DE69629618T2

DE69629618T2 - Behandlung von motorischen Fehlfunktionen

Info

Publication number: DE69629618T2
Application number: DE69629618T
Authority: DE
Inventors: Jr. Charles Merrit Indianapolis Beasley
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-18
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2016-04-19
Also published as: ATE247966T1; WO1996032948A1; IL117971A; DE69629618D1; AU5555596A; ES2206544T3; EP0738514B1; CA2218062A1; ZA963098B; IL117971A0; EP0738514A1; JPH11504014A; US5776928A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verwendung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin zur Behandlung von Dyskinesien.
Die willentliche Bewegung ist das Endprodukt einer komplexen Sequenz aus neuronalen und neuromuskulären Ereignissen. Wenn eines oder mehrere der motorischen Systemkomponenten beschädigt oder erkrankt ist, treten abnormale Bewegungsmuster auf. Solche Bewegungsstörungen können Schwäche oder Reflexveränderungen verursachen, das deutlichste Kennzeichen ist jedoch die unfreiwillige oder zu geringe Bewegung. Solche Bewegungsstörungen können zur Hyperkinesie oder Hypokinesie der Bewegung und zu Bewegungen unterschiedlicher Häufigkeit, Intensität und Stärke führen. Die Ursachen für solche Bewegungsstörungen umfassen Erbgut, metabolische Störungen und neurodegenerative Erkrankungen. Oft können solche Bewegungsstörungen durch die Verwendung von antipsychotischen Mitteln verursacht werden.
Seit der Einführung der Antipsychotika wurde beobachtet, dass Patienten dazu neigen, an Arzneimittelinduzierten, extrapyramidalen Symptomen zu leiden, die einen durch Arzneimittel induzierten Parkinson, akute dystone Reaktionen, Akathisie, tardive Dyskinesie und tardive Dystonie umfassen. Die Schwere solcher schädlicher Ereignisse führt bei einer beträchtlichen Anzahl an Patienten häufig zu einer schlechten Compliance oder zu einem Abbruch der Behandlung.
Beispielswiese tritt die tardive Dyskinesie häufig nach mehreren Monaten oder Jahren der neuroleptischen Therapie auf und persistiert nach einem Absetzen des Arzneimittels oder der Arzneimittel. Die Symptome können undefiniert persistieren, so dass in manchen Fällen eine langsame Remission über Monate oder Jahre beobachtet wird. Im allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit für eine Remission bei einer längeren Exposition gegenüber Neuroleptika und mit zunehmendem Alter des Patienten geringer. McDowell et al., Clinical Biology, Kapitel 38, 1988.
Es ist bekannt, dass die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin eine antipsychotische Aktivität bereitstellen kann und weniger zur Induktion von extrapyramidalen Symptomen neigt. Jedoch wurde überraschenderweise festgestellt, dass 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperaizinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin zur Behandlung von sowohl natürlichen als auch Arzneimittel-induzierten Dyskinesien brauchbar sein kann. Die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ist bekannt und in US 5 229 382 A beschrieben.
Die vorliegende beanspruchte Erfindung liefert die Verwendung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Dyskinesie, ausgewählt aus Athetose, Chorea, Choreoathetose, tardiver Dyskinesie, Arzneimittel-induzierter Dyskinesie, tardiver Dystonie und Hyperkinesie.
Die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin hat die Formel
oder ist ein Säureadditionssalz hiervon. Die freie Base der Verbindung der Formel (I) ist 2-Methyl-4-(4-methyl-1piperazinyl)-10H-thieno [2,3-b][1,5]benzodiazepin.

Im wesentlichen reine Form II des Olanzapinpolymorphs hat ein typisches Röntgenbeugungsmuster am Pulver, wie dies durch die folgenden Interplanarabstände dargestellt wird:

d	d (Fortsetzung)
10,2689	4,141
8,577	3,9873
7,4721	3,7206
7,125	3,5645
6,1459	3,5366
6,071	3,3828
5,4849	3,2516
5,2181	3,134
5,1251	3,0848
4,9874	3,0638
4,7665	3,0111
4,7158	2,8739
4,4787	2,8102
4,3307	2,7217
4,2294	2,6432
	2,6007

Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für die Form II ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I₁ für die typischen relativen Intensitäten steht:
Das hierin dargestellte Röntgenbeugungsmuster wurde auf einem Siemens D5000 Pulverröntgendiffraktometer mit einer Kupfer K_α Bestrahlungsquelle der Wellenlänge I = 1,541 Å erhalten.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "im wesentlichen rein" auf die Form II mit weniger als etwa 5% Form I, vorzugsweise weniger als etwa 2% Form I und vor allem weniger als etwa 1% Form I. Ferner enthält "im wesentlichen reine" Form II weniger als etwa 0,5% Begleitsubstanzen, worin "Begleitsubstanzen" sich auf unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser bezieht. Insbesondere sollte "im wesentlichen reine" Form II weniger als etwa 0,05% an Acetonitrilgehalt, bevorzugter weniger als etwa 0,005% Acetonitrilgehalt enthalten. Zusätzlich sollte das Polymorph der Erfindung weniger als 0,5% an begleitendem Wasser enthalten.

Das durch die Beschreibung von Patent US 5 229 382 A erhältliche Polymorph wird als Form I bezeichnet. Ein Röntgenbeugungsmuster wird durch die folgenden Interplanarabstände dargestellt:

Ein typisches Beispiel für ein Röntgenbeugungsmuster der Form II ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I₁ für die typischen relativen Intensitäten steht:
Die Röntgenbeugungsmuster am Pulver hierin wurden mit einem Siemens D 5000 Röntgendiffraktometer mit einer Kupfer Kα Bestrahlungsquelle der Wellenlänge λ = 1,541 Å erhalten.
Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "Säuger" sich auf die Säugerklasse der höheren Vertrebraten beziehen. Der Ausdruck "Säuger" umfasst unter anderem den Menschen. Der Ausdruck "behandeln", wie er hierin verwendet wird, umfasst die Prophylaxe des genannten Zustands oder die Linderung oder Eliminierung des Zustands, wenn er einmal eingetreten ist.
Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck "Dyskinesie" oder "Dyskinesien" Chora, Athetose, Choreathtose, tardive Dyskinesie, tardive Dystonie und Hyperkinesien umfassen. Es ist besonders bevorzugt, dass der Ausdruck sich auf die tardive Dyskinesie bezieht. Es ist ferner bevorzugt, dass sich ein solcher Ausdruck speziell auf die tardive Dyskinesie oder tardive Dystonie bezieht. Es ist bevorzugt, dass Dyskinesie die tardive Dyskinesie umfasst.
Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung zeigen, das 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepin eine muskarinische cholinerge Rezeptoraktivität aufweist. Die Verbindung ist an den Dopamin D-1 und D-2 Rezeptoren aktiv, wie dies durch eine HK₅₀ von weniger als 1 μM in den Bindungstests mit jeweils 3H-SCH233390 (Billard et al., Life Sciences 35: 1885 (1984)) und 3H-Spiperon (Seeman et al., Nature 216: 717 (1976)) gezeigt wird. Ferner ist Olanzapin am 5-HT-2 Rezeptor und 5-HT1C Rezeptor aktiv. Das komplexe pharmakologische Profil der Verbindung liefert ein Arzneimittel, das für die Behandlung einer Dyskinesie brauchbar sein kann.
In vivo Tierversuche und klinische Beobachtungen legen nahe, dass 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ein komplexes muskarinisches Rezeptorsubtypprofil aufweist. Beispielsweise zeigen Ratten, die einer Überdosis der Verbindung ausgesetzt werden, überraschenderweise eine signifikante Speichelbildung. Ferner erleben klinische Probanden eine Pupillenkonstriktion anstelle der erwarteten Pupillendilatation.
Die tardive Dyskinesie dürfte durch die postsynaptische Dopaminrezeptorhyperaktivität im Nigrostriatum verursacht werden. Diese Hyperempfindlichkeit kann durch eine chronische Behandlung mit neuroleptischen Arzneimitteln induziert werden. Wie bei anderen Nigrostriatumbewegungsstörungen scheint die Balance zwischen acetylcholinergen und dopaminergen neuronalen Systemen bei der tardiven Dyskinesie gestört zu sein.
Die Brauchbarkeit der Verbindung zur Behandlung der verschiedenen Dyskinesien kann durch die folgenden Studien unterstützt werden, die im folgenden beschrieben werden.
I. Wirkung auf die tardive Dyskinesie mittels Ratten
Die Verbindung wird auf deren Fähigkeit zur Verringerung der oralen Dyskinesie in Ratten untersucht, die mit Fluphenazin behandelt werden. Fluphenazin ist ein verbreitet verwendetes Modell für die humane, neuroleptisch induzierte tardive Dyskinesie. (Waddington et al., Science 220: 530–532 (1983)). Sechs erwachsene männliche Ratten werden für 15 Wochen mit beliebigem Zugang zu Futter und Wasser gehalten, dem Fluphenazin zugesetzt wurde. Die Fluphenazinkonzentration im Wasser beträgt 30 mg/l für 8 Wochen und 15 mg/l für die anschließenden 7 Wochen. Eine Kontrollgruppe an Ratten wird unter denselben Bedingungen gehalten, es wird aber kein Fluplenazin zum Wasser gegeben.
Jedes Tier wird auf überflüssige Mundbewegungen beobachtet, indem man es in einen kleinen transparenten Käfig gibt und die Anzahl der indirekten Mundbewegungen für Perioden mit 5 Minuten in Intervallen von 15 Minuten zählt. Nach 3 Grundzustandsmessungsperioden wird jedem Tier 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin in Träger oder nur Träger injiziert.
Die Tiere werden 10 Minuten nach der Injektion auf Munddyskinesie beobachtet.
