PL163722B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrchkdralmidazo[1,4]benzodlazepiyatlayu-2 - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydrolmiidazo (1,41 benzodiazeplnotionu -2 o ogól- @ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-ealkll, C3-6alKenyl. C3-6alklnyl, C3-6cykloalkll lub Ci-1alkk ppdssaartony ary^^m luU C3^CYk^ooalk^n^, R2 nonnc^ atom wodoru lub£i- ealkil, R3 oznacza atom wodoru lubC1 -ealkil, R4 i R5 niezależnie oznaczająatomwodoru, C1-ealkiJ, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójn^rom^:^, hydroksyl, Ci-^<dkoksyl, grupę aminową albo grupę jedno- lub dwu-Cl-6aίlkloamlyową, przy czym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 poαstcwylkcLml, Jednakowymi lub różnymi, takimi jak Ci-ealkil, atom chlorowca, hydroksyl, Cl-βalkokskl, grupa aminowa, grupa nitrowa trójfluorometkl, a także fCrmakologlyznle dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami drcn ich stereolnomerów, znamienny tym, że 4,5,6,7-tetyaιhydroimldcno [4,5,1- 1k|[ 1,4] bennadlCneplydy-2 o ogólnym wzorze 2, w którym R1 R2, R3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się tionowajniu, działając reagentem chlorowcującym i poddając powstałą 2-yhlarowyo-4,5,6,7- tetrahydrdlmldcno-(4,5, 1-Jk](1,4]beyz.adicnepiyę reakcji z tiomocznikiem lub tiosiarczanem metalu alkalicznego ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, względnie (tonowaniu za pomocą 2,4-dwusicrynku 2,4-bIs-(4-metoksyfenyIo]- 1,,'3-ditia2,4-dIfosfoetanu lub pięc^^c^u fosfori ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub przeprowadza się sól z kwasem w wolną zasadę, działając alkaliami, i/lub wytwarza się stereoizomery tych związków

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposdb wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo [1.4] bznzoaiszepinotionu-2, użytecznych jako środki przeciwwirusowe.

W Eur.J.Mea.Chzm. 13,53-59,1978, opisano trzy tetrshuaroim(dszolo[4,3,1-jk][1,4]bznzodiazzpinu. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku różnią się od nich tym, re ugrupowanie (miaszowe podstawione jest grupą tioketo i że wykazują one działanie przeciwwirusowe.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne tetrahydroimidazo [1.4] benzodiazepinotionu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza atom wodoru, Cm6ilkil, C 3-6alkenyl, C3-6sik(nul, C3-6Cuklosikil lub Cieilkil podstawiony arylem lub C3-6cyklosikilem, r2 oznacza atom wodoru lub Cmóalkil, r3 oznacza atom wodoru lub Cm-6iikil, i R⁴i R⁵ niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-6 alkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, hydroksyl, Cm ealkoksyl, grupę aminową albo grupę jedno- lub dwu-Cm óslkilosminową, przy czym sryl oznaczs fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, takimi jak Cm-aikil, atom chlorowca, hydroksyl, Ci-ealkoksyl, grupa aminowi, grupa nitrowi lub trójfluorometyl, a także farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami oraz ich stereoizomery.

Związki o wzorze 1 mogą również istnieć w postaci tiutomzrycznzj. Tik więc tiutomery tych związków są też objęte zakresem wynalazku, jakkolwiek nie przedstawia ich wyraźnie wzór 1.

W powyższych definicjach określenie itom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru bromu lub jodu, określenie Ci-eslkU oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, takie jak np. metyl, etyl, propyl, l-metyloztyl, butyl, 1- metylopropyl, 2-metulopropyi, 1,1-awumetyloztyl, pzntyl, hzksyl itp., określenie C3-6alkznyl oznaczi prostołańcuchowz lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające jedno wiązanie podwójne i mające 3-6 atomów węgli, tskiejak np. 2-propznyl, 2- butznyl, 3-butznyl, 2-metulo-2-propznyl, pzntznyl, heksenyl, itp., określenie C3-6Slkinyl oznaczi prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające wiązanie potrójne i mające 3-6 atomów węgla, takie jik np. 2-propynui, 2-butynyl, 3-butynyl, pzntynyl, heksynyl itp., i określenie C3-6Cukioaik(i oznacza cyklopropyl, cyklobutyi, cyklopentyl i cykloheksyl.

W zależności od rodzaju różnych podstawników, związki o wzorze 1 mogą mieć kilki asymetrycznych atomów węgli. O ile nie wspomniano lub wskizino inaczej, chemiczne określenie związków obejmuje mieszaniny wszelkich możliwych sterzoizomzrów, którz to mieszaniny zawizriją wszystkie diastzrzoizomzru i znsncjomzry związku o wzorze 1. Konfigurację absolutną każdego centrum chirilności możni wskazać stosując symbole R i b zgodnie z regułami opisanymi w Purz Appl.Chzm. 45, 11 - 30, 1976. btzrzoizomzry związków o wzorze 1 są oczywiście objęte zakresem wynalazku.

Czyste stereoizomery związków o wzorze 1 możni otrzymać stosując zninz metody. Diastereoizomery możni rozdzielić metodami rozdziału fizycznego, takimi jik krystalizacji selektywna i metody chromatograficzne, np. rozdział w przecigarąaziz, chromatografii cieczowi, itp., i znincjomzry możni rozdzielić przez krystalizację selektywną ich ailstzrzoizomzrucznych soli z optycznie czynnymi kwasami. Czyste aisstzreoizomeru możni również otrzymać stosując odpowiednie czyste stereoizomery odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem , żz reakcji zachodzi w sposób stzrzosazcuficznu.

Związki o wzorze 1 mają charakter zasadowy, i zitzm możni je przeprowadzać w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, działając odpowiednimi kwasami, takimi jik kwasy nieorganiczne, np. kwas solny, bromogoaorogu, itp., kwas siarkowy, kwis

163 722 azotowy, kwas fosforowy, itp. lub kwasy organiczne, np. octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, kwas /ZJetenodwukarboksylowy-1,2, kwas /E/-etenodwukarboksylowy-1,2, 2-hydroksybursztynowy,

2.3- dwuhydroksybursztynowy, 1-hydroksypropanotrójkiU'boksylowy-1,2,3, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2- hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, itp. Sole można przeprowadzać w wolne zasady, działając alkaliami. Określeniefarmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmuje też solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1 i te solwaty są objęte zakresem wynalazku. Przykładami takich solwatów są wodziany, solwaty alkoholowe itp.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza Cn^akil, C 3-6alkenyl, Ca-ealkinyl lub C1 -6tlkil podstawiony arylem lub C3-6 cykloakcilem i/lubR⁴ i R⁵ niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-6i]kil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, hydroksyl lub C1-6ilkoksyl.

Bardziej korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza C3- 6alkil, C3-6alkenyl lub C1.^Ucil podstawiony C3-6cykloalkilem i/lub R² oznacza C1-6-lkil i/lub R⁵oznacza atom wodoru.

W śród tych związków należy wyróżnić związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza C 3-6alkil, C3-6alkenyl, lub /C3-6cykloalkilo/metyl i/lub r2 oznacza metyl i/lub R³ oznacza atom wodoru i/lub R4 oznacza atom wodoru, metyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trójfluorometyl, a także związki o wzorze 1, w którym r2 oznacza metyl i/lub R oznacza atom wodoru i/lub R⁴ oznacza hydroksyl lub Cbealkoksyl. Szczególnie interesujące są te związki, w których R¹ oznacza propyl, 2-propenyl, 2-butenyl„ 2- metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl,

2.3- dwumetylo-2-butenyl lub cyklopropylometyl i/lub R4 oznacza atom wodoru lub chloru albo metyl i/lub konfiguracja przy atomie węgla, do którego przyłączony jest podstawnik r2, jest konfiguracją S.

Związkami najbardziej interesującymi są (+)-(S)-4,5,6,7- tetrahydro-5-metylo-6-/3-metylo-2-butenylo/-1H-imidazo[4,5,1- jk][1,4]benzodiazepionotion-2, (+)-(S)-9-chloro-4,5,6,7- tetrahydro-5-metylo-6-/3-metylo-2-butenylo/-1 H-imidazo[4,5,1 -jk] [ 1,4]benzodiazepinotion- 2 i (+)-(S)-6-cyklopropylometylo- 4,5,6,7- tetrahydro -5-metylo-1H-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinotion-2.

Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że 4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,l- jk][1,4]benzadiazepinon-2 o ogólnym wzorze 2, w którym R¹, R2, r4, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się tionowaniu, działając reagentem chlorowcującym i poddając powstałą 2- chlorowco-4,5,6l7-tetrahydroimidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepinę reakcji z tiomocznikiem lub tiosiarczanem metalu alkalicznego ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, względnie tionowaniu za pomocą

2.4- dwusiarczku 2,4-bis/4- metoksyfenylo/-1l3-ditia-2l4-difosfoetanu lub pięciosiarczku fosforu ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, działając kwasem, lub przeprowadza się sól z kwasem w wolną zasadę, działając alkaliami, i/lub wytwarza się stereoizomery tych związków.

Reakcję tionowania prowadzi się zgodnie ze znanymi metodami przeprowadzania grupy karbonylowej w grupę tiokarbonylową. Tak więc związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak np. chlorek fosforylu, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, chlorek tionylu, chlorek oksalilu i podobne reagenty, ewentualnie w podwyższonej temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin i ewentualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji i zasady, takiej jak np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, itp. Tak otrzymaną 2-chlorowco-4,5,6,7tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinę następnie przeprowadza się w związek o wzorze 1 drogą reakcji z tiomocznikiem lub tiosiarczanem metalu alkalicznego, np. tiosiarczanem sodowym, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. woda lub alkanol, np. metanol, etanol, propanol-1, propanol-2, butanol, etanodiol-1,2, itp., ewentualnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.

163 722

Alternatywnie, związki o wzorze 1 otrzymuje się też bezpośrednio ze związku o wzorze 2 przez tionowanie za pomocą 2,4-dwusiarczku 2,4-bis/4- metoksyfenylo/-1,3-ditia-2,4-difosfoetanu /reagent Lawessona/ w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji takim jak np. węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. sześciometyloamina kwasu fosforowego/HMPA/ i podobne rozpuszczalniki, wzglednie przez tionowanie za pomocą pieciosiarczku fosforu.

Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, zaś a/ R⁴ i R⁵ niezależnie oznaczają Ci-6ilkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, Ci-<6ilkoksyl, grupę aminową albo grupę jedno- lub dwu-Ci-s alkiloaminową, albo b/ R4 oznacza atom wodoru, a r5 oznacza grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, hydroksyl, Ci- ealkoksyl, grupę aminową albo jedno- lub dwu-Ci-6illdloaminową, które to rodniki r4 i r5 oznaczono odpowiednio symbolami r4“ i r5®, a te związki przedstawia wzór 2a, są to związki nowe.

Związki o wzorze 2 można wytwarzać zgodnie z metodami podanymi w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 336 466. Przykładowo, związki o wzorze 2, zarówno znane jak i nowe można wytworzyć przez n-alkilowanie związku o wzorze 2b za pomocą związku o wzorze Ri-W lub Ri^a=0, zgodnie ze znanymi metodami N-alkilowania.

Tak więc związki o wzorze 2 można otrzymać przez N-alkilowanie związku o wzorze 2b za pomocą reagentu o wzorze Ri-W, w którym W oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu, albo grupa sulfonyloksylowa, np. benzenosulfonyloksylowa, 4-metylobenzenosulfonyloksylowa, metanosulfonyloksylowa, itp. Reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen itp., niższy alkanol, np. metanol, etanol, butanol-1 itp., keton np. propanon-2, 4-metylopentanon-2, itp., eter np. 1,4-dioksan, eter etylowy, tetrahydrofuran itp., dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dwumetyformamid, N,N-dwumetyloacetamid, nitrobenzen, dwumetylosulfotlenek, 1-metylopirolidynon-2 itp. lub mieszaniny takich rozpuszczalników. W celu związania kwasu uwalniającego się podczas reakcji można dodawać odpowiednią zasadę, taką jak np. węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub wodorowęglan sodowy, wodorek sodowy lub zasada organiczna, taka jak np., trójetyloamina lub N-propylo-2-amino-propan. W niektórych przypadkach wskazany jest dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego, np. jodku potasowego. Szybkość reakcji można przyspieszyć stosując nieco podwyższoną temperaturę i mieszanie.

Związki o wzorze 2, w którym R1 ma znaczenie inne niż C3-alkenyl lub C3-6alkinyl, przy czym do atomu węgla w podstawniku R¹, sąsiadującym z atomem azotu związanym z tym podstawnikiem R1 przyłączony jest co najmniej jeden atom wodoru, które to podstawniki oznaczono symbolem R^u, a te związki określono wzorem 2c, można też wytworzyć przez redukcyjne N-alkilowanie związku o wzorze 2b za pomocą ketonu lub aldehydu o wzorze r1 = 0, w którym R1^a oznacza geminalny rodnik dwuwartościowy pochodzący ze związku o wzorze R1a-H, w którym dwa geminalne atomy wodoru zostały zastąpione przez = 0.

Reakcję redukcyjnego N-alkilowania można dogodnie zrealizować prowadząc katalityczne uwodornienie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym obojętnym w warunkach reakcji, zgodnie ze znanymi metodami uwodorniania katalitycznego. Mieszaninę reakcyjną można mieszać i/lub ogrzewać dla przyspieszenia szybkości reakcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, Cn^^anole, np. metanol, etanol, propanol-2, itp., etery, np.,

1,4-dioksan, itp., chlorowcowane węglowodory, np. trójchlorometan itp., dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, itp., estry, np. octan etylu itp., lub mieszaniny takich rozpuszczalników.

Określenie znane metody uwodorniania oznacza, że reakcje prowadzi się w atmosferze wodoru i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, platyna na węglu itp. W celu zapobieżenia niepożądanemu uwodornieniu niektórych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, np. tiofenu itp. Alternatywnie redukcyjne N-alkilowanie można też prowadzić zgodnie ze znanymi metodami redukcji, działając na poddawaną mieszaniu i

163 722 ewentualnie ogrzewaniu mieszaninę reagentów środkiem redukującym, takim jak np. borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, kwas mrówkowy lub jego sól, a zwłaszcza sól amonowa.

Związki wyjściowe o wzorze 2 można również wytwarzać ze związków o wzorze 3.

Związki o wzorze 2H, to jest związki o wzorach 2 /R^1h=r1' i 2b /R¹ =H/ można wytwarzać ze związku o wzorze 3H drogą reakcji z reagentem o wzorze L-C/=0/-L, w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się. Odpowiednimi środkami o wzorze L-C/=0/- L są np. mocznik, węglan dwu -Ci-ó-ałkilowy, dwuchlorek kwasu węglowego, chloromrówczanu trójchlorometylu, 1,1’-karbonylobis/1H-imidazol/,chloromrówczan etylu itp. Reakcję kondensacji można dogodnie prowadzić mieszając i ewentualnie ogrzewając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku w stosunkowo wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, itp., chlorowcowane węglowodory, np. trójchlorometan, czterochlorometan, chlorobenzen, itp., eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter butylowy, eter 2-metoksyetylo wy,

1,2-dwu-/2-metoksyetoksy/etan itp., dipolamy rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N- dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, 1-metylopirolidynon-2, pirydyna, metylopirydyna, dwumetylopirydyna, 1,1-dwutlenek tetrahydrotiofenu itp. lub mieszaniny takich rozpuszczalników. W pewnych przypadkach może być jednak korzystne ogrzewanie reagentów bez rozpuszczalnika. Ponadto, może być wskazane dodanie do mieszaniny reakcyjnej zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa, np. N,N- dwuetyloetyloamina, N-/1metyloetylo/-2-aminopropan, 4-metylomorfolina, itp.

We wszystkich powyżej i poniżej opisanych procesach produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie dalej oczyszczać zgodnie ze znanymi metodami.

Liczne związki pośrednie i wyjściowe stosowane w powyższych procesach są związkami znanymi, które można wytwarzać zgodnie ze znanymi metodami, wytwarzania podobnych związków, a niektóre są nowe. Liczne metody wytwarzania tych związków opisano poniżej.

! Związki o wzorze 3 można wytwarzać z 9-aminobenzodiazepiny o wzorze 3a, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R², R³, R* i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, w reakcji N-alkilowania, postępując jak opisano powyżej w przypadku wytwarzania związków o wzorze 2 ze związku o wzorze 2b z użyciem reagentu alkilującego o wzorze Ri-W albo aldehydu lub ketonu o wzorze R^u=0.

