NO173503B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-tioner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo[l,4]-benzodiazepin-2-tioner.

I "Eur. J. Med. Chem.", 1978, 13, 53-59 beskrives tre tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepiner. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra disse ved det faktum at imidazodelen er substituert med en tioksogruppe og at forbindelsene viser antiviral virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår tetrahydroimidazo[l,4]benzo-diazepin-2-tioner med formelen:

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der

R<1> er C1_^)-alkyl, Cg_^-alkenyl eller C^.^-alkyl substituert med C3_6~cykloalkyl;

R^ er hydrogen eller C^_^-alkyl;

R<3> er hydrogen eller C^_^-alkyl; og

R<4> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, C^_^-alkyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, hydroksy eller C1_6~alkyloksy, og dette karakteriseres ved:

a) å kondensere et 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin med formelen

der R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel L-C(=S)-L(III), der L er en avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel

eller

b) at et 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzo-diazepin-2-on med formelen

der R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt i formel (I), omsettes med et halogeneringsmiddel og det således oppnådde 2-halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5 ,1-jk] [1,4]benzodiazepin derefter omsettes med tiourea eller et alkalimetalltiosulfat i et reaksjonsinert oppløsnings-middel .

Avhengig av arten av de forskjellige substituenter kan forbindelsene med formel (I) ha asymmetriske karbonatomer. Hvis ikke annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske designering av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer for den prinsipielle molekyl-struktur. Den absolutte konfigurasjon for hvert chirale senter kan være indikert ved de stereokjemisk deskriptorer R og S, idet R- og S-angivelsen tilsvarer de regler som gitt i "Pure Appl. Chem.", 1976, .45, 11-30. De stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er selvfølgelig ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dia-stereoisomerer kan separeres ved fysikalske metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende; og enantiomerene kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesif ikt.

Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som en konsekvens kan de omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, og videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter også de solvater som forbindelsene med formel (I) kan danne og solvatene er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles kondensering av et 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin med formel (II) med et reagens med formel (III) der L er en egnet avspaltbar gruppe:

I formel (II) er R1, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> som angitt under formel (I). Egnede midler med formel (III) er for eksempel tiourea, karbontionsyrediklorid, karbondisulfid, 1,1'-karbontoyl-bis[lH-imidazol], xantogenater, alkalimetall, jordalkali-metall- eller ammoniumisotiocyanater, fenylisotiocyanater, benzoylisotiocyanater, 1,3-ditiolan-2-tioner og lignende. Kondensasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring og eventuelt oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med relativt høyt kokepunkt, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, tetraklormetan, klorbenzen og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisbutan, 1,1'-oksybis-(2-metoksyetan), l,2-bis(2-metoksyetoksy)etan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon, pyridin, metylpyridin, dimetylpyridin, tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd og lignende; eller en blanding av slike. I enkelte tilfeller kan det imidlertid være fordelaktig å oppvarme reaktantene uten oppløsningsmiddel. Videre kan det være hensiktsmessig til reaksjonsblandingen å sette en base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4—metylmorfolin og lignende aminer. Når reagensen med formel (III) er karbondisulfid, kan reaksjonen også hensiktsmessig gjennomføres i en alkohol, for eksempel metanol, etanol, propanol og lignende, i nærvær av en base som natrium- eller kaliumhydroksyd og lignende, eller i karbondisulfid som oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, for eksempel et alkylmagnesiumhalogenid som etylmagnesiumbromid, et alkyllitium som butyllitium, et amin som N,N-dietyletanamin, et karbodiimid som N,N-dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Alternativt kan reaksjonen gjennomføres i basiske oppløs-ningsmidler som for eksempel pyridin og lignende, i nærvær av et fosfitt som for eksempel difenylfosfitt.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved tionering av et 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2-on med formel (IV) ved å følge kjente karbonyl—>tiokarbonyl-transformeringsreaksj oner.

For eksempel kan mellomproduktene med formel (IV) omsettes med et halogeneringsmiddel som fosforylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, tionylklorid, oksalylklorid og lignende, eventuelt ved forhøyet temperatur, spesielt under reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og eventuelt i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og en base som for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Det derved oppnådde 2-halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin omdannes så til forbindelser med formel (I) ved omsetning med tiourea eller et alkalimetalltiosulfat, for eksempel natriumtiosulfat i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel som vann eller en alkanol som metanol, etanol, 1-propanol, 2—propanol, butanol, 1,2-etandiol og lignende, eventuelt ved forhøyet temperatur og spesielt reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Mellomproduktene med formel (II) kan generelt fremstilles fra et 9-aminobenzodiazepin med formel (II-a) ved å følge N-alkyleringsreaksjonsprosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra et mellomprodukt med formel (V) med et alkyleringsmiddel (VI-a) eller med et aldehyd eller keton med formel (VI-b).

For å forenkle de følgende reaksjonsskjemaer skal de N-alkylerte mellomprodukter der R<*> er som angitt under formel (I) og de N<4->usubstituerte mellomprodukter (der R<*> er erstattet med hydrogen) nedenfor representeres ved formler der N4 er substituert med R<1H>, idet R<1H> angir R<1> og hydrogen. I mellomproduktene (X), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) og (XVI)) i skjema 1 nedenfor, angir R<1H> C^g-alkylkarbonyl, aryl-karbonyl, (C3_6~cykloalkyl)karbonyl eller [(aryl)- eller (C3_6-cykloalkyl]-C^g-alkylkarbonyl. Nevnte mellomprodukter kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge kjente N-acyle-ringsprosedyrer fra tilsvarende mellomprodukter der R1** er hydrogen og kan reduseres til tilsvarende N-alkylerte mellomprodukter med komplekse metallhydrider eller hydrider som beskrevet under reaksjonstrinn A i skjema 1. I alle de følgende reaksjonsskjemaer kan mellomproduktene der er hydrogen omdannes til mellomprodukter der R<1E> er R<1> ved å følge de ovenfor beskrevne N-alkyleringsprosedyrer.

