitril eller dimetylformamid, og derpå behandle det resulterende fosfoniumsalt 35 s·© B 2
Ph3Pw -CH2CON 3 XV
R
DK 161311 B
10 2 3 β © hvor Β', R og R har de angivne betydninger, på kendt måde, fx ved at omsætte forbindelsen XV med alkali såsom natriumhy- droxyd eller kaliumhydroxyd i vandig opløsning ved 0-50°C.
De omhandlede forbindelser I, der kan fremstilles ved 5 de foran beskrevne reaktioner, dvs. forbindelserne I-a, I-b og I-c, kan alle isoleres fra reaktionsblandingen ved i og for sig kendte adskillelses- og rensningsprocesser, fx ekstraktion, omkrystallisation og/eller søjlekromatografering.
Forbindelsen I-a, hvor Y er en fri karboxylgruppe, kan Ί0 isoleres i form af et salt, fx et metalsalt såsom natrium-, kalium- eller kalciumsaltet. Når forbindelsen I er basisk kan den isoleres i form af et salt med en syre, og eksempler herpå er farmaceutisk acceptable salte såsom salte med uorganiske syrer, fx hydrokloridet, nitratet, fosfatet eller hydrobromidet, 15 eller salte med organiske syrer, fx acetatet, fumaratet, malea-tet, oxalatet, tartratet eller metansulfonatet.
De omhandlede forbindelser kan eksistere som optiske iso-merer, og opfindelsen tager sigte på fremstilling både af sådanne isomerer og af racemater. I alle -de foran nævnte processer 20 fremstilles en forbindelse med formel I i almindelighed i race-misk form, men den kan resolveres til to optisk aktive forbindelser ved de kendte fremgangsmåder til sådanne formål.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I, navnlig forbindelserne 25 med formel I-q·, virker på centralnervesystemet og udviser her en kraftig antiængstelsesvirkning som det er påvist ved anti- j konflikt-prøver hos rotter. Den mindste letale dosis (MLD) af de omhandlede forbindelser er mindst 500 mg/kg hos mus, og den mindste effektive dosis (MED) er ikke over 2,5 mg/kg hos rotter.
30 Eftersom forbindelsernes sikkerhedsmargin er meget stor og forbindelsernes bivirkninger i form af hypnotiske og muskelrelakse- 35 11
DK 161311 B
rende virkninger er meget svage i sammenligning med disse bivirkninger af de anti-ængstelseslægemidler i form af benzodiazepiner, der for tiden er på markedet, kan forbindelserne indgives sikkert og effektivt som anti-ængstelseslægemidler i pattedyr og mennesker. Indikationer på anvendelse af disse forbindelser kan blandt andet være forskellige psykosomatiske sygdomme såsom autonom invalans, nervøse opkastninger, neurodermatitis, alopecia areata, nervøs angina, nervøs dyspnø og lignende tilstande såvel som ængstelsesneuroser, og forbindelsen med formel I
kan bruges til forebyggelse eller behandling af sådanne sygdom-1 Π me. Desuden har disse forbindelser antikonvulsant virkning og kan derfor bruges i tilfælde af blandt andet epilepsi og traumatiske konvulsioner. De omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller på anden måde til pattedyr og mennesker og i forskellige dosisformer såsom tabletter, granuler, kapsler, 15·. . .
injektionspræparater og suppositorier. Dosis afhænger af blandt andet patientens sygdom og tilstand, men generelt indgives disse forbindelser i dagsdoser på 0,01 til 50 mg pr. kg legemsvægt hos dyr og i dagsdoser på 0,1 til 100 mg, fortrinsvis 0,5 til 20 mg i tilfælde af voksne mennesker.
20 o o
Det vil forstås af det foregående at forbindelserne I-a og I-b er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser med formel I-c.
Forbindelsernes terapeutiske virkning skal i det følgende belyses ved nogle forsøg og fremgangsmåden ifølge opfindel- 2 c o sen derpå ved nogle eksempler.
Forsøg
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne I under-30 søgtes ved at man bestemte forbindelsernes substituerende evne for radioaktivt diazepam fra en benzodiazepinreceptor.
Metoden bestod i at der udførtes specifik benzodiazepin-receptorbinding i overensstemmelse med den af C. Braestrup og R.F. Squiras i European J. Pharmacol., bind 48, 263-270, 1978 35 angivne metode. Således suspenderedes rå mitokondriefraktioner fra hjernebarken af hanrotter af stammen SD og med en alder på 9-10 uger i 50 mmol tris-HCl puffer pH 7,4 og inkuberede med én af en serie koncentrationer af testforbindelsen og (½) 12
DK 161311 B
diazepam (slutkoncentration 2 nM) ved 4°C i 20 minutter. Derefter filtreredes suspensionen gennem et "Whatman" GF/B glas-fiberfilter og radioaktiviteten af ( H) diazepam på filteret måltes ved væskescintilationsmetoden. Den koncentration af test- 3 5 stoffet der bevirkede 50%s inhibering af ( H) diazepam-specifik binding blev tager som IC^-værdien. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 1.
Tabel 1 10 3
Virkning af specifik binding af ( H) diazepam
Forbindelse I: τη χ^50 ring ΑΧ γ (ηΜ) 15 ---—_ α ο «ο 8'86
Uk vi “V-Q
ikk ~'ki~0CH3 CON N-CH3 1,99 25 \_J-°CE3 C0\_y 0,794 30 |^j[^ -O0CH3 CoQ 4,46 ΓΤ CON^ \ 2,40 02N/'S5V/X V—7 \ / 35 rγ α ^ CON j 0,645
As zk A
N N^\cl
DK 161311B
1 3 (tabel 1 fortsat)
Forbindelse I: ICcri
d U
ring A X Y (nM) 5 —-
XX -O-0™3 coO
H2N ^ 10 OC coQ 4'9»
(X coQ
C X ~<CX"ci -O 5,75 ^ r -/~Λ—0CH3 CcX \ 1,05 20 ^5Λ ^
Xs Y _jT\ /“Λ I -< y CON ) 7,58 \=/ \_/
» OC "O
OC i-C 776
/s V./ /“X
30 I -\\ // 0CH3 con I 0,275 '-sA Α-Α' \---f ssν' /=\ /~\
LSX \j' C0\J
χχχ ~χ //~ qch3 co\ J ]'66
DK 161311B
14 (tabel 1 fortsat)
Forbindelse I: IC50 ring A X Y (nM) (X ~{_}-0CS3 C00 9'55 Q( -<^-och3 C0®_) 21'4
Cx -0-cH3 coO
CX O~a coO
CX y« C°VV CH3 457 20 α c°N^ 70,8
j-X/H
a jl I CON Y 0,794
^N^N^Cl N ' 0H
Q( XXX covXCH] ’'29
DK 161311 B
15
Der blev udført yderligere forsøg med to forbindelser.