W celu uproszczenia schematów reakcji, związki N-alkilowane, w których Ri ma znaczenie takie jak we wzorze 1, i związki N⁴- niepodstawione w których Ri jest zastąpiony atomem wodoru/ przedstawione są wzorami, w których N* jest podstawiony R^, przy czym R™ oznacza Ri i atom wodoru. W związkach o wzorach 4,5,7,8,10,11 na schemacie 1R‘H oznacza również Ci-5 alkilokarbonyl, arylokarbonyl, /C3-6cykloalkilo/karbonyl lub /arylo- lub C3- 6cykloalkilo/Ci-5-alkilokarbonyl. Związki te dogodnie wytwarza się znanymi metodami N-alkilowania z odpowiednich związków, w których R^m oznacza atom wodoru. Można je redukować do odpowiednich N-alkilowanych związków za pomocą kompleksowych wodorków metali lub wodorków, tak jak to podano opisując reakcję A na schemacie 1. W przypadku wszystkich procesów przedstawionych na schematach 1-3 związki, w których R^]h oznacza atom wodoru, można przeprowadzić w związki, w których R^m oznacza Rl postępując zgodnie z opisanymi powyżej metodami N-alkilowania.

Związki o wzorze 1H można wytwarzać przeprowadzając reakcje A-E przedstawione na schemacie 1, przy czym A oznacza redukcję nitro-związku do aminy, B - nitrowanie, C - cyklizację, D - aktywację grupy OH do grupy W, a E - N-alkilowanie.

Pochodne aniliny można dogodnie wytwarzać przez redukcję odpowiednich pochodnych nitrobenzenu, postępując zgodnie ze znanymi metodami redukcji nitro-związków do amin. Redukcję można dogodnie przeprowadzić działając na nitrobenzeny środkiem redukującym, takim jak np. kompleksowy wodorek metalu, np. wodorek glinowo-litowy, wodorek, np. boroetan, wodorek glinowy itp., w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2- dwumetoksyetan itp., ewentualnie w obecności współrozpuszczalnika, takiego jak węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, itp., i ewentualnie w podwyższonej temperaturze. Alternatywnie redukcję można przeprowadzić

163 722 działając na pochodne nitrobenzenu dwutionianem sodowym, siarczkiem sodowym, wodorosiarczkiem sodowym, chlorkiem tytanu /III/ i tym podobnymi środkami redUkującymi w odpowiednim rozpuszczalniku zwłaszcza w wodzie.

Redukcję nitro-związku do aminy można również prowadzić zgodnie ze znanymi metodami uwodornienia. Przykładowo, redukcję można prowadzić mieszając reagenty w atmosferze wodoru i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu, platyna na węglu, nikiel Raneya i tym podobne katalizatory. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, alkanole, np. metanol, etanol itp. estry np. octan etylu itp. W celu zwiększenia szybkości redukcji może być korzystne podwyższenie temperatury mieszaniny reakcyjnej i/lub ciśnienia. Niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji można zapobiec dodając truciznę katalizatora, taką jak np. tiofen itp., do mieszaniny reakcyjnej. Pochodne nitrobenzenu, jak przedstawiono na schemacie 1, można wytwarzać z pochodnych fenyloaminy zgodnie ze znanymi metodami /etap B/.

Przykładowo, związki wyjściowe można nitrować działając stężonym lub dymiącym kwasem azotowym w obecności stężonego kwasu siarkowego i ewentualnie w obecności współrozpuszczalnika, takiego jak np. chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, t^'ójchlorometan, czterochlorometan i podobne rozpuszczalniki. Alternatywnie, nitrowanie można w pewnych przypadkach zrealizować dodając związek wyjściowy w postaci azotanu do stężonego kwasu siarkowego.

Pochodne benzodiazepiny o wzorach 3,4 i 5 można otrzymać z odpowiednich pochodnych aniliny o wzorach 6,7 i 8 /etap C/ zgodnie ze znanymi metodami cyklizacji.

Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, ewentualnie w obecności zasady i ewentualnie w podwyższonej temperaturze. We wzorach 6,7 i 8 W oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się zdefiniowaną powyżej. Reakcję cyklizacji można dogodnie przeprowadzić mieszając i ewentualnie ogrzewając związek wyjściowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. węglowodory aromatyczne, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen itp., chrowcowane węglowodory, np. trójchlorometan, czterochlorometan, chlorobenzen, itp., etery, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp., dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, acetonitryk, dwumetylosulfotlenek i pirydyna itp. Zasadami, które można dogodnie stosować w tej reakcji cyklizacji są np. węglany, wodorowęglany, wodorotlenki, tlenki amidki, wodorki itp. metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. W niektórych przypadkach może być korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego, np. jodku potasowego.

Z kolei pochodne aniliny, w których W oznacza grupę odszczepiającą się zdefiniowaną powyżej, można wytwarzać z odpowiednich alkanoli, działając środkiem chlorowcującym, takim jak np. chlorek tionylu, chlorek fosforylu, trójchlorek fosforu, itp., względnie działając reagentem sulfonylującym, np. chlorkiem metanosulfonylu, chlorkiem 4-metylobenzenosulfonylu itp. /etap D/. Alkanole można wytwarzać przez N-alkilowanie odpowiednio podstawionych pochodnych benzenu o wzorach 12,14 i 1 5 za pomocą pochodnej aminometanolu o wzorze 13, zgodnie ze znanymi metodami N- alkilowania opisanymi powyżej /etap EJ.

Związki o wzorze 3H można również otrzymać przeprowadzając reakcję przedstawione na schemacie 2, na którym symbole A-D oznaczają reakcje analogiczne do reakcji A-D na schemacie 1, F oznacza redukcję amidu do aminy, C - redukcję nitro-związku do aminy i amidu, do aminy H - cyklizację, a I - N- acylowanie.

Przykładowo, związki o wzorze 3H można także wytwarzać z 9-amino- lub 9-nitrobenzodiazepinonu-5 o wzorze 16 lub 17 przez redukcję za pomocą kompleksowego wodorku metalu, np. wodorku glinowo- litowego itp. W odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. 1,2-d wumetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, 2,5,8,11-tetraoksadodekan, metoksybenzen i podobne rozpuszczalniki /etapy F i G/. W celu zwiększenia szybkości reakcji redukcji może być korzystne stosowanie nadtlenku reagentu redukującego i prowadzenie reakcji w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.

163 722

Związki o wzorze 17 można otrzymać z odpowiednio podstawionego nitrobenzenu o wzorze 28 drogą reakcji kondensacji /etap H/ z dwuamino-reagentem o wzorze 29, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. alkanol, np. metanol, etanol, propanol-2, butanol-1, itp., węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, itp., chlorowcowany węglowodór np. trójchlorometan, czterochlorometan itp. eter np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, eter butylowy, eter 2-metoksyetylowy, itp., keton, np. propanon-2, 4-metylopentanon-2, itp., dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek itp. lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Może być wskazane dodanie do mieszaniny reakcyjnej takiej zasady jak węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy itp. Reakcję kondensacji można dogodnie prowadzić w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.

Pochodne amidu o wzorach 22, 23 i 24, przedstawione na schemacie 1, można dogodnie wytwarzać przez N-acylowanie etanoloaminy o wzorze 13 za pomocą odpowiednio podstawionej pochodnej kwasu 2- aminobenzoesowego o wzorze 25, 26 lub 27, w których to wzorach L oznacza grupę hydroksylową lub grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom chlorowca, np. chloru lub bromu, grupa alkilokarbonyloksylowa, np. acetylowa, alkoksylowa, np. metoksylowa, etoksylowa, itp., imidazolilowa i podobne grupy odszczepiające się. Reakcję N-acylowania /etap I/ można prowadzić mieszając reagenty w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, ewentualnie w podwyższonej temperaturze. W tych warunkach, gdy L oznacza grupę hydroksylową, reakcję N-acylowania można również prowadzić działając na reagenty reagentem zdolnym do tworzenia amidów, takim jak np. N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid /DCC/, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak hydroksybenzotriazol /HOBT/ lub 4- dwumetyloaminopiiydyna/DMAP/,jodek 2-chloro-l- metylopirydyniowy, 1,1’-karbonylobis/1H-imidazol/, 1,1’sulfonylobis/1H-imidazol/ i podobne reagenty.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami są chlorowcowane węglowodory, np. dwuchlorometan, trójchlorometan itp., etery, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp., dipolame rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N- dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, pirydyna itp., lub mieszaniny takich rozpuszczalników.