Mellomproduktene med formel (II-H), mellomprodukter som representerer mellomprodukter med formel (II) og (II-a), kan generelt fremstilles ved å følge de reaksjonstrinn som er vist i reaksjonsskjema 1.

Anilinderivatene i dette reaksjonsskjema 1 kan hensiktsmessig fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende nitrobenzen-derivater ved å følge kjente nitro-»amin-reduksjonsprosedyrer, reaksjonstrinn A. Reduksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved behandling av nitrobenzenet med et reduksjonsmiddel, for eksempel et komplekst metallhydrid som litiumaluminiumhydrid; et hydrid som diboran, aluminiumhydrid og lignende, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende, eventuelt i nærvær av et medoppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen og lignende, og, hvis ønskelig, ved forhøyet temperatur. Alternativt kan reduksjonen også gjennomføres ved behandling av nitrobenzenderivatene med natriumditionitt, natriumsulfid, natrium-hydrogensulfid, titan(II)klorid og lignende reduksjonsmidler i et egnet oppløsningsmiddel, spesielt vann.

A: nitro-»amin-reduksjon

B: nitrering

C: ringslutning

D: OH-+W-akt iver ing

E: N-alkylering; R<1H>NH-CH(R<2>)-CH(R<3>)0H (XIX)

Nitro->amin-reduksjonen kan også gjennomføres ved å følge kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer. For eksempel kan reduksjonen gjennomføres ved omrøring av reaktantene under hydrogenatmosfaere og i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann, alkanoler som metanol, etanol og lignende, estre som etylacetat og lignende. For å øke hastigheten av reduksjonsreaksjonen kan det være fordelaktig å heve temperaturen og/eller trykket i reaksjonsblandingen. Uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene kan forhindres ved tilsetning av en katalysatorgift, for eksempel tiofen og lignende, til reaksjonsblandingen.

Nitrobenzenderivatene i dette reaksjonsskjema 1 kan fremstilles fra benzenaminderivater ved å følge kjente nitre-ringsprosedyrer, reaksjonstrinn B. For eksempel kan utgangs-stoffene nitreres ved behandling med konsentrert eller rykende salpetersyre i nærvær av konsentrert svovelsyre og eventuelt i nærvær av et medoppløsningsmiddel, for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan og lignende. Alternativt kan nitreringen i enkelte tilfeller også gjennomføres ved tilsetning av nitratsaltet eller utgangsstoffet til konsentrert svovelsyre.

Benzodiazepinderivatene (II-H), (X) og (XI) kan oppnås fra de tilsvarende anilinderivater (XII), (XIII) og (XIV) ved å følge ringslutningsprosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel (I) fra mellomprodukter med formel (IX), reaksjonstrinn C. Anilinderivatene i sin tur, der W er en reaktiv avspaltbar gruppe som angitt ovenfor, kan fremstilles fra de tilsvarende alkanoler ved behandling med et halogeneringsmiddel som tionylklorid, fosforylklorid, fosfortriklorid og lignende; eller ved behandling med et sulfonyleringsmiddel, for eksempel metansulfonylklorid, 4-metylbenzensulfonylklorid og lignende, reaksjonstrinn D.

Disse alkanoler kan fremstilles ved N-alkylering av hensiktsmessig substituerte benzenderivater med formlene (XVIII), (XX) eller (XXI) med et aminoetanolderivat med formelen R<1E>NH-CH(R<2>)-CH(R<3>)0H (XIX) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor, reaksjonstrinn E.

Mellomproduktene med formel (II-H) kan også oppnås ved å følge reaksjonstrinnene som vist i reaksjonsskjema 2. Reaksjonstrinnene kalt A til og med D er ment å henvise til de analoge reaksjonstrinn som beskrevet i reaksjonsskjema 1.

For eksempel kan mellomproduktene med formel (II-H) også fremstilles fra et 9-nitrobenzodiazepin-5-on med formel (XXII) eller (XXIII) ved reduksjon med et komplekst metallhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller lignende, i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel som 1,2-dimetoksyetan, 1,1'-oksybis(2-metoksyetan), 2,5,8,11-tetraoksadodecan, metoksybenzen og lignende oppløsningsmidler, reaksjonstrinnene F og G. For å øke reduksjonsreaksjonshastigheten kan det være fordelaktig å benytte et overskudd av reduksjons-midlet og å gjennomføre reaksjonen ved forhøyet temperatur for reaksjonsblandingen, spesielt ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Mellomproduktene med formel (XXIII) kan alternativt oppnås fra et egnet substituert nitrobenzen (XXXIV) ved en konden-sasjonsreaksjon, reaksjonstrinn H, med et diaminoreagens R<1H>NH-CH(R<2>)-CH(R<3>)-NH2 med formel (XXXV) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for eksempel en alkanol som metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende; et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, tetraklormetan og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisbutan, 1,1'-oksybis(2-metoksyetan) og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Det kan være hensiktsmessig å tilsette en base som alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonater, for eksempel natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat og lignende, til reaksjonsblandingen. Kondensasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved forhøyet temperatur, spesielt ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Amidderivatene (XXVIII), (XXIX) og (XXX) i reaksjonsskjema 2 kan hensiktsmessig fremstilles ved N-acylering av et etanolamin med formelen R<1H>NH-CH(R<2>)-CE(R<3>)-0H (XIX) med et egnet substituert 2-aminobenzosyrederivat med formlene (XXXI), (XXXII) eller (XXXIII) der L betyr hydroksy eller en avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor eller brom, alkylkarbonyloksy som acetyl, alkyloksy som metoksy, etoksy og lignende eller imidazolyl og lignende avspaltbare grupper. N-acyleringsreaksjonen, reaksjonstrinn I, kan gjennomføres ved omrøring av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, eventuelt ved forhøyet temperatur. I de tilfeller der L betyr hydroksy, kan N-acyleringsreaksjonen også gjennom-føres ved behandling av reaktantene med reagenser i stand til å danne amider, for eksempel N,N-dicykloheksylkarbodiimid (DCC), eventuelt i nærvær av en katalysator som hydroksy-benzotriazol (HOBT) eller 4-dimetylaminopyridin (DMAP); 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol], 1,1'-sulfonylbis[lH-imidazol] og lignende reagenser. Egnede oppløsningsmidler er halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan og lignende, etre som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende, dipolare aprotiske oppløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin og lignende; eller blandinger derav.

F: amid->amin-reduksjon

G: (nitro-^amin)- og (amid-»amin )-reduksjon

H: ringslutning; R<1>H-NH-CH(R<2>)-CH(R<3>)-NH2 (XXXV)

I: N-acyleringsreaksjon

Mellomproduktene med formel (II-H) der R<3> er hydrogen, mellomprodukter som representeres ved formelen

kan også fremstilles fra et benzodiazepindion med formelen

ved å følge de reduksjonsprosedyrer som er "beskrevet ovenfor for omdanning av mellomproduktene (XXII) eller (XXIII) til mellomproduktet (II-H). Fremstillingen av mellomproduktene med formel (XXXVI) kan generelt gjennomføres ved å følge de reaksjonsveier som er beskrevet i reaksjonsskjema 3.

I alle de følgende reaksjonsskjemaer er forbindelser der R<3 >er hydrogen, angitt ved føye til suffikset -a til den numeriske referanse.

J: (nitro-*amino)- og alifatisk amid->amin-reduksjon K: ringslutning til benzodiazepindion

L: N-acylering av R<1H>NH-CH(R<2>)-COOR (XLV)

I et antall av mellomproduktene som vist i reaksjonsskjema 3, for eksempel i (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL) og (XLI) er det videre mulig selektivt å redusere funksjonelle grupper som nitrogruppen, estergruppen og/eller den alifa-tiske amidgruppe i nærvær av den aromatiske amidgruppe, reaksjonstrinn J. Den selektive reduksjon kan gjennomføres ved behandling av det egnede utgangsmateriale med et komplekst metallhydrid som for eksempel litiumaluminiumhydrid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende. Alternativt kan den selektive reduksjon også gjennomføres ved behandling av det egnede utgangsmaterialet med natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid eller med natriumborhydrid i nærvær av et egnet metallsalt som kalsiumklorid, cerium(III)klorid, aluminium-klorid, zirkonium(IV)klorid og lignende metallsalter i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, spesielt i eter.

Benzodiazepindionene i reaksjonsskjema 3 kan oppnås ved ringslutning, reaksjonstrinn K, av de tilsvarende acykliske mellomprodukter med formlene (XXXIX), (XL) og (XLI), der R betyr en gruppe som C^^-alkyl eller aryl, a) ved oppvarming uten oppløsningsmiddel under en inert atmosfære, eventuelt under redusert trykk; b) ved behandling med en bifunksjonell katalysator som for eksempel eddiksyre, 2-hydroksypyridin, pyrazol, 1,2,4-triazol og lignende, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som metylbenzen, dimetylbenzen og lignende, eventuelt ved

forhøyet temperatur; eller

c) ved hydrolysering av esteren og efterfølgende behandling av den tilsvarende karboksylsyre med R = H, med en egnet

syre, for eksempel en hydrogenhalogensyre som saltsyre;

videre svovelsyre, fosforsyre eller lignende; eller med et halogeneringsmiddel som tionylklorid og lignende.

Mellomproduktene kan i sin tur fremstilles fra en egnet beskyttet aminosyre med formelen R<1H->NH-CH(R<2>)-COOR (XLV) der R er C1_^)-alkyl eller aryl ved en N-acylering, reaksjonstrinn L, med et egnet substituert isatonsyreanhydridderivat eller et egnet 2-aminobenzosyrederivat ved omrøring av reaktantene under tilbakeløp i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som triklormetan, pyridin og lignende.

Mellomproduktene med formel (II-H-a) kan alternativt fremstilles fra benzodiazepin-2-on-derivater ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i reaksjonsskjema 4.

Mellomproduktene med formel (II-H) der R<3> er C. ,-alkyl, rester som representeres ved R 3—a og mellomproduktene ved formelen kan fremstilles ved reduksjon av et amin (XXII-b) eller et imin (LV) ved å følge de reduksjonsprosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av (II-H) fra (XXII) eller

(XXIII).

Iminet (LV) kan fremstilles ved reduksjon av et nitroderivat (LVI) i nærvær av hydrogen og en egnet metallkatalysator som palladium-på-trekull, platinaoksyd eller lignende. Ketonet med formelen (LVI) kan i sin tur fremstilles fra 2-amino-3-nitrobenzosyre eller et funksjonelt derivat derav (XXXII) og et cx-aminoketon (LVII) ved å følge kjente N-acylerings-prosedyrer.

Mellomproduktene med formel (IV) der Ri, R<2> og R<3> er som angitt under formel (I) og

(a) R<4> og R<5> hver uavhengig betyr C^_^-alkyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, hydroksy, C^^-alkyloksy, amino-eller mono- eller di(C^^-alkyl )amino, eller (b) R<4> er hydrogen og R<5> er cyano, nitro, trifluormetyl, hydroksy, C^_^-alkyloksy, amino eller mono- eller di(C1_^-alkyl)amino; rester R<4> og R^ som representeres ved restene R<4>-a henholds-vis R<5>-a, og mellomproduktene med formel (IV-a), er nye.

Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i EP-A-0 336 466. For eksempel kan mellomproduktene med formel (IV), både nye og kjente, fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (IV-b) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer som beskrevet ovenfor for omdanning av mellomproduktene (V) til forbindelser med formel (I).

Mellomproduktene med formel (IV) og (IV-b) kan fremstilles fra et mellomprodukt med formel (II-H) ved omsetning med en forbindelse med formel (LVIII) hvori L er en egnet avspaltbar gruppe.

Egnede forbindelser med formelen (LVIII) er for eksempel urea, di(C^^-alkyl)karbonat, karbonsyrediklorid, triklor-metylklorformat, 1,1'-karbonylbis[lg-imidazol], etylklor-format og lignende. Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennom-føres ved å følge de prosedyrer som er beskrevet ovenfor for omdanning av mellomproduktene med formel (II) til forbindelser med formel (I).

