FI92830B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso/4,5,1-jk//1,4/bentsodiatsepiini-2(1H)-tionijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

92830

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepii-ni-2(lH)-tionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti sesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso-[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (1) 10 H-N-^ 3 RS—,1, 15 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on Ci.j-alkyyli, C3.6-alkenyyli tai C^-alkyyli, 20 joka on substituoitu C3_6-sykloalkyylillä; R2 on vety tai Cj.g-alkyyli; R3 on vety tai C^-alkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C1.6-alkyy-li, halogeeni, syaani, nitro, trifluorimetyyli, hydroksi 25 tai Cj.g-alkyylioksi.

Julkaisussa Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 53-59, on selostettu kolmea tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentso-diatsepiinia. Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet eroavat niistä sikäli, että imidatsoryhmässä on subs-30 tituenttina tiokso-ryhmä ja että mainitut yhdisteet omaa-vat virusten vastaista vaikutusta.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös olla tau-tomeerimuodossaan. Mainittu tautomeeri-muoto, vaikkakaan sitä ei ole nimenomaan osoitettu edellä olevassa kaavassa, 35 on tarkoitettu sisällytettäväksi tämän keksinnön piiriin.

2 92830

Edellä olevissa määritelmissä termi halogeeni merkitsee yleisesti fluoria, klooria, bromia ja jodia; C1.6-alkyyli määrittelee suora- ja sivuketjuiset tyydytetyt hiilivetyradikaalit, joissa on 1-6 hiiliatomia kuten esi-5 merkkeinä metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, bu-tyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, l>l-dimetyy-lietyyli, pentyyli, heksyyli ja näiden kaltaiset radikaalit; C3_6-alkenyyli määrittelee suora- ja sivuket juiset hiilivetyradikaalit, joissa on yksi kaksoissidos ja joissa on 10 3-6 hiiliatomia kuten esimerkeinä 2-propenyyli, 2-butenyy- li, 3-butenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, pentenyyli, hek-senyyli ja näiden kaltaiset radikaalit; C3_6-sykloalkyyli merkitsee syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä.

15 Erilaisten substituenttien luonteesta riippuen kaa van (I) mukaisissa yhdisteissä voi olla useita epäsymmetrisiä hiiliatomeja. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden kemiallinen nimitys merkitsee kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen 20 seosta, mainittujen seosten käsittäessä perusmolekyyli-rakenteen kaikki diastereomeerit ja enantiomeerit. Kunkin kiertokeskuksen täsmällinen rakenne voidaan osoittaa ste-reokemiallisin tuntomerkein R ja S, tämän R- ja S-merkin-nän vastatessa sääntöjä, joita on selostettu julkaisussa 25 Pure Appi. Chem. 1976, 45, 11-30. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitus sisällyttää keksinnön piiriin.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada sovelta-30 maila alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin kuten selektiivisin kiteytys- ja kromatograafisin menetelmin, esim. vastavirtaus-jakautus, nestekromatografiaa ja näiden kaltaisia menetelmiä käyttäen; ja enantiomeerit voidaan erot-35 taa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden dias- 3 92830 tereomeerisuoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa. Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada myös sopivien lähtöaineiden vastaavista tai puhtaista stereokemiallisesti isomeerisista muodoista edellyttäen 5 että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja niin ollen ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisten toksittomien happoadditiosuolojensa muotoihin käsittelemällä sopivien happojen kanssa kuten esimer-10 kiksi epäorgaanisten happojen, esim. kloorivetyhapon, bro-mivetyhapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon, hydroksietikkahapon, 2-hydrok-15 sipropionihapon, 2-oksopropionihapon, oksaalihapon, malo- nihapon, meripihkahapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E)-2-fumaa-rihapon, 2-hydroksimeripihkahapon, 2,3-dihydroksimeripih-kahapon, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyylihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfoni-20 hapon, 4-metyylibentseenisulfonihapon, sykloheksaanisulfa- miinihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksi-bentsoehapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa alkalilla käsittelemällä vapaaksi emäsmuodoksi. Termin farmaseuttisesti hyväksyttä- . 25 vät happoadditiosuolat piiriin sisältyvät myös solvaatit, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa ja mainitut solvaatit on tarkoitus sisällyttää tämän keksinnön piiriin. Esimerkkejä sellaisista solvaateista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja näiden kaltaiset solvaa-30 tit.

·;· Erityisiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat yh disteet, joissa R1 on C3.6-alkyyli, C3_6-alkenyyli tai C^-alkyyli, jossa on substituenttina C3_6-sykloalkyyli; ja/tai R2 on Cj_6-alkyyli; ja/tai R5 on vety.

35 Ensimmäiseen erityiseen alaryhmään sisältyvät ne erityiset yhdisteet, joissa R1 on C3_6-alkyyli, C3_6-alkenyy- • · · 92830 4 li tai (C3_6-sykloalkyyli)metyyli; ja/tai R2 on metyyli; ja/tai R3 on vety; ja/tai R4 on vety, metyyli, halogeeni, syaani, nitro tai trifluorimetyyli.

Toiseen erityiseen alaryhmään sisältyvät ne eri-5 tyiset yhdisteet, joissa R2 on metyyli; ja/tai R3 on vety; ja/tai R4 on hydroksi tai C^-alkyylioksi.

Erityisen mielenkiintoisia ensimmäisen erityisen alaryhmän yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on propyyli, 2-propenyyli, 2-butenyyli, 2-metyyli-2-butenyyli, 3-metyy-10 li-2-butenyyli, 2,3-dimetyyli-2-butenyyli tai syklopropyy- limetyyli; ja/tai R4 on vety, metyyli, tai kloori; ja/tai hiiliatomi, jossa on R2, on (S)-konfiguraation mukainen.

Mielenkiintoisimpia yhdisteitä ovat 4,5,6,7-tet-rahydro-5-metyyli-6-propyyli-imidatso-[4,5,1-jk] [l,4]bent-15 sodiatsepiini-2(lH)-tioni; (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5- metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]-bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni; (+)-(S)-9-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso-[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni ja (+)-(S)-20 6-(syklopropyylimetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli- imidatso[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni.

Keksinnön mukaiselle analogiamnetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ja isomeeristen muotojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 25 a) kondensoidaan 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 1,4-bentsodiatsepiini, jolla on kaava (II) nh2 r3 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavan (I) 35 yhteydessä, reagenssin kanssa, joka on CS2 tai CSC12, reaktion suhteen inertissä liuottimessa; tai • · 5 92830 b) tionoidaan 4,5,6,7-tetrahydroimidatso-[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-2-oni/ jolla on kaava (IV) R5-(- IT )-R2 (IV) 10 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavan (I) yhteydessä, saattamalla se reagoimaan fosforioksikloridin kanssa ja muuntamalla näin saatu 2-halogeeni-4,5,6,7-tet-rahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini tioureal-la tai alkalimetallitiosulfaatilla reaktion suhteen iner-15 tissä liuottimessa; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditio-suoloiksi käsittelemällä hapoilla; tai päinvastoin, muutetaan happosuolat vapaiksi emäksiksi alkalilla; ja/tai val-20 mistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.

Menetelmän a) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (II) mukainen 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-bentsodiatsepiini reagenssin kanssa, joka on karbonotiodikloridi tai rikki-, 25 hiili. Mainittu kondensointireaktio voidaan suorittaa tar- koituksenmukaisesti sekoittamalla ja mahdollisesti lämmittämällä reagensseja reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ensisijaisesti sellaisessa, jonka kiehumispiste on suhteellisen korkea, kuten esimerkiksi aromaattisessa hii-30 livedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dime- ·· tyylibentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa; ha- logenoidussa hiilivedyssä, esim. trikloorimetaanissa, tet-rakloorimetaanissa, klooribentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanis-35 sa, 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisbutaanissa, l,l'-oksi-bis(2-metoksietaanissa),1,2-bis(2-metoksietoksi)etaanissa • · 6 92830 ja näiden kaltaisessa liuottimessa; dipolaarisessa aproot-tisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, 1-me-tyyli-2-pyrrolidinonissa, pyridiinissä, metyylipyridiinis-5 sä, dimetyylipyridiinissä, tetrahydrotiofeeni-1,1'-dioksidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; tai sellaisten liuottimien seoksessa. Eräissä tapauksissa voi olla suositeltavaa lämmittää reagensseja liuottimetta. Edelleen voi olla sopivaa lisätä reaktioseokseen emästä kuten esi-10 merkiksi tertiääristä amiinia, esim. N,N-dimetyylietaani-amiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia, 4-metyyli-morfoliinia ja näiden kaltaisia amiineja. Kun reagenssi on rikkihiili, reaktio voidaan suorittaa myös tarkoituksenmukaisesti alkanolissa, kuten esimerkiksi metanolissa, eta-15 nolissa propanolissa ja näiden kaltaisessa alkanolissa, emäksen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin ja näiden kaltaisen emäksen läsnä ollessa, tai rikkihiilen ollessa liuottimena, ja sopivan emäksen kuten esimerkiksi alkyyli-magnesiumhalogenidin, esim. etyylimagnesiumbromidin, al-20 kyylilitiumin, esim. butyylilitiumin, amiinin, esim. N,N-dietyylietaaniamiinin, karbodi-imidin. esim. N,N-disyklo-heksyylikarbodi-imidin ja näiden kaltaisten reagenssien läsnä ollessa. Tai vaihtoehtoisesti jälkimmäinen reaktio voidaan suorittaa myös emäksisessä liuottimessa, kuten , 25 esimerkiksi pyridiinissä tai tämän kaltaisessa liuottimes- sa, fosfiitin kuten esimerkiksi difenyylifosfiitin läsnä ollessa.

Menetelmän b) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös tionoimalla kaavan (IV) mu-30 kainen 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodi-;· atsepin-2-oni noudattamalla alalla tunnettuja karbonyylin tiokarbonyyliksi muuntamisreaktioita saattamalla se reagoimaan halogenointi-reagenssin kanssa, joka on fosforiok-sikloridi, mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa, eri-35 tyisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa ja mahdollisesti reaktion suhteen inertin liuottimen ja emäksen läsnä • · · 7 92830 ollessa, kuten esimerkiksi, natriumkarbonaatin, natriumve-tykarbonaatin, kaliumkarbonaatin ja näiden kaltaisen emäksen läsnä ollessa. Näin saatu 2-halogeeni-4,5,6,7-tetra-hydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini muutetaan 5 kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi saattamalla se reagoimaan tiourean tai alkalimetallitiosulfaatin, esim. nat-riumtiosulfaatin kanssa sopivassa reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa kuten esimerkiksi vedessä tai alkano-lissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-propanolissa, 2-10 propanolissa, butanolissa, 1,2-etaanidiolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja 15 tarvittaessa puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Muutamat edellä esitetyissä valmistuksissa käytetyt välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa alan tunnettujen menetelmien 20 mukaisesti, joilla valmistetaan samoja tai samanlaisia yhdisteitä ja eräät välituotteista ovat uusia. Muutamia sellaisia valmistusmenetelmiä selostetaan seuraavassa yksi tyiskohtaisemmin.

Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan valmis-25 taa yleisesti kaavan (Il-a) mukaisesta 9-aminobentsodiat-sepiinista noudattamalla N-alkylointireaktiomenetelmiä kaavan (Vl-a) mukaisen alkylointi-reagenssin kanssa tai kaavan (Vl-b) mukaisen aldehydin tai ketonin kanssa.

NH2 h „3

30 I n /R

, \ R,’w ON-·) tai V"R2 -- CO) -N (Vl-b)

R H

(Π-a) 35 Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan saada N- alkyloimalla kaavan (Il-a) mukainen välituote kaavan rH? 8 92830 (Vl-a) mukaisen reagenssin kanssa, jossa W merkitsee sopivaa reaktiokykyistä poistuvaa ryhmää kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia; tai sulfonyy-lioksi-ryhmää, esim. bentseenisulfonyylioksia, 4-metyyli-5 bentseenisulfonyylioksia, metaanisulfonyylioksia ja näiden kaltaista ryhmää. Mainittu N-alkylointi-reaktio voidaan suorittaa mukavasti reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä 10 ja näiden kaltaisessa liuottimessa; alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja näiden kaltaisessa alkanolissa; ketonissa esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja näiden kaltaisessa ketonissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanis-15 sa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä; dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-di-metyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, nitrobent-seenissä, dimetyylisulfoksidissa, l-metyyli-2-pyrrolidino-nissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, tai sellaisten 20 liuottimien seoksessa. Sopivan emäksen lisäämistä kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin, esim. natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin; natrium-hydridin tai orgaanisen emäksen kuten esimerkiksi N,N-di-etyylietaaniamiinin tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaani- . 25 amiinin ja näiden kaltaisen emäksen lisäämistä voidaan käyttää reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseen. Eräissä tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodidia, esim. kaliumjodidia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat ja sekoittaminen voivat 30 lisätä reaktionopeutta.

[· Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on muu kuin C3.6-alkenyyli ja mainitun R1-radikaalin siinä hiili-atomissa, joka on sen typpiatomin vieressä, jossa mainittu R1 on, on ainakin yksi vetyatomi, joita mainittuja radikaa-35 leja esittää R1"*, ja mainittuja kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistys-N-alkyloimalla kaavan ·· - n 9 92830 (II-a) mukainen välituote kaavan R1_b10 (Vl-b) mukaisen ke-tonin tai aldehydin kanssa. Kaavassa (Vl-b) R1'11 merkitsee geminaalista kaksiarvoista radikaalia, joka on saatu R1_e-H:sta, jossa kaksi geminaalista vetyatomia on korvattu 5 -0:11a.

Mainittu pelkistys-N-alkylointi-reaktio voidaan suorittaa mukvavasti hydraamalla reagensseja katalyytti-sesti sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa alalla tunnettujen katalyyttisten hydraus-10 menetelmien mukaisesti. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai lämmittää reaktionopeuden lisäämiseksi. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, C^-alkanolit, esim. me-tanoli, etanoli, 2-propanoli ja näiden kaltaiset alkano-lit; eetterit, esim. 1,4-dioksaani ja tämän kaltaiset eet-15 terit; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ja tämän kaltaiset hiilivedyt; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi ja näiden kaltaiset liuottimet: esterit, esim. etyyliasetaatti ja tämän kaltaiset esterit; tai sellaisten 20 liuottimien seos. Termi "alalla tunnetut katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan vetyatmosfäärissä ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi puuhiilellä olevan palladiumin, puuhiilellä olevan platinan ja näiden kaltaisen katalyytin läsnä ollessa. Jotta 25 voitaisiin estää reagensseissa ja reaktiotuotteissa ole vien tiettyjen toiminnallisten ryhmien ei toivottu edelleen hydrautuminen reaktioseokseen voi olla edullista lisätä sopivaa katalyysi-myrkkyä, esim. tiofeenia ja tämän kaltaista ainetta. Vaihtoehtoisesti mainittu pelkistys-N-30 alkylointi voidaan suorittaa myös noudattamalla alalla :1 tunnettuja pelkistysmenetelmiä käsittelemällä reagenssien sekoitettua ja haluttaessa lämmitettyä seosta pelkistysai-neen kuten esimerkiksi natriumboorihydridin, natriumsyaa-noboorihydridin, muurahaishapon tai sen suolan erityisesti 35 sen ammoniumsuolan kanssa.

• ·« 10 92830

Seuraavien reaktiokaavojen yksinkertaistamiseksi, N-alkyloituja välituotteita, joissa R1 on kaavan (I) yhteydessä määritelty ja N4-substituoimattomia välituotteita (joissa R1 on korvattu vedyllä), esitetään seuraavassa kaa-5 voin, joissa N4:ssä on substituentti R1H, mainitun R1H:n merkitessä R^tä ja vetyä. Seuraavan kaavion 1 välituotteissa (X), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) ja (XVII), R1h merkitsee myös Ci.g-alkyylikarbonyyliä, aryylikarbonyyliä, (C3.6-sykloalkyyli )karbonyyliä tai [(aryyli)- tai (C3_6-syk-10 loalkyyli)ICi.j-alkyylikarbonyyliä. Mainittuja välituotteita voidaan valmistaa mukavasti noudattamalla alalla tunnettuja N-asylointi-menetelmiä vastaavista välituotteista, joissa R1h on vety, ja pelkistää vastaaviksi N-alkyloiduik-si välituotteiksi metallihydridien kompleksilla tai hydri-15 deillä kuten on selostettu kaavion 1 reaktiovaiheessa A. Kaikissa seuraavissa reatkiokaavioissa välituotteet, joissa R1h on vety, voidaan myös muuttaa välituotteiksi, joissa R1h on R1, noudattamalla edellä selostettuja N-alkylointi-menetelmiä.

20 Kaavan (II-H) mukaisia välituotteita, jotka väli tuotteet merkitsevät kaavan (II) ja (Il-a) mukaisia välituotteita, voidaan valmistaa yleisesti noudattamalla alla olevassa reaktiokaaviossa 1 esitettyjä reaktiovaiheita. 1 • · · 11 92830

Kaavio 1 Γ {LX F1 g H r3

— «‘-πΎ X — *-£YX

5 R3 NrIH R3 N'r« rj/<^X^N'r1h

(Π-H) PO

c Ic Ic NHj NOj _i_ * " . r^v^v’ 10 /XX /XX — ‘/Xx- R1H R \„1H R \ ,

___ K R*H nd1H

(xn) (xm) (xiv)

D | O D

NHi NOj Y/r Λ1, — 'pj· R nrih R5 \

<™ (xvi) (χνπ) R‘H

E E | E

NH2 NOj /X" /Xw /X.

(XVni) (XX) poo) 25 A: nitro-»amiiniksi -pelkistys B: nitraus C: syklisointi D: -OH-*W:ksi -aktivointi E: N-alkylointi; RihNH-CH(R2)-CH(R3)OH (XIX) 30 , ·' Edellä olevassa reaktiokaaviossa olevia aniliini- johdannaisia voidaan valmistaa mukavasti pelkistämällä vastaavia nitrobentseeni-johdannaisia noudattamalla alalla tunnettuja nitro-*amiini -pelkistysmenetelmiä (reaktiovaihe 35 A). Mainittu pelkistys voidaan suorittaa mukavasti käsit telemällä mainittuja nitrobentseenejä pelkistysaineen ku- * ·« 12 92830 ten esimerkiksi metallihydridi-kompleksin, esim. litium-aluminiumhydridi; hydridin, esim. biboraanin, aluminium-hydridin ja näiden kaltaisen pelkistysaineen kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi 5 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaa- nissa, 1,2-dimetoksietaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, mahdollisesti lisäliuottimen kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseenin, metyylibentseenin ja näiden kaltaisen lisäliuottimen läsnä ollessa, ja haluttaessa 10 kohotetussa lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti mainittu pelkistys voidaan suorittaa myös käsittelemällä mainittuja nitrobentseeni-johdannaisia natriumditioniitin, natrium-sulfidin, natriumvetysulfidin, titaani(III)kloridin ja näiden kaltaisten pelkistysaineiden kanssa sopivassa 15 liuottimessa, erityisesti vedessä.

Mainittu nitro-»amiini -pelkistys voidaan suorittaa myös alalla tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenetelmiä noudattaen. Esimerkiksi, mainittu pelkistys voidaan suorittaa sekoittamalla reagensseja vetyatmosfäärissä ja so-20 pivan katalyytin, kuten esimerkiksi puuhiilellä olevan palladiumin, puuhiilellä olevan platinan, Raney-nikkelin ja näiden kaltaisten katalyyttien läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, alkanolit, esim. metano-li, etanoli ja näiden kaltaiset alkanolit, esterit, esim.

. 25 etyyliasetaatti ja tämän kaltaiset esterit. Mainitun pel kistysreaktion nopeuden parantamiseksi voi olla edullista kohottaa reaktioseoksen lämpötilaa ja/tai painetta. Rea-gensseissa ja reaktiotuotteissa olevien toiminnallisten ryhmien ei toivottua edelleen hydrautumista voidaan eh-30 käistä lisäämällä reaktioseokseen katalyyttimyrkkyä kuten :* esimerkiksi tiofeenia ja tämän kaltaista ainetta.

Edellä olevassa reaktiokaaviossa 1 olevia nitrobentseeni- johdannaisia voidaan valmistaa bentseeniamiini-johdannaisista noudattamalla alalla tunnettuja nitraus-35 menetelmiä (reaktiovaihe B). Esimerkiksi, lähtöaineet voidaan nitrata käsittelemällä väkevän tai savuavan typpiha- I · « « 13 92830 pon kanssa väkevän rikkihapon läsnä ollessa ja mahdollisesti lisäliuottimen kuten esimerkiksi halogenoidun hiilivedyn, esim. dikloorimetaanin, trikloorimetäänin, tetra-kloorimetaanin ja näiden kaltaisten liuottimien läsnä ol-5 lessa. Vaihtoehtoisesti mainittu nitraus voidaan eräissä tapauksissa suorittaa myös lisäämällä lähtöaineen nitraat-tisuolaa väkevään rikkihappoon.