Virkningen mod konvulsioner fremkaldt af pentylen-tetrazol blev udført med 4-5 uger gamle mus, i grupper på 5 otte. Musene fik oralt indgivet forskellige doser af testforbindelsen og 30 minutter senere indsprøjtedes der subkutant pentylentetrazol i en dosis på 150 mg/kg. Musene anbragtes derpå i særskilte bure og blev observeret for tegn på krampeepisoder og dødsfald i de næste 60 minutter.
10 ED5o er ^en beregnede dosis der forhindrede toniske bøjninger, toniske strækninger og død af 50% af dyrene i 60 minutter efter indgiften af pentylentetrazol, se D.J. Finney, Probit Analysis, 3. udgave (1971), Cambridge University Press.
15 Resultaterne fremgår af nedenstående tabel.
Målingerne af aktiviteten mod angst udførtes i overensstemmelse med Vogel et al (Psychopharmacologica 2J_, 1 (1979) ) som følger:
Et apparat forsynet med en stor klar kasse med en 20 rist af rustfast stål som gulv og en mindre, uigennemsigtig mørk kasse forsynet med drikkerør var anbragt på en sådan måde at en rotte anbragt deri på fodsålen kunne få elektriske stød gennem gittergulvet hvert andet sekund eller efter hvert tyvende slik. Testforbindelsen blev givet 25 hanrotter (stammen Wistar) der ikke havde haft adgang til vand i 48 timer forud for forsøget, og hver rotte blev derpå 30 minutter efter indgiften anbragt i det ovenfor beskrevne apparat og antallet af slik blev opnoteret gennem 3 minutter fra det første stød. Stigningen i antallet af slik 30 i sammenligning med en gruppe rotter der havde fået fysiologisk saltopløsning blev bestemt og taget som mål for styrken af anti-angst påvirkningen, og den mindst effektive
dosis (EDcn) bestemt i overensstemmelse hermed. bU
Også resultaterne heraf fremgår af nedenstående ta-
Toxiciteten af de to i denne anførte forbindelser var 0/4 ved oral indgift af 500 mg/kg til mus.
35 bel.
16
DK 161311B
Tabel
Forbindelse Anti-pentylen- Vogel konflikt-drikning tetrazol, ED^ % stigning (mg/kg, (mus) mg/kg pVo. Wistar-rotter) S 0 JT Ν^/^Λ, >100 42 (40)
CH2COOH
10 o I iQn-Q. >100 82 (40) ch2cooc2h5 15 _
Eksempel 1 2Q 3-Oxo-2-fenylisoindolin-l-eddikesyre a) 1 ml koncentreret svovlsyre sattes til en opløsning af 27 g 3-hydroxy-2-£enylisoindolin-l-on i 300 ml metanol og blandingen tilbagesvaledes i 1,5 timer. Derpå afdestilleredes 200 ml af metanolen under nedsat tryk og der tilsattes 500 ml 21- mættet natriumhydrogenkarbonatopløsning hvorpå der skete ekstrak tion med ætylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes og opløsningsmidlet afdestilleredes til frembringelse af 28 g krystaller af 3-metoxy-2-fenylisoindolin-l-on der efter omkrystallisation fra ætylacetat smeltede ved 83-84°C.
2q Beregnet for ci5H;]_3N02: C 75,30 H 5,48 N 5,85
Fundet: C 75,57 H 5,33 N 5,93%.
35 17
DK 161311 B
b) En opløsning af 8,3 g af ovennævnte produkt og 6,7 g diætylmalonat i 50 ml diklorætan sattes dråbevis til en suspension af 7,5 g aluminiumklorid i 80 ml diklorætan under omrøring ved stuetemperatur. Efter tilsætningens fuldførelse tilbagesva- 5 ledes blandingen i 40 minutter og afkøledes derpå. Så tilsattes der 300 ml 6N saltsyre og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time hvorpå der tilsattes 150 ml diklorætan. Den resulterende blanding rystedes godt og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, vandigt natriumhydrogenkarbonat og vand i ^q nævnte rækkefølge og tørredes. Opløsningsmidlet afdestilleredes og der fremkom 10,5 g ætyl-3-oxo-2-fenylisoindolin-l-malonat som en olie.
c) 10,5 g af ovennævnte produkt opløstes i 20 ml dimetyl- ^5 sulfoxyd, til opløsningen sattes der 0,51 g vand og 1,7 g natriumklorid og blandingen omrørtes under opvarmning ved 170-180°C i 3 timer. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i 500 ml isvand og ekstraheredes med 4 ml af en 1:1 blanding af ætylacetat og æter. Efter vask og fjernelse af vand afdestilleredes 2o opløsningsmidlet. Den krystallinske remanens vaskedes med hexan og opsamledes ved filtrering til frembringelse af 5,6 g ætyl- 3-oxo-2-fenylisoindolin-l-acetat som rensedes ved omkrystallisation fra æter og så smeltede ved 109-110°C.
Beregnet for c 73,20 H 5,80 N 4,74 25 Fundet: C 72,89 H 5,61 N 4,79%.
d) 5 g af ovennævnte krystaller opløstes i 50 ml metanol, til opløsningen sattes der 15 ml 15%s vandig opløsning af kaliumkarbonat og blandingen tilbagesvaledes i 1,5 timer. Metanolen 30 afdestilleredes under nedsat tryk efterfulgt af tilsætning af 100 ml vand og 100 ml æter. Blandingen rystedes og det vandige lag fraskiltes og syrnedes med koncentreret saltsyre. Det krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes. Omkrystallisation fra metanol/ætylacetat gav den i overskriften 35 angivne forbindelse med smp. 204-205°C i et udbytte på 3,8 g. Beregnet for c16H13N03: C 71,90 H 4,90 N 5,24
Fundet: C 72,07 H 5,00 N 5,30%
Eksempel 2 18
DK 161311B
Følgende 3-oxo-2-(substitueret fenyl)-isoindolin-1-eddikesyre fremstilledes ud fra de tilsvarende 3-hydroxy-2-(substitueret fenyl)-isoindolin-l-oner på lignende måde som 5 beskrevet i eksempel 1:
i) 3-Oxo-2-(2-klorfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre med smp. 163-165°C
Beregnet for C^gH^NC^Cl: C 63,82 H 4,00 N 4,64
Fundet: C 63,79 H 4,12 N 4,77%.
1 ft
ii) 3-Oxo-2-(3-klorfenyl)-isoindolm-l-eddxkesyre med smp. 157-160°C
Beregnet for C16H12N03C1: C 63,69 H 4,00 N 4,64
Fundet: C 63,82 H 4,04 N 4,46%.
iii) 3-Oxo-2-(4-klorfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre med smp.
