HU204831B

HU204831B - Process for producing imidazobenzodiazepine derivatives with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU204831B
Application number: HU90896A
Authority: HU
Inventors: Michael Joseph Kukla; Henry Joseph Breslin; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Gelder Josephus Ludovicus Van; Paul Adriaan Jan Janssen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1992-02-28
Also published as: LV5782A4; AP139A; IE63155B1; HK114995A; DE69000743D1; EP0384522A1; AP9000166A0; AU5003890A; NZ232548A; GR3006855T3; FI92830B; YU47219B; DK0384522T3; IL93136A0; JO1610B1; JP2588624B2; EP0384522B1; NO173503B; ES2046671T3; PT93227A

Description

A találmány tárgya eljárás a (I) általános képletű vegyületek, -mely képletben

R¹ jelentése l-6szénatomosalkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot vegy egyikük 1-6 szénatomos alkil-nitro- vagy trifluorcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelent valamint sóik előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formában is létezhetnek. Habár ezen tautomer formákat külön nem jelöli a fenti képlet, a találmány szerinti eljárás ezen tautomaterekre is vonatkozik. A találmány tárgyát képező vegyületekhez hasonló három tetrahidroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-tiont ismertet az Eur. J. Med. Chem. 1978,13, 53-59. szakirodalmi hely. A találmány szerinti vegyületek annyiban térnek el a fent hivatkozottaktól, hogy esetünkben az imidazocsoport van tioxocsoporttal szubsztituálva, és a vegyületek antivirális hatást mutatnak.

Afenti meghatározásokban halogénatom kifejezés alatt általánosságban fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.

1-6 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot értünk, mint például metil-, etil-, propil-, l-metil-etil-, butil-, 1-metiI-propiI-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetiIetil-, pentil-, hexilcsoportot értünk. 3-6 szénatomos alkenilcsoportként egyenes és elágazó szénláncú szénhidrogén-gyököket értünk, amelyek egy kettöskötést és 3-6 szénatomot tartalmaznak, mint például 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, pentenil-, hexenilcsoport és hasonlók 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportként cildopropil-, ciklobutil-, cíklopentil- és ciklohexil-csoportot értünk.

A különféle szubsztituensek természetétől függően az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriásszénatomot tartalmazhatnak. Ha eznincs külön említve vagy jelezve, akkor a kémiai jelölése a vegyületeknek az összes lehetséges sztereokémiái izomer ke- verékét jelöli. Ezen keverékek az összes díasztereomerjét és enantiomerjét tartalmazzák az alapmolekuIaszerkezetnek. Az összes királis szénatom abszolút konfigurációját a sztereokémiái jelöléseknél alkalmazott R és S betűkkel jelölhetjük. Az R és S jelöléseket a ί Pure Appl. Chem. 1987,45, 11-30 szakirodalmi helyen leírtak szerint határozzuk meg. Az (í) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjei nyilvánvalóan a leírás oltalmi körébe tartozónak tekintendők.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a tiszta szte- í reokémiai izomerjeit önmagában ismert eljárásokkal nyerhetjük. A diasztereomereket elválaszthatjuk fizikai módszerekkel, mint például a szelektív kristályosítással, és kromatográfiás technikákkal, mint például ellenáramú megoszlásos kromatográfiás, fo- 6 lyadékkromatográfiás módszerrel és hasonlókkal. Az enantíomereket eíválasztjuk egymástól optikailag aktív savakkal képzett díasztereomer sóik szelektív kristályosításával. A tiszta sztereokémiái izomereket βίοι állíthatjuk a megfelelő, sztereokémiailag tiszta kiindulási anyagok felhasználásával is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan játszódikle.

Az (I) általános képletű vegyületek alapvető farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, így ebből kö) vetkezően átalakíthatjuk őt gyógyászatílag aktív, nematoxikus addíciós sójukká. Ezen átalakítást végrehajthatjuk a megfelelő savak alkalmazásával, mint például szervetlen savakkal (hídrogén-klorid, hidrogén-bromid és hasonlók, kénsav, salétromsav, foszfori sav és hasonlók), vagy szerves savakkal (mint például ecétsav, propionsav, hidroxí-ecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxopropionsav, etándiasav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, l benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, cíklohexánszulfonsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-ammo-2-hidroxí-benzoesavstb). Viszont a sóformájú vegyületeket lúgokkal való kezeléssel visszaalakíthatjuk szabad bázis-formává. Agyógyászatilag elfogadható savadíciós só kifejezés alatt értjük az (I) általános képletű vegyületek bizonyos szolvátjait is, ennél fogva ezen szolvátokat is az oltalmi körbe tartozóknak tekintjük. Szolvátok példájaként említjük a hidrátokat, akoholátokat és hasonlókat.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoporttal szubsztutált; és/vagy R⁴ és R⁵ jelentése egymástól független® hidrogénatom vagy halogénatom vagy egyikük 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, miközben a másik hidrogénatom.

A vegy®etek előnyösebb csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált; és/vagy R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és/vagy R⁵ jelentése hidrogénatom.

Az előnyösebb vegyületek első előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-metilcsoport; és/vagy R²jelentése metilcsoport; és/vagy R³ jelentése hidrogénatom; éslvagy R⁴ jelentése hidrogénatom, metücsoport, halogénatom, nitro-vagy trifluor-metil-csoport.

Az előnyösebb vegyületek második előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R² jelentése metücsoport; és/vagy R³ jelentése hidrogénatom; és/vagy R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Az első előnyös alcsoporton belül külö®eges értékesek azok a vegy®etek, amelyekben R¹ jelentése propil-, 2-propenil-, 2-butenil-, 2-metii-2-butenii-, 32

HU 204831 Β metil-2-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil- vagy ciklopropil-metilcsoport; és/vagy R⁴ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom; és/vagy az R² csoportot hordozó szénatom (S)-konfigurációjú.

A legértékesebb vegyületek a következők: 4,5,6,7tetrahidro-5-metil-6-propiI-imidazo[4,5,1 -jk][ 1,4]b enzodiazepin-2(lH)-tion; (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro5-metiI-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo[4,5,l-jk][l,4] -benzodiazepin-2(lH)-tion; (+)-(S)-9-klór-4,5,6,6tetrahidro-5-metil-6-(3-metiI-2-butenii)-imidazo[4,

5,l-jk][l,4]-benzidiazepin-2(lH)-tion és (+)-(S)-6(ciklopropü-metil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metü-imida zo[4,5,l-jk][l,4]-benzidiazepin-2(lH)-tion.

Az 0) általános képletű vegyületek általánosan előállíthatok egy 01) általános képletű 9-amino-2,3,4,5tetrahidro-lH-l,4-benzodíazepin és egy 0Π) általános képletű reagens - ahol L jelentése egy megfelelő leszakadó csoport - kondenzálásával (lásd az a.) reakcióvázlatot). A 01) általános képletben R¹, R², R³, R⁴és R⁵ jelentése az 0) általános képletnél megadottakkal egyező. A 0Π) általános képletű megfelelő reagens lehet például tiokarbamid, tiokarbonil-diklorid, széndiszulfid, xantogenát, alkálifém-, alkáliföldfém vagy ammónium-izotiocianát, fenil-izotiocianát, benzoilizotiocianát, l,3-dítiolán-2-tion.

A fent említett kondenzációs reakciót végrehajthatjuk keverés és kívánt esetben melegítés mellett egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, amely előnyösen viszonylagosan magas olvadáspontú, mint például egy aromás szénhidrogén (benzol, metil-benzol, dimetil-benzol és hasonlók), egy halogénezett szénhidrogén (például triklór-metán, tetraklór-metán, klór-benzol és hasonlóak), egy éter (például tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, Ι,Γ-oxi-biszbután, Ι,Γ-οχίbisz(2-metoxi-etán), l,2-bisz(2-metoxi-etoxi)-etán és hasonlók), egy dipoláris aprotikus oldószer (például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, l-metil-2-pirrolidinon, piridin, metil-piridin, dimetil-piridin, tetrahidro-tiofén-l,l-dioxid és hasonlók), vagy a fent említett oldószerek keveréke. Számos esetben előnyösen a reagenseket hevítjük oldószer alkalmazása nélkül. Továbbá előnyös lehet bázisoknak, mint például egy tercier-aminnak (például Ν,Ν-dietil-eíán-amin, N-(l-metil-etil)-2-propánaroin, 4-metil-morfolin és hasonló aminok) a reakcióelegyhez való adása. Amikor a 0Π) általános képletű reagens széndiszulfid, akkor a reakciót végrehajthatjuk egy alkanolban, mint például metanolban, etanolban, propanolban és hasonlókban, bázis jelenlétében, mint amilyen a nátrium- és kálium-hidroxid vagy hasonlók, vagy széndiszulfidban, mint oldószerben, egy megfelelő bázis jelenlétében, mint például egy alkálilmagnézium-halogenid (például etil-magnézium-bromid), egy alkil-lítium jelenlétében (például butil-lítiura), egy amin jelenlétében (mint például Ν,Ν-dieiklohexil-karbodiimid és hasonlók). Ez utóbbi reakciót végrehajthatjuk bázikus oldószerben is, mint például piridinben és hasonlókban, foszfitok, mint például difenil-foszfit jelenlétében.

Az 0) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (IV) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidroimidazo-benzidiazepin-2-on karbonil-csoportjának önmagában ismert módon tiokarbonil-csoporttá való alakításával is 0ásd b.) reakcióvázlat). A 0V) általános képletű intermedier molekulákat reagáltathatjuk például az alábbi halogénező szerekkel: foszforil-klorid, foszfortriklorid, foszfor-tribromid, tionil-klorid, oxalil-klorid és hasonlók. A reakciót előnyösen emelt hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy refluxhőmérsékletén hajtjuk végre, kívánt esetben inért oldószerben, bázis, mint például nátrium-karbonát, nátríum-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében. Az így kapott 2-halo-4,5,6,7-tetrahidro-ímidazo[4,5,l-jk]-[l,4J-benzodiazepin továbbalakítható az 0) általános képletű vegyületté egy tiokarbamid vagy egy alkálifém-tioszulfit, mint például nátrium-tioszulfát segítségével egy megfelelő inért oldószerben, mint például vízben vagy alkanolban (például metanol, etanol, 1-propánok 2-propanol, butanol, 1,2-etándiol és hasonlók). A reakciót kívánt esetben emelt hőmérsékleten, előnyösen az elegy refluxhőmérsékletén hajtjuk végre.

