HU177573B - Process for producing benzodiasepine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új benzodiazepin származékok és a? azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A benzodiazepin-származékokat az évek során már sok helyen leírták, így például az 1497 456 számú francia szabadalmi leírásban a vegyület család néhány tagjának a központi idegrendszerre gyakorolt hatását írták le.

A vegyületcsalád különböző termékeivel és hasonló termékekkel végzett vizsgálatok lehetővé tették a benzodiazepjnek alcsoportjai értékes tulajdonságainak kimutatását. Ez képezi a jelen találmány tárgyát.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az I általános képletű vegyületek - ahol

R.2 1 képletű csoport — ahol

R.6 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₃ 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R4 halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom — előállítására.

A következő módszerek egyikével jó termeléssel állíthatjuk elő a II. általános képletű kiindulási anyagot.

Az 1. reakcióvázlatban szereplő módszerrel a diazepin gyűrűt az 1—2 amid kötés képzéssel zárjuk be.

Az 1. képletű imint a megfelelően szubsztituált benzofenonból etanolamin feleslegével állíthatjuk elő a visszafolyatás hőmérsékletén egy tercier amin-hidroklorid vagy

2-metirimÍdazol-hÍdrqklorid jelenlétében.

:_: Ezt,#? imint dialkil-aminomalonát-hidrokloriddal reagáltatjuk alkoholban ecetsav jelenlétében és így a szubsztituált 2-es imint kapjuk.

Végül a 2. képletű imint ecetsavban melegítjük és így benzodiazepinná ciklizáljuk.

A 2. reakcióvázlatban szereplő másik módszer szerint a diazepin gyűrűt úgy képezzük, hogy a 4,5-imin kötést alakítjuk ki.

Az első lépés abból áll, hogy valamely ortoaminobenzofenont a monoalkil-N-karbobenziloxi-aminomalonát savkloridjával kondenzáljuk.

A reakciót alacsony hőmérsékleten —20—0 C-on vé15 gezzük és a 3. képletű amidot kapjuk. Utóbbi lépésben a 4. képletű amin-vegyületet kapjuk vízmentes savas közegben (ecetsavban vagy hidrogénbromidban etilacetátban oldva) 20—50 °C-on. Ezt az amin-vegyületet benzodiazepinná ciklizáljuk, mialatt visszafolyató hűtő alatt melegítjük 20 ecetsavban.

Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű benzodiazepin-vegyületet — ahol R, és R₄ jelentése a fenti — R_SN C O álta25 lános képletű izocianáttal — ahol R₆ jelentése a fenti — reagáltatjuk iners oldószerben, például benzolban, katalizátor például p-toluolszulfonsav jelenlétében.

A találmány részleteit a következő nem-koriátozó jelle30 gü példákkal szemléltetjük.

1. példa

7-Klór-5-(2-klórfenil)-3-etexikarbonil-l-metilkarbamoϊ1-2-οχο-2,3-dihidro-1 H-benzodiazepin (R, = —C—NH—CH„ R₃ =- —C,H,, R₄ - —CL)

O

Kódszám: CM 7 119.

g 7-klór-3-etoxikarbonil-5-(2-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzodiazepin-1,4 és 0,14 g p-toluolszulfonsav 80 ml vízmentes benzollal készített oldatát 30 percig melegitjük visszafolyató hűtő alatt, 8,4 ml metil-izocianátot adunk hozzá és az elegyet 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató alatt.

Hűtés után a benzolos oldatot 15 percig kevertetjük 10^u„-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal. Étert adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk. Szárazra pároljuk és a maradékot forró ciklohexánban oldjuk és hagyjuk kikristályosodni.

1,2 g színtelen anyagot kapunk. Op: 155 °C. (bomlik).

2. példa

7-Klór-5-(2-fluorfenil)-3-etoxikarbonil-I-metil-karbamoil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzodiazepin (R, - — CO—NH—CH ,, R, - — C,H₅, R₄ — —F) Kódszám: CM 7 120.

Az 1-es példában leírt eljárással járunk el, és olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R, etilcsoport és R₄ fluoratom.

1,5 g színtelen terméket kapunk.

Op: 169 C (éterből történő átkristályosítás után).

A találmány szerint előállított vegyületeket megvizsgáltuk, milyen a hatásuk a központi idegrendszerre. A termékeket minden esetben orálisan adagoltuk.

1. Spontán aktógráfia

Az állatokat külön ketrecekbe helyezzük, melyeken keresztül két sugárnyaláb halad, amelyek 2 fotoelektromos cellába hatolnak be.

Az állatok mozgás közben keresztezik a sugarakat és ezt az impulzus számlálóval regisztráljuk.

A kezelt állatok mozgékonyságának változásait a kontroll állatokhoz viszonyított százalékos értékekben fejezzük ki, és a jel az állatok mozgékonyságának csökkenését jelzi százalékban.

2. Összehúzódási teszt

Ez a kísérlet abból áll, hogy megfigyeljük, hogy az állatok, illetve az egerek képesek-e felhúzódzkodni egy vízszintes korlátra, amelyet az elülső lábaikkal tartanak fogva.

Ezzel a teszttel a nyugtató hatást vagy a harántcsíkolt izomra gyakorolt relaxáló hatást mutatjuk ki.

Az eredményeket 50%-os hatásos dózisként (ED_ai) fejezzük ki, ez az a dózis, amelynél az egerek 50%-a már nem tud felhúzódzkodni. (mg/kg).

3. Forgó pálcikás teszt: egyensúlyozás

Normális állatokat (egereket) egy vízszintes pálcikára helyezünk és a pálcikát forgatjuk miközben az állatok nem esnek le.

Ez a teszt az állatok egyensúlyozási képességeit demonstrálja, ez a képesség eltűnik, vagy csökken az ataxiás hajlamú állatoknál.

Az eredményeket 50%-os hatásos dózisban fejezzük ki (ED₅„), ez az a dózis, amely mellett az egerek 50%-a leesik a teszt alatt (mg/kg).

Pentetrazolhoz viszonyított görcsellenes hatás ·>

125 mg/kg dózisban intraperitoneálisan pentilén-tetrazolt (vagy kardiazolt) adagolunk be és ez a kezelt állatok 100%-ánál halálos görcsök fellépését idézi elő.

A kardiazol használata előtt beadagolt hatásos termékek beadagolása következtében a görcsök fellépése gátolva van és a teszt-állatok túlélik a kísérletet.

Az eredményeket ED^-ben fejezzük ki, vagyis ez az a dózis (mg/kg), amely megvédi az állatok 50%-át.

Elektromos sokk-hatással kapcsolatos görcsellenes hatás

12,5 V feszültségű váltóáramot alkalmazunk 0,5 másodpercig korneális elektródák alkalmazása mellett 12 egéren, melyeket a vizsgált vegyülettel kezeltünk l órával előbb. Az elektromos sokkhatásnak kitett kezeletlen egerek tónusos típusú görcsben szenvednek. Feljegyezzük a kezelt állatok számát, melyeknél a görcs fellépése nem figyelhető meg és így megkapjuk a görcsellenes védőhatás százalékos értékét.

Szorongás ellenes teszt: 4 lemezes teszt

A készülék olyan paralelepipedon alakú kamra, melynek az alapja 4 egyenlő területű fémlemezből áll. Minden lemez között 0,2 másodpercre 0,35 mA áramerősségnek megfelelő feszültségkülönbséget teremthetünk. Ahányszor egy egér áthalad az egyik lemeztől a másikig, mindig elektromos sokkot kap.

A szorongás ellenes szerek az elektromos sokkhatással szemben közömbösséget idéznek elő és ennek eredménye, hogy a kezelt egerek gyakrabban mennek át egyik lemezről a másikra, mint a kontroll egerek. A termék beadagolása után 45 perccel az egereket 1 percre a kamrába helyezzük és méijük a sokkhatások számát és Összevetjük a kontroll állatok által kapott sokkok számával. Az eredményt a kezelt állatok által kapott sokkok számának a kontroll állatok által kapott sokkok számához viszonyított százalékos értékben fejezzük ki (ez egy dózisra számított százalékos hatás), vagy egy küszöbérték (TD), amely a legalacsonyabb dózis, amely jelentős hatást vált ki.

Toxicitás

Végülis bizonyos vegyületek esetén orális adagolás esetére meghatározzuk az LD_(I értéket mg/kg-ban.

A különböző teszt-vizsgálatok során kapott eredményeket az alábbi táblázatban összegezzük. Ebben a táblázatban referencia vegyületek segítségével mutatjuk ki a találmány szerint előállított vegyületek hatásosságát.

Az összehasonlítási alapul vett vegyületek nem tartoznak a találmány szerint előállított vegyületek családjába és a következő vegyületekről van szó:

Kódszám: 7243: benzodiazepin — ahol R, CONHCH, csoport, R₄ klóratom, azonban a 3-as helyzetben lévő etoxikarbonilcsoportot (vagy metoxikarbonilcsoportot) hidrogénatommal helyettesítjük.

Kódszám: 7 264: benzodiazepin — ahol R, CONHCH₃ csoport, R₄ — F, azonban a 3-as helyzetben lévő etoxikarbonilcsoportot (vagy metoxikarbonilcsoportot) hidrogénatommal helyettesítjük.

A találmány szerint előállított vegyületeket a humán gyógyászatban neuropszichikai zavarok gyógyítására, például szorongás, reaktív depressziós állapotok és szorongásos neurózis gyógyítására alkalmazhatjuk.

A hatóanyagot orális, parentális és endorektális adagolásra alkalmas formában például cseppek, szirup, granula, kapszula, pirula, kúp vagy injektálható oldatok formájában készíthetjük ki.

Az alkalmazott dózis mennyisége a kezelt állapottól függően 2 mg — 100 mg/nap mennyiségben változhat.

Termék	Toxicitás	Mozgás jellemzők	Görcsoldó hatás
	LD0, mg/kg Aktográfia	Összehúzódás	Egyensúly	Kardiazol	Elektromos sokk	Szorongás
	dózis %-os mg/kg hatás	EDW, mg/kg	ED^, mg/kg	EDSI, mg/kg	EDM, mg/kg	4 lemez
7,119	>300 0,5 40	20	48	0,75	20	1 38
7,120	>300 2 45	3	54	0,50	20	1 35

7,243 >300 0,125 662

7,264 >100 32 321

0,2 32 lappangó szorongás

0,3 12TD>4

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás új I általános képletű benzodiazepinok előállítására — ahol

   R, (1) képletű csoport — ahol

   R₆ 1—4 szénatomos alkilcsoport,

   R₃ 1—4 szénatomos alkilcsoport és

   R4 halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű benzodiazepint — ahol R₃ és

   R4 jelentése a fenti —RjN C-fl általános képletű izo15 danáttal — ahol R<, jelentése a fenti — reagáltatunk iners oldószerben és savas katalizátor, előnyösen paratoluolszulfonsav jelenlétében.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására,

   20 azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet mint hatóanyagot — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag alkalmas hordozóval és/vagy vivőanyaggal összekeverve a gyógyszerkészitésben 25 szokásos módon gyógyszerré alakítjuk.