15 204-205°C
Beregnet for C^gH-^NO^Cl: C 63,69 H 4,00 N 4,64
Fundet: C 63,74 H 3,97 N 4,16%
iv) 3-Oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre med smp. 222-223°C
20
Beregnet for C17H15N04: C 68,67 H 5,08 N 4,71
Fundet: C 68,49 H 4,90 N 4,69%.
v) 3-Oxo-2-(5-klor-2-pyridyl)-isoindolin-l-eddikesyre med smp. 159-160°C
Beregnet for C^gH^^O^Cl: C 59,51 H 3,66 N 9,25 25 Fundet: C 59,76 H 3,66 N 9,11%.
Eksempel 3 2-Fenyl-3-piperidinokarbonylmetylisoindolin-l-on 30 En blanding af 1,8 g 3-oxo-2-fenylisoindolin-l-eddikesyre og 7 ml tionylklorid opvarmedes til 70°C i 10 minutter og overskydende tionylklorid afdestilleredes under nedsat tryk til frembringelse af det tilsvarende syreklorid. Der sattes 1 ml tri-ætylamin til en opløsning af 0,62 g piperidin i 30 ml metylen-35 klorid og til denne opløsning sattes det ovennævnte syreklorid portionsvis under omrøring ved stuetemperatur. Blandingen om-rørtes yderligere ved stuetemperatur i 30 minutter, der tilsat-
19 DK 161311 E
tes 100 ml metylenklorid og hele blandingen vaskedes med vand.
Efter tørring afdestilleredes opløsningsmidlet og gav 1,8 g krystaller som omkrystalliseredes fra ætylacetat. Smp. 122-123°C og 134-136°C (dobbelt smp.)
Beregnet for C21H22N2°2: C 75,42 H 6,63 N 8,38
Fundet: C 75,42 H 6,44 N 8,25%.
Eksempel 4 På samme måde som i eksempel 3 vandtes de i tabel 2 an-givne forbindelser.
15 20 25 30 35 2
DK 161311 B
20
Cl οι ^ w M i- |-j • octtaaica 0 o 2
φΟδδόΛΑ 'X
? l·
O
cn ._v ~ - - 3 rr~\ e« mm wm tø i- os Ό \ / M «o *· + ro tø o «o · \=/ 1 l l n I l I Λ n—( Vo - ·- ·- ***- m *- o m \ / e> o» c* to o ►» » O to ^
tit o t n o t o* o oo ® w · Q I
λ X i w » H vJ ro
ω to Sir H
X to
OOOOOOO W H
a - S H g S S J3 sicæasEin S.
N N Μ N N N [7 N “ * Μ θ N N ft
2 2 2 2 2 Z 2 O
‘“►»«CNNNN (-ft
p p o o o o O O
NN N μ N Η N U
o O § *” *” ro
H
f' r' r Λ ^ Λ λ O) Ot øv Ot «) «t *4 ^ ·| ·| «t *t *4
t n Cn po OS pioiOtw*-*.^3~Jj&· cn —3 !u cm cø0e*»it>*-4tøcøoe·^ «η1 OOhOS αο(9Ηθ·4βΐΗβΙΝ (-J
w s·* w. φ g r* r' r> r' r' r' m m en Cn tn cn øtcsototeioiotcnotoi ,, J: „
• 1 * · · · · · · · · · * V rtl (U P
-3 -3 cn -3 ottøi^oiotootøcø ooiJ« £(-((+ en ~3 -3 cm ^».^nNøoo^a [3 fl) ft{ w w v- ^ w QjlQ hj ro 3 qj r' r·' r* r' /*· rtmti nnn-^. -apepepepepo-ir^P0» S|+pi o p ·) ^ toototooi-acoen-* otg l_i otcoeøenoiibcnooitNiUiUotOBtø *< MOIOe <o ^ ^ w ^ w £ N·» Ν_ι· Φ 21
DK 161311 B
co r* o w oo f* π •
·£ Ό Ό W Ό 3 3 X
I i i i i I h o o o o o o 0 o - - ~ ~ ff ff άΟΟΦΟΦΟ
1 I I
o o o ff 5 ff ** N* **»>***»» CÆ .
-«eewtnwMN fM Vv V Øl Ο» 01 * Οβ 0> M , \ / . X i X i X X X n_7Vo g, ~J .«* 00 Cl to M f-3 O io'z'
fv Ol O OS Ut (0 -4 ifc “ Π I
(!) g 1-3 H ,2 /-k. E> * »»o » w u) ro |_> V X w
* o O O O O O O m H
* Μ M “ - - · 2 hj _ ϊ X £ S I S S c H, 5 8 2 3 2 K S 2 0 2222222 o ϋ N U N W N w N <-> Γ+ OOOOOOO JJ cn W W w w iw Κί 4s» O Q) co o o o o g n- (0
H
/· r* r+ r* r+ r* /-» αοαα·)·)ηαηοοιηαα ^•)Me|«HpeiCtpgp<p<p9og ίβΛΟΙβιΟΐ'οιί'^Οΐίβόΐ'Ίΐ-'ώ O Omid»*o-Jo»biOoMoi 2 v v W W ^ S# ^ (0 r~ r' /— r' r' ^ 3
piøipioiaoiøeieioicxoieioi - W D
ceuoio*)'a-i*t^^ei^eis ® ίί23.
(ηβα«.θιΐι«·4α«)θ^Μο 5 m £Γ
a£S
f~ f-~ (ODD
«- *-*-✓- £5.3 » pi μ h # ,( o o ,*i p e ^ g 1 p
OtiHoooioiie^oiOStcoioi OioOnOoOgiNoecn^« (fl W w s^· V «»< W» ^ φ
DK 161311 B
Eksempel 5 22 3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-karbonylmetyl-2-fenylisoindolin- 1-on-oxalat________ 4,3 g af et olieagtigt produkt som var fremstillet ud 5 fra 2,67 g 3-oxo-2-fenylisoindolin-l-eddikesyre og 1,94 g 1- benzylpiperazin på samme måde som beskrevet i eksempel 3 opløstes i 4 ml metanol og til denne opløsning sattes der en opløsning af 1,5 g oxalsyredihydrat i 6 ml metanol hvorpå de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering. Udbytte 4,90 g, 10 smp. 207-210°C (omkrystallisation fra metanol).
Beregnet for ^7^27^3^2'^2H2°4' H20: c 66*40 H 5,76 N 8,01
Fundet: C 66,26 H 5,63 N 8,17%.
Eksempel 6 15 3-Piperidinokarbonylmetyl-2-(5-klor-2-pyridyl)-isoindolin-l-on 1 g 3-oxo-2-(5-klor-2-pyridyl)-isoindolin-l-eddikesyre og 0,8 g triætylamin opløstes i 20 ml tørt tetrahydrofuran og under isafkøling og omrøring tilsattes der portionsvis 0,39 g ætoxykarbonylklorid. Blandingen omrørtes i 30 minutter, der tilsattes 0,56 g piperidin og hele blandingen omrørtes i yder-20 ligere 30 minutter. Reaktionsblandingen udhældtes i 500 ml isvand efterfulgt af ekstraktion med ætylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes. Derefter afdestilleredes ætylacetatet og remanensen behandledes med æter. De resulterende krystaller vundet på denne måde opsamledes ved filtrering og 25 omkrystalliseredes fra ætylacetat, hvorved der fremkom 0,32 g farveløse krystaller som smeltede ved 165-166°C.