Az összes eddig ismertetett, illetve az elkövetkezőkben ismertetett eljárásokban a reakciótermékeket izolálhatjuk a reakcióelegyből, és ha szükséges, továbbtisztíthatjuk általánosan ismert eljárások szerint.

A fenti eljárások számos intermedierje és kiindulási anyaga ismert vegyület, amelyek előállíthatok a fenti vegyületek, illetve azokhoz hasonlók előállításánál korábbról már ismert eljárások szerint, egyes intermedierek pedig újak. Számos ilyen eljárást az alábbiakban részletesen ismertetünk. ,

A (Π) általános képletű intermediereket általánosságban előállíthatjuk a (Π-a) általános képletű 9-amino-benzidiazepinekből ismert módon végrehajtott Nalkilálási reakcióval, (lásd Int-1 reakcióvázlat).

A (Π-H) általános képletű intermedierek előállítási eljárásait az 1. reakcióvázlat foglalja össze. A reakcióvázlat egyszerűsítése érdekében azokat az N-alkilált intermediereket, amelyekben R¹ jelentése az 0) általános képletnél megadottakkal egyezik, és azokat a vegyületeket, ahol az N⁴ nem szubsztítuált (R¹ hidrogénatom), egy olyan általános képlettel jelöljük, ahol az N⁴ atomhoz egy R^1H csoport kapcsolódik, amely R¹ csoportot és hidrogénatomot jelent. Az 1. reakcióvázlatban szereplő (X), (XI), (ΧΙΠ), (XTV), (XVI) és (XVH) általános képletekben R^1H jelenthet 1-5 szénatomos alkil-karbonil-, aril-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-karbonil- vagy [(aril)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)]-1-5 szénatomos alkil-karbonilcsoportot. Ezek az intermerdierek előállíthatok önmagában ismert N-alkilálásával azon megfelelő intermediereknek, amelyekben R^IH jelentése hidrogénatom, és a megfelelő N-alkilált intermedierekké való hidrogénezért végrehajthatjuk komplex fémhidridekkel vagy olyan hidridekkel, amelyeket az 1. reakcióvázlat a) lépésének ismertetésével adunk meg. Az összes következő reakcióban, ahol az intermedierben az R^1H jelentése hidrogénatom, a vegyület a fent ismertetett N-alkilálási eljárásokkal átalakítható olyan

HU 204831 Β intermedierré, amelybenR^jelentéséR¹.

Az I. reakcióvázlat szerinti anilin-származékok előállíthatok a megfelelő nitrobenzol-származéknak Önmagában ismert nitro—> amin redukciójával (Areakciólépés). Ezt a redukciót végrehajthatjuk a nitroben- 5 zolnak egy redukálőszerrel való kezelésével, mely redukálószer lehet például egy komplex fémhidrid, mint például lítium-alumínium-hidrid, egy hidrid, mint például diborán, alummium-hidrid és hasonlók. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazha- 10 tünk például Ι,Γ-oxibiszetánt, tetrabidrofuránt, 1,4dioxánt, 1,2-dímetoxi-etánt és hasonlókat. Kívánt esetben más oldószerrel együtt alkalmazhatjuk a fentieket, mint például aromás szénhidrogénekkel, ezen belül benzollal, metil-benzollal és hasonlókkal, és ki- 1 δ vánt esetben a reakciót emelt hőmérsékleten hajthatjuk végre. Mindemellett a fenti reakciót kiegészíthetjük a nitrobenzol-származéknak egy olyan redukáló ágenssel való kezelésével,, mint amilyen példád a nátrium-ditionit, nátrium-szulfid, nátrium-hidrogén- 20 szulfid, titán (Iü)-klorid és hasonlók. Egy megfelelő oldószerben, előnyösen vízben dolgozunk.

A fenti nitro -» amin redukciót végrehajthatjuk a következő, önmagában ismert katalitikus hídrogénezési módszerekkel is. Például a redukciót kivitelezhet- 25 jük a reagenseknek hidrogénatmoszféra alatt történő keverésével, miközben egy megfelelő katalizátor van jelen, mint például csontszénre felvitt palládium vagy platina, Raney-nikkel és hasonló katalizátorok. Megfelelő oldószer lehet például a víz, az alkanolok, mint 30 például a metanol, etanol és hasonlók, észterek, mint például etil-acetát és hasonlók. A redukciós reakció előhaladtának elősegítése érdekében előnyös lehet emelni a hőmérsékletet, és/vagy a nyomást. A termékek és a reagensek bizonyos funkciós csoportjának 35 nemkívánt hídrogéneződését elkerülendő katalizátormérgeket adhatunk a keverékhez, mint például tiof ént éshasonlókat.

Az 1. reakcióvázlatban szereplő nitrobenzol-származékokat előállíthatjuk az amin-benzol-származé- 40 kokból önmagában ismert nitrálási eljárások segítségével (B reakciólépés). Például a kiindulási anyagokat nitrálhatjuk koncentrált kénsav jelenlétében, koncentrált vagy füstölgő salétromsavval végzett kezeléssel. Kívánt esetben a fenti reakciót oldószer jelenlété- 45 ben, például egy halogénezett szénhidrogén, mint például díldór-metán, triklór-metán, tetraldór-metán és hasonlók jelenlétében végezhetjük. Mindemellett a fenti nítrálást számos esetben megvalósíthatjuk úgy, <

hogyakiindulásianyagoknitráltsójátadagoljukkon- 50 _;centrált kénsavba. :

A (H-H), (X) és (XI) benzodiazepin-származékokat j megkaphatjuk a megfelelő (ΧΠ),(ΧΠΙ) és (XIV) képle- j tű anilinszármazékokciklizálásával (c lépés). 1

Azok az anilínszánnazékok, amelyekben W egy re- 55 ] aktív kilépő csoportot jelent, előállíthatók a megfelelő alkanoloknakhalogénezőreagenssel, mint például tio- ι níl-kloriddal, foszforií-kloriddal, foszfor-trikloriddal 1 és hasonlókkal való kezeléssel, vagy szulfonilező reá- < gens, mint például tionil-kloriddal, foszforil-klorid- 60 ( dal, foszfor-trikloriddal és hasonlókkal való kezeléssel, vagy szulfonilező reagens, mint például metánszulfonil-klorid, 4-metiI-benzol-szulfonil-kIorid és hasonlók segítségével (D/ reakciólépés). A fenti alkanolokat előállíthatjuk a megfelelő (XVHI), (XX) és (XXI) általános képletű szubsztituált benzolszármazékokból egy R^1hNH-(CH(R²)-CH(R³)OH (XIX) képletű amino-etanol-származék segítségével a fentiekben leírt, önmagában ismert N-alkilálási reakcióknak ) megfelelően (E reakciólépés).

A (Π-H) általános képletű intermedierek előállíthatók a 2. reakcióvázlaton ismertetett reakciólépések szerint is. Az A-D reakciólépésekvissza szándékoznak utalni a fentiekben leírt előző reakcióvázlat analóg reί akciólépéseire.

Például a (H-H) általános képletű intermedier előállítható egy (ΧΧΠ) vagy (XXHI) általános képletű 9amino- vagy 9-nitro-benzodiazepin-5-onnak egy komplex metál-hidrid, mint például lítium-alumínium-hidrid és hasonlóknak egy megfelelő inért oldószerben, mint például 1,2-dimetoxi-etán, Ι,Γ-οχίbisz(2-metoxi-etán), 2,5,8,11-tetraoxadodékán, metoxi-benzol és hasonló oldószerekben történő redukálásával is (F és G reakciólépések). Annak érdekében, hogy a fenti redukciós reakciót elősegítsük, előnyös lehet a redukáló reagens feleslegben való alkalmazása, és a reakciónak magas hőmérsékleten történő vezetése, előnyösen az elegy reflux-hőmérsékleten történő vezetése.

A (XXIII) általános képletű intermedier ugyancsak megkapható egy (XXXIV) általános képletű megfelelő szubsztituált nitrobenzolnak egy (XXXV) általános képletűR^1HNH-CH(R²)-CH(R^-NH₂ diamino-reangenssel végzett kondenzációjával (H reakcilépés), amely reakciót végrehajthatjuk egy megfelelő inért oldószerben, például egy alkanolban, mint amilyen például a metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol és hasonlók, egy aromás szénhidrogénben, mint például benzolban, metü-benzolban, dimetil-benzolban és hasonlókban, egy halogénezett szénhidrogénben, mint például triklór-metánban, tetraklór-metánban és hasonlókban, egy éterben, mint amilyen például a tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, Ι,Γ-oxi-bisz-bután, l,l’-oxibisz(2-metoxi-etán) és Hasonlók egy katonban, mint például 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban és hasonlókban, egy dipoláris aprotíkus oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetil-formamidban, NJí-dimetil-acetamidban, dimetilszulfoxidban és hasonlókban, és a fenti oldószerek elegyében. Előnyös lehet egy bázisnak, például alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátnak, mint például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és hasonlóknak az oldószerbe való adagolása. A fenti kondenzálási reakciót célszerű emelt hőmérsékleten, előnyösen az elegy reflux-hőmérsékIetén végrehajtani.

A 2. reakcióvázlatban szereplő (XXVIII), (XXIX) és (XXX) általános képletű amidszármazékokat előállíthatjuk az R^ihNH-CH(R²)-CH(R³)-OH (XIX) képletű etanol-aminnak egy megfelelően szubsztituált (XXXI), (ΧΧΧΠ) vagy (ΧΧΧΙΠ) általános képletű 24

HU 204831 Β amino-benzoesav-származékkal végzett N-acilezésével - az utóbbi képletekben L jelentése hidroxil- vagy egy kilépő csoport, például halogénatom, mint például klór-vagy brómatom, alkil-karboniloxi-csoport, mint pédlául acetil-oxi-csoport, alkoxi-, mint például metoxi-, etoxi-csoport és hasonlók, vagy imidazolíl-csoport és szóbajöhetnek más hasonló kilépő csoportok is. A fenti N-acilezésí reakció végrehajtható a reagenseknek inért oldószerben történő keverésével, melyet előnyösen emelt hőmérsékleten hajtunk végre. Olyan esetekben, amikor L jelentése hidroxilcsoport, a fenti N-acilezési reakciót szintén végrehajthatjuk olyan reagenssel, amely képes amidot kialakítani. Ilyen vegyületre példa: Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid (DCC), előnyösen katalitikus mennyiségű hidroxi-benzotriazol (HOBT) jelenlétében, vagy 4-dimetilamino-piridin (DMAP), 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, l,l’-karboniI-bisz(lH-imídazol), 1,1 ’-szulfonil-bisz(lH-imidazol) és hasonló reagensek. Megfelelő oldószerként alkalmazhatunk szénhidrogént, mint például diklórmetánt, triklór-metánt és hasonlót, étereket, mint például tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt és hasonlókat, dipoláros aprotikus oldószereket, mint például N,N-dimetil-formamidot, NJST-dimetil-acetamidot, piridínt és hasonlókat, vagy a fenti oldószerek keverékét.

A (H-H) általános képletű intermediereknek azon csoportját, amikor R³ jelentése hidrogénatom, a (HH-α) általános képlettel jelöljük Ezek a vegyületek szintén előállíthatók egy (XXXVI) általános képletű benzodíazepin-díonból a (ΧΧΠ) vagy (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületeknek a (Π-H) általános képletű intermedierekké való átalakításánál a fentiekben leírt redukciós eljárások szerint. A (XXXVI) általános képletű intermedierek előállítását általánosságban végrehajthatjuk a 3. reakcióvázlatban ismertetett reakcióutaknak megfelelően.

Az összes reakcióvázlatban az a jellel kiegészített képletszámok az eredeti képletek olyan változataira utalnak, melyekben R³ jelentése hidrogénatom.

A 3. reakcióvázlatban szereplő számos intermediernél, mint például (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL) és (XLI) általános képletű vegyületeknéí lehetséges szelektíven redukálni bizonyos funkciós csoportokat, mint például nitrocsoportot, észtercsoportot és/vagy alifás amidcsoportot, egy aromás amidcsoport jelenlétében (J reakciólépés). Ezt a szelektív redukciót végrehajhatjuk a megfelelő kiindulási anyagnak egy komplex metálhidriddel, például lítiumalumínium-hidriddel egy inért oldószerben, amely lehet tetrahídrofurán, 1,4-dioxán és hasonlók, végrehajtott kezelésével. Mindemellett a fenti szelektív reakciót végrehajthatjuk a megfelelő kiindulási anyagnak nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel vagy nátrium-borhidriddel végzett kezelésével is, amely reakció megfelelő fémsó, például kalcium-klorid és hasonló fémsók jelenlétében egy, a reakció szempontjából intert oldószerben játszódik le.

A 3. reakcióvázlatban szereplő benzodiazepin-diob-származékokat előállíthatjuk a (XXXEX), (XL) és (XLI) általános képletű - a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport - megfelelő acildusos intermedierek ciklizálásával, amely reakciót

a) inért atmoszférában végzett hevítéssel, előnyösen csökkentett nyomáson,

b) bifunkcionális katalizátorral való kezeléssel hajtunk végre, amely bifunkcionális katalizátor lehet például ecetsav, 2-hidroxi-piridin, pirazol, 1,2,4triazol és hasonlók; a kezeléshez mert oldószert, például aromás szénhidrogént, mint például metilbenzolt és hasonlókat, és kívánt esetben emelt hőmérsékletet alkalmazunk, vagy

c) a reakciót az észter hidrolizálásával és a megfelelő karbonsav (R=H) egy megfelelő savval, például egy hidrogén-halogeniddel, mint amilyen például a hidrogén-klorid, kénsav, például tionil-kloriddal és hasonlókkal történő kezelésével hajtjuk végre.

A fenti intermedierek előállíthatok továbbá egy megfelelően védett R^1h-NH-CH(R²)-COOR - ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport - N-ácilezési reakciójával is (L reakciólépés). Az N-acilezési reakció másik reakciópartnereként egy megfelelően szubsztituált izotoinsav-anhidrid-származékot vagy egy megfelelő 2-amino-benzoesav-származékot alkalmazunk. A reagenseket egy, a reakció szempontjából inért oldószerben reflux-hőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk triklór-metánt, piridínt és hasonló oldószereket.

A (Π-Η-α) általános képletű intermedierek előállíthatok még benzodiazepin-2-on-származékokból a 4. reakcióvázlatban feltüntetett eljárások szerint is. Azokat a (Π-H) általános képletű intermediereket, amelyekben R³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a (Π-b) képlettel jelöljük, ahol az R³ ^a jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport. Ezen (Ilb) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (ΧΧΠ-b) általános képletű amin vagy egy (LV) általános képletű imin redukciójával, amely redukciót a (Π-H) általános képletű vegyületeknek a (ΧΧΠ) vagy (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyiiíetekből történő előállítására ismertetett eljárások szerint állíthatunk elő.

Az (LV) általános képletű imin egy (LVI) általános képletű nitroszármazéknak a redukálásával, állítható elő, mely redukálást hidrogén és egy megfelelő fémkatalizátor, például csontszenes palládium vagy platinaoxid és hasonlók jelenlétében végezhetünk. Áz. (LVI) általános képletű keton egy 2-amino-3-nitrobenzosavból vagy egy (ΧΧΧΠ)· általános képletű, funkciós csoportjában védett származékából és egy (LVH) általános képletű α-amino-ketonból állítható elő önmagában ismert N-acilezési reakciókkal,

A (TV) általános képletű intermedierek közül azok, amelyeknél R¹, R² és R³ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, és

a) R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül jelenthet halogénatomot, vagy

b) R⁴ jelentése hidrogénatom és R⁵ jelentése nitrovagy trifluor-metil-csoport új vegyületek, amelyeket (IV-a) általános képlettel jelölünk. A (TV-a) általános képletben az R^4-a és R⁵ ^a csoportok jelentése a fenti a) és b) pontokban meghatározott.

A (EV) általános képletű intermediereket előállíthatjuk az E 0 336 466 lajstromszámú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárások szerint. Például 5 a (IV) általános képletű intermediereket, akár újak, «Vár ismertek, előállíthatjuk egy (IV-b) általános képletű intermedier N-alkilálásával, önmagában ismert N-alkilálásieljárásokszerint (IásdIht-3 reakció).

A (IV) és (IV-b) általános képletű intermedierek el- 10 őallíthatók egy (Π-H) általános képletű intermediernek egy (LVHI) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, mely utóbbi képletben L jelentése egy megfelelő kilépő csoport (lásd In t-4 reakció).

Az (LVni) általános képletű megfelelő reagensre 15 példa a karbamid, di(l-6 szénatomos alkil)-karbonát, karbonil-dildorid, triklór-metfl-klór-formiát. 1,1’karboniI-bisz[IH-imidazoI], etil-klór-formiát és hasonlóak. A fenti reakció .kivitelezésére alkalmasak a korábban ismertetett azon reakciók, amelyekkel a (Π) 20 általános képletű intermedierek (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.

Az összes fentiekben ismertetett reakcióvázlatban az intermedirek kémiai jelölése az összes lehetséges sztereokémiáiizomerformakeverékéthatározzameg. 25 Ezalatt értendők például a diasztereomer keverékek, az enantiomer keverékek, mint például a racemátok és valamelyik enantiomerben dúsított keverékek, és az optikailag tiszta izomer formái az alap molekulaszerkezetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeknek, és a fenti reakcióvázlatokban szereplő intermediereknek sztereokémiái izomer formái előállíthatók önmagában ismert eljárások szerint. Például a diasztereomereket elválaszthatjuk fizikai elválasztási eljárásokkal, például desztiiláciőval, szelektív kristályosítással, kromatográfiás technikákkal, mint például ellenáramú megoszlással, folyadékkromatográfiás és hasonló módszerekkel.

Az optikailag tiszta intermediereket előállíthatjuk a megfelelő optikailag tiszta intermedierekből, feltéve, hogy a reakciók sztereospecifikusan játszódnak le. Különösen fontos optikailag tiszta kiindulási anyagok a fenti reakcíóvázlatokban az R^ihNH-CHR²-COOR általános képletű aminosavak és/vagy szubsztituált származékaik, és a megfelelő amino-alkanolok és/vagy ezek R^1hNH-CHR²-CH(R³)OH általános képletű szubsztituáltszármazékai.

Mindemellett az optikailag tiszta intermediereket előállíthatjuk a megfelelő racemátok elválasztásával, mint például optikailag aktív rezolválószerekkel képzett diasztereomer sók szelektív kristályosításával, vagy a diasztereomer származékok kromatografálásával, a racemátoknak királis álló fizással végzett kromatografálásával és hasonló módszerekkel. 55

Az (I) általános képletű vegyületek, és a (EV-a) általános képletű intermedierek antivirális, különösen anti-retrovirális tulajdonságokkal rendelkeznek. Az utóbbi évekig bezárólag a retrovírusokat számos melegvérű állatnál jelentkező betegség patogén anyagá- 60 nak tekintették, azonban időközben ismertté vált, hogy a vírusok melegvérű állatoknál és embereknél egyaránt számos betegséget okoznak. A reatovírusfertőzések és a fertőzöttek kezelése különös érdeklődésre tart számot, mióta kiderült, hogy egy retrovírus, nevezetesen az emberi immunhiányos betegséget okozó vírus {Humman Immunodeficiency Vírus (HÍV)], más néven LAV, HTLV-IH vagy ARV az okozója az embereknél jelentkező AIDS (szerzett immunhiányos szindróma; Acquired Immuné Deficiency Syndrome) betegségnek. AHTV vírus elsősorban humán T4 sejteket fertőz meg, és vagy lerombolja azokat, vagy normális funkciójukban változást okoz, elsősorban az immunrendszert koordináló képességében. Ennek következtében a fertőzött beteg egyre kevesebb T-4 sejttel rendelkezik, ráadásul ezek abnormálisán viselkednek, így az immunológiai védekező rendszer nem képes megküzdeni a fertőzésekkel és a kóros szövetképződményekkel, és a HIV-fertőzött beteg általában egy másik fertőződéstől, mint például tüdőgyulladás vagy akár rák, hal meg, és nem közvetlenül a HTV-fertőződés következtében. A EűV-ferőződéshez más jelenségek is kapcsolódnak, mint például trombocita-számcsökkenés, Kaposi-féle szarkóma, a központi idegrendszer fertőződése és ehhez kapcsolódóan progresszív demielinizáció, amely demenciát okoz; és olyan szimptómákat, mint például progresszív beszédzavar, egyensúlyzavar, dezorientáltság. AHTV-fertőződés gyakorta együtt jár perifériás neuropátiával, progresszív általános limfadenopátiával (Progressive Generalized Lymphadenopathy - PGL) és ez az AIDS-hez kapcsolódó komplex jelenség (ACDS-Related Complex-ARC). Az (I) általános képletű vegyületeknek és a (IV-a) általános képletű intermediereknek antivirális, elsősorban antiretrovirális, ezen belül antiHIV tulajdonságai alapján ezek a vegyületek hatásos antivirális kemoterápiás szerek, amelyek melegvérű állatok vírusfertőződésének, ezen belül emberek HÍV vírussal való fertőzöttségének, még szorosabban HIV1 vírussal való fertőzöttségének a kezelésére alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületek és a (IV-a) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik, ezen belül sztereokémiái izomerjeik antivirális, ezen belül antiretrovirális tulajdonságainak köszönhetően ezek a vegyületek melegvérű állatok vírusfertőzésére, ezen belül retrovírus-fertőzöttségének a kezelésére alkalmasak, továbbá megelőzésre is használhatók. Ahumán retrovírusok, ideértve a HÍV, különöseim a HIV-1 ésHILV-1 (I típusú humán T-limfotropikus vírus) fehérvérűséget és nyirokszöveti daganatot okoznak. A nem humán, azaz állati retrovírusfertőzésre példaként említhetjökaFeLV vírust (macskaleukémia-vfrus), amely fehérvérűséget és immunhiányos megbetegedést eredményez. A találmány szerinti vegyületekkel megelőzhető vagy kezelhető tünetek különösen a HÍV és más patogenetikus retrovírusokhoz kapcsolható tünetek közé tartozik az AIDS, AIDS-hez kapcsolt komplex megbetegedés (ARC), progresszív generális nyirokcsomó-megbetegedés, a

HU 204 831 Β retrovírusok által okozott CNS betegségek, mint például a ΗΓΥ-közvetített dementia és szklerózis multiplex.

Azantivirátis, különösen antiretrovirális aktivitásból következően a találmány szerinti vegyületek különféle gyógyászati készítményekké alakíthatók alkalmazhatóság céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során az aktív vegyületnek, vagy annak bázis vagy savaddíciós formájának hatékony mennyiségét gyógyászatilag elfogadható anyagokkalkeverékké alaldtjuk. Afent említett hordozók a kívánt adagolási formának megfelelően széles körből választhatók. A gyógyászati készítményeket célszerűen egységes dózisokban szereljük ki, előnyösen orális, rektális, percutálís vagy parenterális injekció formájában. Például az orális adagolásra alkalmas kompzoíciók előállítása során bármely szokásos anyagot felhasználhatunk. Orális felhasználású folyadékok előállítása esetén, mint például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállítása esetén, alkalmazhatunk vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat és hasonlókat. Porok, tabletták, kapszulák, pilulák előállítása esetén alkalmazhatunk szilárd hordozóanyagokat, mint például keményítőket, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, dezintegráló szereket, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, dezintegráló szereket és hasonlókat. A könnyű beadhatóság következtében a legelőnyösebb orális adagolási formák a tabletták és a kapszulák, amelyekben természetesen szilárd gyógyászati hordozókat alkalmazunk. Parenterális kompozíciók esetében a hordozó általában steril víz, legalábbis legnagyobb részben, és tartalmazható más adalékokat is, mint például oldékonyság-elősegítőket Az injekcióként alkalmazható oldatok például előállíthatók olyan hordozóból, amely fiziológiás sóoldatból, glükóz-oldatból vagy ezek keverékéből áll. Az injekcióként alkalmazható szuszpenziók előállíthatók folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók alkalmazásával. Perkutális adagolásra alkalmas készítmények előállítása esetén a hordozó célszerűen magában foglal felszívódást elősegítő anyagokat, és/vagy megfelelő nedvesítőszert, kívánt esetben további természetes adalékokat tartalmaz kis mennyiségben, amely adagok nem okoznak szignifikáns káros hatást a bőrön. Ezek az anyagok megkönnyítik a bőrbe való felszívódást, és/vagy a kívánt kompozíció előállítását. Ezeket a készítményeket számos módon alkalmazhatjuk, mint például tapaszként, flastromként vagy kenőcsként. Az (I) és (IV-a) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a megfelelő bázis formához viszonyított fokozott vízoldékonyságuk miatt nyüvánvalóan előnyösebbek vizes kompozíciók előállításánál. A fent említett gyógyászati készítményeket különösen célszerű úgy formulázni, hogy azok könnyen beadhatók, illetve egységes dozírozásúak legyenek. A leírásban, és az igénypontokban használt adagolási egység egy fizikailag elkülönített egységre vonatkozik, amely lehetővé teszi az egységes adagolást, és mindegyik egység az aktív vegyületnek egy olyan előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely képes a kívánt hatást kifejteni a felhasznált gyógyászati hordozók mellett. Adagolási egységekre példák a tabletták (ideértve a bevont és nem bevont tablettákat), kapszulák, pilulák, portasakok, ostyák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, teáskanálnyi vagy leveseskanálnyi adagolások és hasonlók, és ezeknek izolált sokszorozásai.

A vírusbetegségek kezelésben járatos személyek könnyen meghatározhatják a leírásban szereplő teszteredmény alapján az antivirális kezeléshez szükséges dózisokat. Általánosságban elmondhatjuk, hogy a hatásos mennyiség 0,01 mg - 20 mg/testtömeg kg tartományban helyezkedik el, előnyösen a 0,1 -5 mg/testtömeg kg tartományban. Célszerű lehet a kívánt dózisnak kettő, három, négy vagy több kisebb dózisra való elkülönítése, és ezeknek a nap különböző szakaszaiban történő beadagolásra. Ezeket a kisebb dózisokat adagolási egységekké alakíthatjuk, mint például 11000 mg, előnyösen 5-200 mg hatóanyagot tartalmazó egységekké.

A következő példákkal szándékozik a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítani. Amennyiben nincsen külön jelezve, a koncentrációviszonyokat meghatározó százalékos kifejezések tömeg%-ot jelentenek.

A.Az intermedierek előállítása

1. Példa

a) 11,8 rész 1-propán-aminnak 24,9 rész l,l’-oxi-biszetánban készült kevert oldatához 18,1 etü-2bróm-propanoátnak 24,9 rész Ι,Γ-oxi-bíszetánnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten 3 perces adagolással. Szobahőmérsékleten végzett 72 órás keverést követően a reakciókeveréket szűrjük, majd a szűrletet kismennyiségű l,l’-oxi-biszetánnal átöblítjük. Az egyesített 1,1-oxi-bisztán rétegeket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 15,9 rész (100%) N-propil-alanin-etilésztert kapunk (1. intermedier).

b) 9,90 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav és 32,4 rész tionil-klorid keverékét 15 percen át argon-atmoszférában reflux-hőmérsékleten keverjük. 15 perc eltelte után a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és így 10,8 rész (100%) 2-amino-3-nitro-benzoíl-kloridot kamunk (2. intermedier).

c) 8,65 rész 1. intermedier és 5,52 rész N,N^díetiletán-aminnak 53,2 rész diklór-metánban készült kevert és hűtött (0 ’C) oldatához 10,83 rész 2. intermediernek 119,7 rész diklór-metánban készült szuszpenzióját adagoljuk argon-atmoszférában 10 perc alatt. 5 perc eltelte után a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. A reakciókeveréket egymást követően vízzel, telített NaHCO₃oldattal, 2 n citromsavval majd ismét telített NaHCO₃ oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 19,14 rész (100%) N-(2-amino-3-nitro-benzoil)-N-propil-alanin-etilésztert kapunk (3. intermedier).

d) 17,5 rész 3. intermediernek 80 rész etanolban készült oldatát 3,5xl0⁵ Pa nyomáson, szobahőmér7

HU 204831 Β sékleten hirdogénazzük 2,0 rész 10%-os csontszénre vitt palládium-katalizátor jelenlétében. A számoltmennyiségűhidrogénfelvételeutánakatalizátort kovasavfSíddel szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott olajat 5 vákuumban (3,3xl0³ Pa) hevítjük 100 ’C-os olajfürdőben 1,5 órán át. Fűtés után az olajat oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, CH₂Cl2/CH₃OH 20:1).4,3 rész (34,4%) 9-amino-3metü-4-propiI-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H 10 )-diontkapunk (4. intermedier).

e) 1,28 rész lítium-alummium-hidridnek 52 rész 1,2dimetoxi-etánban készült kevert és hűtött (0 ’Q szuszpenziójához argon-atmoszféra alatt 1,39 rész

4. intermediert adunk 5 perc alatt. A reakcíókeve- 15 réket 2 órán át 0 *C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 72 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után a reakciókeveréket kvencseljük 1,3 rész víz és 3,6 rész tetrahidrofurán oldatával, 1,3 rész 15%-os nátrium-hidroxid-oldat- 20 tál és 3,9 rész vízzel. 1 órás keverést követően az egészet szűrjük. A maradékot 45 rész tetrahidrofuránban 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. Az egyesített szűrleteket szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyo- 25 más alatt bepároljuk. 1,24 rész (100%) 2,3,4,5-tetrahidro-3-metií-4-propiI-lH-l,4-benzodiazepin9-amintkapunk (5. intermedier).

2. Példa 30

a) 9,10 rész 2-amino-3-nitro-benzoesav, 6,95 rész La-alanin-metilészter-monohidroklorid, 13,50 rész l-hidroxi-lH-l,2,4-benzotirazol-monoliidrát és 178 rész tetrahidrofurán kevert és hűtött (-12 ’C) keverékéhez adagokban 5,05 rész N-metil-morfo- 35 lint adunk, majd 5 perccel később 10,3 rész N,N’metántetrail-bisz(ciklohexán-amin)-t argon-atmoszféra alatt adunk. Akeverést 51/2 órán át folytatjuk -12 ’C hőmérsékleten és 15 órán át szobahőmérsékíeten.Félórás, 0 ’C-ra történt hűtéstkövető- 40 en a reakciőkeveréket szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etíl-acetát és telített NaHCO₃között megoszlási egyensúlyba hozzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített NaHCO₃ oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mara- 45 dékot hexánnal trituráljuk, szűrjük és szárítjuk.

13,08 rész (97,9%) (-)-metil-(S)-2-[(2-amino-3-nitro-benzoil)-amino]-propanoátot kapunk (6. intermedier). Olvadáspont: 132,9 ’C.

b) 12,58 rész 6. intermedier, 3,50 rész 10%-os csont- 50 szénre felvitt palládium katalizátor és 158 rész etanol keverékét Parr készülékben 4 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 3,1.10⁵ Pa nyomáson. Akatalizátortkiszűrjükkovafölddel, majd a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű terméket vákuumba 65 helyezzük (3,3.10³ Pa), majd 150 ’C hőmérsékleten hevítjük 10 percen át, majd 202 ’C-on hevítjük 40 percen át keverés közben. Hűtést követően a kapott szilárd anyagot metanollal eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük, majd hideg etanollal és l,l’-oxi- 60 biszetánnal mossuk. 5,58 rész (57,7%) (+)-(S)-9- amino-3,4-dihidro-3-metií-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-diont kapunk (7. intermedier), c) 25 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszféra alatt 5 rész t 5 7. intermedier vegyületet adunk 5,55 rész lítiumaiumúnum-hidridnek 154,5 rész 1,4-dioxánban készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafo10 ’C-ratörténőhűtésután5,55részvizet,9,16rész 10 15%-os nátrium-hidroxidot és 16,65 rész vizet adunk egymást követően. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szűrjük. Aszűrletet egymást kővetően ► 178 rész forró tetrahidrofuránnal és 133 rész dik: lór-metánnalmossukAzegyesítettszűrleteketszá• 15 rítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Amaradékot 7,36 [ rész N-metil-morfolinnak 133 rész diklór-metánί bán készült oldatához öntjük 0 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszférában 15 perc alatt 4,82 rész triklór-metil-klór-formiátnak 160 rész diklőr-metán20 bankészültkeverékétadjukazelőzőekbennyertkeverékhez. 0 ’C hőmérsékleten végzett 10 perces keverést követően az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és bepárlással koncentráljuk. A maradékhoz 70 rész vizes 1,4-dioxán-oldatot (15%) adunk, 25 ésakeveréketgőzfürdőnhevítjüknitrogén-atmoszf érában 45 percen át, ma jd hűt jük és diklór-metánnal (2 x 66,5 rész) extraháljuk. A vizes réteget szűrjük, majd koncentrált ammóniás vízzel bázikussá tesszük. A csapadékot kiszűrjük, kevés hideg vízzel 30 mossuk, szárítjuk, majd 2 x 6,24 rész 2-propanollal eldörzsöljük. 1,59 rész (32,1%) (+)-(S)-4,5,*6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodia zepin-2(lH)-ont kapunk (8. intermedier). Olvadáspont: 206,5’C.

d) 0,64 rész 8. intermedier, 0,5résznátrium-karbonát, 0,52 rész kálium-jodid és 9,4 rész Ν,Ν-dimetil-formamidnak kevert elegyéhez 0,56 rész l-bróm-3metil-2-butént adunk szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt. 24 órás keverést követően az oldő40 szert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot 32 rész diklór-metán. és 35 rész nátriumklorid-oldat között megoszlási egyensúlyba hozzuk. A vizes fázist 32 rész diklór-metánnal extraháljuk ismét. Az egyesített szerves fázisokat 35 rész nátri45 um-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 6$ rész acetonitrilből kristályosítjuk. A kristályosított terméket kiszűrjük, 16 órán át 81 ’C hőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk. 0,38 rész (45%) (+)-(S)50 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,l-jk]-[l,4J-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk (9. intermedier). Olvadáspont: 136,4 ’C e) 38,16rész9.intermedierés 15 rész nátrium-karbonátnak 578 rész foszforil-kloridban készült szusz55 penzióját 2 napon átkeverjük 60 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszféra alatt. A foszforil-klorid feleslegét vákuum alatt 30-50 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyagot hűtjük (jégfürdőben), majd 500 rész vízben oldjuk Igen erős ke60 verés közben az oldatot 100 ml telített NaHCO₃ ol8

HU 204 831 Β dat lassú adagolásával bázikussá tesszük. A terméket diklór-metánnal (3x355 rész) extraháljuk, majd a kombinált extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát- és telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 27 rész (66,5%) (S)-2-ldór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3metil-2-butenil)-imidazo[4,5,1 -jk]-[ 1,4]benzodia zepint kapunk (10. intermedier).

3. Példa

a) 2,6 rész metil-2-bróm-3-nitro-benzoát, 1,75 rész N-[(2-ammo-l-metil)-etil]-benzilamín és 1,06 rész nátrium-karbonátnak 8 rész 1-butanolban készült oldatát keverjük és 30 percen át visszafolyató hűtő logtatjuk A maradékot 20 rész vízhez adjuk, és a terméket 2 x 30 rész trildór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű szabad bázisból a hidrogén-ldorid-sót szokásos módon képezzük. A sót kiszűrjük, 2-propanollal mossuk, szárítjuk. 3,4-rész 089,5%) metü-3-nitro-2-{[2-metil-2-(benzil-amino)-eíil]-amino}-benzoát-hidrokloridot kapunk (11. intermedie). Op.: 204 °C.

b) 3,8 rész 11. intermedier, 15 rész 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 4 rész 1 -propanol keverékét keverjük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forrásban levő reakcióelegyhez ezt követően 3 rész koncentrált hidrogén-kloridot és 5 rész vizet adunk. Hűtés után a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 80 rész jégecetből újrakritályosítjuk 3 rész (82%) 3-nitro-2-{N-[2-(benzilamino)-etil]-amino}-benzoesavat kapunk (12. intermedier). Olvadáspont: 227 ’C.

c) 189,3 rész 12. intermedier, 400 rész tionil-klorid és 400 ml metil-benzol keverékét keverjük és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 600 rész metil-benzolban felvesszük. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Az elválasztott szerves fázist vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és körülbelül 50 rész térfogatra koncentráljuk. Szobahőmérsékleten történő állást követően a termék részlegesen kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük (a szűrletet félrerakjuk), mossuk egymást követően 2 propanollal és ί,Γ-oxi-biszetánnal, majd szárítjuk. így első frakcióként 123,5 rész nyers 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-9-nitro-4-benzil-lH-l,4-benzidiazepin-5-ont kapunk. Az anyalúgból az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 160 rész forrásban levő 2-propanolban feloldjuk, majd szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályosított terméket kiszűrjük, egymást követően 2-propanollal és Ι,Γ-οχί-biszetánnal mossuk, majd szárítjuk. Második, kevésbé nyers frakcióként 28 rész 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-9nitro-4-benzil-lH-l ,4-benzodiazepin-5-ont kapunk. A fenti két nyers frakciót etanolból újrakristályosítjuk. 137 rész (85%) 2,3,4,5-tetrahidro-3metii-9-nítrO4-benzil-lH-l,4-benzodiazepm-5ont kapunk (13. intermedier).

Op.:125’C.

d) 14 rész lítium-alumínium-hidridnek 40 rész benzolban és 50 rész tetrahidrofiiránban készült kevert és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralt szuszpenziójához 20,2 rész 13, intermedier vegyületnek 200 rész tetrahidrofiiránban készült oldatát adjuk, madj az egészet továbbkeverjük és forraljuk

A reakcióelegyet darált jéggel hűtjük, majd megbontjuk víz, 15%-os nátrium-hidroxid-oldat, majd ismét víz adagolásával. A szervetlen anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 40 rész metil-benzolt adunk, majd ezt az oldatot szárazra pároljuk. 19,8 rész (87,6 5) 9-amino-2,3,4,5-tetrahÍdro-3-metil-4-benzil-lH-l,4-benzodiazepm-5ont kapunk (14. intermedier), amely anyagot további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben.

e) 19,8 rész 14. intermedier és 7,2 rész karbamid keverékét 210-220 °C hőmérsékleten hevítjük addig, amíg a habzás és az ammónium-gáz-fejlődése meg nem szűnik (körülbelül 10 perc). A reakcióelegyet 100 °C-ra hűtjük, majd 120 rész 1N hidrogén-kloriddal forraljuk. Az oldatot dekantálással elválasztjuk az olajszerű maradéktól, majd aktivált csontszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet hűtjük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk a közeget, majd a terméket 1 x 75 rész triklór-metánnal és 1 x 150 rész triklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. Amaradékot 24 rész 2-propanolban eldörzsöljük, szűrjük és etanolból, majd ezt követően 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk 2,5 rész (11,5%) 4,5,6,7tetrahidro-5-metil-6-benzil-imidazo-[4,5,l-jk]-[l ,4]-benzidiazepin-2(lH)-ont kapunk (15. intermedier). Op.: 205 ’C.

f) 8 rész 15. intermediernek és 1 rész 10%-os csontszénre felvitt palládium-katalizátornak 80 rész jégecettel készült oldatát körülbelül 38 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd az ecetsavat elpárologtatjuk. A maradékot 75 rész vízben oldjuk, majd az oldatot 30 rész koncentrált ammóniás vízzel lúgosítjuk. A terméket szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 20 rész 2-propanolból újrakristályosítjuk. 3,7 rész (66,8%) 4,5,6,7-tetrahidro-5-metilimidazo-[4,5,1 -jk]-[ 1,4]-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk (16, intermedier). Olvadáspont: 190,5 ’C.

g) 1,0 rész 16. intermedier, 0,816részkálium-jodidés 0,782 rész nátrium-karbonátnak 56,4 rész N,N-dimetil-formamidban készült kevert oldatához 0,88 rész l-bróm-3-metil-2-buténnek 14 rész N^í-dimetU-formamidban készült oldatát csepegtetjük 22,5 órán át szobahőmérsékleten végzett keverést követően a reakcióelegyet körülbelül 70 ’C hőmérsékleten vákuum alatt koncentráljukk A maradékot kétszer megoszlási egyensúlyba hozzuk 130rész diklór-metán és 100 rész víz és telített vizes nátri9

HU 204831 Β um-hidrogén-karbonát-oldat (50-50 térfogatrész) között. Az egyesített vizes fázisokat 78 rész diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metán fázisokat egyesítjük, majd 100 rész telített nátrium-kloridoldattal extraháljuk. Az extraktumot szántjuk, szűrjük és körülbelül 40 ’C hőmérsékleten vákuum alatt koncentráljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk 16 rész acetonitrilből. A rendszert 45 percen át 0-5 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd a kristályosított terméket kiszűrjük, 4 rész hideg (05’Cacetonitrillelmossuk,majdegészéjenátszárítjuk78 ’C-on vákuum alatt. 0,805rész (60,3%) (±)4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metiI-2-butenil)imidazo[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-ont (17. intermedier 17) kapunk. Olvadáspont: 1 158,4'C.

h) 1,0 rész 17. intermediernek 8,25 részfoszforil-kloriddal készült szuszpenzióját 15 órán át 90 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszféra alatt hevítjük. A reakciókeveréket bepároljuk, majd a maradékot 2 megoszlási egyensúlyba hozzuk telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat és diklór-metán között. A vizes fázisokat diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaHCOj és telített NaCl oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd 2 hepároljuk. 1,05 rész (98,3%) 2-kIór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imídazo-[4,5 ,l-jk]-[I,4]-benzodiazepint kapunk (18. intermedier).

4. Példa

a) 41,49 rész 6-klór-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion és 31,40 rész L-a-alanin-metilészter-monohidrogén-kloridnak 108 rész piridinben készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán 3i átforraljuk argon-atmoszféra alatt. Areakciókeveréket hűtjük, majd szobahőmérsékleten keverjük órán át. A csapadékot kiszűrjük, vízzel leöblítjük, majd etanolban eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük, majd etanollal öblítjük. 24,77 rész (52,5%) 4( (S)-7-klór-3,4-diliidro-3-metil-lH-l,4-benzodíaz epin-2,5-diont kapunk (19. intermedier).

b) 24,55 rész 19, intermedier vegyületet adagokban hozzáadunk 142 rész salétromsavhoz 0 ’C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt. 3,5 órás, 0 ’C-on 4í történő állást követően az oldatot lassan 450 rész jéghez adjuk keverés közben. A csapadékot kiszűrjük, vízzelmossuk, majd egészéjszakán átszobahőmérsékleten szárítjuk. 27,84 rész (93,9%) (S)-7klór-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodi 5C azepin-2,5-diont kapunk (20. intermedier).

c) 18(2 rész lítium-alummium-hidridnek261 rész 1,2dimetoxi-etánban készült hűtött (0 ’C) szuszpenziójához adagokban hozzáadunk 16,14rész20. intermedier vegyületet nitrogén-atmoszféra alatt A ke- 55 veréket 2 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 40 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.

’C-ra történő hűtést követően 18,2 rész víz és 48,0 rész tetrahidrofurán, 21,1 rész 15%-osNaOH és 54,6 rész víz keverékét adjuk hozzá. A keveréket 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A kivált anyagot tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 5 percen át, majd ismét szűrjük Az egyesített szűrleteket szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, és a maradékot 399 rész diklór-metánban feloldjuk Szárítást és szűrést követően ezt az oldatot 18,2 rész N-metilmorfolinnal egyesítjük, majd ezt az oldatot hozzácsepegetjük 11,9 rész triklór-metil-klórfonniát &

> 665 rész diklór-metánnak a keverékéhez 0 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszféra alatt Az oldatot bepároljuk, majd a maradékot vizes 1,4 dioxán 85:15 arányú keverékének 150 ml-ében felvesszük A keveréket 2 órán át gőzfürdőben, nitrogén-atmoszféra alatt hevítjük Hűtést követően a szilárd anyagot kiszűrjük és 80 rész vízben feloldjuk Az oldatot ammóniás vízzel lúgosítjuk, majd 45 percen át keverjük A terméket kiszűrjük, majd kristályosítjuk acetonitrilből, majd 2-propanolbóI. 2,28 rész (16%) (+)-(S)-9-kIór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imidazo [4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk (21. intermedier). Olvadáspont: 202,2 ’C [ar% » +72,6’ (c=0,98%, metanol).

d) 2,99 rész21. intermedier, 2,00 rész nátrium-karbonát, 2,08 rész kálium-jodid és 37,6 rész Ν,Ν-dimetü-formamidnak kevert elegyéhez 2,24 rész 1bróm-3-metil-2-butént adunk argon-atmoszféra alatt. 4 napon át szobahőmérsékleten végzett keverést követően a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot megoszlási egyensúlyba hozzuk víz és diklór-metán között. A szerves fázist telített NaQ oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot kétszer kristályosítjuk acetonitrilből. A terméket kiszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk és szárítjuk 1,74 rész (45,2%) (+)-(S)-9-kIór-4,5,6,7tetrahidro-5-metiI-6-(3-metil-2-buteniI)-imidazo [4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk (22. intermedier). Olvadáspont: 135,6 ’C.

e) 2,5 rész 22. intermedier és 0,87 rész nátrium-karbonátnak 33 rész f oszforil-kloridban készült szuszpenzióját 24 órán át 90 ‘C hőmérsékleten keverjük nitrogén-atmoszféra alatt. A foszforil-klorid feleslegét vákuum alatt ledesztilláljuk A kapott szilárd anyagot hűtjük (jégfürdő), majd vízben felvesszük Erőteljes keverés közben az elegyet telített NaHCO₃ oldat óvatos adagolásával lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk (3x44,3 rész), és az egyesített extraktumokat telített NaHCO₃-mal és telített NaCl-Iel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk 2,57 rész (97,0%) (S)-2,9-diklór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo[4, 5,l-jkj-[l,4]-benzodiazepint kapunk (23. intermedier). .

f) 298,42rész 20. intermedier és 3324 rész etanol keverékét 50 ’C hőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük 21,04 rész 5%-os csontszénre felvitt platina-katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés végén a hőmérséklet 70 ’C-ra emelkedik 5%-os csontszénre felvitt platina-katalizátor jelenlétében.

A hidrogénezés végén a hőmérséklet 70 ’C-ra emel10

HU 204 831 Β kedik. Areakciókeveréket forrón szűrjük, és a katalizátort forró etanollal mossuk. A szűrletet egész éjen át jégfürdőn keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot jégen hűtjük. A csapadékot kiszűrjük, metil-benzollal mossuk,majd vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. 187,7 rész (74,6%) (S)-0-amino-7-klór3,4-dihidro-3-metil-lH-l,4-benzodÍazepin-2,5-dÍ ont kapunk (24. intermedier).

g) 29,3 részlítium-alumínium-hidridnek392 rész 1,2dimetoxi-etánban készült hűtött szuszpenzióhához (jégfürdő) részletekben adagolunk 30,78 rész 24. intermedier vegyületet nitrogén-atmoszféra alatt. A keveréket 22 órán á visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 0-5 °C-ra hűtjük, majd ezt követően 36,5 rész 1,2-dimetoxi-etán és 42 rész víz keverékével feldolgozzuk. Ezt követően 48,7 rész 15%-os NaOH és 135 rész vizet adunk az elegyhez. 15 perces keverés követően az egész anyagot szűrjük, majd a szűrletet 1,2-dimetoxi-etánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, majd a maradékot szárítjuk, 25,4 rész (93,7%) (S)-7-klór2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-lH-l,4-benzodiazepin -9-amínt kapunk (25. intermedier).

h) 91 rész 25. intermedier vegyületnek 500 ml 1,2-dimetioxi-etánban készült melegített (40 ’C) oldatához egymást követően adagolunk 1253 rész N,N-dimetil-formamidot, 66,98 rész nátrium-karbonátot és 71,38 részkálium-jodidot. 0-5 ’C-ra történő hűtést követően az oldathoz 271,3 rész l-klór-3-metíl-2-buténnak 270 rész Ν,Ν-dünetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük nitrogén-atmoszféra alatt. Az elegyet 18 órán át 0-5 ’C-on keverjük, majd megoszlási egyensúlyba hozzuk diklór-metán és víz között. A vizes fázisokat elválasztjuk, majd újra extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített diklór-metános rétegeket vízzel mossuk (hétszer), szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél töltet, C₆H₅CH₃:i-C₃H₇OH=98:2). Az eluens megfelelő frakcióit bepároljuk. 43,64 rész (51,8%) (S)7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-4-(3-metil-2-b utenil)-lH-l,4-benzodiazepm-9-amint kapunk (26. intermedier).

B. A végtermékek előállítása

5. Példa

1,24 rész 5. intermedier vegyületnek (1. példaO 4,5 rész etanolban és 1,1 rész vízben készült kevert elegyéhez 0,36 rész kálium-hidroxidot adunk. Szobahőmérsékleten végzett 8 perces keverést követően az oldathoz 0,5 rész széndiszulfidot adunk. A reakciókeveréket 10 percen át keverjük, majd ezt követően olajfürdőn 90 ’C-on hevítjük 1 órán át. Szobahőmérsékletre történő hűtést követően az elegyet 5,6 rész vízzel hígítjuk, majd 0,47 rész ecetsavat adunk hozzá. A keveréket szűrjük, és a szűrletet tömény ammóniás vízzel kezeljük. Az elegyet 2 x 32,5 rész diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, CH₂C1₂:CH₃OH=10:1). Anyers frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilben eldörzsöljük. A terméket szűrjük, szárítjuk. 0,30 rész (20,4%) 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6propil-imidazo[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH) -tiont kapunk 91. vegyület). Olvadáspont: 149-151 °C.

Ugyanezt az eljárást követve, de 2,3,4,5-tetrahidro3-metil-4-allil-lH-l,4-benzodiazepin-9-aminból kiindulva megkaphatjuk a 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6allil-imidazo[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-ti ont (2. vegyület).

6. Példa

2,57 rész 23. intermedier vegyületnek (4. példa)

27.7 rész etanolban készült oldatához 1,21 résztiokarbamidot adunk. 24 órán visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralást követően a reakciókeveréket bepároljuk, majd a maradékot megoszlási egyensúlyba hozzuk telített NaHCO₃ és diklór-metán között. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.

A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (flash kromatografálás: szilikagél, CH₂C1₂:CH₃OH = 30:1; HPLC módszer: szilikagél, CH₃COOC₂H₅:hexán = 4:6). Az eluens megfelelő rakcióját bepároljuk. 0,34 rész (13,3%) (+)-(S)-9-klór4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imi dazo[4,5,1 -jk]-[ 1,4]-benzodiazepin-2(lH)-tiont kapunk (3. vegyület. Olvadáspont: 180,3 ’C, [α]²°υ +8,3’ (c = 0,96%, metanol).

Hasonló módon állítottuk ejő az alábbi vegyületeket (± )-4,5,6,7-tetrahídro-5-metil-6-(3-metiI-2-bu-tenil)-imidazo-[4,5,1 -jk]-[ 1,4]-benzodiazepin-2(lH)tion; (4-vegyÜlet olvadáspont: 128,0 ’C (bomlik);

(+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metii-6-(3-metil-2-b utenil)-imidazo[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH )-tion; (5. vegyület); olvadáspont: 174,5 ’C; [a]²⁰D » +15,95’ (c=1%, etanol).

7. Példa

Fénytől védve 43,0 rész 26. intermedier (4. példa), 3152 rész diklór-metán és 30,1 rész N,N-dietil-etánamin keverékét 0-5 ’C hőmérsékleten nitrogén-atmoszféra alatt keverjük. 16,3 rész tiofoszgénnek 299 rész diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük 05 ’C hőmérsékleten az oldathoz. Az elegyet 1 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 1000 ml térfogatra sűrítjük be.

A maradékot kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, C₆H₅CH₃:CH₃COOC₂H₅ - 88:12). Az eluens megfelelő frakcióit bepároljuk. 19,5 rész (51,2%) (+)-(S)-9klór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil )-imidazo[4,5,l-jkj-[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-tiont kapunk (3. vegyület). Olvadáspont: 186,3 ’C; [a]²⁰D ll,79’(c = l%,CH₃OH).

Az 1. táblázatban adjuk meg az eddig ismertetett eljárásokkal előállítható vegyületeket. Hivatkozott képlet* © általános képlet

1. táblázat

Vegy száma	Pl. sz.	R¹	R²	R³	r⁴,r⁵	fizikai adatok
1	5	-CH₉-CH₉-CH,	ch₃	H	H	op. 149-151’C
2	5	-ch₂-ch=ch₂	ch₃	H	H	S(:op.I86,3 ’C[a]²⁰D=+ll,79*
3	6	-CH₉-CH=C(CH₉)₉	ch₃	H	9-C1
4	6	-CH₉-CH-C(CH,),	ch₃	H	H	(c=l% metanolban) op.128,0 ’C (bomlik)
5	6	-t3B^^2H“C(CH3)9	ch₃	H	H	(S)op.l74,5’C
6	6	-CH₉-CH=C(CH₉)₉	ch₃	H	H	[a]²⁰D-+15,95’ (c=l%etanol) (R);op.l78,5'C/[a]²⁰D -16,43*
7	6		ch₃	H	9-C1	(c=0.1% etanolban) (S)/Ha;op270*C
8	6	-CH₉-C(CH_q)=CH₉	ch₃	H	H	(S);op.l37,6 ’C/[a]²⁵D=+26,2*
9	6	-CH₂-c.C₃H₅	ch₃	H	H	(c=l,09% metanolban) (S);op.l97,4 C/[a]²⁵D-+21,4
10	6	-CH₂-CH-C(CH₃)₂	ch₃	H	9-F	(c-0,83%,CHa₃) (S);op.l68,5-171 ’C
11	6	-CH₂-CH-C(CH₃)₂	ch₃	H	9-CH₃	(S);
14	6		ch₃	H	9-NO₂	^(S);
15	6		ch₃	H	8-CH₃	(S);op.l47,67[a]²⁵D-+7,4
16	6	-CH,-CH=C(CH₃)₇	ch₃	H	9-CF3	(c-0.33% metanolban) (S):op.l48,3 *C
17	6	-CH₂-CH«C(CH₃)₂	ch₃	H	9-a,io-ci	(S);op.l68-712’C
20	5	-CH₂-c.C₃H₅	ch₃	H	9-a	(S);op.l71-174’C/[a]«
21	6	-CH₂-CH=C(CH₃)₂-	CH(CH₃)₂	H	H	+12,9 ’C (c-1% metanolban) (S);
22	6		CH(CH₃)₂	H	9-a	(S);
23	6	-CH₂-CH=C(CH₃)₂	H	ch₃	H	(S); ·
24	6	“CH9 -CH»C(CH^)₉	ch₃	ch₃	H	transz 156 *C
25	6	-CH₂-CH=C(CH₃)₂	ch₃	,ch₃	H	ciszop: 162’C
26	6	-CH₂-CH=C(CH₃)₂	H	H	9-a	op.: 226,2’C
28	6	-CH₂-CH=C(CH₃)₂	ch₃	H	9-a	(R);op.l83-184 ’C
29	6		H	ch₃	9-a	racém
30	6		H	ch₃	H	racém
31	6	^3¾^-^¾^-	ch₃	ch₃	H	trans;op.l35,2’C
32	6	c.C₄H₇-CH₂-	ch₃	H	9-a	(S);op.206,8°C/[a]²⁵D--0,6°
33	6	c-QHy^CH^-	ch₃	H	9-a	(c-0,47% metanolban) (S);op.l74,8’C/[a]²⁵D—4,7’
34	6	^c-C₃H₅-CH₂-	H	ch₃	9-a	(c-1% metanolban) · (R);op.210^’C[a]²⁵D--7,9*
35	6	CH₂=C(CH₃)-CH₉-	H	ch₃	9-a	[c-0,23% CH₃OH/CHa₃-ban (3,6:1)]) (S):op.l71,4 ’C/[ct]²⁵D-+20,5’
36	6	(ch₃)₂c=ch-ch₂-	ch₃	H	8-a	(c-0,77% metanolban) (S):op.l63,3’C/[a]²⁵D=+9,37·
37	6	c.C₃H₅-CH₂-	ch₃	H	9-NO₂	(c -1% metanolban) (S):op.202,8’a[a]²⁵D=+6^’
38	6	(CH₃)₉C=CH-CH₉	ch₃	H	8-Br	[c-0,17% CH₃OH/CHa₃-ban (3:1)1 (S);op.l61,l’a[a]²⁵D-+4,6*
39	6	(CH^CH-ÍCH^-	ch₃	H	9-a	(c -1% metanolban) (S).*op.l69,5O[a]²⁵D—4,53’
40	6	C.C^TÍg-CH^^-	ch₃	H	9-a	(c « 0,1% metanolban) (S);op.204.ra[_a]²⁵D-5,9’
41	6	(CH₃)C=CH-CH₉-	H	H	9-a	(c—0,23% metanolban) op.215,4’C

HU 204831 Β

C. Farmakológiaí példa

8. Példa

Egy gyors, érzékeny és automatizált vizsgálati eljárást alkalmaztunk az antí-HIV tulajdonság in vitro becslésére. Egy HTV-1 transzformált T4-sejtvonalat, az MT-4 sejtvonalat alkalmaztuk cél (target)-sejtvonalként, amelyről már korábban bemutatták (Koyanagi és munkatársai, Int J. Cancer, 36,445-451,1985), hogy igen érzékenyek és fogékonyak HÍV fertőzésre. A HlV-indukált citopatikus hatás inhibicióját használtuk végpontként. Mind a HIV-, mind az álfertőzött sej tek életképességét spektrofotometriásán becsültük 3(4,5-dimetil-tiazol-2-ü)-2,5-difenil-tetrazólium-bro middal (MTT) végzett in situ redukció segítségével. Az 50%-os citotoxicitású dózisként (CD₅₀, μg/ml-ben megadva) koncentrációként azt a koncentrációt határoztuk meg, amelynél a kérdéses vegyület 50%-kal csökkentette az álfertőzött kontroll minta abszorbanciáját. A kérdéses vegyületnek a HIV-fertőzött sejtre kifejtett százalékos védési képességét az alábbi képlet szerint számoltuk:

(OD_t)hiv - (ODc)hic

--------------------------%-ban kifejezve.

(OD^-ÍODQmv

Az (OD-jOmv jelenti a vizsgált vegyületnek a HIVfertőzött sejtben adott koncentrációjánál mért optikai sűrűséget; az (ODAHÍV adja meg a nem kezelt HTV-dertőzött kontroll sejtekben mért optikai sűrűséget. Az (IDq)^ a nem kezelt álfertőzött kontroll sejteknél mért optikai sűrűség. Az összes optikai sűrűségértéket 540 nm-nél határozzuk meg. A fenti képlet alapján számolt 50%-os védéshez tartozó dózist neveztük 50%-osan hatásos dózisnak (ED₅₀ ^g/ml-ben kifejezve). A CD₅₀/ED₅₀ értéket nevezzük szelektivitás! indexnek (Sí). A 2. táblázat tartalmazza a CD₅₀, az Ed₅₀ és az Sí értékeket.