II. Hemmung der durch Thalamonal induzierten Rigor bei Ratten
Es wird ein Rigor in männlichen und weiblichen Ratten (Sprague Dawley Stamm) durch die Verabreichung von 7,5 mg/kg an Thalamonal (2,5 mg/ml Droperidol und 0,5 mg/ml Fentanyl) induziert. Nach 15 Minuten wird jedes Testtier in einer Hängematte immobilisiert und es wird eine bipolare Elektode in den Wademnuskel eines Beins eingeführt. Das Elektrogramm wird aufgezeichnet. Dreißig Minuten nach der Verabreichung von Thalamonal wird die 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinverbindung durch i. v. Injektion in die Schwanzvene in steigenden Dosierungen in Intervallen von 10 Minuten verabreicht. Sechs Ratten werden pro Verbindung verwendet und die Dosis, die zur Reduktion der Intensität des Rigors um 10% erforderlich ist und die Dosis, die zur vollständigen Aufhebung des Rigors erforderlich sind, werden durch den Vergleich der integrierten Elektromyogramme bestimmt, die vor und nach der Verabreichung des 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepins erhalten wurden. Eine Plazebokontrollgruppe, worin den Ratten ein Träger in Intervallen von 10 Minuten injiziert wird, wird in die Studie mitaufgenommen.
III. Klinische Beobachtungen
Eine doppelt blinde, klinische Multicenterstudie wird entworfen, um die Sicherheit und Effizienz von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin bei Patienten zu untersuchen, wobei ein Aspekt der Studie die Wirkung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin auf Patienten ist, die beim Eintritt in die Studie eine Dyskenesie aufweisen oder nicht. Die Patienten werden zufällig zu 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin oder einem Plazebo zugeordnet. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin zur Behandlung von Dyskinesien brauchbar sein kann.
IV. Klinische Studie mittels schizophrener Patienten
Eine Gruppe schizophrener Patienten mit einer Diagnose der tardiven Dyskinesie mit moderatem oder schweren Ausmaß werden zufällig in eine doppelt blinde klinische Studie eingeteilt. Die Patienten werden einer vollen psychiatrischen und medizinischen Untersuchung vor der zufälligen Einteilung unterzogen. Jeder Teilnehmer wird mit einer klinisch optimalen Dosis an Haloperidol für eine anfängliche 1 bis 6 Monate dauernde Stabilisierungsperiode behandelt. Jeder Patient wird für vier Wochen aus der neuroleptischen Behandlung herausgenommen, um eine von Neuroleptikum freie Bewertung ihrer dyskinetischen Symptome bereitzustellen. Am Ende der ersten vier Neuroleptikum-freien (oder niedrig dosierten) Wochen werden die Untersuchungen der dyskinetischen Bewegungen mittels des Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) Involuntary Motor Scale und einer Videoaufzeichnung einer halbstrukturierten motorischen Untersuchung ausgeführt (um später unabhängig von einer klinischen Information durch einen einzelnen Beurteiler bewerten zu können). Die Patienten werden dann blind in zwei unterschiedliche Arzneimittelgruppen eingeteilt, nämlich 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin plus Plazebo oder Haloperidol plus Benztropin, und nach Alter und Schwere der Dyskinesie angeordnet.
Die Dosis des neuroleptischen Arzneimittels wird durch den Arzt der Blindstudie aufgrund der psychopathologischen Symptomreaktion angeordnet. Die Patienten werden auf eine optimale klinische Reaktion eingestellt, wie dies durch den Arzt der Blindstudie beurteilt wird. Angestellte, Patienten und alle Beurteiler haben keine Kenntnis über die Arzneimittelgruppe, wobei ein nicht-bewertender Arzt und eine Krankenschwester in Kenntnis gesetzt sind, um die Medikation abzusetzen und die Sicherheit zu gewährleisten. Alle Patienten werden wöchentlich zur Bewertung und einer Medikationszusammenfassung einbestellt.
Eine volle Ergebnisbewertung wird monatlich ausgeführt, die Bewertungen mit MPRC Involuntary Motor Scale und eine auf Video aufgezeichnete Evaluierungsuntersuchung umfasst. Nach 12 Behandlungsmonaten mit der verdeckten Medikation beginnt jeder Freiwillige eine abschließende vier Wochen dauernde arzneimittelfreie Bewertungsperiode. Nach dem verdeckten Teil des Protokolls wird jeder Patient mit 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin mit einer optimalen klinischen Dosis für weitere 12 Monate behandelt, während dieselben Bewertungen und Bewertungspläne fortgesetzt werden.
Die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin kann für die erfindungsgemäßen Verfahren sowohl in Form der freien Base als auch in Säureadditionssalzformen verwendet werden. Die Säureadditionssalze sind vorzugsweise die pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Salpeter-Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie Glycol-, Malein-, Hydroxymalein- Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen- oder Milchsäure oder organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfon-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Toluol-p-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Die Verbindung 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin kann unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das umfaßt