Eksempel 7 30 Ved at gå frem på den i eksempel 6 beskrevne måde med den forskel at man anvendte 4-metylpiperazin i stedet for piperidin vandt man 3-(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonylmetyl- 2- (5-klor-2-pyridyl)-isoindolin-l-on med smp. 190-193°C.
Eksempel 8 23
DK 161311B
Metyl-3-oxo-2-(5-klor-2-pyridyl)-isoindolin-l-acetat
Til 1 g 3-OXO-2-(5-klor-2-pyridyl)-isoindolin-l-eddikesy-re sattes der 20 ml 10%s metanolisk saltsyre og blandingen til-5 bagesvaledes. Efter 5 timer koncentreredes reaktionsblandingen under nedsat tryk. Der sattes 100 ml vandig natriumhydrogen-karbonatopløsning til remanensen og blandingen ekstraheredes med ætylacetat. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes og gav ca. 1 g krystaller som omkrystalliseredes fra 10 ætylacetat/æter. Smp. 110-111°C.
Beregnet for C 60,67 H 4,13 N 8,84
Fundet: C 60,50 H 4,13 N 8,78%.
Eksempel 9 15 ~~ På den i eksempel 8· beskrevne måde vandtes forbindelsen metyl-3-oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-l-acetat med smp. 80°C. Beregnet for C]_8H17N04: C 69,44 H 5,50 N 4,50
Fundet: C 69,56 H 5,07 N 5,62%.
20
Eksempel 1 0 På samme måde som afsnit a) - c) i eksempel 1 vandtes følgende forbindelser: 25 i) Ætyl-3-oxo-2-(3-klorfenyl)-isoindolin-l-acetat med smp.
82-83°C.
Beregnet for C-^gH^gNOgCl: C 65,55 H 4,89 N 4,24
Fundet: C 65,51 H 4,73 N 4,11% ii) Ætyl-3-oxo-2-(4-klorfenyl)-isoindolin-l-acetat med smp.
30 55-56°C.
Beregnet for C^gH^gNOgCl: C 65,55 H 4,89 N 4,24
Fundet: C 65,27 H 4,64 N 4,00%.
Eksempel 1.1 35 1,1 g 3-hydroxy-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-isoindolin-l-on og 1,8 g piperidinokarbonylmetylentrifenylfosforan opløstes
DK 161311B
24 i 20 ml toluen og opløsningen tilbagesvaledes i 2 timer. Efter afkøling afdestilleredes toluenet og der sattes æter til remanensen for at give råkrystaller der omkrystalliseredes fra æter; herved vandtes 1,0 g 2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3-piperidinokarbon-5 ylmetylisoindolin-l-on med smp. 84-86°C.
Beregnet for C24H2gN205: C 67,90 H 6,65 N 6,60
Fundet: C 67,88 H 6,66 N 6,56%.
Eksempel 1.2 10 På den i eksempel .9 beskrevne måde vandtes de i tabel 3 anførte forbindelser.
25
DK 161311 B
- S
OEDOO-OfTiEn^CdtO-i 3 •
wurco'O'O'OUTDtl'O
* ' ' I I I I I I I
uiut^'idnooooo ill ec i mono x
OiCijQj id 3 id to EG EC I-1 H- H- H- I EG co id O O O O En
O O O
EC EC EC EC
Ed U) EJ ed OOOOOOOO&O Δ O ej to
EC
j p_
Oj O -*—*-*—» 21 O MtO—>—‘<?><y>En.P>-*(d—'> 3 / \ O" H-tOEOEdO.P>EDtOOOEDEO m xxmiieiii i i 2i v φ -»-»-»-» a\ Os -»-»-» -i Ed to
M toto—‘CTiCTltOit^tOa^tO ^ V
rt Ed O it* -» ’—f-' >Ρ> o o o O X
- * η m cn ui ^ 3 fl> s »
'O
d ® 3 !-* χ-ηποΩοοοοοο ω rttotototototototototo 3 ω
Edldld—‘tOEntOldOld d EGtGECECECECEGEGEGEC <+ tototototoidtorototo rt
οησιθΓι-*Επο>Ρ>·σιοσ' O
2ss^s;i2:2iz;zz u
to to to 2 Ed to to to to to O
O O O to OOOOOO 5 .£* >Ρ» >P>. O tO Ed tO EJ Ed Ed 3 to - · CO (0 N|~ I-1 2 to o ΟΪ -J O —I 'J'J sjvj -~J -~J —I Ό ΌΌ <3Ί (Τι ~d sj
too EDO EDO —> —' -* O >P» Ed ΕΠ ΕΠ tOtO ΕΠ ΕΠ Ed tO
Ί ^ ^ ^ ^ N >« ^ S ^ H ^ >* ^ ^ ^ ^ Q
00 O EDO -J O CO ΕΠ —k ED —‘ 00 00 00 -J ED -» tO tO ED
ED Ed 00 Ed EdEd —> Ό ED ip> ^(Ti -sj EJ O ED <7\ O Ed ID
u\® mm uio oo oo do oo uiui om Jr* OM^ if>ot oot coo oo m.p oo æo oo 3 ED OOJi » OP —» .Λ Ed >C> OtO UI si OOEd ^ W g — ^ c h| ft
3 (D W
X—s ^—s —s ^—s —i. _λ -—s ..—s ..-s .»—s Qj '-Q ^
-J -J ^j-vj co -j —> cn en co co siv] CD 3 £J
^ > ·«· * ^ ^ ·* ”· ^ ^ ** ·* 2 rt* Cd hJ
O —' —* ED toto ED 00 too tO .P· JS.O tOJS. '-r+OJ
tOO ΕΠΟ EDO 00ΕΠ 00 00 ΕΠΕΩ IEJ ΕΠΟ OO 00 O
~ — — — — — — — M
(D
DK 161311 B
Eksempel 13 26 i) En opløsning af 12,0 g 3-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-iso- indolin-l-on og 16,0 g ætoxykarbonylmetylentrifenylfosforan i 200 ml toluen tilbagesvaledes i 3 timer. Efter afkøling afde-5 stilleredes toluenet og remanensen opløstes i 100 ml metanol.
