FI67376B - Foerfarande foer framstaellning av nya 1-alkylkarbamoyl-2-oxo-3-alkoxikarbonyl-5-halogenfenyl-7-klor-2,3-dihydro-1h-benzodiazepiner - Google Patents

Description

! 67376

Menetelmä uusien 1-a 1 kyy li karbamoyy1i-2-okso-3-a 1koksi-karbonyy 1ί-5-halogeenifenyyli-7~kloori-2,3-dihydro-1H--bentsodiatsepi inien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 771413.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 1-alkyyli-karbamoyyli-2-okso-3-alkoksikarbonyyli-5-halogeenifenyyli- 7-kloori-2,3-dihydro-1H-bentsodiatsepiinien valmistamisek- 10 si, joiden kaava on R2 15 I _c

| ^CH —COOR3 I

=N

20

H

jossa R0 merkitsee kaavan -C-N

ώ II \ n 25 O R6 mukaista ryhmää, jossa Rg merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, R^ merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja 30 R4 merkitsee klooria tai fluoria.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää ihmisten lääkinnässä hermopsyykkisten häiriöiden, kuten rauhattomuuden, depressiivisten reaktiotilojen ja rauhattomuuteen perustuvien neuroosien käsittelyssä.

35 Bentsodiatsepiinien luokka on kauan sitten selitetty (ks. ranskalainen patentti n:o 1 497 456), ja eräiden tämän luokan yhdisteiden vaikutus keskushermostoon on myös aikaisemmin tunnettua.

6 7 3 7 6

Jatketut tämän luokan tiettyjä yhdisteitä ja myös läheisiä yhdisteitä koskevat tutkimukset ovat osoittaneet bentsodiatsepiinien eräiden alaluokkien mielenkiintoiset spesifiset ominaisuudet (ks. US-patentit n:o 3 516 088, 5 3 678 043 ja 4 051 127, ranskalainen patentti n:o 2 149 326 ja etelä-afrikkalainen patentti n:o 68/04601).

Nyt on todettu, että kaavan I mukaisilla, 3-asemas-sa esteröidyillä bentsodiatsepiineilla on erikoisen arvokkaat ominaisuudet.

10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että lähtöyhdisteenä käytetään kaavan 1 5 /NH2

^ I

Cl ^ C = 0 II

.. /R4 20

O

mukaista ortoaminobentsofenonia, jossa R^ merkitsee samaa 25 kuin edellä, ja muodostetaan tämän yhdisteen amiinifunktion ja ketonifunktion välinen diatsepiinirengas, jotta saadaan sellainen kaavan I mukainen bentsodiatsepiini, jossa kaavassa R0 on H, ja saadun yhdisteen annetaan reagoida kaavan RgN=C=0 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa Rg merkitsee 30 samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa happokatalysaat-torin, kuten paratolueenisulfonihapon läsnäollessa.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on suoritettu farmakologisia kokeita niiden vaikutuksen keskushermostoon määrittämiseksi. Seuraavassa selitetään eri ko-35 keet, joilla yhdisteitä on tutkittu.

Koe-eläiminä käytettiin hiiriä.

Kaikissa tapauksissa on yhdisteet annettu suun kautta.

3 67376

Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset 1) Spontaaninen liikkuvuus

Eläimet sijoitetaan erillisiin häkkeihin, joiden läpi menee kaksi sädettä, jotka kohtaavat kaksi valokennoa.

5 Liikkeittensä aikana hiiret katkaisevat säteet, mikä aiheuttaa impulssien rekisteröitymisen laskimiin. Todettiin pienin selvästi vaikuttava annos (min. ED).

2) Vetokoe Tässä kokeessa tutkitaan, kykenevätkö hiiret palaut-10 tamaan tasapainonsa vaakasuoralla tangolla, josta ne ovat saaneet otteen etukäpälillään. Tämä koe osoittaa rauhoittavaa tai jännitystä laukaisevaa vaikutusta poikkijuovalli-siin lihaksiin.

Tulokset osoitetaan vaikuttavana annoksena ED.», jo- 50 15 ka on se annos (mg/kg), jolla 50 % hiiristä ei voi enää palauttaa tasapainoaan.

3) Pyörivän tangon koe: tasapainokoe Käsittelemättömät hiiret, jotka sijoitetaan vaakasuoralle tangolle, jota pyöritetään, eivät putoa alas. Tä- 20 mä koe osoittaa käsittelemättömän eläimen tasapainokykyä, joka häviää tai vähenee koe-eläimissä, joille on annettu rauhoittavaa lääkettä.

Tulokset annetaan vaikuttavana annoksena EDC., joka

5U

on se annos (mg/kg), jolla 50 % hiiristä putoaa kokeen ai-2 5 kana.

4) Kouristusta vastustava vaikutus pentetratsoliin nähden

Annettaessa vatsaontelonsisäisesti 125 mg/kg pent-yleenitetratsolia (tai kardiatsolia) esiintyy käsitellyissä 30 hiirissä 100-% tappavia kouristuksia.

Suun kautta annetut vaikuttavat yhdisteet vähentävät kouristusten esiintymistä, ja koe-eläimillä on mahdollisuus jäädä eloon.

Tulokset annetaan vaikuttavana annoksena EDj-q, ts.

35 annoksena (mg/kg), joka suojaa 50 % eläimistä.

4 6 7 3 7 6 5. Kouristusta vastustava vaikutus sähköshokkiin nähden 12,5 V vaihtovirta kohdistettiin 0,5 sekunnin aikana sarveiskalvoelektrodien avulla 12 hiiren ryhmiin, joille 5 1 tunti etukäteen oli annettu tutkittavaa yhdistettä. Käsit telemättömät hiiret, joihin tämä sähköshokki kohdistetaan, joutuvat yhtäjaksoiseen kouristukseen. Tutkittaessa käsiteltyjä hiiriä merkitään muistiin niiden hiirien lukumäärä, joissa ei esiinny kouristuksia, ja saadaan täten pronsentti-10 määräinen suojavaikutus kouristuksiin nähden.

Tulos ilmaistaan vaikuttavana annoksena ED^q, joka on se annos (mq/kq), jolla 50 % hiiristä ei saa kouristuksia.

6. Myrkyllisyys 15 Määritettiin eräiden yhdisteiden LD , mg/kg, suun

5U

kautta annettuna.

Edellä selitettyjen kokeiden tulokset on esitetty taulukossa I. Tässä taulukossa on esitetty kokeet tutkittavilla yhdisteillä verrattuna lähellä oleviin yhdisteisiin, 20 jotka eivät kuitenkaan kuulu keksinnön piiriin. Nämä vertai-luyhdisteet ovat seuraavat:

Yhdiste 4279 (kaavan I mukainen bentsodiatsepiini, jossa R,, on H, R- on C_H_ ja R. on H), 2 i 2 D 4

Yhdiste 7243 (kaavan I mukainen bentsodiatsepiini, jossa 25 R£ on CONHCH^ ja R^ on Cl, mutta jossa 3-asemassa oleva etoksi- (tai metoksi-) karbonyyliryhmä on korvattu vetyatomilla) , ja

Yhdiste 7264 (kaavan I mukainen bentsodiatsepiini, jossa R2 on CONHCH-j ja R^ on F, mutta jossa 3-asemassa oleva etok-30 si- (tai metoksi-) karbonyyliryhmä on korvattu vetyatomilla) .

_____ 67376 5

(O

> -H

(O Λ!

-P X

tn o o tn 3 p m x •P tn Q ^ o o oi 04 o m Oh tr oj 04 ro t— o (tJ tn X B m > 3 p λ -P :nj

Oi 3 CO

-H Ai tn -h

Ai (O--—---- 3 >

-P -H

tn ή

A O

U tn o~ m oi m 3 -P o tn

OflJmAi o o o o o X, -h p \ <- ΌΗ Di U £ « (t3 ti Φ

O

a: o G o tn m ^ oj ^ o •h m Ai M' id m (CO \ Q.W tn <tj ε tn 03

Eh H - " 0) tn O o o Ai X a: mx o oo oi t— oo X 0 O tn oj

3 -P W B

p tn <D

3 3 > 03 3 (H >-------

3 <U Ai 0 Ai Ai •H tn P

-H 3 W tn OJ

p 3 Ai m i- oj o

> . \ ' - ro O

3 G tn o oj o r-

Ai -h e i

Ai ε •H Ό*

•H

p tn >1 I>1 tn

-H

iH tn o o o o o r-l O Ai ooooo >, in \ ro ro ro «— no

Aiptn A A A A A

p q ε >1

S

<D

4J en O Γ0 p· <T\ tn r- OJ p- ID O'

P t— t— 04 OJ OJ

Ό θ' θ' θ' o- p·

P

>4 _________ 67376

Taulukossa II on esitetty uusien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja vertailuyhdisteiden 7243 ja 7264 terapeuttiset indeksit, eli kouristuksia ehkäisevän vaikutuksen (kardiatsolikoe) ia yhdisteiden vaikutuksen 5 liikkuvuuteen (vetokoe ja tasapainokoe) suhde:

Taulukko II

10 ED,-^/vetokoe ED,. p/tasapainGkoe

Yhdiste EDr ../kardiatsolikoe EDC-/kardiatsolikoe

dU b U

7119 26,6 64 15 7120 16 128 7243 10 10 20 7264 3,3 13,3

Verrattaessa uusia yhdisteitä 7119 ja 7120 vertai-luyhdisteisiin 7243 vast. 7264 ilmenee, että uusilla yhdis-25 teillä on 3 - 10 kertaa parempi terapeuttinen indeksi.

Taulukossa III on esitetty uusien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja vertailuyhdisteen 4279 vaikutusnopeus.

6 7 3 7 6 7

Taulukko III

Yhdiste 7119 7120 4279 5 Kardiatsolikoe £D50 (mg/kg) 0,75 0,50 9

Maksimitehon saavuttamiseksi tarvittava aika 1 tunti 1 tunti 6 tuntia 10------

Kuten taulukosta III ilmenee, uusilla yhdisteillä on sekä suurempi aktiivisuus että nopeampi vaikutus kuin vertailuyhdisteillä.

15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyii- 1-metyylikarbamoyyli-2-okso~2,3-dihydro-lH-bentso-diatsepiini 20 (r2 = co-nh-ch3, r3 = c2h5> r4 = Cl) a) Kaavan (3) mukaisen yhdisteen valmistus 25 H //°

, N—C

— C-OC_H_ |l I o 2 5 /-

30 SH-C —O-CH2-ζ_ S

0 35 | (3) 8 67376

Suspendoidaan 52 g monoetyylibentsyylioksikarbonyy-liaminomalonaattia 300 ml:aan metyleenikloridia, ja jäähdytetään suspensio -20°C:seen. Lisätään hitaasti ja sekoittaen 40 g fosforipentak]oridia siten, että lämpötila pysyy 5 rajoissa -15 - -20°C. Tämän jälkeen lisätään -10 - -20°C:ssa 50 g amino-2-dikloori-2',5-bentsofenonia. Lisäyksen päätyttyä annetaan lämpötilan nousta 0°C:seen, minkä jälkeen lisätään 300 ml natriumkarbonaatin 10-% vesiliuosta- Sekoitetaan uudelleen 30 minuuttia, minkä jälkeen or- 10 aaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla.

Liuotin haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 90 g öljyä, joka on yhdistettä (3), ja jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

15 b) Kaavan (4) mukaisen yhdisteen valmistus (R2 = H, r3 = C2H5, R4 = Cl) 20

H

-C\ ^ "j |H - COOC2H5 _ ΝΗτ //)

Cl c = o 1 -Λ/1

MI

30 Liuotetaan 69 g edellisessä kohdassa saatua yhdis tettä 150 mlraan etyyliasetaattia, minkä jälkeen 0 -10°C:ssa lisätään liuos, jossa on 50 g bromivetykaasua 150 mlrssa etyyliasetaattia. Lämmitetään 50°C:ssa kunnes hiilidioksidin vapautuminen on päättynyt (noin 30 minuut- 35 tia). Reaktioseos kaadetaan sekoittaen seokseen, jossa on 60 ml konsentroitua ammoniakkia, 100 ml vettä ja 200 g 9 67376 murskattuja jäitä. Uutetaan eetterillä, pestään eetteri-liuos 3 kertaa vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan alipaineessa ja 50°C:ssa, minkä jälkeen jäännös trituroidaan 2 litralla pentaania reaktion 5 aikana muodostuneen bentsyylibromidin poistamiseksi. Yhdistettä (4) olevaa jäännöstä käytetään sellaisenaan syklisoi-misvaiheessa.

c) 7-kloori-3-etoksikarbonyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 2-okso-2,3-dihydro-1H-bentsodiatsepiini-1,4 10 (R2 = H, r3 = c2h5, r4 = Cl)

Edellisen kohdan mukaan valmistettu yhdiste (4) liuotetaan 400 ml:aan etikkahappoa, ja liuosta kiehutetaan 15 tunnin ajan palautustislaten. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadetaan 600 ml:aan konsentroitua ammoniakkia, johon on lisätty 400 g murskattuja jäitä. Erottuu kiinteä sakka, joka imusuodatetaan, pestään vedellä ja sitten pentaanilla, ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 23 g kaavan 20 (4) mukaista bentsodiatsepiinia, sp.152°C.

Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä yhdisteen (3) valmistuksessa reaktiokomponenttina monoetyy-libentsoyylioksikarbonyyliaminomalonaatin asemesta mono-metyylibentsoyylioksikarbonyyliaminomalonaattia, voidaan 25 valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R2 = H, R^ = CH, ja R. = Cl.

3 4 0 Tämän yhdisteen sulamispiste on 224 C.

d) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 1-metyylikarbamoyyli-2-okso-2,3-dihydro-1H-bentso- 30 diatsepiini (r2 = co-nh-ch3, r3 = c2h5, r4 = Cl)

Kiehutetaan 30 minuuttia palautustislaten 2 g koh-35 dassa c) saatua bentsodiatsepiinia ja 0,14 g paratolueeni-sulfonihappoa 80 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, minkä jälkeen lisätään 8,4 ml metyyli-isosyanaattia ja kiehutetaan palautustislaten 7 tuntia.

10 67376

Reaktioseoksen jäähdyttyä bentseeniliuokseen lisätään natriumbikarbonaatin 10-% vesiliuosta ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään eetteriä ja erotetaan orgaaninen kerros, joka kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutetaan 5 kuiviin ja jäännös liuotetaan kuumaan sykloheksaaniin ja annetaan kiteytyä. Saadaan 1,2 g väritöntä kiiteää yhdistettä, sp. 155°C (hajoaa).

Esimerkki 2 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-1-10 metyylikarbamoyyli-2-okso-2,3-dihydro-1Ii-bentso- diatsepiini (R_ = CO-NH-CH-, R. = C_H , R. = F) Δ S S Z o 4 15 a) 1-(2-amino-5-kloorifenyyli) -1-(2-fluorifenyyli)- 2-atsa-buteeni-1-oli-4

Kiehutetaan 2 tuntia 135°C:ssa liuosta, jossa on 40 g metyyli-2-imidatsolikloorihydraattia ja 90 g amino-2-kloori-5-fluori-2'-bentsofenonia 240 ml:ssa etanoliamiinia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadetaan natriumbikarbonaa-20 tin vesiliuokseen. Uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään useampaan kertaan vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan kuiviin. Jäännösöljy kromato-grafoidaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluenttina sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta 50:50.

25 Täten saadaan erotetuksi 88 g haluttua imiiniä, sp. 105 - 110°C.

b) 1-(2-amino-5-kloorifenyyli)-1 -(2-fluorifenyyli)- 3,3-bis-etoksikarbonyyli)-2-atsa-propeeni-1

Kiehutetaan palautustislaten 6 tuntia seosta, jos-30 sa on 88 g kohdassa a) valmistettua yhdistettä, 300 g etyy-liaminomalonaatin kloorihydraattia 3a 60 ml etikkahappoa 2,3 litrassa vedetöntä etanolia.

Alkoholi ja etikkahappo haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin. Pestään natriumbikarbonaa-35 tin laimealla vesliuoksella ja sitten vedellä, ja liuos kuivataan natriumsulfaatilla. Liuosta haihdutetaan, minkä 11 67376 jälkeen kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluenttina kloroformin ja etyyliasetaatin seosta 90:10. Saadaan 64 g öljyä, jota käytetään sellaisenaan syklisoin-tiin.

5 Isopropyylieetteristä uudelleenkiteytetyn näytteen sp. on 119°C.

c]_7-kloori-3-etoksikarbonyyli-5-(2-fluorifenyyll)- 2-okso-2,3-dihydro-lH-bentsodiatsepiini-1,4 10 (R2 = H, R3 = C2H5, R4 = F) 25 g kohdan b) mukaan valmistettua imiiniä liuotetaan 400 ml: aan etikkahappoa., minkä jälkeen kiehutetaan tunnin ajan palautustislaten. Liuotin haihdutetaan alipainees-15 sa, jonka jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin.

Liuos pestään natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuotin haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina eetterin ja etyyliasetaatin seosta 80:20. Saadaan 9 g 20 otsikossa mainittua bentsidiatsepiinia, sp. 196°C.

d) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli- 1-metyylikarbamoyyli-2-okso-2,3-dihydro-lH-bentso-diatsepiini 25 (R2 = CO-NH-CH3, R3 = C2H5, R4 = F)

Menetellään kuten esimerkin 1 kohdassa d), mutta käytetään tämän esimerkin kohdassa c) saatua bentsodiatse-piinia, kaavan (4) mukaisen bentsodiatsepiinin sijasta. Saa-30 daan 1,5 g väritöntä kiinteää ainetta, sp. 169°C (uudelleen-kiteytetty eetteristä).

Claims (4)

12 67376 Patenttivaatimus Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten 1-alkyyli-karbamoyyli-2-okso-3-alkoksikarbonyyli-5-halogeenifenyyli-7-5 kloori-2,3-dihydro-lH-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi, joiden kaava on r2 10 r \ CH —COOR3 I Cl c =N J »4

15. M }ossa R0 merkitsee kaavan -C-N “ Il p 20. o mukaista ryhmää, jossa Rg merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, R^ merkitsee 1 - 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja

25 R. merkitsee klooria tai fluoria, tunnettu 4 siitä, että lähtöyhdisteenä käytetään kaavan 30 Cl ^ C —O II i»4 \ I 13 67376 mukaista ortoaminobentsofenonia, jossa merkitsee samaa kuin edellä, ja muodostetaan tämän yhdisteen amiinifunktion ja ketonifunktion välinen diatsepiinirengas, jotta saadaan sellainen kaavan I mukainen bentsodiatsepiini, jossa kaavas-5 sa R2 on H, ja saadun yhdisteen annetaan reagoida kaavan RgN=C=0 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa happokatalysaatto-rin, kuten paratolueenisulfonihapon läsnäollessa. Patentkrav 6 7 3 7 6 Förfarande för framställning av nya farmakologiskt aktiva l-alkylkarbamoyl-2-oxo-3-alkoxikarbonyl-5-halogenfenyl-5 7-klor-2,3-dihydro-lH-benzodiazepiner med formeln R2 I a 10 \ | CH —COOR3 I Cl =N A/· 15 | där R betecknar en grupp med formeln -C-ϋι , * Il \ p

20 O 6 i vilken betecknar en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, R^ betecknar en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, och R^ betecknar klor eller fluor, känneteck-n a t därav, att sasom utgängsförening användes ett orto-25 aminobenzofenon med formeln NH_ 30 o:2 Cl ^ C —O II 1 *4 u