(a) Umsetzung von N-Methylpiperazin mit einer Verbindung der Formel
worin Q für eine Abgangsgruppe steht, die abgespalten werden kann, oder
(b) Ringschluss einer Verbindung der Formel

Geeignete Reaktionsbedingungen und geeignete Kandidaten für Q können für diese Verfahren leicht ausgewählt werden.
In Reaktion (a) kann der Rest Q beispielsweise eine Aminogruppe oder eine mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe (jeder Alkylsubstituent enthält geeigneterweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome), Hydroxyl, Thiol oder eine Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonylgruppe sein, die geeigneterweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise eine Methoxy- oder Methylthiogruppe oder ein Halogenatom, speziell ein Chloratom. Vorzugsweise steht Q für Amino (-NH₂), Hydroxyl oder Thiol und Amino ist am meisten bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 200°C ausgeführt.
Wenn Q für Amino steht, kann das Zwischenprodukt der Formel (II) auch in der Iminoform existieren
und wenn Q für Hydroxyl oder Thiol steht, können die Zwischenprodukte der Formel (II) in ihren Amid- und Thioamidformen vorkommen
Das Amidin der Formel (II) (Q steht für -NH₂) kann in Salzform vorkommen, beispielsweise einem Salz einer Mineralsäure, wie dem Hydrochlorid, und kann mit N-Methylpiperazin in einem organischen Lösemittel, wie Anisol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 100 bis 150°C umgesetzt werden.
Das Amidin wird durch Kondensation einer Thiophenverbindung der Formel
mit einem ortho-Halogennitrobenzol in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder n-Butyllithium in Tetrahydrofuran oder Kaliumcarbonat oder Lithiumhydroxid in Dimethylsulfoxid oder wäßrigem Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid oder mit einem Tetraalkylammoniumsalz in einem Zweiphasensystem unter Bildung eines Nitronitrils der Formel hergestellt
das gleichzeitig reduziert und einer Ringschließung zum Amidin der Formel (II) unterzogen werden kann, beispielsweise unter Verwendung von Zinn-(II)-chlorid und Chlorwasserstoff in wäßrigem Ethanol oder alternativ dazu durch Reduktion mit Wasserstoff und Palladium / Kohle oder Ammoniumpolysulfid gefolgt von einer säurekatalysierten Ringschließung. Das Zwischenprodukt der Formel (IIa) kann mittels Ammoniumchlorid (NH₄Cl) oder Ammoniumacetat (NH₄OAc) isoliert werden.
Wenn Q für Hydroxyl steht wird die Umsetzung (a) vorzugsweise in Gegenwart von Titantetrachlorid ausgeführt, das die Möglichkeit zur Reaktion mit dem N-Methylpiperazin unter Bildung eines Metallaminkomplexes hat. Andere Metallchloride, wie die von Zirkonium, Hafnium oder Vanadium, können auch verwendet werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin, ausgeführt werden.
Alternativ dazu kann die Reaktion unter Verwendung eines Überschusses an N-Methylpiperazin ausgeführt werden, das als Säurebindemittel wirkt. Ein geeignetes organisches Lösemittel, wie Toluol oder Chlorbenzol, kann als Reaktionsmedium verwendet werden, obwohl die Verwendung von Anisol, zumindest als Co-Lösemittel, in Anbetracht der Fähigkeit einen löslichen Komplex mit TiCl₄ zu bilden, besonders erwünscht ist.
Erforderlichenfalls können erhöhte Temperaturen, beispielsweise bis zu 200°C, verwendet werden, um die Reaktion zu beschleunigen und ein bevorzugter Temperaturbereich zur Ausführung der Reaktion reicht von 80°C bis 120°C.
Das Zwischenproduktamid der Formel (II) (Q steht für -OH) kann aus dem entsprechenden Amidin (Q steht für -NH₂) durch alkalische Hydrolyse hergestellt werden oder kann aus Verbindungen der Formel
worin R für eine Estergruppe steht, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl, durch Ringschluß beispielsweise unter Verwendung von Natriummethylsulfinylmethanid in einem geeigneten Lösemitel, wie Dimethylsulfoxid abgeleitet werden. Alternativ dazu kann das Amid durch den Ringschluß einer Aminosäure unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem geeigneten Lösemitel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Aminosäure kann beispielsweise aus den obigen Estern durch basische Hydrolyse mittels Natriumhydroxid in Ethanol erhalten werden.
Thioamide der Formel (II) (Q steht für -SH), Iminothioether, Iminoether oder Iminohalogenide oder andere Derivate, die aktive Q Reste enthalten, wie sie oben angegeben sind, tendieren dazu, gegenüber N-Methylpiperazin reaktiver zu sein und können gewöhnlich ohne der Notwendigkeit für die Anwesenheit von TiCl₄ aber ansonsten unter Verwendung derselben Bedingungen bezüglich Temperatur und Lösemittel umgesetzt werden.