I alle de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer definerer den kjemiske angivelse av mellomproduktene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former; blandinger av et antall mulige stereokjemisk isomere former; blandinger av et antall mulige stereokjemisk isomere former som for eksempel diastereomere blandinger, enantiomere blandinger, for eksempel racemater og anrikede enantiomere blandinger; og de enantiomere rene isomere former av basismolekylstrukturen.

Stereokjemisk isomere former av mellomproduktene som beskrevet i de foregående reaksjonsskjemaer og av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan diastereoisomerene separeres ved fysikalske separeringsmetoder som destillasjon, selektiv krystallisering, kromatografiske teknikker som motstrøms-fordeling, væskekromatografi eller lignende teknikker.

Enantiomert rene mellomprodukter kan hensiktsmessig oppnås fra de enantiomert rene isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at de efterfølgende reaksjoner skjer stereospesifikt. Spesielt interessante enantiomert rene utgangsstoffer for bruk i de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer er aminosyrer og/eller substituerte derivater derav med formelen R<1H>NH-CER<2->COOR (XLV), og de tilsvarende aminoalkanoler og/eller substituerte derivater derav med formelen R1HNH-CER<2->CE(R<3>)0E (XIX).

Alternative enantiomert rene mellomprodukter kan også oppnås ved separering av de tilsvarende racemater, for eksempel ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive gjenoppløsningsmidler, kromatografi av distereomere derivater, kromatografi av racematet over en chiral stasjonær fase og lignende teknikker.

Forbindelsene med formel (I) viser antivirale og spesielt antiretrovirale egenskaper. Inntil nylig ble retroviruser ansett å være de patogene stoffer kun i et antall sykdommer hos ikke-humane varmblodige dyr til forskjell fra viruser som i heller lang tid har vært kjent å være grunnen til et stort antall sykdommer både i varmblodige dyr og mennesker. Fordi det har vært fastslått at et retrovirus, human immundefekt-virus, EIV, og så kjent som LAV, ETLV-III eller ARV, er det etiologiske middel for AIDS hos mennesker, har retrovirale infeksjoner og behandling av subjekter som lider derav, vært viet den største oppmerksomhet. EIV-viruset infekterer fortrinnsvis humane T4—celler og ødelegger dem eller forandrer deres normale funksjon, spesielt koordineringen av immunsystemet. Som et resultat har en infisert pasient et stadig synkende antall T4-celler som i tillegg også oppfører seg unormalt. Således er det immunologiske forsvarssystem ikke i stand til å bekjempe infeksjoner og neoplasma og HIV-infiserte subjekter dør vanligvis ved opportunistiske infeksjoner som pneumoni eller av kreft, i stedet for som et direkte resultat av EIV-infeksjoner. Andre tilstander forbundet med EIV-infeksjoner er trombocyttpeni, Kaposi's sarkom og infeksjoner av sentralnervesystemet karakterisert ved progressive demyelinasjon, noe som resulterer i dementia og symptomer som progressiv dysartri, ataksi og desorien-tering. HIV-infeksjon har videre vært forbundet med perifer neuropati, progressiv generalisert lymfadenopati, PGL og AIDS-relatert kompleks, ARC. De antivirale, spesielt antiretrovirale og særlig anti-HIV egenskapene til forbindelsene med formel (I) antyder at forbindelsene og mellomproduktene er brukbare antivirale kjemoterapeutika for profylakse eller behandling av varmblodige dyr som lider av virale infeksjoner og mer spesielt for behandling av mennesker infisert av HIV-virus og spesielt HIV-1.

På grunn av deres antivirale og spesielt deres antiretrovirale egenskaper er forbindelsene med formel (I), deres farmasøytisk akseptable salter og stereokjemisk isomere former derav, brukbare ved behandling av varmblodige dyr som er infisert med viruser og spesielt retroviruser, eller for profylakse av disse varmblodige dyr. Eksempler på human retrovirale infeksjoner er HIV og spesielt HIV-1 og HTLV-I (human T-lymfotropisk virustype I), som forårsaker leukemi og lymfom. Som eksempler på ikke-human animal retroviral infeksjon kan nevnes FeLV (felin leukemivirus) som forårsaker leukemi og immunodefekter. Tilstander som kan forhindres eller behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt tilstander forbundet med HIV og andre patogene retroviruser, inkluderer AIDS, AIDS-relatert kompleks ARC, progressivt generalisert lymfadenopati, PGL, så vel som kroniske CNS-sykdommer forårsaket av retroviruser som for eksempel HIV-medierte dementia og multiple sklerose.

I lys av sin antivirale og spesielt antiretrovirale aktivitet kan de angjeldende forbindelser på vanlig måte formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrering.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle delangivelser på vektbasis.

EKSPERIMENTELL DEL

A. Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel 1

a) Til en omrørt oppløsning av 11,8 deler 1-propanamin i 24,9 deler 1,1'-oksybisetan ble det satt en oppløsning av 18,1

deler etyl-2-brompropanoat i 24,9 deler 1,1'-oksybisetan ved romtemperatur i løpet av 3 minutter. Efter omrøring i 72 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblåndingen

filtrert og filtratet skyllet med en liten mengde 1,1'-oksybisetan. De kombinerte 1,1'-oksybisetansjikt ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde 15,9 deler tilsvarende lOOSé etyl-N-propylalanin som en rest (mellomprodukt 1).

b) En blanding av 9,90 deler 2-amino-3-nitrobenzosyre og 32,4 deler tionylklorid ble omrørt i 15 minutter under

tilbakeløp og under argon. Efter 15 minutter ble overskuddet av tionylklorid fjernet under redusert trykk og man oppnådde 10,8 deler tilsvarende 10056 2-amino-3-nitrobenzoylklorid som en rest (mellomprodukt 2).

c) Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 8,65 deler mellomprodukt 1 og 5,52 deler N,N-dietyletanamin i 53,2

deler diklormetan ble det i løpet av 10 minutter satt en suspensjon av 10,83 deler mellomprodukt 2 i 119,7 deler diklormetan under argon. Efter 5 minutter ble isbadet fjernet og omrøringen fortsatt i en time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert suksessivt med vann, mettet NaEC03-oppløsning, 2N sitronsyre og nok en gang mettet NaHC03-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 19,14 deler tilsvarende 10056 etyl-N-(2-amino-3-nitrobenzoyl )-N-propylalanin (mellomprodukt 3).