Der sattes en opløsning af 10 g kaliumkarbonat i 70 ml vand til ovennævnte metanolopløsning og blandingen tilbagesvaledes forsigtigt i 1 time. Efter afkøling tilsattes der 200 ml vand og 300 ml æter og blandingen rystedes godt. Det vandige lag 10 fraskiltes og syrnedes med 5N saltsyre hvorved der vandtes 12 g 3-oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre, beskrevet i afsnit iv) i eksempel 2.
ii) 6,53 g af ovennævnte eddikesyrederivat opløstes i 30 ml tionylklorid og opløsningen tilbagesvaledes forsigtigt i 10 mi-1 5 nutter. Efter afkøling afdestilleredes overskydende tionylklorid under nedsat tryk for at give det tilsvarende syreklorid. Uden rensning opløstes produktet i 100 ml diklormetan og der tilsattes portionsvis en opløsning af 3,12 g -menthol i 100 ml pyridin under afkøling i isvand. Efter 3 timer tilsattes der 400 ml is- 20 vand efterfulgt af ekstraktion med diklormetan. Diklormetanla-get vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes til dannelse af 7,9 g rå krystaller. Dette produkt er en diastereoisomer af £-menthylesteren.
iii) 7,9 g af ovennævnte ^-menthylester skiltes i to rene 25 diastereoisomerer ved fraktioneret omkrystallisation fra ætylacetat .
A) (-)-3-Oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre-^-menthylester med smp. 179,5-180,5°C.
Beregnet for £27^3^4: C 74,45 H 7,64 N 3,22 30 Fundet: C 74,50 H 7,66 N 3,18%.
2 λ
Optisk drejning: [<*]D = -82,6° (c=l,0 i kloroform).
B) (+) -3 -Oxo-2 - (4 -metoxyf eny 1) -isoindolin-l-eddikesyre-/£-menthylester med smp. 199-200°C.
25 Beregnet for C27H33N04: C 74,45 H 7,64 N 3,22
Fundet: C 74,65 H 7,64 N 3,17%.
Optisk drejning: [a]33= +40,7° (c=l,0 i kloroform).
DK 161311B
27 iv) Ovennævnte esterforbindelse A) og B) blev hver for sig hydrolyseret med 35% HCl i dioxan til dannelse af optisk aktive karboxylsyrer uden racemisering (omkrystallisation fra metanol).
A) (-)-3-Oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre med smp. 245-246°C.
Beregnet for C^H^gNO^: C 68,67 H 5,08 N 4,71
Fundet: C 68,59 H 5,04 N 4,70% 23 o
Optisk drejning: [a]D = -60,3° (c=0,5 i metanol).
^ B) (+)-3-Oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-l-eddikesyre med smp. 245-246°C.
Beregnet for ci7Hi5N04: C 68,67 H 5,08 N 4,71
Fundet: C 68,55 H 5,02 N 4,72%
Optisk drejning: [a]^= +60,2° (c=0,5 i metanol).
15 v) Til en opløsning af (-)-eddikesyreesteren A), vundet som beskrevet ovenfor, i dimetylformamid sattes der 1 ækvivalent piperidin og 1,2 ækvivalenter diætylfosforcyanidat ved 0°C efterfulgt af yderligere tilsætning af triætylamin. Efter 2q at blandingen havde været omrørt i 15 minutter tilsattes der vand og produktet behandledes med diklormetan. Diklormetanla-get ekstraheredes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat hvorpå opløsningsmidlet afdampedes til frembringelse af rå krystaller. Omkrystallisation fra æter gav den ønskede for-2t- bindelse i optisk aktiv form i godt udbytte.
A') (-)-2-(4-Metoxyfenyl)-3-piperidinokarbonylmetylisoindolin- 1-on med smp. 110-111°C.
Beregnet for C22H24N2^3: C 72,50 H 6,64 N 7,69
Fundet: C 72,69 H 6,65 N 7,60%.
2 3
Optisk drejning: [ot]D = -134° (c=l,0 i kloroform).
vi) Ovennævnte (+)-eddikesyreester B) oparbejdedes på samme måde som beskrevet under v) til frembringelse af følgende forbindelse: _B') ( + ) -2- (4-Metoxyfenyl) -3-piperidinokarbonylmetylisoindolin-
1-on med smp. 110-111°C
Beregnet for C22H24N2°3: c 72,50 H 6,64 N 7,69
Fundet: C 72,55 H 6,64 N 7,66%
DK 161311 B
28 23 o
Optisk drejning: [α]ρ = +135° (c=1,0 i kloroform). Eksempel 14 c- I nedenstående tabel 4 er der vist smeltepunkter for en række forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
10 15 20 25 30 35
DK 161311B
29 - - z to —* f-(
'V Ό X
i I Ιο O
O O
tc æ LO u>
2 S. Z
/ \ i 1 / \ η n —cn » 5o S S co to
to CO
s <T> o-M-o
to Z
O I
Ln U1 a Ή JL
to -o j3 / \
<? <? v & * 0 J
— — u> to m Ln ^ \
uj co o X
O H
1-3
JD
O* ro 1— O Π oo to —4 *£* CO 00 r* ffi CG rt to to ^ ·** ° o 2 2 m, to to π O O 4 LO LO 3 w w ro to LO fl CTi CT> L71 U1
to to to to Q
Ό Ό U1 VO rq
o oo to M
w ^ ro _ _ 3 U7 U1 (fi fti ^ g loj^ uo ^ aroSi
^ -Co g,£ S
~ ro p ro _ „ rt ro 3 _ ^ rt U) os σ\ σ\ σ\ r, ' ' ' - z k<
Ln LO 00 „t to σ\ <1 σ\ Φ
DK 161311 B
Eksempel 15 30 786 mg 6-(5-klor-2-pyridyl)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5H- pyrrol[3,4-b]-pyrazin-5-on og 1,17 g piperidinokarbonylmetylen- trifenylfosforan opløstes i 15 ml tørt toluen og opløsningen 5 tilbagesvaledes i 6 timer. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet og der sattes æter til remanensen til frembringelse af rå krystaller. Krystallerne opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra diklormetan/æter 1:5 hvorved der fremkom 921 mg 6-(5-klor-3-pyridyl)-6,7-dihydro-7-piperidino- 1 o karbonylmetyl-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin-5-on med smp. 212-213°C. Beregnet for C18H18C1N502: C 58,14 H 4,88 N 18,84
Fundet: C 58,15 H 4,97 N 18,81%.
Eksempel 16 15 ----------- a) 1,05 g 6-(5-klor-2-pyridyl)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin-5-on og 1,39 g ætoxykarbonylmetylen-trifenylfosforan opløstes i 30 ml tørt toluen og opløsningen tilbagesvaledes i 6 timer. Efter afkøling afdestilleredes op- 20 løsningsmidlet og remanensen rensedes ved kromatografering på en silikagelkolonne. Man opsamlede fraktioner elueret med diklormetan/ætylacetat 2:1 og opløsningsmidlet afdestilleredes til frembringelse af rå krystaller. Omkrystallisation fra æter/ diklormetan 5:1 gav 1,2 g 6-(5-klorpyridyl)-6,7-dihydro-7-ætoxy-25 karbonylmetyl-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin-5-on med smp. 170-171°C. Beregnet for C15H13C1N403: C 54,14 H 3,94 N 16,84
Fundet: C 54,01 H 4,00 N 16,84%.