Bentsodiatsepiini-johdannaisia (II-H), (X) ja (XI) voidaan saada vastaavista aniliini-johdannaisista (XII), 10 (XIII) ja (XIV), syklisoimalla sopivassa reaktion suhteen inetissä liuottimessa mahdollisesti emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa (reaktiovaihe C). Mainittuja aniliini-johdannaisia puolestaan, joissa W on reaktiokykyinen poistuva ryhmä, voidaan valmistaa vas-15 taavista alkanoleista käsittelemällä halogenointireagens-sin, kuten esimerkiksi tionyylikloridin, fosforyyliklori-din, fosforitrikloridin ja näiden kaltaisen reagenssin kanssa; tai käsittelemällä sulfonylointi - reagenssin, esim. metaanisulfonyylikloridin, 4-metyylibentseenisul-20 fonyylikloridin ja näiden kaltaisen reagenssin kanssa (reaktiovaihe D). Mainittuja alkanoleja voidaan valmistaa N-alkyloimalla sopivasti substituoituja kaavojen (XVIII), (XX) tai (XXI) mukaisia bentseeni-johdannaisia kaavan R1hNH-CH(R2)-CH(R3)OH (XIX) mukaisen aminoetanolijohdannai-25 sen kanssa noudattamalla alalla tunnettuja N-alkylointime-netelmiä kuten edellä selostettuja (reaktiovaihe E).

Kaavan (II-H) mukaisia välituotteita voidaan saada myös noudattamalla alla olevassa reaktiokaavassa 2 esitettyjä reaktiovaiheita. Reaktiovaiheiden A - D osalta viita-30 taan analogisiin reaktiovaiheisiin, joita on edellä selos-:* tettu reaktiokaavion 1 yhteydessä.

Esimerkiksi kaavan (II-H) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa myös kaavan (XXII) tai (XXIII) mukaisesta 9-amino- tai 9-nitrobentsodiatsepin-5-onista pelkistä-35 mällä metallihydridi-kompleksilla, esim. litiumaluminium-hydridillä ja tämän kaltaisella pelkistimellä, reaktion « · 14 92830 suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi 1,2-dime-toksietaanissa, 1,1'-oksibis(2-metoksietaanissa), 2,5,8,11-tetraoksadodekaanissa, metoksibentseenissä ja näiden kaltaisissa liuottimissa (reaktiovaiheet F ja 6).

5 Mainitun pelkistysreaktion nopeuden parantamiseksi voi olla edullista käyttää pelkistysainetta ylimäärin ja suorittaa mainittu reaktio reaktioseoksen kohotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Kaavan (XXIII) mukaisia välituotteita voidaan saada 10 vaihtoehtoisesti sopivasti substituoidusta nitrobentsee- nistä (XXXIV) kondensointireaktion reaktiovaihe H) avulla kaavan (XXXV) mukaisen diamino-reagenssin R1hNH-CH(R2 )-CH(R3 )-NH2- kanssa sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi alkanolissa, esim. metano-15 lissa, etanolissa, 2-propanolissa, 1-butanolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenisä, dimetyylibentsee-nissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. trikloorimetään!ssa, tetrakloorimetaa-20 nissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, l,l'-oksi-bisbutaanissa, 1,1'-oksibis(2-metoksietaanissa) ja näiden kaltaisessa eetterissä; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja näiden kaltaisessa ketonissa; 25 dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-tyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; tai sellaisten liuottimien seoksessa. Reaktioseokseen voi olla edullista lisätä emästä kuten alkalimetalli- tai maa-alka-30 limetallikarbonaattia, esim. natriumkarbonaattia ja näiden ;* kaltaista emästä. Mainittu kondensointireaktio voidaan » suorittaa mukavasti kohotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

« • « 15 92830

Kaavio 2 p " /1 y> ^ 5 rS 'r>« r*' >~l y/ (Π-H) G H^/ (XXXIV) r« * p* g «a h r3 ’Pfi: - i&; - ',ίΧΐ:

in o R

(χχπ) (Xxm) (xxrv) C (ΧΠ) C c NHi NOj «.yy y R. Λ-™· y -i- K* ^v’** y .ν^Λ** jkA_y«· yJL J-*‘ 15 *’ V *! oV\„ «’ ^/-y 0(XV) (xxvi) (xxvn)

D (XV) g D D

NHi Ny NOj 2o /A-y" xXJy o V" " o \m R' (XXVffl) (XXDO (XXX)

1 I I

NH2 N02 - ^ ^ y: (xxx!) (xxxn) (xxxm) F: amidi-»amiiniksi -pelkistys 30 G: (nitro-»aminoksi) ja (amidi-»amiiniksi)-pelkistys V H: syklisointi; R1h-NH-CH(R2)-CH(R3)-NH, (XXXV) . . · · I: N-asylointi-reaktio

Edellä olevassa reaktiokaaviossa olevia amidijoh-35 dannaisia (XXVIII), (XXIX) ja (XXX) voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti N-asyloimalla kaavan R1hNH-CH(R2)CH(R3)- « I · t 16 92830 OH (XIX) mukainen etanoliamiini sopivasti substituoidun kaavan (XXXI), (XXXII) tai (XXXIII) mukaisen 2-aminobent-soehappo-johdannaisen kanssa, joissa L merkitsee hydroksia tai poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim.

5 klooria tai bromia, alkyylikarbonyylioksia, esim. asetyy-liä, alkyylioksia, esim. metoksia, etoksia ja näiden kaltaista ryhmää, tai imidatsolyyliä ja näiden kaltaisia poistuvia ryhmiä. Mainittu N-asylointireaktio (reaktiovai-he I) voidaan suorittaa sekoittamalla reagensseja reaktion 10 suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa. Tapauksissa, joissa L merkitsee hydroksia, mainittu N-asylointireaktio voidaan suorittaa myös käsittelemällä reagoivia aineita reagenssien kanssa, jotka pystyvät muodostamaan amideja, kuten esimerkiksi N,N-disyklo-15 heksyylikarbodi-imidin (DCC) kanssa, mahdollisesti katalyytin kuten hydroksibentsotriatsolin (HOBT) tai 4-dime-tyyliaminopyridiinin (DMAP); 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidin, 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsolin], l,l’-sulfo-nyylibis[lH-imidatsolin] ja näiden kaltaisten reagenssien 20 läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja näiden kaltaiset liuottimet, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja näiden kaltaiset eetterit, dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-25 dimetyyliasetamidi, pyridiini ja näiden kaltaiset liuottimet; tai sellaisten liuottimien seokset.

Kaavan (II-H) mukaisia välituotteita, joissa R3 on vety, joita mainittuja välituotteita esittää kaava

NH2 H

30 I

JVJ JL N-_ R 5_J: {[ )_R2 (II-H-a), R< Vh voidaan valmistaa myös bentsodiatsepiinidionista, jonka 3 5 kaava on ( 17 92830

N"! F O

JLN.^ R5 C Y )—R2 (XXXVI),

SC^V-N

R< f V« 5 noudattamalla edellä selostettuja pelkistysmenetelmiä välituotteiden (XXII) tai (XXIII) muuttamiseksi välituotteeksi (II-H). Kaavan (XXXVI) mukaisten välituotteiden valmistus voidaan yleensä suorittaa noudattamalla reaktio-10 teitä, joita on selostettu alla kaaviossa 3.

Kaikissa seuraavissa reaktiokaavioissa yhdisteet, joissa R3 on vety, on osoitettu liittämällä -a niiden nume-rolukuun.

Kaavio 3 15 (Π-Η-α) (ΧΧΠ-α) . . (Μ-α) (XXTV-α) F \ \ / H H o H °

7 n }V\,N

Ζυ R3 f 'R« R3 J 'r>h R3 g R,h (xxxvi) (xxxvn) (xxxvm) ixxvm‘a) (XXX-a)

K K (Xvn-a) K

NH2 f NOi 25 coor _ A COOR - B R4_«^V 2 coor vL,>*‘ ,'/Υ-»·*-*

R ζ) Nr1H R ''uW R o NrIH

f (XXXIX) (XL) (^ “ h 4 h 4 h I (XLfl) / (XLHD / (XUV) NHi / NOj /

35 - B

r/^'xoor ^y>^\oon rJ-^^OOR

(XLVD (XLVII) (XLVIH) 18 92830 J: (nitro->aminoksi)- ja (alifaattinen amidi-»amiiniksi) -pelkistys K: syklisointi bentsodiatsepiinidioniksi L: yhdisteen R1hNH-CH(R2)-COOR (XLV) N-asylointi 5

Muutamissa kaavioissa 3 esitetyissä välituotteissa, esimerkiksi yhdisteissä (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL) ja (XLI) on edelleen mahdollista pelkistää selektiivisesti toiminnallisia ryhmiä kuten nitroryhmä, 10 esteriryhmä ja/tai alifaattinen amidiryhmä, aromaattisen amidiryhmän läsnä ollessa (reaktiovaihe J). Mainittu selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa käsittelemällä sopivaa lähtöainetta metallihydridikompleksilla kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridillä reaktion suhteen iner-15 tissä liuottimessa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Vaihtoehtoisesti sanottu selektiivinen pelkistys voidaan suorittaa myös käsittelemällä sopivaa lähtöainetta natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydridin tai natriumboorihyd-20 ridin kanssa sopivan metallisuolan kuten esimerkiksi kal-siumkloridin, cerium(III)kloridin, aluminiumkloridin, zir-konium(IV)kloridin ja näiden kaltaisten metallisuolojen läsnä ollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, erityisesti eetterissä.

’ 25 Kaaviossa 3 olevia bentsodiatsepiinidioneja voi daan saada syklisoimalla (reaktiovaihe K) vastaavia kaavan (XXXIX), (XL) ja (XLI) mukaisia asyklisiä välituotteita, joissa R merkitsee sellaista ryhmää kuten C1.6-alkyyliä tai aryyliä 30 a) lämmittämällä liuottimetta inertin atmosfäärin suojaamana, mahdollisesti alennetussa paineessa; b) käsittelemällä bifunktionaalisen katalyytin kuten esimerkiksi etikkahapon, 2-hydroksipyridiinin, pyrat-solin, 1,2,4-triatsolin ja näiden kaltaisen katalyytin 35 kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibent-

II

19 92830 seenissä, dimetyylibentseen!ssä ja näiden kaltaisessa hiilivedyssä, mahdollisesti kohotetussa lämpötilassa; tai c) hydrolysoimalla esteri ja käsittelemällä sen jälkeen vastaavaa karboksyylihappoa (R=H) sopivan hapon 5 kuten esimerkiksi halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- hapon; rikkihapon, fosforihaoon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; tai halogenointi-reagenssin kuten esimerkiksi tionyylikloridin ja tämän kaltaisen reagenssin kanssa.