d) En oppløsning av 17,5 deler mellomprodukt 3 i 80 deler etanol ble hydrogenert ved 3,5 x 10^ Pa og romtemperatur

med 2,0 deler 10 #-ig palladium-på-trekull som kataly-

sator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatomé;]ord og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppvarmet ved 3,3 x IO<3> Pa i et oljebad ved 100°C i 1J4 time. Efter avkjøling ble oljen renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CB^C^iCHsOH 20:1) og man oppnådde 4,6 deler tilsvarende 34,456 9-amino-3-metyl-4-propyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H,4H)-dion som en rest (mellomprodukt 4).

e) Til en omrørt og til 0°C avkjølt suspensjon av 1,28 deler litiumaluminiumhydrid i 52 deler 1,2-dimetoksyetan under

argon ble det satt 1,39 deler mellomprodukt 4 i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble først omrørt i 2 timer ved CC og derefter i 72 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen bråkjølt med en oppløsning av 1,3 deler vann og 3,6 deler tetrahydrofuran, 1,3 deler 15 #-ig natriumhydroksydoppløsning og 3,9 deler vann. Efter omrøring i en time ble det hele filtrert. Resten ble kokt under tilbakeløp i 5 minutter i 45 deler tetrahydrofuran og så filtrert igjen. De kombinerte filtrater ble tørket, filtrert og fordampet under redusert trykk og man oppnådde 1,24 deler tilsvarende 100# 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-4-propyl-lH-l,4-benzodiazepin-9-amin (mellomprodukt 5).

Eksempel 2

a) Til en omrørt og til -12°C avkjølt blanding av 9,10 deler 2-amino-3-nitrobenzosyre, 6,95 deler metyl-L-a-alanin.

monohydroklorid, 13,50 deler 1-hydroksy-lH-l,2,4-benzo-triazol.monohydrat og 178 deler tetrahydrofuran ble det porsjonsvis satt 5,05 deler N-metylmorfolin og efter 5 minutter, 10,3 deler N,N-metantetraylbis[cykloheksanamin] under argon. Omrøringen ble fortsatt i 5% time ved -12°C og 15 timer ved romtemperatur. Efter avkjøling til 0°C i Yi time ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og

mettet NaHC03. Etylacetatsjiktet ble separert, vasket med mettet NaHCC>3, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble mettet med heksan, filtrert og tørket og man oppnådde 13,08 deler tilsvarende 97,9$ (-)-metyl-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)amino]propanoat med smeltepunkt 132,9°C (mellomprodukt 6).

b) En blanding av 12,58 deler mellomprodukt 6, 3,50 deler 10 %- ig palladium-på-trekull og 158 deler etanol ble

hydrogenert i en Parr-apparatur i 4 timer ved romtemperatur og et trykk på 3,1 x IO<5> Pa. Katalysatoren ble filtrert av over diatomejord og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble anbragt under et trykk på

3,3 x 103 Pa og oppvarmet til 150"C i 10 minutter og 202°C i 40 minutter under omrøring. Efter avkjøling ble det knuste faststoff triturert med etanol. Produktet ble filtrert av og vasket med kald etanol og 1,1'-oksybisetan og man oppnådde 5,58 deler tilsvarende 57,7# (+)-(S)-9-amino-3,4-dihydro-3-metyl-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-dion (mellomprodukt 7).

c) Ved 25°C og under argon ble 5,00 deler mellomprodukt 7 tilsatt til en suspensjon av 5,55 deler litiumaluminiumhydrid i 154,5 deler 1,4-dioksan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Efter avkjøling til 10°C ble det suksessivt tilsatt 5,55 deler vann, 9,16 deler 15$ NaOH og 16,65 deler vann. Det hele ble omrørt i 2 timer og så filtrert. Precipitatet ble vasket suksessivt med 178 deler varm tetrahydrofuran og 133 deler varm diklormetan. De kombinerte filtrater ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble helt i en oppløsning av 7,36 deler N-metylmorfolin i 133 deler diklormetan. Det hele ble satt til en oppløsning av 4,82 deler triklormetyl-klorformat i 160 deler diklormetan i løpet av 15 minutter og ved 0°C og under argon. Efter omrøring i 10 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert ved fordamping. 70 deler av en 15 %-ig vandig 1,4-dioksanoppløsning ble satt til resten og det hele oppvarmet på et dampbad under nitrogen i 45 minutter, avkjølt og ekstrahert med 2 x 66,5 deler diklormetan. Det vandige sjikt ble filtrert og gjort basisk med konsentrert NH4OH. Precipitatet ble filtrert av, vasket med en liten mengde kaldt vann, tørket og triturert to ganger med 6,24 deler 2-propanol, noe som ga 1,59 deler tilsvarende 32,1$ (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 206,5°C (mellomprodukt 8).

d) Til en omrørt oppløsning av 0,64 deler mellomprodukt 8, 0,5 deler natriumkarbonat, 0,52 deler kaliumjodid og 9,4

deler N,N-dimetylformamid ble det satt 0,56 deler 1-brom-3-metyl-2-buten ved romtemperatur og under argon. Efter omrøring 124 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom 32 deler diklormetan og 35 deler natriumkloridoppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert igjen med 32 deler diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med 35 deler natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble krystallisert fra 6,5 deler acetonitril. Det krystalliserte produkt ble filtrert av og tørket i 16 timer ved 81"C under høyvakuum og man oppnådde 0,38 deler tilsvarende 4556 ( +)-(S )-4 , 5 ,6 ,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk]-[1,4]benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 136,4°C (mellomprodukt 9).

e) En suspensjon av 38,16 deler mellomprodukt 9 og 15 deler natriumkarbonat i 578 deler fosforylklorid ble omrørt i 2

dager ved 60°C under nitrogenatmosfære. Overskuddet av fosforylklorid ble destillert av under vakuum ved 30-50°C. Det resulterende faststoff ble avkjølt (isbad) og derefter oppløst i 500 deler vann. Under heftig omrøring ble oppløsningen gjort basisk ved langsom tilsetning av 1000 ml mettet NaHC03. Produktet ble ekstrahert med 3 x 355

deler diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet NaHCC-3 og mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 27 deler tilsvarende 66,5$

(S )-2-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin (mellomprodukt 10).

Eksempel 3

a) En oppløsning av 2,6 deler metyl-2-brom-3-nitrobenzoat, 1,75 deler N-[(2-amino-l-metyl)etyl]benzenmetanamin og

1,06 deler natriumkarbonat i 8 deler 1-butanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Til resten ble det satt 20 deler vann og produktet ble ekstrahert 2 x 30 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Fra den oljeaktige frie base ble hydrokloridsaltet fremstilt på vanlig måte. Saltet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og tørket og man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 89,556 metyl-3-nitro-2-[[2-metyl-2-[(fenyl-metyl )amino]etyl]amino]benzoat.hydroklorid med smeltepunkt 204°C (mellomprodukt 11).

b) En blanding av 3,8 deler mellomprodukt 11, 15 deler av en 2N natriumhydroksydoppløsning og 4 deler 2-propanol ble

omrørt og kokt under tilbakeløp i en time. Til den kokende reaksjonsblanding ble det satt en oppløsning av 3 deler konsentrert saltsyre og 5 deler vann. Efter avkjøling ble produktet filtrert av, vasket med vann og omkrystallisert fra 80 deler iseddik, hvorved man oppnådde 3 deler tilsvarende 82# 3-nitro-2-[[[2-[(fenylmetyl)amino]-2-metyl]etyl]amino]benzosyre med smeltepunkt 227°C (mellomprodukt 12).

c) En blanding av 189,3 deler mellomprodukt 12, 400 deler tionylklorid og 400 deler metylbenzen ble omrørt og kokt

under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i 600 deler metylbenzen. Det

hele ble behandlet med en natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning. Det separerte organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumkarbonat, filtrert og konsentrert til et volum på ca. 500 deler. Efter henstand ved romtemperatur ble produktet delvis utfelt. Det ble filtrert av filtratet ble satt til side), vasket suksessivt med 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og tørket hvorved man oppnådde en første fraksjon på 123,5 deler uren 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro-4-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepin-5-on. Fra moderluten ble oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i 160 deler kokende 2-propanol og krystallisert ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket suksessivt med 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og tørket og man oppnådde en andre mindre ren fraksjon på 28 deler 2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro-4-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on. Begge råfraksjoner ble omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 137 deler tilsvarende 85% 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro-4-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepin-5-on med smeltepunkt 125°C (mellomprodukt 13).

d) Til en omrørt og under tilbakeløp kokende suspensjon av 14 deler litiumaluminiumhydrid i 40 deler benzen og 50 deler

tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 20,2 deler mellomprodukt 13 i 200 deler tetrahydrofuran, og det hele ble omrørt ytterligere og kokt under tilbakeløp i 2Vt time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i knust is og dekomponert ved suksessiv tilsetning av vann, 15 %- lg natrium-hydroksydoppløsning og igjen med vann. Det uorganiske materialet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Til resten ble det satt 40 deler metylbenzen og denne oppløsning ble fordampet til tørr tilstand, hvorved man oppnådde 19,8 deler tilsvarende 87,656 9-amino-2 ,3 ,4 ,5-tetrahydro-3-metyl-4-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepin-5-on som en rødfarvet, oljeaktig rest (mellomprodukt 14) som ble benyttet uten ytterligere rensing i det neste trinn.

e) En blanding av 19,8 deler mellomprodukt 14 og 7,2 deler urea ble oppvarmet til en temperatur mellom 210 og 220°C

inntil skumming og utvikling av gassformig ammoniakk ga seg (efter 10 minutter). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 100°C og kokt med 120 deler IN saltsyreoppløsning. Oppløsningen ble dekantert fra den oljeaktige rest,

behandlet med aktivert trekull og filtrert. Filtratet ble avkjølt, gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert en gang med 75 deler triklormetan og en gang med 150 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet. Resten ble triturert i 24 deler 2-propanol, filtrert av og omkrystallisert fra etanol og derefter fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 11,556 4 ,5 ,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(fenylmetyl )imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 205°C (mellomprodukt 15).

f) En blanding av 8 deler mellomprodukt 15, 1 del 10 56-ig palladium-på-trekull i 80 deler iseddik ble hydrogenert

ved ca. 38°C. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og eddiksyren fordampet. Resten ble oppløst i 75 deler vann og oppløs-ningen ble gjort alkalisk med 30 deler konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning. Produktet krystalliserte ved romtemperatur. Det ble filtrert av, vasket med vann og omkrystallisert fra 20 deler 2-propanol og man oppnådde 3,7 deler tilsvarende 66,856 4 ,5 ,6 ,7-tetrahydro-5-metyl-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on med smeltepunkt 190,5°C (mellomprodukt 16).

g) Til en omrørt oppløsning av 1,0 del mellomprodukt 16, 0,816 deler kaliumjodid og 0,782 deler natriumkarbonat i

56,4 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,88 deler l-brom-3-metyl-2-buten i 14 deler N,N-dimetylformamid. Efter omrøring i 22V£ time ved

romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under

vakuum ved ca. 70"C. Resten ble fordelt to ganger mellom 130 deler diklormetan og 100 deler vann:mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning i volumforholdet 50:50. De kombinerte vandige sjikt ble ekstrahert med 78 deler diklormetan. Diklormetansjiktene ble kombinert og ekstrahert med 100 deler mettet natriumkloridoppløsning. Ekstrakten ble tørket, filtrert og konsentrert under vakuum ved ca. 40°C. Resten ble krystallisert to ganger fra 16 deler acetonitril. Det hele ble avkjølt i 45 minutter ved 0 til 5"C, det krystalliserte produkt ble filtrert av, vasket med 4 deler kald (0-5°C) acetonitril og tørket over natten under vakuum ved 78°C hvorved man oppnådde 0,805 deler tilsvarende 60,3$ (±)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5-jk]-[1,4]benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 158,0<*>C (mellomprodukt 17).

h) En suspensjon av 1,0 deler mellomprodukt 17 i 8,25 deler fosforylklorid ble oppvarmet i 15 timer til 90°C under

nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten fordelt mellom mettet NaHC03 og diklormetan. Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03 og mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 1,05 deler tilsvarende 98,356 2-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzo-diazepin (mellomprodukt 18).

Eksempel 4

a) En blanding av 41,49 deler 6-klor-2H-3,1-benzoksazin-2,4(lH)-dion og 31,40 deler metyl-L-a-alanin.monohydroklorid i 108 deler pyridin ble kokt under tilbakeløp i 10 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Bunnfallet ble filtrert av, skyllet med vann og triturert i etanol. Produktet ble filtrert av og skyllet med etanol og man oppnådde 24,77 deler tilsvarende 52 ,556 (S)-7-klor-3,4-dihydro-3-metyl-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-dion (mellomprodukt 19).

b) 24,55 deler mellomprodukt 19 ble tilsatt dråpevis til 142 deler salpetersyre ved 0'C under argon. Efter 3tø time ved

0"C ble oppløsningen langsomt satt til 450 deler is under omrøring. Precipitatet ble filtrert av, skyllet med vann og tørket ved romtemperatur over natt, hvorved man oppnådde 27,84 deler tilsvarende 93, 9% (S)-7-klor-3,4-dihydro-3-metyl-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-dion (mellomprodukt 20). c) Til en til 0°C avkjølt suspensjon av 18,2 deler litiumaluminiumhydrid i 261 deler 1,2-dimetoksyetan ble det

porsjonsvis satt 16,14 deler av mellomprodukt 20 under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C og 40 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling til 0°C ble det tilsatt en blanding av 18,2 deler vann og 48,1 deler tetrahydrofuran, 21,1 deler 15 %- lg NaOH og 54,6 deler vann. Blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur og derefter filtrert. Precipitatet ble kokt under tilbakeløp i tetrahydrofuran i 5 minutter og filtrert av igjen. De kombinerte filtrater ble tørket, filtrert zg fordampet og resten ble oppløst i 399 deler diklormetan. Efter tørking og filtrering ble denne oppløsning kombinert med 18,2 deler N-metylmorfolin og det hele ble dråpevis tilsatt til en blanding av 11,9 deler triklormetylklor-format og 665 deler diklormetan ved 0°C og under argon. Det hele ble fordampet og resten tatt opp i 150 ml vannrl,4-dioksan 85:15. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer på et dampbad under nitrogen. Efter avkjøling ble faststoffet filtrert av og oppløst i 80 deler vann. Oppløsningen ble gjort basisk med NH2OH og omrørt i 45 minutter. Produktet ble filtrert av og krystallisert suksessivt fra acetonitril og 2-propanol og man oppnådde 2,28 deler tilsvarende 16* ( + )-(S)-9-klor-4,5,6,7-

tetrahydro-5-metylimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on med smeltepunkt 202,2°C;

[a]2,0 = +72,6° (c = 0,98* i metanol) (mellomprodukt 21).

d) Til en omrørt blanding av 2,99 deler mellomprodukt 21, 2,00 deler natriumkarbonat, 2,08 deler kaliumjodid og 37,6

deler N,N-dimetylformamid ble det satt 2,24 deler 1-brom-3-metyl-2-buten under argon. Efter omrøring i 4 dager ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet og resten fordelt mellom vann og diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril. Produktet ble filtret av, vasket med kald acetonitril og tørket og man oppnådde 1,74 deler tilsvarende 45,2* (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H )-on med smeltepunkt 135,6"C (mellomprodukt 22).

e) En suspensjon av 2,5 deler mellomprodukt 22 og 0,87 deler natriumkarbonat i 33 deler fosforylklorid ble omrørt i 24

timer ved 90°C og under nitrogen. Overskuddet av fosforylklorid ble destillert av under vakuum. Det resulterende faststoff ble avkjølt i isbad og derefter tatt opp i vann. Under heftig slynging ble blandingen gjort basisk ved langsom tilsetning av mettet NaHC03. Produktet ble ekstrahert med 3 x 44,3 deler diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet NaHCOs og mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 2,57 deler tilsvarende 97,0* (S)-2,9-diklor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzo-diazepin (mellomprodukt 23).

f) En blanding av 298,42 deler mellomprodukt 20 og 3324 deler etanol ble hydrogenert ved 50°C og vanlig trykk med 21,04

deler 5 *-ig platina-på-trekull. Ved slutten av hydroge-neringen ble temperaturen hevet til 70°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og katalysatoren vasket med

kokende etanol. Filtratet ble omrørt over natt i et isbad og derefter konsentrert. Resten ble avkjølt på is.

Precipitatet ble filtrert av, vasket med metylbenzen og tørket i vakuum ved 50°C hvorved man oppnådde 187,7 deler tilsvarende 74,6* (S)-9-amino-7-klor-3,4-dihydro-3-metyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (mellomprodukt 24). g) Til en i isbad avkjølt suspensjon av 29,3 deler litiumaluminiumhydrid i 392 deler 1,2-dimetoksyetan ble det porsjonsvis satt 30,78 deler mellomprodukt 24 under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 22 timer, avkjølt til 0-5°C og derefter opparbeidet med en blanding av 36,5 deler 1,2-dimetoksyetan og 42 deler vann. Derefter ble det tilsatt 48,7 deler 15 *-ig NaOH og 135 deler vann. Efter omrøring i 15 minutter ble det hele filtrert og precipitatet vasket med 1,2-dimetoksyetan. De kombinerte filtrater ble fordampet og resten ble tørket, hvorved man oppnådde 25,4 deler tilsvarende 93,7* (S)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-lH-l,4-benzodiazepin-9-amin (mellomprodukt 25).

h) Til en til 40°C oppvarmet oppløsning av 91 deler mellomprodukt 25 i 500 ml 1,2-dimetoksyetan ble det suksessivt

satt 1253 deler N,N-dimetylformamid, 66,98 deler natriumkarbonat og 71,38 deler kaliumjodid. Efter avkjøling til 0-5°C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 271,3

deler l-klor-3-metyl-2-buten i 270 deler N,N-dimetyl-formamid under nitrogen. Det hele ble omrørt i 18 timer ved 0-5°C og derefter fordelt mellom diklormetan og vann. Vannsjiktet ble separert og reekstrahert med diklormetan. De kombinerte diklormetansjikt ble vasket syv ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; C6H5CH3:i.C3H7OH 98:2). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 43,64 deler tilsvarende 51,8* (S)-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-4-(3-metyl-2-butenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-9-amin (mellomprodukt 26).