b) 1,2 g af den under a) vundne forbindelse opløstes i 30 30 ml metanol, til opløsningen sattes der 200 mg natriumhydrox- yd og blandingen opvarmedes til 60°C. Efter 1 time neutraliseredes reaktionsblandingen med 3N saltsyre/metanol og det herved udfældede natriumklorid frafiltreredes. Filtratet koncentreredes dernæst til frembringelse af en krystallinsk remanens 35 der bestod af rå 6-(5-klor-2-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin-5-on-7-eddikesyre. Dette produkt rensedes ikke men opløstes i 20 ml tørt dimetylformamid. Opløsningen isafkøledes
DK 161311B
31 og der tilsattes 0,5 g N-metylpiperazin og 0,5 ml triætylamin og derefter 0,82 g diætylfosforocyanidat. Blandingen omrørtes under isafkøling i 3 timer. Til reaktionsblandingen sattes der 100 ml vand efterfulgt af ekstraktion med diklormetan. Diklormetanlaget vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes derefter til frembringelse af rå krystaller. Dette produkt omkrystalliseredes fra æter/diklormetan 3:1 til frembringelse af 1,0 g 6-(5-klor-2-pyridyl)-6,7-dihydro-7-(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonylmetyl-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin-5-on-hemihydrat med smp. 244-246°C. Beregnet for C^gH^ClNgC^,1/2^0: C 54,61 H 5,09 N 21,23 Fundet: C 54,80 H 4,74 N 21,21%.
Eksempel .17 ^ 2,59 g 2-(4-metoxyfenyl)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro- isoindolin-l-on og 4,6 g piperidinokarbonylmetylentrifenylfos-foran opløstes i 50 ml tørt toluen og opløsningen tilbagesvale-des forsigtigt i 20 timer. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet og remanensen rensedes ved kromatografering på 20 en silikagelkolonne. Man opsamlede fraktioner der elueredes med diklormetan/ætylacetat 5:1 og koncentrerede dem til rå krystaller. Dette produkt omkrystalliseredes fra æter/hexan 1:3 hvorved der fremkom 1,87 g 2-(4-metoxyfenyl)-3-piperidino-karbonylmetyl-4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-l-on med smp. 101-25 102°C.
Beregnet for C22H28N2°3: C 71,71 H 7,66 N 7,60
Fundet: C 71,83 H 7,59 N 7,75%.
Eksempel 18 30 ----------- 2-(4-Klorfenyl)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-l-on oparbejdedes på samme måde som beskrevet i eksempel 17 hvorved der vandtes 2-(4-klorfenyl)-3-piperidinokarbonylmetyl- 4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-l-on med smp. 120-122°C.
35 Beregnet for c2iH25^^2^½ : C 67,64 H 6,75 N 7,51
Fundet: C 67,91 H 6,74 N 7,58%.
Eksempel 19 32
DK 161311B
2-(4-Klorfeny1)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-1-on oparbejdedes på den i eksempel 17 beskrevne måde til dannelse af 2-(4-klorfenyl)-3-hexametyleniminokarbonylmetyl-4,5,6, 5 o 7-tetrahydroisoindolin-l-on med smp. 169-170 C.
Beregnet for C2 2^27^^2^2: C 68,29 H 7,03 N 7,24
Fundet: C 68,46 H 6,87 N 7,28%
Eksempel 20 Ί 0 ----------- På den i eksempel 17 beskrevne måde fremstilledes følgende forbindelser: i) 2-(4-Metoxyfenyl)-3-pyrrolidinokarbonylmetyl-4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-l-on med smp. 114-115°C.
15 Beregnet for C21H26N2°3: C 71'16 H 7/39 N 7,90
Fundet: C 71,19 H 7,21 N 8,05%.
ii) 2-(4-Metoxyfenyl)-3-hexametyleniminokarbonylmetyl-4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-l-on med smp. 113-114°C.
Beregnet for C23H3oN2°3: C 72,22 H 7,91 N 7,32 20 Fundet: C 72,30 H 7,80 N 7,31%.
Eksempel 21 i) 3,0 g ætoxykarbonylmetylentrifenylfosforan sattes til 2,- en opløsning af 2,59 g 2-(4-metoxyfenyl)-3-hydroxy-4,5,6,7-te-trahydroisoindolin-l-on i 30 ml toluen og opløsningen tilbage-svaledes forsigtigt i 48 timer. Efter afkøling afdestilleredes opløsningsmidlet og remanensen opløstes i 30 ml metanol. Der tilsattes 3 g kaliumkarbonat og 10 ml vand og blandingen til-bagesvaledes i 1 time. Efter afkøling afdestilleredes metanolen, der tilsattes 100 ml vand og 100 ml diklormetan og blandingen omrørtes godt. Det vandige lag fraskiltes og syrnedes med 5% saltsyre til frembringelse af krystaller som vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra metanol/æter 1:3 hvorved der fremkom 24,6 g 2-(4-metoxyfenyl)-3-oxo-4,5,6,7-tetrahydroiso-indolin-l-eddikesyre med smp. 203-204°C.
Beregnet for C-^H^gNO^: C 67,76 H 6,36 N 4,65
Fundet: C 68,01 H 6,40 N 4,91%.
DK 161311B
33 ii) På samme måde som beskrevet ovenfor vandtes 2-(4-klor-fenyl)-3-oxo-4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-l-eddikesyre med smp. 177-178°C.
Beregnet for cigHi6ClN03: C 62,85 H 5,27 N 4,58 c Fundet: C 62,88 H 5,15 N 4,68%.
5
Eksempel 22 2-(4-Metoxyfenyl)-5-nitro-3-piperidinokarbonylmetylisoindolin-1-on og 2-(4-metoxyfenyl)-6-nitro-3-piperidinokarbonylmetyliso- * ^ indolin-l-on________ 12 g N-(4-metoxyfenyl)-4-nitroftalamid suspenderedes i en blanding af 80 ml metanol og 80 ml tetahydrofuran og under isafkøling og omrøring tilsattes der 1,6 g borhydrid. Der sattes 300 ml vand til blandingen og rå krystaller opsamlédes ved 1 5 filtrering hvorved der fremkom 11 g blanding af 3-hydroxy-2-(4-metoxyfenyl)-5-nitroisoindolin-l-on og 3-hydroxy-2-(4-metoxy-fenyl)-6-nitroisoindolin-l-on. 6,0 g af den på denne måde vundne blanding og 9,3 g piperidinokarbonylmetylentrifenylfosforan opløstes i 200 ml toluen under opvarmning og opløsningen tilbage- 20 svaledes i 3 timer. Efter afkøling opsamledes udskilte krystaller ved filtrering og de omkrystalliseredes fra toluen til frembringelse af 2,2 g 2-(4-metoxyfenyl)-6-nitro-3-piperidinokarbonyl-isoindolin-l-on med smp. 209-210°C.
Beregnet for ^22^23^3^51 ^ H 5,66 N 10,26 ^ Fundet: C 64,37 H 5,51 N 10,24%.