Związki o wzorze 3H, w którym r3 oznacza atom wodoru, to jest związki o wzorze 3Ha, można także wytwarzać z benzodiazepinodionu o wzorze 30, zgodnie z metodami redukcji opisanymi powyżej w przypadku przeprowadzania związku o wzorze 16 lub 17 w związek o wzorze 3H. Związki o wzorze 30 można wytworzyć przeprowadzając reakcje przedstawione na schemacie 3, na którym J oznacza redukcję nitro-związku do aminy i alifatycznego amidu do aminy, K - cyklizację do benzodiazepinodionu, a L - N-acylowanie związku o wzorze 39. We wszystkich schematach te związki, w których r3 oznacza atom wodoru, oznaczone są odpowiednim numerem z dodatkiem symbolu α.

W licznych związkach na schemacie 3, np. w związkach o wzorach 30,31,32,33,34 i 35, można ponadto selektywnie redukować grupy funkcyjne, takie jak grupa nitrowa, ugrupowanie estru i/lub amidu alifatycznego, w obecności ugrupowania amidu aromatycznego /etap J/. Redukcję selektywną można przeprowadzić działając na odpowiedni związek wyjściowy kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak np. wodorek glinowo-litowy w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp. Alternatywnie, redukcję selektywną można też przeprowadzić działając na odpowiedni związek wyjściowy wodorkiem dwu/2-metoksyetoksy/glinowo-sodowym lub borowodorkiem sodowym w obecności odpowiedniej soli metalu, takiej jak np. chlorek wapniowy, chlorek ceru /ΠΙ/, chlorek glinowy, chlorek cyrkonu //V/ i podobne sole metali, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, zwłaszcza w eterze.

Benzodiazepinodiony można otrzymać przez cyklizację /etap K/ odpowiednich związków acyklicznych o wzorach 33, 34 i 35, w których R oznacza taką grupę jak Ci--alkil lub aryl, a/ ogrzewając bez rozpuszczalnika w obojętnej atmosferze, ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem, b/ działając katalizatorem dwufunkcyjnym, takim jak np. kwas octowy, 2- hydroksypirydyna, pirazol, i 2,4-triazol, itp., w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen, dwumetylobenzen itp., ewentualnie w podwy163 722 ższonej temperaturze, albo c/ hydrolizując kwas karboksylowy /R=H/ odpowiednim kwasem, takim jak np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne kwasy, lub środkiem chlorowcującym, takim jak np. chlorek tionylu itp.

Odpowiednie związki wyjściowe stosowane w powyższej reakcji można wytworzyć z odpowiednio zabezpieczonego aminokwasu o wzorze 39, w którym R oznacza C1 -tfUkil lub aryl, w reakcji Niacylowaeio /etap L/ za pomocą odpowiednio podstawionej pochodnej bezwodnika izotnnowego lub odpowiedniej pochodnej kwasu 2-aminobenzoesowego, mieszając reagenty w temperaturze w warunkach powrotu skroplin, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. trójchlorometoe, pirydyna i podobne rozpuszczalniki.

Związki o wzorze 3H można również wytwarzać z pochodnych benzodiacepieonui2 drogą reakcji przedstawionych na schemacie 4.

Związki o wzorze 3H, w którym r3 oznacza Ct-alkl, który to rodnik oznaczony jest symbolem r3\ o te związki przedstawia wzór 3b, można wytworzyć przez redukcję aminy o wzorze 16b lub iminy o wzorze 49, zgodnie z metodami redukcji opisanymi powyżej w przypadku wytwarzania związków o wzorze 3H ze związku o wzorze 16 lub 17.

Iminę o wzorze 49 można wytworzyć przez redukcję nitro-pochodnej o wzorze 50 w obecności wodoru i odpowiedniego metalu lub związku metalu jako katolicatora, takiego jak np. pallad na węglu, tlenek platyny na węglu i podobne kotolizotorn. Keton o wzorze 50 można wytworzyć z kwasu 2iamieo-3-eitrobencoedowego lub jego funkcyjnej pochodnej o wzorze 26 i α-amineketom o wzorze 51, zgodnie ze znanymi metodami N-acylowania. Przemiany te ilustruje schemat 5.

Wszystkie wzory chemiczne związków reprezentują mieszaniny wszelkich możliwych stereoicomerów, mieszaniny licznych możliwych stereoizomerów, takie jak np. mieszaniny diodtereoizomeryczne, mieszaniny eeaecjomeryczee, np. racematy i wzbogacone mieszaniny enaecjomernccne, oraz enancjomerycceie czyste izomery związku o wzorze 1.

Stereoizomery związków pośrednich oraz związków o wzorze 1 można otrzymać znanymi metodami. Przykładowo, diodtereoicomery można rozdzielić metodami rozdziału fizycznego, takimi jak destylacja, krystalizacja selektywna, metody chromatograficzne, np. rozdział w prze^pi^zie, chromatografia cieczowa, itp.

Związki enaecjomernccee czyste można dogodnie otrzymać z enancjomerycznie czystych izomerów odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem że kolejne reakcje zachodzą w sposób stereospecnficznn. Szczególne interesującymi enancjomerycznie czystymi związkami stosowanymi w reakcjach przedstawionych na schematach są aminokwasy i/lub ich podstawione pochodne, to jest związki o wzorze 39, oraz odpowiednie aminoalkanole i/lub ich podstawione pochodne, to jest związki o wzorze 13.

Alternatywnie, enoncjomerycceie czyste związki wyjściowe i pośrednie można również otrzymać przez rozdział odpowiednich racematów, np. drogą selektywnej krystalizacji ich diadtereoizomernccench soli z użyciem optycznie czynnych środków rozdzielających, rozdziału chromatograficznego pochodnych diadtereoicomerycznych, rozdziału chromatograficznego racematów nad chiralną nieruchomą fazą itp.

Związki o wzorze 1 i związki o wzorze 2a mają właściwości prceciwwirudowe, w szczególności przeciwretrowirudowe. Dotychczas retrowirusy uważano za czynniki chorobotwórcze tylko w przypadku licznych chorób u zwierząt ciepłokrwistych lecz nie u ludzi, w przeciwieństwie do wirusów uznawanych przez pewien czas za czynniki powodujące liczne choroby zarówno u zwierząt ciepłokrwistych jak i u ludzi. Jednakże od czasu ustalenia, że retrowirus, ludzki wirus niedoboru immunologicznego /HIV/, znany jest również jako LAV, HTLV-III lub ARV, jest czynnikiem etiologicznym nabytego zespołu upośledzenia odporności /AIDS/ u ludzi, infekcje retrowirusowe i leczenie cierpiących na nie pacjentów stały się przedmiotem najwyższego zainteresowania, Wirus HIV przede wszystkim zakaża ludzkie komórki T-4 i niszczy je lub zmienia ich normalne funkcje, zwłaszcza koordynację układu im m unologicznego.

W wyniku tego zakażony pacjent ma ciągle zmniejszającą się liczbę komórek T-4, przy czym komórki te zachowują się nienormalnie. Tak więc immunologiczny układ odpornościowy jest niezdolny do zwalczania infekcji i nowotworów, a pacjent zakażony HIV zwykle umiera

163 722 wskutek infekcji oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc, lub wskutek raka niż wskutek bezpośrednich infekcji HIV.

Do innych stanów chorobowych związanych z zakażeniem HIV należą trombocytopenia, mięsak Kaposiego i infekcje ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinizacją i powodujące otępienie i takie objawy jak postępowe potykanie się na zgłoskach, ataksja i dezorientacja. Z infekcją HIV ponadto ma również związek neuropatia obwodowa, przewlekłe uogólnienie powiększenie węzłów chłonnych /PGL/ i zespół związany z AIDS /ARC/. Ze względu na przeciwwirusowe, w szczególności przeciwretrowirusowe własności, a zwłaszcza przeciwko HIV, uważa się że związki o wzorze 1 i związki o wzorze 2a mogą być użyteczne jako przeciwwirusowe środki chemioterapeutyczne w profilaktyce lub leczeniu zwierząt ciepłokrwistych i ludzi cierpiących na infekcje wirusowe, w szczególności w leczeniu ludzi zakażonych wirusem HIV, a zwłaszcza HIV-1.

Dzięki swym przeciwwirusowym, w szczególności przeciwretrowirusowym, właściwościom związki o wzorze 1 i związki o wzorze 2a i ich farmakologicznie dopuszczalne sole, oraz ich stereoizomery są użyteczne w profilaktyce lub leczeniu zwierząt ciepłokrwistych i ludzi zakażonych wirusami, w szczególności retrowirusami. Przykładami ludzkich retrowirusów wywołujących infekcje są HIV, a zwłaszcza HIV-1 i HTLV /ludzki wirus T- limfocytotropowy typu 1/, powodujące białaczkę i chłoniaka. Jako przykład nieludzkiego retrowirusa można wymienić FeLV /wirus białaczki kociej/, wywołujący białaczkę i immunolodeficyt. Stany chorobowe, którym można zapobiegać lub które można leczyć stosując związki wytwarzane sposobem według wynalazku, szczególnie stany związane z HIV i innymi retrowirusami chorobotwórczymi, są to AIDS, zespół związany z AIDS /ARC/, postępowe powiększenie węzłów chłonnych /PGL/, a także przewlekłe choroby ośrodkowego układu nerwowego wywołane przez retrowirusy, takie jak np. wywołane za pośrednictwem HIV otępienie i stwardnienie rozsiane.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższej próbie.

Dla oceny in vitro środków przeciw HIV stosowano szybką i czułą metodę automatyczną. W badaniach stosowano linię komórek T-4 stransformowanych HIV-1, to jest MT-4, które jak to już wcześniej wykazano /Koynagi i inni, IntJ.Cancer, 36, 445-451, 1981/ jest wysoce wrażliwa i podatna na zakażenie HIV. Miarą aktywności badanego związku był stopień inhibicji efektu cytopatologicznego wywołanego HIV. Żywotność komórek zakażonych HIV i komórek zakażonych wirusem porównawczym określano spektrofotometrycznie poprzez redukcję in situ za pomocą bromku 3-/4,5-dwumetylotiazolilo-2/-2,5-dwufenylotetrazoliowego /MTT/. Dawkę cytotoksyczną w 50% /CD50 w pg/mlZ zdefiniowano jako stężenie badanego związku zmniejszające o 50% absorbancję próbki kontrolnej zakażonej wirusem porównawczym. Procentową ochronę komórek zakażonych HIV, osiągniętą za pomocą badanego związku, obliczono w % ze wzoru /At/hiv - /A//hiv /Ac/wp - /A<//hiv w którym /At/hiv oznacza absorbancję zmierzoną przy danym stężeniu badanego związku w komórkach zakażonych HIV, /Ac/hiv oznacza absorbancję zmierzoną w przypadku komórek kontrolnych zakażonych HIV lecz nie poddanych działaniu badanego związku, a/Ac/WPoznacza absorbancję zmierzoną w przypadku kontrolnych komórek zakażonych wirusem porównawczym, nie poddanych działaniu badanego związku, przy czym wszystkie wartości absorbancji określono przy 540 nm. Dawkę umożliwiającą uzyskanie 50% ochrony według powyższego wzoru zdefiniowano jako dawkę skuteczną w 50% /ED50 w pg/ml/. Stosunek CD50 do ED50 zdefiniowano jako wskaźnik selektywności SI.

163 722

Wyniki podano w tabeli 1.

Tabela 1

Związek nr	CD50 /gg/ml/	ED50 /gg/ml/	SI
1	10	0,0005	20400
2	25	0,013	1923
3	325	0,008	40625
4	>250	0,045	>5555
5	23	0,0018	12778
6	4,6	0,0126	365
7	>250	0,0166	>15029

Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku, ze względu na ich działanie przeciwwirusowe, w szczególności przeciwretrowirusowe, można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom. W celu wytworzenia takich środków skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej łączy się w jednorodną mieszaniną z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, doskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo przy wytwaizaniu środków w postaci dawkowanej do poddawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące lub środki dezintegrujące rrp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postaci dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakąkolwiek może zawierać inne składniki, np. by polepszyć rozpuszczalność. Można np. wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, rotwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, nie wywierającymi znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Takie dawki mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie poprzez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorach 1 i 2a z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Określenie postać dawkowana dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej. Obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki /w tym znaczone i powlekane/, kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, czopki,

163 722 opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżki lub łyżeczki itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.

Sposób leczenia chorób wirusowych u zwierząt ciepłokrwistych i ludzi nań cierpiących polega na podawaniu przeciwwirusowo skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub 2a, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub jego stereoizomeru. Fachowcy w dziedzinie leczenia chorób wirusowych łatwo określą przeciwwirusowo skuteczną ilość związku na podstawie wyników testu opisanego powyżej. Na ogół uważa się, że skuteczną ilość wynosi 0,01-20 mg/kg wagi ciała, a zwłaszcza 0,1-5 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w 2,3,4 lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, np. zawierających po 1-1000 pg, a zwłaszcza 5-200 mg substancji czynnej.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których wszystkie części są częściami wagowymi, o ile nie podano inaczej, a skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Przykłady I-III ilustrują wytwarzanie substratów, a przykłady IV i V ilustrują wytwarzanie produktów.

Przykład I.

a/ Do poddawanej mieszaniu i chłodzeniu /-12°C/ mieszaniny 9,10 części kwasu 2-amino-3-nitrobenzoesowego, 6,95 części jednochlorowodorku L- α -alaninianu metylu, 13,50 części jednowodzianu 1-hydroksy-1H-1,2,4-benzotiazolui 178 części tetrahydrofuranudodano porcjami 5,05 części N-metylomorfoliny i po 5 minutach 10,3 części N,N’-metyleno-dwu/cykloheksyloaminy/ w atmosferze argonu. Mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość roztarto z heksanem, przesączono i wysuszono. Otrzymano 13,08 części /97,7%//-/-/S/-2-/2-amino-3- nitrobenzoiloamino/propionianu metylu o t.t. 132,9°C /związek pośredni nr 1/.

b/ Mieszaninę 12,58 części związku pośredniego nr 1, 3,50 części 10% palladu na węglu jako katalizatora i 158 części etanolu uwodorniono w aparacie Parra przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 3,1 · 10⁵ Pa. Katalizator oddzielono sącząc mieszaninę przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano. Oleistą pozostałość umieszczono pod próżnią /3,3 · 103 Pa/ i ogrzewano w 150°C przez 10 minut i w 202°C przez 40 minut, mieszając. Po ochłodzeniu rozdrobnioną substancje stałą roztarto z etanolem. Produkt odsączono i przemyto zimnym etanolem i eterem etylowym. Otrzymano 5,58 części /57,7%/ /+/-/S/-9-amino- 3,4-dihydro-3-metylo-1H-1,4-benzodiazepinodionu-2,5 /związek pośredni nr 2/.

c/ W 25°C i w atmosferze argonu, 5 części związku pośredniego nr 2 dodano do zawiesiny 5,555 części wodorku glinowo-litowego w 154,5 części 1,4-dioksanu. Mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do 10°C do mieszaniny dodano kolejno 5,55 części wody, 9,16 części 15% roztworu NaOH i 16,65 części wody. Całość mieszano przez 2 godziny, po czym przesączono. Osad przemyto kolejno 178 częściami gorącego tetrahydrofuranu i 133 częściami gorącego dwuchlorometanu. Połączone przesącze wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wlano do roztworu 7,36 części N-metylomorfoliny w 133 częściach dwuchlorometanu. Całość dodano w ciągu 15 minut do roztworu 4,82 części chloromrówczanu trójchlorometylu w 160 częściach dwuchlorometanu, w 0°C i w atmosferze argonu. Po mieszaniu przez 10 minut w 0°C mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano 70 części 15% wodnego roztworu dioksanu i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej w atmosferze argonu przez 45 minut, po czym ochłodzono i wyekstrahowano dwuchlorometanem /2 x 66,5 części/. Warstwę wodną przesączono i zalkalizowano stężonym roztworem NH4OH. Osad odsączono, przemyto niewielką ilością zimnej wody, wysuszono i dwukrotnie roztarto z 6,24 części propanolu-2. Otrzymano 1,59 części /32,1%/ /+/-/S/- 4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-1H-imidazo[4,5,1- jk][1,4]benzodiazepinonu-2 o t.t. 206,5°C /związek pośredni nr 3/.

d/ Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 0,64 części związku pośredniego nr 3,0,5 części węglanu sodowego, 0,52 części jodku potasowego i 9,4 części N,N-dwumetyloformamidu dodano 0,56 części 1-bromo-3-metylobutenu-2 w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po mieszaniu przez 24 godziny rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.

163 722

Pozostałość rozdzielono między 32 części dwuchlorometoeu i 35 części roztworu chlorku sodowego. Fazę wodną wyekstrahowano, ponownie 35 częściami dwuchlorometonu. Połączone warstwy organiczne przemyto 35 częściami roztworu chlorku sodowego, wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z 6,5 części acetonitrylu. Wykrystalizowany produkt odsączono i wysuszono przez 16 godzin w 81°C pod wysoką próżnią. Otrzymano 0,38 ccęści/45%//+/7S/i4,5,6,7itetrahydrΌ-5imetylOi6-/3imetylobutee-2ylo/-lHiimidazo-[4,5,1-jk][1,4]beecodiaoepieonu-2 o t.t. 136,4°C /związek pośredni nr 4/.

e/ Zawiesinę 38,16 części związku pośredniego nr 4 i 15 części węglanu sodowego w 578 częściach chlorku fosforylu mieszano przez 2 dni w 60°C w atmosferze azotu. Nadmiar chlorku fosforylu oddestylowano pod próżnią w 30-50°C. Uzyskaną substancję stałą ochłodzono /łaźnia lodowa/ i rozpuszczono w 500 częściach wody. W trakcie energicznego mieszania roztwór zanalizowano dodając powoli 1000 ml nasyconego roztworu NaHCO3. Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem /3 X 355 części/i połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCCb i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 27 części /66,5%/ /S/i2iChlorOi4,5,6,7-tetrahydro-5imetylo-6-/3imetylobutee-2ylo/imidazo[4,5,1ijk][1,4]eemzodiacepiny /związek pośredni nr 5/.

Przykład II.

o/Roztwór 2,6 części 2-bromOi3ieitrobencodaeu metylu, 1,75 części Ni/2-amino-1-metni loetnlo/beezyloomiey i 1,06 części węglanu sodowego w 8 częściach butanolu-1 mieszano i refluksowano przez 30 minut, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość dodano do 20 części wody i wyekstrahowano dwukrotnie 30 częściami trójchlorometanu. Połączone ekstrakty wysuszono, przesączono i odparowano. Wolną zasadę w postaci oleju przeprowadzono w chlorowodorek zwykłym sposobem. Sól odsączono, przemyto propaeolemi2 i wysuszono. Otrzymano 3,4 części /89,5%/ chlorowodorku 3-nitro-2i/2-metylOi2-beecnloomieOi etyloomieo/beeooedaeu metylu o t.t. 204°C /związek pośredni nr 6/.

b/ Mieszaninę 3,8 części związku pośredniego nr 6, 15 części 2n roztworu wodorotlenku sodowego i 4 części propanolui2 mieszano i refluksowano przez 1 godzinę. Do wrzącej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 3 części stężonego kwasu solnego i 5 części wody. Po ochłodzeniu produkt odsączono, przemyto wodą i poddano rekrystalizacji z 80 części lodowatego kwasu octowego. Otrzymano 3 części /82%/ kwasu 3initro-2-/2-bencyloamino-2- metyloetyloomino/benzoedowego o t.t. 227°C /związek pośredni nr 7/.

c/ Mieszaninę 189,3 części związku pośredniego nr 7, 400 części chlorku tionylu i 400 części metylobenzenu mieszano i refluksowono przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w 600 ml metylobenzenu. Clłość potraktowano roztworem wodorowęglanu sodowego. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym węglanem sodowym, przesączono i zotężono do objętości około 500 części. Podczas stania w temperaturze pokojowej częściowo wytrącił się produkt. Produkt ten odsączono /pozostawiono przesącz/, przemyto kolejno propanolem-2 i eterem etylowym i wysuszono. Uzyskano pierwszą frakcje /123,5 części/ surowego 2,3,4,5itetrahydro-3imetylo-9i eitrOi4-bencylo-lH-beecOi diocepieonui2. Z roztworu macierzystego odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 160 częściach wrzącego proponolui2 i pozostawiono dlo krystalizacji w temperaturze pokojowej. Wytrącony produkt odsączono, przemyto kolejno propaeolemi2 i eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano drugą, mniej czystą frakcję /28 części/ 2,3,4,5itetrohydrOi3i metnlOi9i eitrOi4ibeecnlOilH-1,4ibencodiocepinonUi5. Obie surowe frakcje poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 137 części /85%/ 2,3,4,5-tetrahndrOi3imetnlOi9ieitrOi4ibeecnlo-1H-1,4beezodiacepinoeui5 o t.t. 125°C /związek pośredni nr 8/.

d/ Do poddawanej mieszaniu i refluksowaniu zawiesiny 14 części wodorku glinowo-litowego w 40 częściach benzenu i 50 częściach tetrahydrofuronu dodano roztwór 20,2 części związku pośredniego nr 8 w 200 częściach tetrohydrofuronu i całość dalej mieszano i refluksowano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w rozdrobnionym lodzie i rozłożono dodając kolejno wodę, 15% roztwór wodorotlenku sodowego i znów wodę. Substancję nieorganiczną odsączono, a przesącz odparowano. Do pozostałości dodano 40 części metylobenzenu i roztwór odparowano do sucha. Otrzymano 19,8 części /87,6%/ 9iamieo-2,3,4,5itetrohydro-314 metylo-4-benzylo-1H-1,4-benzodiazepinonu-5 w postaci czerwonego oleju /związek pośredni nr 9/, który stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.

e/ Mieszaninę 19,8 części związku pośredniego nr 9 i 7,2 części mocznika ogrzewano do temperatury 210-220°C aż do ustania pienienia i wywiązywania się gazowego amoniaku /około 10 minut/. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 100°C i ogrzano do wrzenia ze 120 częściami ln roztworu kwasu solnego. Roztwór zdekantowano znad oleistej pozostałości, potraktowano węglem aktywnym i przesączono. Przesącz ochłodzono, zalkalizowano wodorotlenkiem amonowym i wyekstrahowano 75 częściami trójchlorometanu i 150 częściami trójchlorometanu. Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano. Pozostałość roztarto w 24 częściach propanolu-2, odsączono i poddano rekrystalizacji z etanolu i następnie z 4-metylopentanonu-2. Otrzymano 2,5 części /11,5%/ 4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-benzylo-1H-imidazo[4,5,1jk][1,4]benzodiazepinonu-2 o t.t. 205°C /związek pośredni nr 10/.

f/ Mieszaninę 8 części związku pośredniego nr 10 i 1 część 10% palladu na węglu jako katalizatora w 80 częściach lodowatego kwasu octowego uwodorniono w około 38°C. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodorku odsączono katalizator i odparowano kwas octowy. Pozostałość rozpuszczono w 75 częściach wody i roztwór zalkalizowano dodając 30 części stężonego roztworu wodorotlenku amonowego, produkt wykrystalizował w temperaturze pokojowej. Produkt odsączono, przemyto wodą i poddano rekrystalizacji z 20 części propanolu-2. Otrzymano 3,7 części /66,8%/ 4,5,6.7- tetrahydro-5-metylo-1H-imidazo-[4,5,1-jk]L1,4]benzodiazepinonu-2 o t.t. 190,5°C /związek pośredni nr 11/.

g/ Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,0 części związku pośredniego nr 11, 0,816 części jodku potasowego i 0,782 części węglanu sodowego w 56,4 części N,N-dwumetyloformamidu wkroplono roztwór 0,88 części 1-bromo-3-metylobutenu-2 w 14 częściach N,N- dwumetyloformamidu. Po mieszaniu przez 22,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią w około -70°C. Pozostałość rozdzielono między 150 części dwuchlorometanu i 100 części mieszaniny wody i nasyconego wodnego roztworu NaHCOs /50 : 50 objętościowo/. Połączone warstwy wodne w yekstrahowano 78 częściami dwuchlorometanu. Warstwy dwuchlorornetanowe połączono i wyekstrahowano 100 częściami nasyconego roztworu NaCl. Ekstrakt wysuszono, przesączono i zatężono pod próżnią w około -40°C. Pozostałość poddano dwukrotnie krystalizacji z 16 części acetonitrylu. Całość ochłodzono w ciągu 45 minut do 0-5°C, wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto 4 częściami zimnego /0-5°C/ acetonitrylu i wysuszono przez noc pod próżnią w 78°C. Otrzymano 0,805 części /60,3%/ /±/-4,5,6,7tetrahydro-5-metylo-6-/3-metylobuten-2-ylo/-1H-imidazo[4,5,1-jkl[1,4]benzodiazepinonu-2 o t.t. 158,0°C /związek pośredni nr 12/.

h/ Zawiesinę 1,0 części związku pośredniego nr 12, w 8,25 części chlorku fosforylu ogrzewano przez 15 godzin w 90°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozdzielono między nasycony roztwór NaHCO3 i dwuchlorometan. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Otrzymano 1,05 części /98,3%/ 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-/3- metylobuten-2-ylo/imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepiny/związek pośredni nr 13/.

Przykład ///.

a Mieszaninę 41,49 części 6-chloro-1H,2H-3.1-benzoksazynodionu- 2,4 i 31,40 części jednochlorowodorku L- α -alaninianu metylu w 108 częściach pirydyny refluksowano przez 10 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Osad odsączono, przemyto wodą i roztarto w etanolu. Produkt odsączono i przemyto etanolem. Otrzymano 24,77 części /52,5%/ /S/-7-chloro-3,4-dihydro-3metylo- 1H-benzodiazepinodionu-2,5 /związek pośredni nr 14/.

b/ 24,55 części związku pośredniego nr 14 dodano porcjami do 142 części kwasu azotowego w 0°C i w atmosferze argonu. Po 3,5 godzinach w 0°C roztwór dodano powoli do 450 części lodu, mieszając. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w temperaturze pokojowej. Otrzymano 27,84 części /93,9%/ /S/-7- chloro-3,4-dichloro-3-metylo-9-nitro-1Hbenzodiazepinonu-2,5 /związek pośredni nr 15/.

c/ Do ochłodzonej /0°C/ zawiesiny 18,2 części wodorku glinowo- litowego w 261 częściach 1,2-dwumetoksyetanu dodano porcjami 16,14 części związku pośredniego nr 15 w

163 722 atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 0°C i przez 40 godzin w temperaturze refluksowania. Po ochłodzeniu do 0°C dodano do mieszaniny mieszaninę 18,2 części wody i 48,1 części tetrahydrofuranu, 21,1 części 15% NaOH i 54,6 części wody. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przesączono. Osad refluksowano w tetrahydrofuranie przez 5 minut i odsączono. Połączone przesącze wysuszono, przesączono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 399 częściach dwuchlorometanu. Po wysuszeniu i przesączeniu roztwór połączono z 18,2 części N-metylomorfoliny i całość wkroplono do mieszaniny 11,9 części chloromrówczanu trójchlorometylu w 665 częściach dwuchlorometanu, w 0°C w atmosferze argonu. Całość odparowano, a pozostałość rozprowadzono w 150 ml mieszaniny 85:15 wody i 1,4-dioksanu. Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny na łaźni parowej w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu substancję stałą odsączono i rozpuszczono w 80 częściach wody. Roztwór zalkalizowano dodając NH4OH i mieszano przez 45 minut. Produkt odsączono i poddano krystalizacji kolejno z acetonitrylu i propanolu-2. Otrzymano 2,28 części /16%/ /+/-/S/-9-Chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-1H-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzoazepinonu-2 o t.t. 202,2°C i [a]2D = +72,6° /c=0,98% w metanolu/ /związek pośredni nr 16/.

d/ Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 2,99 części związku pośredniego nr 16, 2,00 części węglanu sodowego, 2,08 części jodku potasowego i 37,6 części N,N-dwumetyloformamidu dodano 2,24 części 1-bromo-3-metylobutenu-2 w atmosferze argonu. Po wymieszaniu przez 4 dni w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodę i dwuchlorometan. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, odsączono i odparowano. Pozostałość poddano dwukrotnie krystalizacji z acetonitrylu. Produkt odsączono, przemyto zimnym acetonitrylem i wysuszono. Otrzymano 1,74 części /45,2%/ /+/-/S/-9-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-/3- metylobuten-2-ylo/-1H-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinonu-2 o t.t. 135,6°C /związek pośredni nr 17/.

e/ Zawiesinę 2,5 części związku pośredniego nr 17 i 0,87 części węglanu sodowego w 33 częściach chlorku fosforylu mieszano przez 24 godziny w 90°C w atmosferze azotu. Nadmiar chlorku fosforylu oddestylowano pod próżnią. Uzyskaną substancję stałą ochłodzono /łaźnia lodowa/ i rozprowadzono w wodzie. W trakcie energicznego mieszania mieszaninę zalkalizowano dodając powoli nasycony roztwór NaHCOj. Mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem /3x44,3 części/ i połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono przesączono i odparowano. Otrzymano 2,57 części /97,0%/ /S/^^-dwuchloro^^^^-tetrahydro-S-metylo-ó-^-metylobuten^-ylo/imidazo[4,5,1-jk] [MJ-benzodiazepiny /związek pośredni nr 18/.

f/ Mieszaninę 298,42 części związku pośredniego nr 15 i 3324 części etanolu uwodorniono w 50 °C pod normalnym ciśnieniem, w obecności 21,04 części 5% palladu na węglu jako katalizatora. Pod koniec uwodornienia temperatura wzrosła do 70°C.

Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco i katalizator przemyto wrzącym etanolem. Przesącz mieszano przez noc na łaźni lodowej i następnie zatężono. Pozostałość ochłodzono na lodzie. Osad odsączono, przemyto metylobenzenem i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 187,7 części /74,6%/ /S/-9-amino-7-chloro-3,4-dihydro-3-metylo-1H-1,4-benzodiazepinodionu-2,5 /związek pośredni nr 19/.

g/ Do ochłodzonej /0°C/ zawiesiny 29,3 części wodorku glinowo- litowego w 392 częściach 1,2-dwumetoksyetanu dodano porcjami 30,78 części pośredniego związku nr 19 w atmosferze azotu. Mieszaninę refluksowano przez 22 godziny, ochłodzono do 0-5°C i poddano obróbce za pomocą mieszaniny 36,5 części 1,2- dwumetoksyetanu i 42 części wody, po czym dodano 48,7 części 15% NaOH i 135 części wody. Po mieszaniu przez 14 minut całość przesączono, a osad przemyto 1,2-dwumetoksyetanem. Połączone przesącze odparowano, a pozostałość wysuszono. Otrzymano 25,4 części /93,7%/ /S/-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-1H-1,4-benzodiazepinoaminy-9 /związek pośredni nr 20/.

h/ Do ogrzanego /40°C/ roztworu 91 części związku pośredniego nr 20 w 500 ml

1,2-dwumetoksyetanu dodano kolejno 1253 części N-N-dwumetyloformamidu, 66,98 części węglanu sodowego i 71,38 części jodku potasowego. Po ochłodzeniu do 0-5°C do mieszaniny wkroplono roztwór 271,3 części 1-chloro-3-metylobutenu-2 w 270 częściach N,N-dwumetylo16 formamidu, w atmosferze azotu. Całość mieszano przez 18 godzin w 0-5°C i następnie rozdzielono między dwuchlorometan i wodę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwuchlorometanem. Połączone warstwy dwuchlorometanowe przemyto 7 razy wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografu kolumnowej /żel krzemionkowy, C6H5CH3izo- C3H7OH 98:2/. Z żądanej frakcji odparowano eluent. Otrzymano 43,64 części /51,8%/ 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-3-metylo-4-/3- metylobuten-2-yloMH-1,4benzodiazepinoaminy-9 /związek pośredni nr 21/.

Przykład IV.

Do roztworu 2,57 części związku pośredniego nr 18 w 27,7 części etanolu dodano 1,21 części tiomocznika. Po refluksowaniu przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między nasycony roztwór NaHCO3 i dwuchlorometan. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCC3, wodę i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość dwukrotnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej /chromatografia rzutowa: żel krzemionkowy, CH2CI2/CH3OH, 30:1, wysokosprawna chromatografia cieczowa: żel krzemionkowy, CH3COOC2H5/heksan, 4:6/. Z żądanych frakcji odparowano eluent i otrzymano 0,34 części /13,3%/ /+/-/S/-9- chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-/3-metylobuten-2-ylo/-1H- imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinotionu-2 o tt. 180,3°C i [α]2^Ο = +8,3° /c=0,96% w metanolu/ /związek nr 1/.

W podobny sposób wytworzono /+/-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-/3- metylobuten-2ylo/-1H-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinotion-2 o t.t. 128,0°C /rozkład/ /związek nr 2/ i /+/-/S/-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-/3-metylobuten-2-ylo/-1H-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinotion-2 o t.t. 174,5°C i [α]2^ο = +15,95^o/c=1% w etanoluZ/związek nr 3/.

Przykład V.

Mieszaninę 43,0 części związku pośredniego nr 21, 3152 części dwuchlorometanu i 30,1 części trójetyloaminy mieszano w 0-5°C w atmosferze, chroniąc przed dostępem światła. Do mieszaniny wkroplono w 0-5°C roztwór 16,3 części tiofosgenu w 299 częściach dwuchlorometanu. Całość mieszano przez 1 godzinę w 0-5°C i zatężono do objętości około 1000 ml. Pozostałość przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej /żel krzemionkowy, C6H5CH3/CH3COOC2H5, 88:2/. Z żądanych frakcji odparowano eluent i otrzymano 19,5 części /51,2%//+/-/S/-9-chloro4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-/3-metylobuten-2-ylo/-1 H-imidazo[4,5,1 - jk][1,4] tenzodiazepinotionu-2 o t.t. 186,3°C i [α]2^Ο = +11,79° /c=1% w CH3OH /związek nr 1/.

W tabeli 2 zestawiono wszystkie związki wytworzone sposobem opisanym w przykładzie IV. Tabela 2

Zwią zek ar	R1	B2	B5	b4,b5	Dane fiyycnae
1	2	3	4	5	6
1	ch^-oc/c^^	CH5	H	9-Cl	/S/, t.t. 186,3°C, .+ 11,79° /c - 1 % w metanolu/
2 3	C^-Ch^C/^Ą ch2-ce»c/ch3/2	CH3 CH3	H H	H Ii	t.t. 128,0°C /rozkład/ /S/, t,t, 174,5°C, Z0X*J° + 15,95° /c 0,1 % w etanolu/
4	CH2CH=C/CH3/2	CH3	H	H	/R/, t.t. 178,5°C, ίθχ._7°° . -16,4° /c = 0,1 % w etanolu/
5	CH2-CH=C/CH5/2	GH^	H	9-Cl	ZS//HC1, t.t. 27C°C
6	CH2-C/CH3/=CH, I 1	CH5	H	H	ZS/, t.t. 13-7,6°C, -*26,2° /c = 1,09 % w «etanolu/

Tabela 2 - ciąg dalszy

1	2	3	4	S	6
7	CH2-C.C3H5	ch3	H	8	(S), t.t. 197,4°C,
					[‘<70 = + 21,4°
					(c = 0,83 % w CHCl3)
8	CH2-CH=C(CH3>2	CH3	H	9-F	(S), t.t.168,5-171°C
9	CH2-CH=C(CH3>2	CH3	H	8-CH3	(S), t.t. 147,6°C,
					[-<70= +7,4°
					(c = 0,33 % w metanolu)
10	CH2-CH=C(CH3»2	CH3	H	9-CF3	(S) t.t. 148,3°C
11	CH,-CH=C(CH,)2	CH3	H	9-Cl,	(S), t.t. 168-172°°
				10-C1
12	CH2-CH=C(CH3> 2	CH(CH3>2	H	H	(S), t.t. 150,9°C
13	CH2-CH=C(CH3>2	CH(CH3>2	H	9-Cl	(S), t.t. 145,9°°
14	CH2-CH=C(CH3>2	CH3	CH3	H	trans, t.t. 156°C
15	CH2-CH=C(CH3)2	CH3	H		cis, t.t.162,0°C
1 6	CH2-CH=C(CH3)2	H	H	9-Cl	226,2°C
17	CH2-CH=C(CH3>2 j	CH3	H	9-OCH3	(+)-(15), t.t. 179,5°;
[ t					Γ<£ 70= [ 9,51° ί
					(c =1,05 % w metanolu)
18	CH2-CH=C(CH3»2	CH3	H	9-Cl ! - - - 1	(R), t.t. 183-184°C

h-n—r rł/y^r^

R¹

Wzór 1

HN—f°_R>

R'

Wzór 2

Wzór 2o

Π'ϊΧ «’

JR-?' ^κ Η Wzór 2b

Wzór 2c

ΐο ΐο

Wzór 1

Schemat 1

1⁰

Wzór 15

R^NH-CHIRTCHiRW

Φ A

I 1

A

A

D

Schemat 2

R’-NH-CH(R^!)-CHIR’)-NH, Wzór 29

163 722 związek związek

A

A związek związek

A

V Z V Z V ^L/ ^L/

Wzór 40 Wzór 41 Wzór 42 b c h z m α ( 3

R’”NH-CH{R²)-COOR

Wzór 39

NHz

związek

A

|Ε zwigzek owzorze 12

zwigzek owzorze 14

zwigzek owzorze 15

Schemat 4

NOz

Redukcjo

NK	nh2
1 ii R’° -ΤΎ ~Vr2 ' / lub
0 R’H
Wzór 1 b	Wzór 49
Sch e m o 1	5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydroimidazo [ 1,4] benzodiazepinotionu -2 o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza C1-6alkil, C3-6alkenyl, C3-6alkinyl, C3-<scykloalkil lub Cbóalkil podstawiony arylem lub C3-6cykloalkilem, R² oznacza atom wodoru lub C1--alkil, R³ oznacza atom wodoru lub Cb^Ukil, r4 i R⁵ niezależnie oznaczają atom wodoru, C^Ukl, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, hydroksyl, Ci-ealkoksyl, grupę aminową albo grupę jedno- lub dwu-Ci alkiloaminową, przy czym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, takimi jak Ci-^Ukil, atom chlorowca, hydroksyl, Ch-aLkoksyl, grupa aminowa, grupa nitrowa trójfluorometyl, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami oraz ich stereoizomerów, znamienny tym, że 4,5,6,7-tetrahydroimidazo [4,5,1-jk][1,4] benzadiazepinon-2 o ogólnym wzorze 2, w którym R¹, r2, r3, R⁴ i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się tionowaniu, działając reagentem chlorowcującym i poddając powstałą 2-chlorowco-4,5,6,7tetrahydroimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinę reakcji z tiomocznikiem lub tiosiarczanem metalu alkalicznego ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, względnie tionowaniu za pomocą 2,4-dwusiarczku 2,4-bis-(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfoetanu lub pięciosiarczku fosforu ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub przeprowadza się sól z kwasem w wolną zasadę, działając alkaliami, i/lub wytwarza się stereoizomery tych związków.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza C1-6dkil, C3-alkenyl, C3- ealkinyl, C3-6 akii podstawiony aiydem lub C3-6cykloakilem, r2 oznacza atom wodoru lub Ch^aikl, r3 oznacza atom wodoru lub Cb^Ukil, a r4 i r5 niezależnie oznaczają atom wodoru, Cb^Ukil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, hydroksyl lub C1- -alkoksyl.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym

   R1 oznacza C3-6alkil, C3-6 lkkenyl tob C-adkl odde^^y C3-ccyldolkkilem , R² oznccza C1-6alkil, r3 oznacza atom wodoru lub C1_<^^^il, r4 oznacza atom wodoru, C1- -alkil, atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, trójfluorometyl, hydroksyl lub a r5 oznacza atom wodoru.
4. 4. Sposób według zasto. 3,znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza C3-6olkil, C3-6alkenyl lub (C3-6C nkloalkilo)metyl, R2 oznacza metyl, r3 oznacza atom wodoru, R4 oznace atom wodoru, metyl, atom chlorowd, grupę cyjanową, grupę nitrową lub trójfluorometyl, a r5 oznace atom wodoru.
5. 5. Sposób według 4, oeomieeen tym, że stosuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza 2ipropeenl, 2-^^, 2imetnlo- 2-buteenl, 3-metnlOi2-butenyl, 2,3idwumetnlOi2i butenyl lub cnklopropnlometyl, r2 oznacza metyl, Ri oznacza atom wodoru, r4 oznacza atom wodoru lub chloru albo metyl, a r5 o^oczo atom wodoru, przy czym atom węgla do którego przyłączony jest podstawnik r2 ma konfigurację S.
6. 6. Sposób według castrc. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (+HS)4,5,6,7itetrahndrOi5imetnlo-6i(3-metnlo-2- butennlo)-1H-imidaco[4,5,1-jk]-[1,4]beecodiazei pieotioeui2 tioeowoeiu poddaje się (+)i(S)i4,5,6,7itetrahndro-5-metnlOi6i(3i metnlOi2-butenylo)-1Hiimidozo[4,5,l·-jk][1,4]benzodiocepinon-2.
7. 7. Sposób według zasnO. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^HS^-chlorOi4,5,6,7itetrohndrOi5imetnlOi6i(3i metnlOi2ibutenylo)-1Hiimidazo-[4,5,1ijk][1,4]beecOi diozepieotioeui 2 tionowaniu poddaje się (+)-(S)i9-chloro-4,5,6,7-tetrahndΓOi5metnlOi6i(3imetnlo-2-butenylo)-1Hiimidazo[4,5,1-jk]- [1,4]benzodiazepinon-2.

   163 722
8. 8. Sposób według zastorz. 1, znamienny tym żew przypadku wytw^zawia (+)-(S)-6-cyklopropylometyio-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-1H-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepinotioriu-2 tionoganiu poddaje się )+)-)b)-6-cykiopropulometylo-4,5,6,7-tztrahudro-5- mztylo-1H-imidazo[4,5,1 ,-jk] [ 1 ^benzodiazepinon^.