Mainittuja välituotteita puolestaan voidaan valio mistaa sopivasti suojatusta aminohaposta, jonka kaava on R1h-NH-CH(R2)-COOR (XLV), jossa R on C:_6-alkyyli tai aryyli, N-asylointireaktion avulla (reaktiovaihe L) sopivasti substituoidun isatoiinianhydridi-johdannaisen tai sopivan 2-aminobentsoehappo-johdannaisen kanssa, sekoittamalla 15 reagensseja kiehumislämpötilassa reaktion suhteen inertis-sä liuottimessa kuten esimerkiksi trikloorimetaanissa, py-ridiinissä ja näiden kaltaisissa liuottimissa.

Kaavan (II-Η-α) mukaisia välituotteita voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa bentsodiatsepin-2-oni-johdan-20 naisista noudattamalla kaaviossa 4 selostettuja menetelmiä.

Kaavio 4

NHi H

•-rYv- 25

R1 SH

(Π-Η-α) * (M-a)

1 J

NHj h r, NOl H 0 H ,0 „ "i&> -7¾1 r,£Ör

R3 ^ 'R« R3 .. Ri (LD r,H

. OL) W

KKK

NHi NO*

R. ΑΛ COOR . A COOR - R*-ij^V COOR

35 >A_N>Ri

R <UD Nr,H ^ (LUD NrIM (UV) RW

E |e (xvm) (xx) 0°°) 20 92830

Kaavan (II-H) mukaisia välituotteita, joissa R3 on C:_6-alkyyli, jota mainittua radikaalia esittää R3** ja mainittuja välituotteita kaava 5 j™3 l R3"* r5—f— If )—r2 aw>) yA-Nr

R< \.H

10 voidaan valmistaa pelkistämällä amiini (XXlI-b) tai imiini (LV), noudattamalla pelkistysmenetelmiä, joita on selostettu edellä yhdisteen (II-H) valmistamiseksi yhdisteestä (XXII) tai (XXIII).

ΝΠ2 H r3„ NH2 r3,

Ri vX r5_CX Vr2

y'5^V'N

R X 'rIH R4 r \ 1H

o o K

(ΧΧΠ-b) (LV) 20 Imiiniä (LV) voidaan valmistaa pelkistämällä nitro- johdannainen (LVI) vedyn ja sopivan metallikatalyytin kuten esimerkiksi puuhiilellä olevan palladiumin, platinaok-sidin ja näiden kaltaisten katalyyttien läsnäollessa. Kaavan (LVI) mukaista ketonia voidaan puolestaan valmistaa 2- 25 amino-3-nitrobentsoehaposta tai sen toiminnallisesta joh-dannaisesta (XXXII) ja α-aminoketonista (LVII) noudattamalla alan tunnettuja N-asylointimenetelmiä.

R,h O

30 f* NO, . R2 O pelkistys P"™» R I . “/ X nr!? A ' {m*1 R/*"T «-v® rZ-^V t^r1" l O OR2 35 (ΧΧΧΠ) (LVI) 21 92830

Kaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa R1, R2 ja R3 ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä ja (a) R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti Ci.g-alkyyli, halogeeni, syaani, nitro, trifluorimetyyli, hydroksi tai 5 C1.6-alkyylioksi tai (b) R4 on vety ja R5 on syaani, nitro, trif luorimetyyli, hydroksi tai C^j-alkyylioksi, joita mainittuja radikaaleja R4 ja R5 esittävät vastaavasti radikaalit R4'* ja R5"*, ja mainittuja välituotteita kaava (IV-a), ovat uusia 10 välituotteita.

yO

r3 JL N___/ p5-« ^ |[ , L/ Il )—R (iv-a)

Kaavan (IV) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa noudattamalla menetelmiä, joita on selostettu EP-pa-tenttihakemuksessa 0 336 466. Esimerkiksi mainittuja kaa- 20 van (IV) mukaisia välituotteita sekä tunnettuja että uusia, voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (IV-b) mukainen välituote noudattamalla alan tunnettuja N-alkyloin-timenetelmiä, joita on selostettu edellä välituotteiden (Il-a) muuntamiseksi kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi.

25 O

H-N-f

1 i /R

Rj__rfY 2 R1-W (Vl-a) tai R1**a=0 (Vl-bj (iy) / R N-alkylointi 30 (IV-b) «

Kaavojen (IV) ja (IV-b) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa kaavan (II-H) mukaisesta välituotteesta antamalla sen reagoida kaavan (LVIII) mukaisen reagenssin 35 kanssa, jossa L on sopiva poistuva ryhmä.

22 92830 p fvj lXl H_rCR’

R5_kX -- RipdjT

(LVffl) X^X^-N

R sr1H R*X ^ 'Rih 5 (IV) (R,H = R1) (IV-b) (R1H = H)

Sopivia kaavan (LVIII) mukaisia aineita ovat esimerkiksi urea, diiC^-alkyyli)karbonaatti, karbonyylidikloridi, tri-kloorimetyyliklooriformiaatti, 1,1'-karbonyylibis[lH-imi-10 datsoli], etyyliklooriformiaatti ja näiden kaltaisest aineet. Mainittu reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti noudattamalla edellä selostettuja menetelmiä kaavan (II) mukaisten välituotteiden muuttamiseksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.

15 Kaikissa edellä olevissa reaktiokaavioissa väli tuotteiden kemiallinen nimitys määrittelee kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seoksen; muutamien mahdollisesti stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seokset, esimerkikdi diastereomeeriseok-20 set, enantiomeeri-seokset, esim. rasemaatit ja rikastuneet enantiomeeri-seokset; ja enantiomeerisesti puhtaat perus-molekyylirakenteen mukaiset isomeerimuodot.

Edellä olevissa reaktiokaavioissa esitettyjen välituotteiden ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoke-25 miallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada käyttämällä alan tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin kuten tislaamalla, kiteyttämällä selektiivisesti kromatograafisin menetelmin, esim. vastavirtajakautuksen avulla, nestekro-30 matograafisesti ja näiden kaltaisin menetelmin.

. Enantiomeerisesti puhtaita välituotteita voidaan saada tarkoituksenmukaisesti sopivien lähtöaineiden enantiomeerisesti puhtaista isomeerimuodoista edellyttäen, että seuraavat reaktiot tapahtuvat stereospesifisesti.

35 Erityisen mielenkiintoisia enantiomeerisesti puhtaita edellä olevissa reaktiokaavioissa käytettäviä lähtöaineita ovat aminohapot ja/tai niiden substituoidut johdannaiset,

II

23 92830 joiden kaava on R1hNH-CHR2-COOR (XLV), ja vastaavat aminoal-kanolit ja/tai niiden substituoidut johdannaiset, joiden kaava on R1hNH-CHR2-CH(R3)OH (XIX).

Vaihtoehtoisesti, enantiomeerisesti puhtaita vä-5 lituotteita voidaan saada myös erottamalla vastaavat ra-semaatit esimerkiksi kiteyttämällä selektiivisesti niiden diastereomeerisuoloja optisesti aktiivisten erotusaineiden kanssa, kromatografioimalla diastereomeerijohdannaisia, kromatografioimalla rasemaatti kiertävää stationäärifaasia 10 käyttäen ja näiden kaltaisin menetelmin.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja kaavan (IV-a) mukaisilla välituotteilla osoittautuu olevan virusten vastaisia ja erityisesti retrovirusten vastaisia ominaisuuksia. Tähän saakka retrovirusten on katsottu olevan tautia 15 aiheuttavina aineina muutamissa ainoastaan lämminveristen eläinten sairauksissa, ihmiset poislukien, toisin kuin virusten, joiden on tiedetty jokseenkin samanaikaisesti olevan syynä monilukuisiin lämminverisissä eläimissä samoin kuin ihmisissä esiintyviin sairauksiin. Kuitenkin, 20 koska on todettu, että retrovirus Human Immunodeficiency Virus (HIV), tunnettu myös lyhentein LAV, HTLV-III tai ARV, on ihmisissä Acquired Immune Deficiency Syndrome'n (AIDS) kanssa syy-yhteydessä oleva aine, terrovirus-infektiot ja niistä kärsivien potilaiden hoito on saanut osak-• 25 seen erittäin suurta huomiota. HIV-virus infektoi ensisijaisesti ihmisen T-4 -solut ja tuhoaa ne tai muuttaa niiden normaalia toimintaa, erityisesti immuuni-järjestelmän yhteistoimintaa. Sen seurauksena infektion saaneessa Potilassa on jatkuvasti vähenevä lukumäärä T-4 -soluja, jotka 30 lisäksi käyttäytyvät epänormaalisti. Tästä johtuen immunologinen puolustusjärjestelmä on kykenemätön torjumaan infektioita ja uudiskasvaimia ja Hiv-infektion saanut potilas tavallisesti kuolee opportunististen infektioiden kuten keuhkotulehduksen tai syöpien seurauksena, pikemminkin 35 kuin suoraan HIV-infektioiden tuloksena. Muita HIV-infek-tioon liittyviä tiloja ovat verihiutaleniukkuus. Kaposin 24 92830 sarkooma ja keskushermostojärjestelmän infektio, jolle on tyypillistä asteettain kasvava myeliinikato, johtaen dementiaan ja sellaisiin oireistoihin kuten etenevä aivosyn-tyinen ääntöhäiriö, ataksia ja epätietoisuus ajasta ja 5 paikasta. HIV-infektio on edelleen ollut yhteydessä myös ääreishermosairauteen, etenevään yleistyneeseen imusol-muketautiin (PGL) ja AIDS-sukuiseen kompleksiin (ARC). Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja kaavan (IV-a) mukaisten välituotteiden virusten vastaiset, erityisesti retro-10 virusten vastaiset ja etenkin HIV-:n vastaiset ominaisuudet viittaavat mainittujen yhdisteiden ja välituotteiden olevan käyttökelpoisia virusten vastaisia kemoterapeutti-sia aineita sellaisten lämminveristen eläinten suojaamiseksi ennakolta tai hoitamiseksi, jotka kärsivät virusin-15 fektioista, erityisemmin ihmisten hoitamiseksi, jotka ovat HIV-viruksen, erityisesti HIV-l:n infektoimia.

Virusten vastaisista ja erityisesti retrovirusten vastaisista ominaisuuksistaan johtuen, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja kaavan (IV-a) mukaiset välituotteet, niiden 20 farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja niiden stereoke-miallisesti isomeeriset muodot, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa lämminverisiä eläimiä, jotka ovat virusten, erityisesti retrovirusten infektoimia, tai suojattaessa ennakolta mainittuja lämminverisiä eläimiä. Esimerkkejä ihmi-25 sen retrovirusinfektioista ovat HIV, erityisesti HIV-1 ja « HTLV-1 (ihmisen T-lymfotrooppinen virustyyppi I), joka aiheuttaa leukemiaa ja imukudoskasvaimia. Esimerkkinä ihmisellä esiintymättömästä eläimen retrovirusinfektiosta voidaan mainita FeLV (kissan leukemia-virus), joka aiheut-30 taa leukemiaa ja immuunikatoa. Tiloja, joita voidaan suo->' jata ennakolta tai hoitaa tämänkeksinnön yhdisteillä, eri tyisesti tiloja, jotka ovat yhteydessä HIV-virukseen tai muihin tautia aiheuttaviin retroviruksiin, ovat AIDS, AIDS-sukuinen kompleksi (ARC), etenevä yleistynyt imusol-35 muketauti (PGL), samoin kuin krooniset keskushermosto-sairaudet, jotka ovat retrovirusten aiheuttamia, kuten esi- l! 25 92830 merkiksi HIV-välitteinen dementia ja keskushermoston pesäkekovettumatauti .

Keksinnön mukaisesti saatavien uusien yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia on tutkittu seuraavasti: 5 Nopeata, herkkää ja automatisoitua koemenetelmää käytettiin HIV:n vastaisten aineiden arviointiin in vitro. HIV-1 -muunnettu T4-solulinja, MT-4, jonka oli aikaisemmin osoitettu (Koyanagi ym., Int. J. Cancer, 36, 445 -451, 1985) olevan erittäin altis ja herkkä HIV-infektiol-10 le, toimi kohde-solulinjana. HIV:n aiheuttaman solusai-raus-vaikutuksen ehkäisyä käytettiin päätepisteenä. Sekä HIV- että mock-infektoitujen solujen elinkykyisyys arvioitiin spektrofotometrisesti 3-(4,5-dimetyylitiatsol-2-yyli)-2,5-difenyylitetratsoliumbromidin (MTT) in situ-vä-15 henemisen avulla. 50 %:n solutoksinen annos (CD50, pg/ml) määritettiin yhdisteen konsentrationa, joka vähensi mock-infektoidun kontrollinäytteen absorboitumiskykyä 50 %. Suoja-prosentti, joka saatiin yhdisteellä HIV-infektoi-duissa soluissa, laskettiin seuraavan kaavan avulla: 20 <0Vhiv - <odc>hiv - ilmaistu %:na,

^ 0DC^M0CK ' ^ 0DC ^HIV

;·; 25 jolloin (0Dt)h1v on optinen tiheys, joka on määritetty koe-yhdisteen tietyllä konsentraatiolla HIV-infektoiduissa soluissa; (0DC)HIV on optinen tiheys, joka on määritetty kontrollin käsittelemättömien HIV-infektoitujen solujen 30 osalta: (0DC )„<*.,< on optinen tiheys, joka on määritetty ·· kontrollin käsittelemättömien mock-infektoitujen solujen osalta; kaikki optiset tiheysarvot määritettiin kohdalla 540 nm. Annos, joka antoi 50 %:n suojan edellä olevan kaavan mukaisesti, määritettiin 50 %:sesti tehoavaksi annok-35 seksi (EDS0, pg/ml). CD50:n suhde EDS0:een määritettiin selektiivisenä indeksinä (SI).

• · · 26 92830

Taulukko 1 50 %:n solutoksinen (CD50); 50 %:n tehoava annos EDS0) ja selektiivisyys-indeksi (SI) 5 ----

Yhdiste CD50 (pg/ml) (ED50 (pg/ml) SI

1 147 0,155 948 3 10 0,0005 20400 10 4 25 0,013 1923 5 325 0,008 40625 6 >250 0,045 =>5555 7 23 0,0018 12778 8 4,6 0,0126 365 15 9 >250 0,0166 >15029

Huomioon ottaen virusten vastaisen, erityisesti retrovirusten vastaisen vaikutuksensa, kohdeyhdisteet voi-20 daan formuloida antotarkoituksia varten erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin. Tällaisten farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseksi tehoava määrä tiettyä yhdistettä, emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, aktiivisena aineosana yhdistetään homogeeniseksi seokseksi farmaseuttises-25 ti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilaisissa muodoissa riippuen valmisteen muodosta, jota halutaan antaa. Farmaseuttisten yhdistelmien toivotaan olevan erillisenä annosmuotona, joka soveltuu ensisijaisesti annettavaksi suun kautta, peräaukon kautta, ihon 30 kautta annettavana muotona, tai on parenteraalisena ruiskeena annettavassa muodossa. Esimerkiksi valmistettaessa yhdistelmiä suun kautta annettavaan muotoon, voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja 35 näiden kaltaisia aineita kun kyseessä ovat suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet kuten suspensiot, siira- 27 92830 pit, eleksiirit ja liuokset; tai kiinteitä kantajia kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukuaineita, sideaineita, hajoittavia aineita ja näiden kaltaisia aineita kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. An-5 tonsa helppouden vuoksi tabletit ja kapselit edustavat edullisinta suun kautta annettavaa annosyksikkömuotoa, jossa tapauksessa käytetään tietenkin kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisia yhdistelmiä varten kantaja on tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osak-10 si, joskin muitakin aineosia esimerkiksi liukenemisen edistämiseksi voidaan lisätä. Voidaan valmistaa esimerkiksi injektoitavia liuoksia, joissa kantaja on suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan valmistaa myös injektoitavia suspensioita, jossa 15 tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointiaineita ja näiden kaltaisia aineita. Yhdistelmissä, jotka soveltuvat annettaviksi ihon kautta, kantaja sisältää mahdollisesti tunkeutumista edistävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdis-20 tettynä sopivien pienehköjen määrien kanssa eri tyyppisiä lisäaineita, jotka lisäaineet eivät aiheuta iholle merkittävää haitallista vaikutusta. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa aplikointia iholle ja/tai voivat olla avuksi haluttujen yhdistelmien valmistuksessa. Näitä yhdistelmiä 25 voidaan antaa eri teitä, esim. ihon läpäisevänä täplänä, paikallisena laikkana, voiteena. Yhdisteiden (I) ja (IV-a) happoadditiosuolat, johtuen niiden paremmasta vesiliukoisuudesta vastaavaan emäsmuotoon verrattuna, ovat ilmeisesti sopivampia vesipitoisten yhdistelmien valmis-30 tuksessa. Erityisen edullista on formuloida edellä maini-” tut farmaseuttiset yhdistelmät annosyksikkömuotoon annon helppouden ja annoksen tasalaatuisuuden takia. Tässä selityksessä käytetty annosyksikkömuoto tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat jakamattomiksi 35 annoksiksi, kunkin yksikön sisältäessä edeltäkäsin määritellyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu tuot- • · 28 92830 tavan halutun terapeuttisen vaikutuksen tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (uurretut tai pinnoitetut tabletit mukaanlukien), kapselit, pillerit, jauhe-5 pakkaukset, vohvelit, injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset pöytälusikalliset ja näiden kaltaiset annosyksiköt ja niiden erilliset moninkerrat.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää virussairauksien hoitoon lämminverisillä 10 eläimillä, jotka kärsivät mainituista virussairauksista, antamalla tehoava viruksen vastainen määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai kaavan (IV-a) mukaista välituotetta, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereoisomeerista muotoa. Virussairauksien hoitoon 15 perehtyneet voivat helposti määrittää tehoavan viruksen vastaisen määrän tässä esitettyjen koetulosten perusteella. Yleensä katsotaan, että tehoava määrä olisi 0,01 -20 mg kehon painon kiloa kohden, ja erityisesti 0,1 - 5 mg kehon painon kiloa kohden. Tarvittava annos on sopivaa 20 antaa kahtena, kolmena, neljänä tai useampana osa-annoksena sopivin aikavälein päivän kuluessa. Mainitut osa-annokset voidaan formuloida yksikköannosmuotoihin, esimerkiksi annoksiksi, jotka sisältävät 1 - 1000 mg, ja erityisesti 5 - 200 mg aktiivista aineosaa annosyksikkömuotoa kohden. 25 Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, tämän keksinnön piiriä kaikkien sen kohteiden osalta. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat niissä ovat paino-osia.

Kokeellinen osa 30 A. Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,8 osaa 1-propaaniamiinia 24,9 osassa 1,1'-oksibisetaania, lisättiin huoneen lämpötilassa 3 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 35 18,1 osaa etyyli-2-bromipropanoaattia 24,9 osassa 1,1'- oksibisetaania. 72 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen 29 92830 lämpötilassa reaktioseos suodatettiin ja suodos puhdistettiin pienen määrän kanssa 1,1'-oksibisetaania. Yhdistetyt 1,1'-oksibisetaanikerrokset haihdutettiin kuiviin vakuu-missa, jolloin saatiin 15,9 osaa (100 %) etyyli-N-propyy-5 lialaniinia jäännöksenä (välituote 1).

b) Seosta, jossa oli 9,90 osaa 2-amino-3-nitrobent-soehappoa ja 32,4 osaa tionyylikloridia, sekoitettiin 15 minuuttia kiehumislämpötilassa argon-atmosfäärin suojaamana. 15 minuutin kuluttua ylimääräinen tionyylikloridi 10 poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 10,8 osaa (100 %) 2-amino-3-nitrobentsoyylikloridia jäännöksenä (välituote 2).

c) Sekoitettiin ja jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 8,65 osaa välituotetta 1 ja 5,52 osaa N,N-di- 15 etyylietaaniamiinia 53,2 osassa dikloorimetaania, lisät tiin 10 minuutin kuluessa suspensio, jossa oli 10,83 osaa välituotetta 1 119,7 osassa dikloorimetaania argon-atmosfäärin suojaamana. 5 minuutin kuluttua jäähaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos 20 uutettiin peräkkäin vedellä, NaHC03-liuoksella (kyll.), 2-norm. sitruunahapolla ja jälleen NaHC03-liuoksella (kyll. ). Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 19,14 osaa (100 %) etyyli-N-(2-amino-3-nitrobentsyyli)-N-propyylialaniinia (väli--·. 25 tuote 3).

d) Liuosta, jossa oli 17,5 osaa välituotetta 3 80 osassa etanolia, hydrattiin 3,5 10s Pa:ssa huoneen lämpötilassa 2,0 osan kanssa 10 %:sta puuhiilellä olevaa palla-diumkatalyyttiä. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyyt- 30 ti suodatettiin pois piimaa-kerroksessa ja suodos konsen-... troitiin vakuumissa. Muodostunutta öljyä lämmitettiin va kuumissa (3,3 103 Pa) öljyhauteessa 100 °C:ssa 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen öljy puhdistettiin kromatografioi-malla kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H 20:1), jolloin 35 saatiin 4,6 osaa (34,4 %) 9-amino-3-metyyli-4-propyyli-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2,5(lH,4H)-dionia jäännöksenä (välituote 4).

30 92830 e) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) suspensioon, jossa oli 1,28 osaa litiumaluminiumhydridiä 52 osassa 1,2-dimetoksietaania argonatmosfäärin suojaamana, lisättiin 1,39 osaa välituotetta 4 5 minuutin aikana.

5 Reaktioseosta sekoitettiin ensin 2 tuntia 0 °C:ssa ja sitten 72 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,3 osaa vettä ja 3,6 osaa tetrahydrofuraania, 1,3 osaa 15 %:sta natrium-hydroksidiliuosta ja 3,9 osaa vettä. Tunnin sekoittamisen 10 jälkeen koko seos suodatettiin. Jäännöstä kiehutettiin 5 minuuttia 45 osassa tetrahydrofuraania ja sitten suodatettiin uudelleen. Yhdistetyt suodokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,24 osaa (100 %) 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-4-propyyli-15 1H-1,4-bentsodiatsepiini-9-amiinia (välituote 5).

Esimerkki 2 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-12 °C) seokseen, jossa oli 9,10 osaa 2-amino-3-nitrobentsoehappoa, 6,95 osaa metyyli-L-a-alaniinimonohydrokloridia, 13,50 osaa 1-20 hydroksi-lH-1,2,4-bentsotriatsolimonohydraattia ja 178 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin annoksittain 5,05 osaa N-metyylimorfoliinia ja 5 minuutin kuluttua 10,3 osaa N,N'-metaanitetrayylibis[sykloheksaaniamiinia] argon-atmosfäärin suojaamana. Sekoittamista jatkettiin 5 1/2 tun-25 tia -12 °C:ssa ja 15 tuntia huoneenlämpötilassa. 0 °C:ssa 1/2 tunnin jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja NaHC03:iin (kyllästetty) liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, pestiin 30 NaHC03:lla (kyllästetty), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,08 osaa (97,9 %) (-)-metyyli-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobentsoyyli)-aminojpropanoaattia; sp. 132,9 °C (välituote 6).

35 b) Seosta, jossa oli 12,58 osaa välituotetta 6, 3,50 osaa 10-%:sta puuhiilellä olevaa palladium-katalyyt- »

II

31 92830 tiä ja 158 osaa etanolia, hydrattiin Parr'in laitteessa 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja 3,1 105 Pa:n paineessa.

Katalyytti suodatettiin pois piimaata käyttäen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Öljymäistä jäännöstä käsiteltiin 5 vakuumissa (3,3 103 Pa) ja lämmitettiin 150 °C:ssa 10 minuuttia ja 202 °C:ssa 40 minuuttia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen murskattua kiinteätä ainetta trituroitiin etanolin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja pestiin kylmällä etanolilla ja 1,1'-oksibisetaanilla, jolloin saatiin 10 5,58 osaa (57,7 %) (+)-(S)-9-amino-3,4-dihydro-3-metyyli- 1H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5-dionia (välituote 7).

c) 25 °C:ssa argon-virran suojaamana 5,00 osaa välituotetta 7 lisättiin suspensioon, jossa oli 5,55 osaa li-tiumaluminiumhydridiä 154,5 osassa 1,4-dioksaanissa. Reak-15 tioseosta kiehutettiin 5 tuntia. 10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin peräkkäin 5,55 osaa vettä, 9,16 osaa 15 %:sta NaOH:a ja 16,65 osaa vettä. Koko seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sitten suodatettiin. Sakka pestiin peräkkäin 178 osalla kuumaa tetrahydrofuraania ja 133 osalla 20 kuumaa dikloorimetaania. Yhdistetyt suodokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kaadettiin liuokseen, jossa oli 7,36 osaa N-metyylimorfoliinia 133 osassa dikloorimetaania. Koko seos lisättiin liuokseen, jossa oli 4,82 osaa trikloorimetyyli-klooriformiaattia 160 25 osassa dikloorimetaania 15 minuutin aikana 0 °C:ssa ja argon-virran suojaamana. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin haihduttamalla kuiviin. 70 osaa vesipitoista 1,4-dioksaani-liuosta (15 %) lisättiin jäännökseen ja 30 seosta lämmitettiin vesihauteella typpivirran suojaamana " 45 minuuttia, jäähdytettiin ja uutettiin dikloorimetaanil- la (2 x 66,5 osalla). Vesikerros suodatettiin ja tehtiin emäksiseksi NH40H:lla (väk.). Sakka suodatettiin erilleen, pestiin pienellä määrällä kylmää vettä, kuivattiin ja tri-35 turoitiin kahdesti 6,24 osan kanssa 2-propanolia, jolloin saatiin 1,59 osaa (32,1 %) (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5- 1 · « 32 92830 metyyli-imidatso[4/ 5,1-jk] [1,4]bentsodiatsepin-2( lH)-onia; sp. 206,5 °C (välituote 8).

d) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,64 osaa välituotetta 8, 0,5 osaa natriumkarbonaattia, 0,52 osaa ka-5 liumjodidia ja 9,4 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,56 osaa l-bromi-3-metyyli-2-buteenia huoneen lämpötilassa argon-atmosfäärin suojaamana. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös jaettiin 32 osaan dikloorimetaania ja 35 osaan natriumkloridiliuos-10 ta liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin jälleen 32 osan kanssa dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 35 osalla natriumkloridiliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin 6,5 osasta asetonitriiliä. Kiteinen tuote 15 suodatettiin erilleen ja kuivattiin 16 tuntia 81 °C:ssa suurtyhjössä, jolloin saatiin 0,38 osaa (45 %) (+)-(S)-4, 5, 6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-( 3-metyyli2-butenyyli )imid-atso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(lH)onia; sp. 136,4 °C (välituote 9).

20 e) Suspensiota, jossa oli 38,16 osaa välituotetta 9 ja 15 osaa natriumkarbonaattia 578 osassa fosforyyliklo-ridia, sekoitettiin 2 päivää 60 °C:ssa typpi-atmosfäärin suojaamana. Ylimääräinen fosforyylikloridi tislattiin pois vakuumissa 30-50 °C:ssa. Muodostunut kiinteä aine jäähdy-25 tettiin (jäähauteessa) ja liuotettiin sitten 500 osaan vettä. Voimakkaasti pyörittämällä liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä hitaasti 1000 ml NaHC03:a (kyllästettyä). Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 355 osalla) ja yhdistetyt uutteet pestiin NaHC03:lla (kyllästetyllä) ja 30 NaCl:lla (kyllästetyllä), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 27 osaa (66,5 %) (S)-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)-imidatso[4,5,1-jk][1,4]- bentsodiatsepiinia (välituote 10).

35 Esimerkki 3 a) Liuosta, jossa oli 2,6 osaa metyyli-2-bromi-3-·' bitrobentsoaattia, 1,75 osaa N-[(2-amino-l-metyyli)etyy- 33 92830 li]bentseenimetaaniamiinia ja 1,06 osaa natriumkarbonaattia 8 osassa 1-butanolia, sekoitettiin ja kiehutettiin 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin pois. Jäännökseen lisättiin 20 osaa vettä ja tuote uutettiin kahdesti 30 osan 5 kanssa trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Öljyisestä vapaasta emäksestä valmistettiin hydrokloridisuolaa tavalliseen tapaan. Suola suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolil-la ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (89,5 %) metyy-10 li-3-nitro-2-[ [2-metyyli-2- [ (f enyy lime tyyli )-amino] etyy li] amino] bentsoaatti-hydrokloridia; sp. 204 °C (välituote 11).

b) Seosta, jossa oli 3,8 osaa välituotetta 11, 15 osaa 2-norm. natriumhydroksidiliuosta ja 4 osaa 2-propano- 15 lia, sekoitettiin ja kiehutettiin tunnin ajan. Kiehuvaan reaktioseokseen lisättiin sitten liuos, jossa oli 3 osaa väkevää kloorivetyhappoa ja 5 osaa vettä. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 80 osasta jääetikkahappoa, jolloin 20 saatiin 3 osaa (82 %) 3-nitro-2-[[[(fenyylimetyyli)amino]-2-metyyli]etyyli]amino]bentsoehappoa; sp. 227 °C (välituote 12).

c) Seosta, jossa oli 189,3 osaa välituotetta 12, 400 osaa tionyylikloridia ja 400 osaa metyylibentseeniä, ·’ 25 sekoitettiin ja kiehutettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutet- tiin pois ja jäännös liuotettiin 600 osaan metyylibentseeniä. Koko seosta käsiteltiin natriumvetykarbonaatti-liuoksen kanssa. Erottunut orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumkarbonaatilla, suodatettiin ja kon-30 sentroitiin tilavuudeltaan noin 500 osaksi. Seoksen oltua .* paikoillaan huoneen lämpötilassa, tuote saostui osittain.

Se suodatettiin erilleen (suodos pantiin syrjään), pestiin peräkkäin 2-propanolilla ja 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäisenä fraktiona 123,5 osaa 35 raakaa 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-9-nitro-4-(fenyylimetyyli )-lH-l,4-bentsodiatsepin-5-onia. Liuotin haihdutet- • ! 34 92830 tiin pois emäliuoksesta. Jäännös liuotettiin 160 osaan kiehuvaa 2-propanolia ja kiteytettiin huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin peräkkäin 2-propanolilla ja 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivat-5 tiin, jolloin saatiin toinen vähemmän puhdas fraktio, 28 osaa, 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-9-nitro-4-(fenyylimetyyli )-lH-l,4-bentsodiatsepin-5-onia. Molemmat raakafrak-tiot kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 137 osaa (85 %) 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-9-nitro-4-

10 (fenyylimetyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepin-5-onia; sp. 125 °C

(välituote 13).

d) Sekoitettuun ja kiehuvaan suspensioon, jossa oli 14 osaa litiumaluminiumhydridiä 40 osassa bentseeniä ja 50 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 20,2 15 osaa välituotetta 13 200 osassa tetrahydrofuraania ja koko seosta sekoitettiin edelleen ja kiehutettiin 2,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin murskatuilla jäillä ja hajoitet-tiin lisäämällä peräkkäin vettä, 15 %:sta natriumhydroksi-diliuosta ja jälleen vettä. Epäorgaaninen aine suodatet-20 tiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 40 osaa metyylibentseeniä ja tämä liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 19,8 osaa (87,6 %) 9-ami-no-2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyyli-4-( fenyylimetyyli )-lH-l, 4-bentsodiatsepin-5-onia punaiseksi värjäytyneenä, öljymäi-\ 25 senä jäännöksenä (välituote 14), jota käytettiin enempää puhdistamatta seuraavan vaiheen valmistuksessa.

e) Seosta, jossa oli 19,8 osaa välituotetta 14 ja 7,2 osaa ureaa, lämmitettiin välillä 210 - 220 °C olevassa lämpötilassa kunnes vaahtoaminen ja kaasumaisen ammoniakin 30 kehittyminen lakkasi (noin 10 minuuttia). Reaktioseos ... jäähdytettiin noin 100 °C:seen ja kiehutettiin 120 osan kanssa 1-norm. kloorivetyhappoliuosta. Liuos dekantoitiin öljyisen jäännöksen päältä, käsiteltiin aktivoidun puuhiilen kanssa ja suodatettiin. Suodos jäähdytettiin, tehtiin 35 alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutettiin kerran 75 osan kanssa trikloorimetaania ja kerran 150 osan r < i

II

35 92830 kanssa trikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutetitin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin 24 osan kanssa 2-propanolia, suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etanolista ja sitten 4-metyyli-2-pentanonista, 5 jolloin saatiin 2,5 osaa (11,5 %) 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(fenyylimetyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]-bentsodiatsepin-2(lH)-onia? sp. 205 °C (välituote 15).

f) Seosta, jossa oli 8 osaa välituotetta 15, 1 osa puuhiilellä olevaa 10 %:sta palladium-katalyyttiä 80 osas-10 sa jääetikkahappoa, hydrattiin noin 38 °C:ssa. Lasketun vetymäärän sitouduttua katalyytti suodatettiin pois ja etikkahappo haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 75 osaan vettä ja liuos tehtiin alkaliseksi 30 osalla väkevää ammo-niunhydroksidiliuosta. Tuote kiteytyi huoneenlämpötilassa.

15 Se suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 20 osasta 2-propanolia, jolloin saatiin 3,7 osaa (66,8 %) 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso-[4,5,1-jk]- [1,4]bentsodiatsepin-2(lH)onia; sp. 190,5 °C (välituote 16).

20 g) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,0 osaa väli tuotetta 16, 0,816 osaa kaliumjodidia ja 0,782 osaa natriumkarbonaattia 56,4 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,88 osaa 1-bromi- 3-metyyli-2-buteenia 14 osassa N,N-dimetyyliformamidia.

25 22,5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos konsentroitiin vakuumissa noin 70 °C:ssa. Jäännös jaettiin kahdesti 130 osaan dikloorimetaania ja 100 osaan veden ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta (50:50, v/v) liukeneviin osiin. Yhdistetyt vesi-30 kerrokset uutettiin 78 osalla dikloorimetaania. Dikloori-. metaani-kerrokset yhdistettiin ja uutettiin 100 osalla kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa noin 40 °C:ssa. Jäännös kiteytettiin kahdesti 16 osasta asetonitriiliä.

35 Koko seosta jäähdytettiin 45 minuuttia 0-5 °C:ssa; kitey-tynyt tuote suodatettiin erilleen, pestiin 4 osalla kylmää 36 92830 (0-5 °C) asetonitriiliä ja kuivattiin yön ajan vakuumissa 78 °C:ssa, jolloin saatiin 0,805 osaa (60,3 %) (+)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso-[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(lH)-onia; sp. 158,0 °C 5 (välituote 17).

h) Suspensiota, jossa oli 1,0 osaa välituotetta 17 8,25 osassa fosforyylikloridia, lämmitettiin 15 tuntia 90 °C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin NaHC03:iin (kyllästet-10 ty) ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Vesikerros uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin NaHC03:lla (kyllästetty) ja NaClrlla (kyllästetty), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,05 osaa (98,3 %) 2-15 kloori-4, 5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-bute- nyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiinia (välituote 18).

Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 41,49 osaa 6-kloori-2H-3,1- 20 bentsoksatsiini-2,4(lH)-dionia ja 31,40 osaa metyyli-L- alaniini-monohydrokloridia 108 osassa pyridiiniä, kiehutettiin 10 tuntia argon-atmosfäärin suojaamana. Reaktio-seos jäähdytettiin ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Sakka suodatettiin erilleen, huuhdeltiin vedellä : 25 ja trituroitiin etanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja huuhdeltiin etanolin kanssa, jolloin saatiin 24,77 osaa (52,5 %) (S)-7-kloori-3,4-dihydro-3-metyyli-lH-l,4-bentso-diatsepiini-2,5-dionia (välituote 19).

b) 24,55 osaa välituotetta 19 lisättiin annoksit-30 tain 142 osaan typpihappoa 0 °C:ssa ja argon-atmosfäärin *; suojaamana. 3 1/2 tuntia 0 °C:ssa oltuaan liuos lisättiin sekoittaen hitaasti 450 osaan jäitä. Sakka suodatettiin erilleen, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin huoneen lämpötilassa yön ajan, jolloin saatiin 27,84 osaa (93,9 %) 35 (S)-7-kloori-3,4-dihydro-3-metyyli-9-nitro-lH-l,4-bentso- diatsepiini-2,5-dionia (välituote 20).

• · 37 92830 c) Jäähdytettyyn (O °C) suspensioon, jossa oli 18,2 osaa litiumaluminiumhydridiä 261 osassa 1,2-dimetoksietaa-nia, lisättiin annoksittain 16,14 osaa välituotetta 20 typpi-atmosfäärin suojaamana. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 5 0 °C:ssa ja 40 tuntia kiehumislämpötilassa. 0 °C:seen jääh dyttämisen jälkeen siihen lisättiin seos, jossa oli 18,2 osaa vettä ja 48,1 osaa tetrahydrofuraania, 21,1 osaa 15 %:sta NaOHra ja 54,6 osaa vettä. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten suodatettiin. 10 Sakka kiehutettiin tetrahydrofuraanissa 5 minuuttia ja suodatettiin uudelleen. Yhdistetyt suodokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 399 osaan dikloorimetaania. Kuivaamisen ja suodattamisen jälkeen tämä liuos yhdistettiin 18,2 osan kanssa N-15 metyylimorfoliinia ja koko seos lisättiin tiputtamalla seokseen, jossa oli 11,9 osaa trikloorimetyyli-kloorifor-miaattia ja 665 osaa dikloorimetaania 0 °C:ssa argonin suojaamana. Koko seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan seosta, jossa oli vettä ja 1,4-dioksaa-20 nia suhteessa 85:15. Seosta lämmitettiin 2 tuntia vesihauteella typen suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine suodatettiin erilleen ja liuotettiin 80 osaan vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi NH40H:lla ja sekoitettiin 45 minuuttia. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin pe-; 25 räkkäin asetonitriilistä ja 2-propanolista, jolloin saa tiin 2,28 g (16 %) (+)-(S)-9-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso-[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(1H)-onia; sp. 202,2 °C; [o] +72,6° (c-0,98 % metanolissa) (välituote 21).

30 d) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,99 osaa vä- * lituotetta 21, 2,00 osaa natriumkarbonaattia, 2,08 osaa kaliumjodidia ja 37,6 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 2,24 osaa l-bromi-3-metyyli-2-buteenia argonatmosfää-rin suojaamana. 4 päivän sekoittamisen jälkeen huoneen 35 lämpötilassa reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin veteen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin.

« 38 92830

Orgaaninen kerros pestiin NaCl:lla (kyllästetyllä), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä (2 x). Tuote suodatettiin erilleen, pestiin kylmällä asetonitriilillä ja kuivattiin, 5 jolloin saatiin 1,74 osaa (45,2 %) (+)-(S)-9-kloori- 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-( 3-metyyli-2-butenyyli )imi-datso[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(lHJonia; sp. 135,6°C (välituote 22).

e) Suspensiota, jossa oli 2,5 osaa välituotetta 22 10 ja 0,87 osaa natriumkarbonaattia 33 osassa fosforyyliklo- ridia, sekoitettiin 24 tuntia 90 °C:ssa typpi-atmosfäärin suojaamana. Ylimääräinen fosforyylikloridi tislattiin pois vakuumissa. Muodostunut kiinteä aine jäähdytettiin (jää-hauteessa) ja liuotettiin sitten veteen. Voimakkaasti pyö-15 rittäen seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä hitaasti

NaHC03:a (kyllästettyä). Tuote uutettiin dikloorimetaani 11a (3 x 44,3 osalla) ja yhdistetyt uutteet pestiin NaHC03:lla (kyllästetyllä) ja NaClrllä (kyllästetyllä), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 20 2,57 osaa (97,0 %) (S)-2,9-dikloori-4,5,6,7-tetrahydro-5- metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso[4,5,l-jk][l,4]-bentsodiatsepiinia (välituote 23).

f) Seosta, jossa oli 298,42 osaa välituotetta 20 ja 3324 osaa etanolia, hydrattiin 50 °C:ssa ja normaalipa!- ’V 25 neessa 21,04 osan kanssa puuhiilellä olevaa 5 %:sta plati-na-katalyyttiä. Hydrauksen päätyttyä lämpötila kohotettiin 70 °C:seen. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja katalyytti pestiin kiehuvalla etanolilla. Suodosta sekoitettiin yön ajan jäähauteessa ja konsentroitiin sen jälkeen. Jäännös 30 jäähdytettiin jäillä. Sakka suodatettiin erilleen, pestiin ·*> metyylibentseenillä ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 187,7 osaa (74,6 %) (S)-9-amino-7-kloori- 3,4-dihydro-3-metyyli-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2,5-dionia (välituote 24).