2. Táblázat

Vegyület száma	CD₅o (pg/ml)	ed₅₀ Wml)	Sí
1.	147	0,155	948
3.	10	0,0005	20400
4.	25	0,013	1923
5.	325	0,008	40625
6.	250	0,045	5555
7.	23	0,0018	12778
8.	4,6	0,0126	365
9.	250	0,0166	15029

D. Készítmény-példák

9. Példa

Orális adagolásra alkalmas cseppek

500 rész találmány szerinti vegyület 0,5 liter 2-hidroxi-propánsav és 1,5 liter polietilén-glikolban oldunk 60-80 ’C hőmérsékleten. 30-40 ’C-ra történő hűtést követően 35 liter polietlén-glikolt adunk hozzá, majd a keveréket erőteljesen keverjük. Ezt követően 1750 rész nátrium-szacharinnak 2,5 liter tisztított vízben készült oldatát adjuk az elegyhez, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt adagolunk hozzá, majd polietilén-glikollal 50 liter végtérfogatra egészítjük ki. így olyan csepp formájában történő orális adagolásra alkalmas oldatot kapunk, amely 10 mg/ml koncentrációban tartalmazza a találmány szerinti vegyületet A kapott oldatot megfelelő kis tartályokba tölrtjük.

10. Példa

Orális adagolásra alkalmas oldat

9részmetil-4-hídroxi-benzoátotés 1 részpropil-4hidroxi-benzoátot 4 liter forrásban levő tisztított vízben oldunk. Az így kapott oldat 3 literében 10 rész 2,3-dihidroxi-borostyánkősavat, majd 20 rész találmány szerinti vegyületet oldunk fel; Ez utóbbi oldatot egyesítjük a legelőször előállított oldat maradékával, és 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70%-os szorbitol-oldatot adunk hozzá. 40 rész nátrium-szacharint oldunk 0,5 liter vízben, majd 2 ml málna és 2 ml egreseszenciát adunk hozzá. Ez utóbbi oldatot egyesítjük az előzőben előállított oldattal, majd 20 liter végtérfogatig vízzel egészítjük ki. így olyan orális adagolásra alkalmas oldatot állítottunk elő, amely 5 mg hatóanyagot tartalmaz teáskanalanként (5 ml). Akapott oldatot megfelelő kis tartályokba töltjük.

11. Példa

Kapszukák rész találmány szerinti vegyületet, 6 rész nátrium-lauríl-szulfátot, 56 rész keményítőt, 56 rész laktózt, 0,8 rész kolloidális szilikon-dioxidot és 1,2 rész magnézium-sztearátot erőteljesen keverünk. A kapott keveréket 1000 megfelelő szilárdságú zselatin kapszulába töltjük úgy, hogy mindegyik 20 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz.

12. Példa

Film-borított tabletták

A tablettamag előállítása

100 rész találmány szerinti vegyület, 570 rész laktóz és 200 rész keményítő keverékét jól összekeverjük, majd 5 rész nátrium-dodecil-szulfát és 10 rész polivinil-pirrolidon (Kollidon-K 90^) 200 ml vízben készült oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, majd újraszitáljuk. Ezután 100 rész mikrokristályos cellulózt (Avicel^R) és 15 rész hidrogénezett növényi olajat (Sterotex^R) adunk a porhoz. Az így kapott anyagot jól összekeverjük, majd tablettákat préselünk belőle. így kapunk körülbelül 10 000 tablettát, melyek egyenként 10 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.

A bevonóanyag előállítása rész metil-cellulóznak (Methocel /0 HG^R) 75 ml denaturált etil-alkoholban készült elegyéhez 5 rész etil-cellulóznak (Ethocel 22 cps^R) 150 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. Ezt követően 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk az oldathoz. 10 rész polietilén-glikolt megolvastunk, és 75 ml diklór-metánban feloldunk. Ez utóbbi oldatot hozzáadjuk az előzőekben előállítotthoz, majd az így kapott elegyhez 2,5 rész magnézium-oktadekanátot, részpolivinil-pírrolidont és 30 ml koncentrált szrnző szuszpenziót (Opaspray K-l-2109^R) adunk, majd az egészet homogenizáljuk. Megfelelő' berendezéssel a taUettamagokatbevonjukazígyelőalIxtottkeverkkel.

13. Példa

Injektálásra alkalmas oldat l,8részmetiI-4-hidroxi-benzoátotfeloldunkköriilbeliil 0,5 liter injektálásra alkalmasforrásbanlevő vízben. 50 ’C-ra történő hűtést kővetően keverés közben 4 rész tejsavat, 0,05 rész propilén-glikolt és 4 rész találmány szerinti vegyületet adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel körülbelül 1 literre.fgy olyan oldatotkapunk, amely a találmány szerinti vegyületet 4 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (USP XVH, 811. oldal), majd steril tartóedényekbe töltjük.

14. példa

Végbélkúp résztalálmány szerinti vegyületetfeloldunk3 rész 2,3-dihidroxi-borostyánkősav 25 ml polietüén-glikol400-ban készült oldatában. 12 rész felületaktív anya- 25 got (SPAN^r) és triglicerid (Witepsol 555^R) körülbelül 300 résznyi mennyiségét összeolvasztjuk. Ez utóbbi keveréket elegyítjük az előzőekben előállított oldattal.

Az így kapott keveréket 37-38 ’C hőmérsékleten formákba öntjük. így kapunk körülbelül lOOdbvégbélkú- 30 pót, melyek mindegyike 30 mg/ml koncentrációban tartalmazza a találmány szerinti vegyületet.

15. Példa

Injektálható oldat 35 rész találmány szerinti vegyületet és 12részbenzil-alkoholt jól összekeverünk, majd ehhez az oldathoz 1 liter végtérfogatig szezám-olajat adunk. így olyan oldatot kapunk, amely 60 mg/ml koncentrációban tartalmazza a találmány szerinti vegyületet. Az 40 oldatot sterilizáljuk, majd steril tartályokba töltjük.

Az 1-4. reakcióvázlatokban szereplő betűjelek jelentését az alábbiakban foglaljuk össze:

« A: nitro -»· amin redukció; B: nitrálás, C: ciklizálás, D: OH W-csoport átalakítás; E: N-alkilálás 45 R^1hNH-CH(R²)-CH(R³)OH általános képletű vegyülettel; F; amid -* amin redukció; G: nitro -* amin és amid —* «min redukció; H: ciklizálás r1H-NH-ch(R2)_ CH(R³)-NH2 általános képletű vegyülettel; I: N-acilezési reakció: J: nirto -+ amin és alifás amid -* amin 50 redukció; Kibenzodiazepínedonná történő cildizáció; ÍZ N-acilezése egy R^ih-NH-CH(R²)-COOR általános képletű vegyületnek

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás φ általános képletű vegyületek - a képletben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatoní vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ sé R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot, vagy egyikük 1-6 szénatomos alkil-, nitro- vagy trifluorcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelent és savaddíciós sóik, sztereokémiái izomerjeik vagy azok keverékei alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben

R⁷, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fentiekben megadott - egy 0Π) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése kilépő csoport - kondenzáltatnpk egy inért oldószerben,

b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben

R , R², R³, R⁴ és R* jelentése a fenti - tionálunk úgy, hogy a (TV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti egy halogénező szerrel reagáltatunk, majd az így kapott 2-balo-származékot tiokarbamiddal vagy egy alkálifém-tioszulfáttal insert oldószerben reagáltatjuk, és kívánt esetben egyfentimódon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag aktív, nem toxikus savaddíciós sójává alakítunk, vagy egy savaddíciós sót szabad bázis-formává alakítunk, ésiv&gy előállítjuk a sztereokémiái izomereket. (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mélyeknél R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cildoalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R⁵ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
3. A 2, igénypont szerinti eljárás olyan φ általános képletű vegyületek előállítására,.melyeknél R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-metilcsoport; R² jelentése metilcsppor t, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, halogénatom, nitro- vagy trifluor-metil’Csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R¹ jelenlése propil-, 2-propenil-, 3-metil-2-buteniI- vagy cfldopropi-metil-csoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom és az R²-t hordozó szénatom (S)-konfígurációjú, azzaljellemezve, hpgy a megfelelő

55 kiinduási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
5. Eljárás φ általános képletű vegyületek - a képletben R^l jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szuhsztituál 1-6 szénatomos alkilcsoport,

HU 204831 Β

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy Cj.g szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom és savaddíciós sóik, sztereokémiái izomerjeik vagy azok keverékei alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fentiekben megadott egy (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése kilépő csoport - kondenzáltatunk egy inért oldószerben, és kívánt esetben egy fenti módon előállított (1) általános képletű vegyületet gyógyászatílag aktív, nem toxikus savaddíciós sójává alakítunk, vagy egy savaddíciós sót szabad bázis-formává alakítunk, és/vagy előállítuk a sztereokémiái izomereket. (Elsőbbsége: 1989.0223.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.0223.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R¹ jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-metilcsoport; R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és R⁴ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.0223.)
8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R¹ jelentése propil-, 2-propenil-, 3-metil-2-butenil- vagy ciklopropil-metil-csoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy ldóratom és az R²-t hordozó szénatom (S)-konfigurációjú, azzal jeli emezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.0223.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-propfl-imidazo-[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodiza pein-2(lH)-tion vagy (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metü-2-butenfl)-imídazo[4,5, l-jk]-[l ,4]-ben zodiazepin-2(lH)-tion vagy (+)-(S)-9-klór-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo[4,5,ljk]-[l,4]-benzodiazepin-2(lH)-tion vagy (+)-(S)-6(ciklopropü-metÍl)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-imida ' zo[4,5,l-jk]-[l,4]-benzodíazepin-2(lH)-tion és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik, sztereokémiái izomerjeik és keverékeik alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.0223.)
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot vagy egyikük 1-6 szénatomos alkil-nitro- vagy trifluorcsoportot, míg a másik hidrogénatomot jelentszokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.09.08.)
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen az 1. igénypont szerinti a) eljárással előállított (I) Étalános képletű vegyületet-a képletben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom szokásos hordozó- vagy vlvőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.02.23.)
12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül jelenthet halogénatomot vagy egyikük nitro- vagy trifluor-metíl-csoportot, miközben amásik hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.