B. Fremstilling av sluttforbindelser

Eksempel 5

Til en omrørt oppløsning av 1,24 deler mellomprodukt 5 i 4,5 deler etanol og 1,1 deler vann ble det satt 0,36 deler kaliumhydroksyd. Efter omrøring i 8 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 0,5 deler karbondisulfid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og derefter oppvarmet en time i et oljebad ved 90"C. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med 5,6 deler vann og derefter ble det tilsatt 0,47 deler eddiksyre. Blandingen ble filtrert og filtratet behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Det hele ble ekstrahert to ganger med 32,5 deler diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: CH2C12:CH30H 10:1). De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble triturert i acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,30 deler tilsvarende 20,4* 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-propyllmidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-tion med smeltepunkt 149-151"C (forbindelse 1).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å gå ut fra 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-4-allyl-lH-l,4-benzodiazepin-9-amin kan man også fremstille 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-allyl-imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-tion (forbindelse 2).

Eksempel 6

Til en oppløsning av 2,57 deler mellomprodukt 23 i 27,7 deler etanol ble det satt 1,21 deler tiourea. Efter koking under tilbakeløp i 24 timer ble reaksjonsblandingen fordampet og resten fordelt mellom mettet NaHC03 og diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03 og mettet NaCl, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi (flash; silikagel; CH2C12:CH3OH 30:1; HPLC; silikagel; CH3COOC2H5rheksan 4:6). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 0,34 deler tilsvarende 13,3* (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-tion med smeltepunkt 180,3°C;

[a]J° = +8,3" (c = 0,96* i metanol) (forbindelse 3).

På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (±)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(lH)-tion med smeltepunkt 128°C under dekomponering (forbindelse 4).

( + )-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl )-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion med smeltepunkt 174,5°C;

[a]2,0 = +15,95° (c = 1* i etanol) (forbindelse 5).

Eksempel 7

En blanding av 43,0 deler mellomprodukt 26, 3152 deler diklormetan og 30,1 deler N,N-dietyletanamin ble omrørt ved 0-5°C under nitrogen og avskjermet fra lys. En oppløsning av 16,3 deler tiofosgen i 299 deler diklormetan ble tilsatt dråpevis ved 0-5°C. Det hele ble omrørt i en time ved 0-5°C og derefter konsentrert til ca. 1000 ml. Resten ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; C6H5CH3:CH43C00C2H5 88:12). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og man oppnådde 19,5 deler tilsvarende 51,2* (+)-(S)-9-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-tion med smeltepunkt 186,3°C;

[a]2,0 = +11,79° (konsentrasjon = 1* i CE3OH) (forbindelse 3).

Alle andre forbindelser som anført i tabell I kan fremstilles ved å følge prosedyren det henvises til i denne kolonne:

C. Farmakologisk eksempel

En hurtig, følsom og automatisert analyseprosedyre ble benyttet for in-vitro-evaluering av anti-HIV-midler. En HIV-1-transformert T4-cellelinje, MT-4, som tidligere er vist (Koyanagi et al., "Int. J. Cancer", 36, 445-451, 1985) å være meget følsom overfor og permissiv for HIV-infeksjon, tjente som målcellelinje. Inhibering av HIV-indusert cytopatisk effekt ble benyttet som sluttpunkt. Levedyktigheten til både HIV- og mock-infiserte celler ble fastslått spektrofoto-roetrisk via in-situ-reduksjon av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl )-2,5-difenyltetrazoliumbromid, MTT. Den 50 *-ige cytotoksiske dose, CD50 i jjg/ml, ble definert som den konsentrasjon av forbindelsen som reduserte absorbansen og den mock-infiserte kontrollprøve med 50*. Prosentual beskyttelse oppnådd av forbindelsen i HIV-infiserte celler ble beregnet ved formelen: hvorved (ODt)hiV er den optiske densitet målt med en gitt konsentrasjon av prøveforbindelsen i HIV-infiserte celler; (0Dc)eiv er den optiske densitet målt for kontroll ikke-behandlede HIV-inf iserte celler; (ODc)mock er den °P"tiske densitet målt for kontroll ikke-behandlede mock-infiserte celler; idet alle optiske densitetsverdier ble bestemt ved 540 nm. Den dose som ga 50* beskyttelse i henhold til den ovenfor gitte formål, ble definert som 50* effektiv dose (ED50 i jjg/ml). Forholdet CD50:ED50 ble definert som selektivitetsindeksen (SI).

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I):

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller stereokjemisk isomere former derav, der

R<1> er C^_^-alkyl, C3_^-alkenyl eller C^_^-alkyl substituert med C3_6-cykloalkyl;

R<2> er hydrogen eller C^_^-alkyl;

R<3> er hydrogen eller C^_^-alkyl; og

R<4> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, C1_6-alkyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, hydroksy eller C^^-alkyloksy, karakterisert veda) å kondensere et 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-

benzodiazepin med formelen

der R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel L-C(=S)-L(III), der L er en avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel eller b) at et 4 ,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][l,4]-benzo-diazepin-2-on med formelen

der R1, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt i formel (I), omsettes med et halogeneringsmiddel og det således oppnådde 2-halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin derefter omsettes med tiourea eller et alkalimetalltiosulfat i et reaksjonsinert oppløsnings-middel .