Das Thioamid der Formel (II) (Q steht für -SH) kann durch die Behandlung einer Lösung des entsprechenden Amids in einem wasserfreien basischen Lösemittel, wie Pyridin, mit Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Ähnlich kann das Amid in den Iminothioether, den Iminoether oder das Iminohalogenid oder andere Derivate, die aktive Q Reste enthalten, durch die Behandlung mit herkömmlichen Reagenzien, wie beispielsweise im Fall von Iminochlorid mit Phosphorpentachlorid umgewandelt werden.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (II), worin Q für eine Abgangsgruppe steht, die abgespalten werden kann, insbesondere die, worin Q für -NH₂, -OH oder -SH steht und worin Q für -NH₂ Salze hiervon steht, sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
In Bezug auf die obige Reaktion (b) kann die Verbindung der Formel (III) beispielsweise unter Verwendung von Titantetrachlorid als Katalysator und Anisol als Lösemittel einem Ringschluß unterzogen werden und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 100°C bis 250°C, beispielsweise 150°C bis 200°C ausgeführt.
Die Zwischenproduktverbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in situ ohne Isolierung durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R für eine Estergruppe, vorzugsweise C₁-C₄ Alkyl steht, mit N-Methylpiperazin durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 30°C und 120°C, beispielsweise etwa 100°C in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Anisol, und der Verwendung von TiCl₄ als Katalysator hergestellt.
Die Verbindung der Formel (IV) kann aus der entsprechenden Nitroverbindung der folgenden Formel hergestellt werden
Solche Verbindungen der Formel (V), worin R für eine Estergruppe steht, wie beispielsweise C₁-C₄ Alkyl, sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Falls es bequem ist, kann diese Nitroverbindung in das Amin der Formel (IV) ohne Isolierung vor der Umsetzung mit N-Methylpiperazin umgesetzt werden. Zwischenproduktverbindungen der Formel (V) können hergestellt werden durch die Kondensation eines Thiophens der Formel
mit einem ortho-Halogennitrobenzol, vorzugsweise ortho-Fluor- oder -Chlornitrobenzol in Gegenwart einer Base, beispielsweise (a) Natriumhydrid in einem Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von –20°C bis 30°C oder (b) wasserfreiem Kaliumcarbonat oder Lithiumhydroxid in einem Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 90°C bis 120°C. Die Verbindung der Formel (V) wird zu der der Formel (IV) durch Reduktion umgewandelt, beispielsweise katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium/ Kohle oder chemisch durch die Verwendung von Zinn-(II)-chlorid und Chlorwasserstoff in wäßrigem Ethanol oder Ammoniumpolysulfid oder Zink in wäßrigem Ammoniumchlorid.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindung der Formel (I) an sich isoliert werden kann oder durch herkörmmliche Verfahren in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden kann.
Die Verbindung hat eine HK₅₀ von weniger als 1 mM im ³H-QNB Bindungstest, der von H. I. Yamamura und S. H. Snyder in Proc. Nat. Adac. Sci. USA, 71, 1725 (1974) beschrieben ist, was anzeigt, dass sie eine muskarinisch-cholinerge Aktivität aufweist.
Die 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinverbindung ist über einen breiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis vom behandelten Zustand abhängt. Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von etwa 0,25 bis 50 mg, vorzugsweise von 1 bis 30 mg und vor allem 1 bis 20 mg pro Tag verwendet werden. Eine Verabreichung einmal am Tag ist normalerweise ausreichend, obwohl verteilte Dosen verabreicht werden können. Zur Behandlung einer Dyskinesie ist ein Dosisbereich von 1 bis 30 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg pro Tag geeignet. Radioaktiv markiertes 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin kann im Speichel detektiert werden und so kann die Verbindung potentiell in Patienten verfolgt werden, um die Compliance zu ermitteln.
Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine feste orale Formulierung, die etwa 1 bis etwa 20 mg oder 1 bis 10 mg an 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin als wirksame Menge des Wirkstoffs enthält.
Am bevorzugtesten ist die feste orale Formulierung in Verpackungsmaterialien enthalten, die die Formulierung vor Feuchtigkeit und Licht schützen. Beispielsweise enthalten geeignete Verpackungsmaterialien braun gefärbte Flaschen aus hochdichtem Polyethylen, braun gefärbte Glasflaschen und andere Behälter, die aus einem Material gefertigt sind, das den Durchgang von Licht hemmt. Am bevorzugtesten enthält die Verpackung eine Trocknungspackung. Der Behälter kann mit einer Aluminiumblisterfolie verschlossen werden, um den gewünschten Schutz bereitzustellen und die Produktstabilität aufrechtzuerhalten.
Die 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinverbindung wird normalerweise oral durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck wird sie gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
Demnach können pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die 2-Methyl-4-(4-methyl-1- piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b)[1,5]benzodiazepin als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Beispielsweise wird der Wirkstoff normalerweise mit einem Träger gemischt, oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel vorliegt kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Der Wirkstoff kann an ein granuläres festes Behältnis, beispielsweise einem Sachet, adsorbiert werden. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können erforderlichenfalls so formuliert werden, dass eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird. Beispielsweise ist eine solche schnell freisetzende Formulierung in US 5 079 018 A , US 5 039 540 A , US 4 305 502 A , US 4 758 598 A und US 4 371 516 A beschrieben, die hiermit eingeführt sind. Eine solche Formulierung umfaßt am bevorzugtesten 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, Wasser, hydrolysierte Gelatine und Matnnit.
In Abhängigkeit des Verabreichungsverfahrens können die Zusammensetzungen zur Behandlung der Zustände des zentralen Nervensystems formuliert werden als Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen zur parenteralen Verwendung, Gele oder Suspensionen für eine Transdermalabgabe, Suspensionen oder Elixiere für eine orale Verwendung oder Zäpfchen. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 0,25 bis 100 mg, gewöhnilicher 1 bis 30 mg des Wirkstoffs enthält. Wenn eine verzögert freisetzende Formulierung gewünscht wird kann die Einheitsdosierungsform 0,25 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten. Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung ist eine Kapsel oder eine Tablette, die 0,25 bis 75 mg oder 1 bis 30 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür umfaßt. Eine weitere bevorzugte For mulierung ist eine Injektion, wobei eine Einheitsdosierungsform 0,25 bis 30 mg oder 1 bis 30 mg Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel hierfür enthält.
Die Materialien der vorliegenden Erfindung können bezogen oder durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinverbindung kann hergestellt werden, wie dies von Chakrabarti in US 5 229 382 A beschrieben ist, die hiermit eingeführt ist. Es ist am bevorzugtesten, eine schnell auflösende Formulierung herzustellen, die 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin enthält. Ein solches 2-Methyl-4-(4-methyl-1- piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin kann mittels der hierin durch den Präparationsteil beschriebenen Techniken hergestellt werden.
Wie hierin verwendet, werden Mischschritte durch herkömmliche Verfahren erreicht, wie Rühren, Schütteln und dergleichen. Wie hierin verwendet, soll sich der Ausdruck "Herstellung eines kristallinen Produkts aus dem Gemisch" auf eine Kristallisation aus dem angegebenen Gemisch aus Verbindung und Lösemittel beziehen. Ferner erkennt der Fachmann, dass die Kristallisationsverfahren Animpfen, Kühlen, Kratzen an der Glaswand des Reaktionsgefäßes oder andere herkömmliche Techniken umfassen können.
Die Charakterisierungsverfahren für die Verbindung umfassen beispielsweise Röntgenbeugungsmusteranalyse am Pulver, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialscanningkalorimetrie (DSC), titrimetrische Analysen für Wasser und ¹H-NMR Analyse für den Lösemittelgehalt.
Die folgenden Beispiele werden zu Erläuterungszwecken bereitgestellt und sollen den Schutzumfang der beanspruchten Erfindung nicht beschränken.
Präparation 1 Olanzapin mit technischer Reinheit
Zwischenprodukt 1
In einen geeigneten Dreihalskolben wird folgendes gegeben:

Dimethylsulfoxid (analytisch): 6 Volumina

Zwischenprodukt 1: 75 g

N-Methylpiperazin (Reagenz): 6 Äquivalente
Das Zwischenprodukt 1 kann mittels Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise ist die Herstellung des Zwischenprodukts 1 im Patent US 5 229 382 A beschrieben.
Es wird eine Stickstoffspülung unter der Oberfläche eingeführt, um den während der Reaktion gebildeten Ammoniak zu entfernen. Die Reaktion wird auf 120°C erhitzt und während der Dauer der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionen werden durch HPLC verfolgt, bis 5% des Zwischenprodukts 1 nicht umgesetzt verbleiben. Nachdem die Reaktion vollständig ist, kann sich das Gemisch langsam auf 20°C abkühlen (etwa 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalskolben und ein Wasserbad überführt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit gegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten bei 20°C gerührt. Drei Volumina Wasser werden langsam über etwa 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und für 30 Minuten gerührt. Das Produkt wird filtriert und der nasse Kuchen wird mit gekühltem Methanol gewaschen. Der nasse Kuchen wird im Vakuum bei 45°C über Nacht getrocknet. Das Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert.
Ausbeute: 76,7%, Reinheit: 98,1%.
Form II
Eine 270 g Probe des 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepins mit technischer Reinheit wird in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l) suspendiert. Das Gemisch wird auf 76°C erhitzt und wird für 30 Minuten auf 76°C gehalten. Das Gemisch kann sich auf 25°C abkühlen. Das entstehende Produkt wird mittels Vakuumfiltration isoliert. Das Produkt wird mittels Röntgenanalyse am Pulver als Form II identifiziert.
Ausbeute: 197 g.
Das oben zur Herstellung der Form II beschriebene Verfahren liefert ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Reinheit von > 97%, Gesamtverunreinigungen < 0,5% und einer Isolierungsausbeute von > 73%.
Beispiel 1
Ein Teil der Hydroxypropylcellulose wird in gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung für die Granulierung gelöst. Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0% G/G des Tablettenendgewichts), die eine extra feine Qualität darstellt, wird mit dem 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,18% G/G), der Lactose (79,32% G/G) und einer Portion des Crospovidons (5% G/G) in einem Granuliergerät mit hohen Scherkräften vereinigt. Alle Bestandteile werden vor der Zugabe zur Sicherheit gesiebt und trocken im Granuliergerät vermischt. Dieses Gemisch wird dann mit der Hydroxypropylcelluloselösung im Granuliergerät mit hohen Scherkräften granuliert. Die Granulierung wird mittels Standardverfahren auf eine bestimmte Größe eingestellt. Die nasse Granulierung wird dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und auf eine Größe eingestellt. Das Material wird dann in einen Fallmischer gegeben.
Die fließenden Pulver, die aus mikrokristalliner Cellulose (granulär) (10% G/G), Magnesiumstearat (0,5 G/G) und dein Rest des Crospovidons bestehen, werden zu der größeneingestellten Granulierung gegeben. Das Gemisch wird gemischt und mit dein geeigneten Werkzeug auf einer Tablettenpreßausrüstung verpreßt.
Grundbeschichtung:
Hydroxypropylmethylcellulose (10% G/G) wird mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung gemischt. Tablettenkerne werden in etwa gleiche Sektionen geteilt und mit der Hydroxypropylmethylcelluloselösung sprühbeschichtet. Der Vorgang wird in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt.
Beschichtung der Tablettenkerne:
Color Mixture White (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) wird mit gereinigtem Wasser unter Bildung der Beschichtungssuspension gemischt. Grundbeschichtete Tabletten werden in etwa gleiche Sektionen aufgeteilt und mit der oben beschriebenen Beschichtungssuspension sprühbeschichtet. Der Vorgang wird in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt.