35 g) Jäähdytettyyn (jäähaude) suspensioon, jossa oli 29,3 osaa litiumaluminiumhydridiä 392 osassa 1,2-dimetok- • · < 39 92830 sietaania, lisättiin annoksittain 30,78 osaa välituotetta 24 typpiatmosfäärin suojaamana. Seosta kiehutettiin 22 tuntia, jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja käsiteltiin sitten seoksen kanssa, jossa oli 36,5 osaa 1,2-dimetoksietaania 5 ja 42 osaa vettä. Seuraavaksi siihen lisättiin 48,7 osaa 15 %:sta NaOH:a ja 135 osaa vettä. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen koko seos suodatettiin ja sakka pestiin 1,2-dimetoksietaanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 25,4 osaa 10 (93,7%)(S)-7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-lH-l,4- bentsodiatsepiini-9-amiinia (välituote 25).

h) Lämmitettyyn (40 °C) liuokseen, jossa oli 91 osaa välituotetta 25 500 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin peräkkäin 1253 osaa N,N-dimetyyliformamidia, 66,98 osaa 15 natriunkarbonaattia ja 71,38 osaa kaliumjodidia. 0 - 5 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 271,3 osaa l-kloori-3-metyyli-2-buteenia 270 osassa Ν,Ν-dimetyyllformamidia typpiatmosfäärin suojaamana. Koko seosta sekoitettiin 18 tuntia 0-5 °C:ssa ja 20 jaettiin sitten dikloorimetaaniin ja veteen liukeneviin osiin. Vesikerros erotettiin ja uutettiin uudelleen di-kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaani-kerrokset pestiin vedellä (7 x), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla : 25 kolonnissa (silikageeli; C6H5CH3/i.C3H7OH 98:2). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 43,64 osaa (51,8 %) (S)-7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-3-me-tyyli-4-(3-metyyli-2-butenyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepiini- 9-amiinia (välituote 26).

30 B. Lopputuotteiden valmistus ·· Esimerkki 5

Sekoitettuun liuokseen, jossa 4,5 osassa etanolia ja 1,1 osaa vettä oli 1,24 osaa välituotetta 5, lisättiin 0,36 osaa kaliumhydroksidia. 8 minuutin sekoittamisen jäl-35 keen huoneen lämpötilassa lisättiin 0,5 osaa rikkihiiltä. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten lämmi- • · 40 92830 tettiin tunnin ajan öljyhauteessa 90 °C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin 5,6 osalla vettä ja sitten lisättiin 0,47 osaa etikkahappoa. Seos suodatettiin ja suodosta kääsiteltiin väkevän ammo-5 niumhydroksidin kanssa. Koko seos uutettiin kahdesti 32,5 osan kanssa dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (si-likageeli; (CH2C12/CH30H 10:1). Puhtaat fraktiot yhdistet-10 tiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä trituroi-tiin asetonitriilissä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,30 osaa (20,4 %) 4,5,6,7-tetra-hydro-5-metyyli-6-propyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentso-diatsepiini-2(1H)-tionia; sp. 149 - 151 °C (yhdiste 1).

15 Noudattamalla samaa menetelmää ja lähtemällä 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyyli-4-allyyli-lH-l,4-bentsodi-atsepiini-9-amiinista, voidaan valmistaa myös 4,5,6,7-tet-rahydro-5-metyyli-6-allyyli-imidatso[4,5,1-jk] [l,4]bentso-diatsepiini-2(lH)-tionia (yhdiste 2).

20 Esimerkki 6

Liuokseen, jossa 27,7 osassa etanolia oli 2,57 osaa välituotetta 23, lisättiin 1,21 osaa tioureaa. 24 tunnin kiehuttamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin NaHC03:een (kyllästetty) ja dikloorimetaa-; 25 niin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin

NaHC03:lla (kyllästetty), vedellä ja NaCl:lla (kyllästetty), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kahdesti kromatografioimalla kolonnissa (flash-kromatograf iointi; silikageeli; CH2Cl2/CH3OH 30 30:1; HPLC; silikageeli; CH3COOC2H5/heksaani 4:6). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 0,34 osaa (13,3 %) (+)(S)-9-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyy-li-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso[4, 5,1-jk] [1,4]bentso-diatsepiini-2( 1H Jtionia; sp. 180,3 °C; [a] l°- - +8,3° (c * 35 0,96 % metanolissa) (yhdiste 3).

» < 41 92830

Samalla tavalla valmistettiin myös (± )-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-( 3-metyyli-2-butenyy-li )imidatso[4, 5,1-jk] [1,4]bentsodiatsepiini-2( 1H)tionia; sp. 128,0 °C (haj.) (yhdiste 4).

5 (+)-(S)-4,5,6 7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-bute- nyyli )imidatso[4,5,1-jk] [1,4]bentsodiatsepiini-2( lH)tionia; sp. 174,5 eC; [a]*0 +15,95° (c = 1 % etanolissa (yhdiste 5).

Esimerkki 7 10 Seosta, jossa oli 43,0 osaa välituotetta 26, 3152 osaa dikloorimetaania ja 30,1 osaa N,N-dimetyylietaani-amiinia, sekoitettiin 0-5 °C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana ja valolta suojattuna. 0-5 °C:ssa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 16,3 osaa tiofosgeenia 299 15 osassa dikloorimetaania. Koko seosta sekoitettiin tunnin ajan 0 - 5 °C;ssa ja konsentroitiin sitten noin 1000 ml:ksi. Jäännös pestiin vedellä (2 x), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa (silikageeli; 20 C6H5CH3/CH3COOC2H5 88:12). Halutun fraktion eluentti haihdu tettiin pois, jolloin saatiin 19,5 osaa (51,2 %) (-*-) — (S) — 9-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-( 3-metyyli-2-bute-nyyli)imidatso[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tio-nia; sp. 186,3 °C; [a]*° = +11,79° (väk. « 1 % CH3OH:ssa) « 25 (yhdiste 3).

Kaikkia muita taulukossa 2 lueteltuja yhdisteitä voidaan valmistaa noudattamalla esimerkin menetelmää, johon on viitattu sarakkeessa Esim. nro.

30 yS

H-n-/ , I I r3 1 N^/ r3—jorr Y \ d2 oU< JL '

R4 8 V

35 42 92830

Taulukko 2

Yhd. Esim, r3 R^ RS , ., . . , ’ rvsiKaalifiPt arvot nro nro 5 1 5 CH2-CH2-CH3 CH3 H H sp. 149-151*0

2 5 CH2-CH=CH3 CH3 h H

3 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 9-C1 (S);sp. 186,3*0 / la]“ = +11,79* (c = 1% metanolissa) 4 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h H sp. 128,0*0 (haj.) 5 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H H (S) ; spl74,5°C / [a]?P = +15,95“ (c= 1% etano-u lissa) 20 6 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h H (R); sp .178,5*C / [a]p = -16,43' (c = 0,l% etanolissa)

7 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 9-Cl (S)/HCI; sp .>270eC

g 6 CH2-C(CH3)=CH2 CH3 h H (S);sp. 137,6*0/ fa)p = +26,2” 15 (c= 1,09 % etanolissa) 9 6 CH2-c.C3H5 CH3 h H (S);.sp .197,4*>C / [a]^5 = +21,4» (c = 0,83 % in CHC13) ; ssa 10 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 9-F (S); sp. 168,5-171*0 Π 6 CH2-CH=C(CH3>2 CH3 H 9-CHj (S): 12 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 9-OH (S); 20 13 6 CHj-CH^CCH^ CH3 H 9-CN (S); 14 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H 9-NC>2 (S); 15 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 8-CH3 (S); sp. 147,6' / fo)p = +7,4« (c»0,33% metanolissa) 16 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H 9-CF3 (S); Π 6 012-01=0(015)2 CH3 h 9-C1.10-C1 (S);sp.168-172*0 25 18 6 013-01=0(013)2 CH3 h 9-OCH3, (S); 10-OCH3 19 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 8-CH3.9-Cl (S); 20 5 CH2-c.C3Hj CH3 h 9-0 (S); sp. 171-174*0 21 6 0Η2-0Η=0(0Η3)2 CH(CH3)2 h H (S); 22 6 012-01=0(013)2 CH(CH3)2 H 9-0 (S); 30 23 6 CH2-CH=C(CH3)2 H CH3 H (S); 24 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 CH3 H trans; 156*0 25 6 CH2-CH=C(CHi)2 CH3 CH3 H__cis___ 26 6 CH2-CH=C(CH3)2 h H 9-0 27 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 9-OCH3 <$); 28 6 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 h 9-Cl (R); sp. 183-184*0 35 29 6 CH2-CH=C(CH3)2 H CH3 9-Cl rac.

30__6 CH2-CH=C(CH3)2 H__CH3 | h__rac.___

II

Claims (5)

43 92830

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiat-5 sepiini-2(1H)-tionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (1) H-N-^ ^ R5-^X (I) niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-15 jen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on C^j-alkyyli, C3.6-alkenyyli tai C^-alkyyli, joka on substituoitu C3_6-sykloalkyylillä; R2 on vety tai C^-alkyyli;

20 R3 on vety tai C^-alkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C1.6-alkyy-li, halogeeni, syaani, nitro, trifluorimetyyli, hydroksi tai C^-alkyylioksi; tunnettu siitä, että a) kondensoidaan 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-25 bentsodiatsepiini, jolla on kaava (II) "H2 p R3 . R jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavan (I) yhteydessä, reagenssin kanssa, joka on CS2 tai CSC12, reak-35 tion suhteen inertissä liuottimessa; tai 44 92830 b) tionoidaan 4,5,6,7-tetrahydroimidatso-[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2-oni, jolla on kaava (IV) joV R5—f |f )—R2 (IV) 10 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavan (I) yhteydessä, saattamalla se reagoimaan fosforioksikloridin kanssa ja muuntamalla näin saatu 2-halogeeni-4,5,6,7-tet-rahydroimidatso[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepiini tioureal-la tai alkalimetallitiosulfaatilla reaktion suhteen iner-15 tissä liuottimessa; ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditio-suoloiksi käsittelemällä hapoilla; tai päinvastoin, muutetaan happosuolat vapaiksi emäksiksi alkalilla; ja/tai val-20 mistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-propyyli-imidatso[4,5,1-jk] [l,4]bentsodiatsepii-ni-2(lH)-tioni, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoad- 25 ditiosuola tai sen stereokemiallinen isomeeri. «

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso- [4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni, sen farma-30 seuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai sen stereokemiallinen isomeeri.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-(S)-9-kloori- 4,5,6,7 -tetrahydro- 5-metyyli - 6 - (3-metyyl i - 2 -butenyy 1 i) imi - 35 datso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni, sen • 45 92830 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai sen stereokemiallinen isomeeri.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-(S)-6-(syklopro-5 pyylimetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso- [4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepiini-2(lH)-tioni, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai sen stereokemiallinen isomeeri. 46 92830