NMR, i(i CDC13): 7,88 (IH, d, 4-H), 8,38 (1Ή, dd, 5-H), 8,65 (IH, s, 7-H).
Den vundne moderlud koncentreredes og remanensen under-^ kastedes rensning ved søjlekromatografering på silikagel og elueredes med toluen-ætylacetat.
Rå krystaller vundet fra de oprindeligt eluerede fraktioner omkrystalliseredes fra ætylacetat og gav 2,0 g af den tilsvarende 5-nitroforbindelse med smp. 187-189°C.
^ Beregnet for ^i2H23N3°5: C 64,53 H 5,66 N 10,26
Fundet: C 64,26 H 5,57 N 10,22%.
NMR, δ(i CDC13): 8,01 (IH, d, 7-H), 8,34 (IH, dd, 6-H), 8,52 (IH, d, 4-H).
34
DK 161311B
Fra de følgende fraktioner vandtes der 2,4 g blanding af 5-nitroforbindelsen og 6-nitroforbindelsen. Rå krystaller vundet fra endnu senere fraktioner omkrystalliseredes fra toluen og gav 1,0 g 6-nitroforbindelse.
5
Eksempel 2 3 _ _ _ _ M tf·· _ På den i eksempel 25 beskrevne måde vandtes de i tabel 5 angivne forbindelser.
10 15 20 25 30 35
DK 161311 B
35
Z
1-1 >4 σν cn 4*· w ro »-» .
1 1 1 ϊ ϊ Ϊ 1
0 O O O Ω O O
K M K a S3 a æ o) m w w o· w ω
X
to
σι cn cn cn cn cn 4». .. ,-L
1 - Il ill *L //1Λ o cn o o tz: « S Μ \ /
Hi H H a EC o >=< i - - - g-Qo
I to Z
9o ooooo Λ ΑΛ « ω to ^ Η 1—‘ I—· t—* h-* Η-» tO h-* ΟΊ -O rfx 0Π co 03 to w
Tto 4- CO 00 to -0 3 l l l l 7 ) ? H-· h-< |-i H>* tO tO l-> <.
-0*0 4x01 O 4x to 0 i—* 4- cn 4χ o w oo Ω 1-3
OJ
σ _ m (1)
ΩΩΩΩΛΟΩ Η H
Γ0 Γύ N N (oNN J
I« to tsj JO Jo 10 to 5, In ec ec cc a a « m £ JO to JO 10 10 ΙΟ 10 Γτ χ N w ω ui ϋ> ω 0 Ο Ο Ω Ο « a Ζ hh HHMHwww ο S5 to -¾ 5¾ Ο Ο Ο hi ω Ζ <ο ν w c* «» g Ο ν Ο Ο ^
“ “ SS
a a 10 10 O O
ON ON Os Os σι σι σι σι cn cn cn cn σι cn cn cn σι cn WWOO ΟίΟσίΟΙ C00000004X 4-η Oobotoiowtocoto © bo to bo tn or w αιδοίο i—ifx-otjx o to σι to to ω h
vy v_> v_ ^ -—- tU CD
on Os on on ON ON os hr) ro 9 cn cn cn cn cnoioioi cn cn cn cn οι oi c h fl> bo bo h >-* kj bo bo bo -ottibotnco ina σ to σ OH4xfO Ο M (D H tO CO Ol CO 03 σι QjiQ rh
N.O '--✓ N-> --- N.O <v_0 NO II) 3 I
ON ON on ON ON Os ON rh J® jji
^ ^ ^Mf4 |ι^ (T fU
OOffiOSSSS OOOOO O-» S
b^wi. MOOO oiobolowto Lj ooih^ otooN) cn oi h- on oj cn ^
No> NO NO NO N^ S»/ m
(D
Eksempel 24 36
DK 161311B
På den i eksempel 11 beskrevne måde vandtes 2-(7-klor- 1.8- naftyridin-2-y1)-3-piperidinokarbonylmetylisoindolin-1-on ud fra 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxyisoindolin- 1- on og havde smp. 217-218°C.
Beregnet for C^H^CIN^C^: C 65,63 H 5,03 N 13,31
Fundet: C 65,88 H 4,93 N 13,40%.
10 Eksempel 25 På den i eksempel 16 beskrevne måde vandtes 2-(7-klor- 1.8- naftyridin-2-y1)-3-(4-metylpiper^zin -1-yl)-karbonylmetyl-isoindolin-l-on ud fra 3-oxo-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)- 15 isoindolin-l-eddikesyre og N-metylpiperazin. Smp. 212-213°C. Beregnet for c23H22ClN5°2: C 63,37 H 5,09 N 16,07
Fundet: C 63,36 H 5,11 N 16,09%.
20 Eksempel 26 På samme måde som beskrevet i eksempel 17 vandtes 5-klor- 2- (7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-piperidinokarbonyl-metylisoin-dolin-l-on ud fra 5-klor-3-hydroxy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-on og piperidinokarbonylmetylentrifenylfosforan og havde et smp. 272-274°C.
Beregnet for C23H20C12N4°2: C 60,67 H 4,43 N 12,30
Fundet: C 60,54 H 4,34 N 12,25%.
Eksempel 27 På den i eksempel 17 beskrevne måde vandtes 6-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-piperidinokarbonylmetyliso-indolin-l-on ud fra 6-klor-3-hydroxy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-on og havde smp. 295-297°C.
^ Beregnet for C23H2qC12N^02: C 60,67 H 4,43 N 12,30
Fundet: C 60,60 H 4,25 N 12,21%.
Eksempel 28 37
DK 161311B
1,0 g ætyl-6-klor-3-oxo-2-(4-metoxyfenyl)-isoindolin-1-acetat og 1,3 g N-metylpiperazin opvarmedes til 110°C i 4 timer i en nitrogenstrøm. Efter afkøling sattes der 40 ml vand til reaktionsblandingen og de udskilte krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes derefter. Omkrystallisation fra æter gav 1,0 g 5-klor-2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonylmetylisoindolin-l-on. Produktet identificeredes med forbindelse nr. 7 i tabel 5 og havde 10 o et smp. 169-171UC.
Eksempel 29 2-(7-Klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-karbonylmetylisoindolin-1-on vandtes ud fra 2-(7-klor-1,8-15 naftyridin-2-yl)-3-hydroxyisoindolin-1-on og (4-hydroxypiperi-din-1-yl)-karbonylmetylentrifenylfosforan med smp. 270-271°C.
Beregnet for CzsHzxClN^Oa: C 63,23 H 4,84 N 12,82 Fundet: C 63,00 H 4,78 N 12,72%.
20
Eksempel 30 2-(7-Klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(4-dialkoxypiperidin-1-yl)-karbonylmetylisoindolin-1-on vandtes ud fra 2-(7-klor- 1,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxyisoindolin-1-on og (4-dialkoxy-piperidin-1-yl)-karbonylmetylentrifenylfosforan med smp.
207-208°C.