Die beschichteten Tabletten werden leicht mit Carnaubawachs bestäubt und mit der geeigneten Identifizierung versehen.
Beispiel 2
Das im wesentlichen oben in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mittels der folgenden Inhaltsstoffe unter Bildung von pharmazeutisch eleganten Tablettenformulierungen wiederholt, die jeweils 1, 2,5, 5, 7,5 und 10 mg 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin pro Tablette enthalten:
1 mg 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin pro Tablette:
25 mg 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin pro Tablette:
5,0 mg 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin pro Tablette:
7,5 mg 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin pro Tablette:
10,0 mg 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin pro Tablette:
Beispiel 4
Pulverformulierung
Es wird eine Pulverformulierung durch Mischen des Wirkstoffs mit Silikon und Stärke hergestellt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 5
Tablettenformulierung
Es wird eine Tablettenformulierung durch Granulierung des Wirkstoffs mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, einem Gleitmittel, einem Zerfallshilfsmittel und einem Bindemittel und Verpressen hergestellt.
Beispiel 6
Wäßrige Injektionsformulierung
Es wird eine wäßrige Injektion des Wirkstoffs als gefriergetrockneter Bodensatz zur Rekonstitution vor der Verwendung in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel hergestellt (auf ein Gesamtvolumen von 10 ml).
Die erfindungsgemäße Verbindung wird mit Mannit, 1 N Chlorwasserstoffsäure und/oder 1 N Natriumhydroxid zur Einstellung des pH auf 5–5,5 zusammengegeben.
Beispiel 7
Kontrolliert freisetzende i. m. Formulierung
Eine kontrolliert freisetzende Injektion zur intramuskulären Injektion wird aus einer sterilen Suspension des mikronisierten Wirkstoffs in einem ölartigen Träger gebildet.
Beispiel 8
Formulierung
Es wird eine Kapselformulierung durch Mischen des Wirkstoffs mit Silikonstärke und Stärke hergestellt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 9
2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-Granula
Die Granula werden durch Mischen des Mannits und der Hydroxymethylpropylcellulose in einem Mischer mit hohen Scherkräften, Granulieren der wäßrigen Suspension des 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepins und Polysorbats 20, feuchter Größeneinteilung hergestellt und anschließend in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Diese werden dann trocken nach Größe eingeteilt und vor dem Verpacken erneut vermischt.
1a. 250 mg Sachets
1b. 750 mg Sachets
1c. 1000 mg Sachets
Solche Granula werden am bevorzugtesten mit einem sauren Medium in Kontakt gebracht, wenn eine Suspension oder Lösung erwünscht wird.

Claims

Verwendung von Olanzapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Dyskinesie, worin die Dyskinesie ausgewählt ist aus Athetosis chorea, Choreoathetose, tardive Dyskinesie, arzneimittelinduzierte Dyskinesie und tardive Dystonie.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Olanzapin im wesentlichen reines Olanzapin der Form II ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus tardiver Dystonie und tardiver Dyskinesie.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die Dyskinesie tardive Dyskinesie ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie eine Hyperkinesie ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie eine Chorea ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie eine Athetose ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie eine Choreoathetose ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie durch Arzneimittel induziert ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Dyskinesie natürlich vorkommt.
Verwendung nach einem der vorangelienden Ansprüche, worin das Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 20 mg pro Tag verabreicht wird.