Beregnet for CasHasClN^O^: C 62,43 H 5,24 N 11,65 Fundet: C 62,66 H 5,19 N 11,77%.
30 35
Referenceeksempel 1 38
DK 161311B
En opløsning af 56,5 ml kloracetylklorid i 400 ml toluen afkøledes til 5°C og der tilsattes portionsvis en opløsning 5 af 85,2 g piperidin i 200 ml toluen. Blandingen omrørtes ved 5°C i 3 timer og ved 25°C i 1 time. De resulterende krystaller som udfældede sig frafiltreredes og der sattes 117 g trifenyl-fosfin til filtratet hvorpå blandingen opvarmedes til 80°C i 6 timer. Efter afkøling opsamledes de udfældede krystaller 10 ved filtrering og der fremkom herved 125 g krystaller af piperi-dinokarbonylmetyltrifenylfosfoniumklorid. Dette produkt opløstes i 1 liter isvand og under isafkøling tilsattes der 500 ml 0,5 N natriumhydroxyd. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation fra 15 metylenklorid/æter 1:10 gav 91 g krystaller af piperidinokarbon-ylmetylentrifenylfosforan med smp. 180-188°C.
Beregner for C25H26NOP: C 77,50 H 9,37 N 3,62
Fundet: C 77,71 H 9,61 N 3,54%.
20 Referenceeksempel 2 På samme måde som i referenceeksempel 1 vandtes følgende forbindelser: i) Pyrrolidinokarbonylmetylentrifenylfosforan med smp. 202-
204°C
25
Beregnet for C24H24NOP: C 77,19 H 6,48 N 3,75
Fundet: C 77,10 H 6,58 N 3,79%.
ii) Hexametyleniminokarbonylmetylentrifenylfosforan med 30 smp. 189-192°C.
Beregnet for C26H28NOP: C 77,78 H 7,03 N 3,49
Fundet: C 77,49 H 6,96 N 3,49%.
35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substitue- rede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater med den almene formel 5 0 zCr>x - hvor X er fenyl, pyridyl eller naftyridinyl som eventuelt er substitueret med halogen, C.j_4 alkyl eller alkoxy; Y er en karboxylgruppe; en gruppe med formlen -COOR^ 15 i hvor R „betegner C1 . alkyl; eller en gruppe med formlen r* 2 3 -C0NC^p3 hvor R og R er ens eller forskellige og hver be- K 2 tegner C.j_4 alkyl eller fenyl-C^_^ alkyl, eller hvor R og R^ sammen med N-atomet danner en 5- til 7-leddet cyklisk aminogruppe hvori der kan indgå N eller S som andet hetero- atom og som kan være substitueret med hydroxy, C.j_4 alkoxy,eller Ct-4 alkyl? Z er en gruppe -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2~S-, -N=CH-CH=N-eller -(CH2)4-; og 2^ ring Δ eventuelt kan være substitueret med halogen, nitro eller amino; eller salte deraf, kendetegnet ved at man a) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel 3° If z A I N-X II ch2-q O c .J 40 DK 161311 B hvor X, Z og ring A forholder sig som ovenfor anført og 4 4 Q betegner en gruppe -COOR hvor R er en lavere alkylgruppe, eller -CN, hvorpå man om ønsket forestrer eller amiderer den resulterende hydrolysatforbindelse, eller 5 b) omsætter en forbindelse med den almene formel O Z A N-X III ,ο Ογ" OH hvor Z, X og A forholder sig som ovenfor anført, med en forbindelse med formlen Ph3P=CHY, hvor Y har den ovenfor angivne 15 betydning og Ph betegner fenyl, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles 2-(4-metoxyfenyl)-3-piperidinokarbonylmetyliso-20 indolin-I- on, 5-klor-2-(4-metoxyfenyl)-3-piperidinokarbonylmetyl-isoindolin-l-on, 5-nitro-2-(4-metoxyfenyl)-3-piperidinokarbonyl-metylisoindolin-l-on, 5-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-piperidinokarbonylmetylisoindolin-l-on eller 6-klor-2-(7-klor- 1,8-naftyridin-2-yl)-3-piperidinokarbonylmetylisoindolin-l-on 2 5 eller 5-klor-2-(4-metoxyfeny1)-3-(4-metylpiperaz in-l-y1)-karbon-ylmetylisoindolin-1-on.
DK136983A 1982-04-02 1983-03-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf DK161311C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8200096 1982-04-02
PCT/JP1982/000096 WO1983003410A1 (en) 1982-04-02 1982-04-02 Isoindolin derivatives
PCT/JP1982/000401 WO1984001576A1 (en) 1982-10-07 1982-10-07 Fused pyrrolinone derivatives
JP8200401 1982-10-07
PCT/JP1983/000032 WO1984003089A1 (en) 1983-02-05 1983-02-05 Condensed pyrrolinone derivatives
JP8300032 1983-02-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK136983D0 DK136983D0 (da) 1983-03-25
DK136983A DK136983A (da) 1983-10-03
DK161311B true DK161311B (da) 1991-06-24
DK161311C DK161311C (da) 1991-12-30

Family

ID=13762229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK136983A DK161311C (da) 1982-04-02 1983-03-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf

Country Status (4)

Country Link
DK (1) DK161311C (da)
SG (1) SG99390G (da)
SU (1) SU1376941A3 (da)
WO (1) WO1983003410A1 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (da) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
US3987174A (en) * 1972-03-16 1976-10-19 Rhone-Poulenc S.A. Isoindolin-1-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK136983A (da) 1983-10-03
SU1376941A3 (ru) 1988-02-23
DK161311C (da) 1991-12-30
SG99390G (en) 1991-02-14
DK136983D0 (da) 1983-03-25
WO1983003410A1 (en) 1983-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
EP0587473B1 (fr) Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l&#39;effet des radicaux libres
Collin et al. New anti-inflammatory N-pyridinyl (alkyl) phthalimides acting as tumour necrosis factor-α production inhibitors
FR2576901A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
CZ374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives
SI8310221A8 (en) Process for obtaining new pyridil compounds
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
JPS59137469A (ja) 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
NZ272888A (en) Heterocyclically bridged quinoxaline-2,3-dione derivatives
DK161311B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 3-karboxyalkyl-4,5-kondenserede pyrrolin-1-onderivater eller salte deraf
NO127055B (da)
FI66857B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat
LU82419A1 (fr) Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees
EP0174858A1 (en) Isoindolinone derivatives, production and use thereof
CS207398B2 (en) Method of making the derivates of the benzodiazepine
JP3358069B2 (ja) 三環性複素環類、その製造法及び剤
FR2593179A1 (fr) Derives d&#39;imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
SU1382400A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов
SU1685264A3 (ru) Способ получени производных пиррола
US3976650A (en) Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
FR2593180A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
SU1739851A3 (ru) Способ получени производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2,1- @ )тиазола
MXPA06011293A (es) Compuestos con actividad antipsicotica atipica.
FI84828B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed