AT358042B

AT358042B - Verfahren zur herstellung neuer 1-amino-2- -hydroxy-3-heterocyclyloxy-propane und ihrer salze

Info

Publication number: AT358042B
Application number: AT338079A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-10-05
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1980-08-11
Also published as: AT360021B; ATA338179A; ATA337979A; AT358586B; ATA338079A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Amino-2-hydroxy-3-heterocyclyl- oxy-propane der Formel
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worin Y für die Gruppe -CH= oder die Gruppe-N= steht, R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy, R2 Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit R, o-Niederalkylidendioxy oder o-Niederalkylendioxy und R, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei die Reste R t, R und R jeweils an einem beliebigen der möglichen aromatischen Kohlenstoffatome gebunden sind, oder deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalzen.

Der Rest der Formel
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bedeutet den 2-Pyridylrest, worin die Gruppe Ra in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung stehen kann, oder den 2-Pyrazinylrest, worin die Gruppe Rg in 3-, 5-oder 6-Stellung stehen kann.

Im Rahmen der Erfindung haben die mit "nieder" bezeichneten Gruppen und Verbindungen, soweit nicht anders definiert, bis zu 7 und in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. für Vinyl, Allyl oder Methallyl, und Niederalkinyl z. B. für Äthinyl oder Propargyl steht.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy oder tert. Butyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom. o-Niederalkylidendioxy und o-Niederalkylendioxy haben jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z. B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy, während Niederalkylendioxy z. B. 1, 2-Äthylendioxy ist.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie Säureadditionssalze, und insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure,

Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure, sowie Ascorbinsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Rl Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Ha Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und zusammen mit Rl o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C-Atomen und R3 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen

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in einem Pyrazinring in 3-, 5-oder 6-Stellung steht, sowie deren Salzen insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalzen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R. Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, R. Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit Ri o-Methylendioxy und R, Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei Ri und R : jeweils in 3-oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3, 4-Stellung und Rs in 3-oder 4-Stellung steht, sowie deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalzen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl oder Methoxy, R Hydroxy, Methoxy oder zusammen mit R, o-Methylendioxy und R Methyl, Methoxy, Chlor oder Cyano bedeutet, wobei R, und Ru jeweils in 3-oder 4-Stellung, o-Methylendioxy in 3, 4-Stellung und R, in 3-Stellung steht, sowie deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung folgender Verbindungen
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deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalzen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere adrenerge ss-rezeptorenblockierende Wirkungen auf, die als Hemmung der IsoproterenolTachykardie z. B. am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff nachgewiesen werden können. Die für eine halbmaximalen Hemmeffekt benötigten Konzentrationen (ED") betragen dabei 0, 04
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entsprechenden pA2-Werten von 6,40 bis 5, 12 pol.

Die neuen Verbindungen besitzen zusätzlich hypotensive Eigenschaften, wie z. B. durch die langandauernde Senkung des arteriellen Blutdruckes an der narkotisierten Katze bei Dosen ab 0, 1 mg/kg i. v. gezeigt werden kann. Die neuen Verbindungen können infolge ihrer Eigenschaften als ss-Rezeptorenblocker mit zusätzlichen a-rezeptorenblockierenden und hypotensiven Wirkungen bei der Behandlung der für ss-Rezeptorenblocker bekannten Indikationen, z. B. Hypertonie, Angina

pectoris oder Herzrhythmusstörungen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel
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worin eine der Gruppen Xe und X7 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht und Xs die Hydroxygruppe darstellt, oder worin Xs und X ;, zusammen die Epoxygruppe bedeuten und X7 für die primäre Aminogruppe steht, und Y, R Rz und Ra obige Bedeutungen haben, oder einem Salz einer solchen Verbindung umsetzt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Xs bzw. X, ist eine, durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Säure, insbesondere eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, 4-Methylphenylsulfonsäure oder 4-Bromphenylsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z. B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy dar.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxyds, oder eines organischen basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, und/oder eines Überschusses des basischen Reaktionsteilnehmers und üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
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re, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

In der Form von Salzen verwendbare Ausgangsstoffe werden in erster Linie in der Form von Säureadditionssalzen, z. B. Mineralsäuren, sowie von organischen Säuren verwendet.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise,
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gencarbonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den genannten Säuren, Säureadditionssalze bilden, wobei zu deren Herstellung insbesondere solche Säuren verwendet werden, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.

Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B.

Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wieder die Basen freisetzt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als

optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei assymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen. Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden eingesetzt werden.

Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.

Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.

B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder ChinasÅaure, Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neue sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen, und anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabiliser-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. So liegen die täglich zu verabreichenden Dosen bei oraler Applikation an Warmblütern zwischen etwa 0,04 und etwa 2,0 g, und für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 0, 1 bis 1,0 g.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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mittel hierauf abgedampft, der Eindampfrückstand in 50 ml 2n Salzsäure gelöst und die Lösung mit 50 ml Äther extrahiert. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die rohe Base wird dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel nach jeder Extraktion abgedampft, wonach man schliesslich ein Öl erhält, welches allmählich kristallisiert.

Das so erhaltene rohe 1- (3-Chlor-pyrazin-Z-yloxy) -3-[ Z- (3, 4-dimethoxyphenyl) - - äthylamino]-2-propanol schmilzt bei 62 bis 70 . Es bildet ein Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 184 bis 187D schmilzt.
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:methoxyphenyl)-äthylamin in 100 ml Isopropanol wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 1 ergibt 7, 5 g rohe Base, die als Lösung in Äthylacetat über einer Säule von 300 g Silicagel chromatographiert wird. Durch Nachwaschen mit Äthylacetat werden die Nebenprodukte eluiert.

Duch Elution mit von 1 bis 5% ansteigenden Mengen von Äthanol enthaltendem Äthylacetat, und schliesslich mit einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch 4 : 1 erhält man das 1-[Z- (3, 4-Di- methoxyphenyl)-äthylamino]-3- (3-methoxypyridin-2-yloxy)-2-propanol, welches nach dem Abdampfen des Lösungsmittels ein gelbes Öl darstellt, dessen saures Oxalat nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 132 bis 134D schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) Ein Gemisch von 161 g S-Methoxy-2-nitropyridin und 144 g 2, 2-Dimethyl-5-hydroxymethyl- - 1, 3-dioxolan in 1000 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde mit 26, 5 g Natriumhydrid versetzt ; durch Kühlen wird die Temperatur während der Zugabe bei 0 bis 100 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 h unter Eiskühlung und dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthanol gelöst, mit 100 ml 2n Salzsäure versetzt und 8 h stehen gelassen.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, aus dem nach Zugabe von Diäthyläther das kristalline 3- (3-Methoxy-Z-pyridyloxy) -1, Z-propan- diol erhalten wird, welches bei 62 bis 65D schmilzt.
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in 500 ml Dichlormethan wird mit 45 ml Trimethylchlorsilan versetzt und während 1 h bei 20 bis 30D gerührt. Durch vollständiges Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man dasrohe2- (2-Ace- tyloxy)-3-chlorpropyloxy)-3-methoxypyridin als Öl, welches ohne Reinigung verwendet wird.

d) Ein Gemisch von 80 g 2-(2-Acetyloxy-3-chlorpropoxy)-3-methoxypyridin, 900 ml Methylenchlorid, 500 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxydlösung und 9, 5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wird 16 h bei 20 bis 30D kräftig gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt und eingedampft. Das verbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst, die Lösung filtriert, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wonach man das 2- (2, 3-Epoxypropyloxy)-3-methoxypyridin erhält, welches bei 63 bis 65 schmilzt.

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 9, 1 g l-Amino-3- (3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol, 10, 8 g 2- (p-Methoxyphenyl)-äthylbromid, 10 g Kaliumcarbonat und 100 ml absolutem Äthanol wird 20 h unter Rühren und Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen filtriert, im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 200 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml In Essigsäure extrahiert. Aus der essigsauren wässerigen Lösung wird die Base mit konz.

Natronlauge freigesetzt, diese mit Äthylacetat
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analog Beispiel 1 ergibt das rohe 3-Cyan-2- (3- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-hydroxypropoxy}- - pyridin, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 160 bis 161 schmilzt.
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de kristalline Zwischenprodukte erhalten werden : a) 5- [(3-Cyanpyridin-2-yloxy)-methoxy]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 68 bis 71 D schmilzt ; b) 3-Cyan-2- (2, 3-epoxypropoxy)-pyridin, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 55 bis 580 schmilzt.

Beispiel 5 : Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man unter Verwendung von 3, 6 g 2- (2, 3-Epoxypropoxy)-3-methoxypyridin und Z, 5 g p-Hydroxyphenäthylamin das
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5 h unter Rückfluss gerührt. Aufarbeitung analog Beispiel 3 ergibt das ölige 1- {2- (p-Hydroxyphe- nyl)-äthylamino}-3- (3-methylpyridin-2-yloxy)-2-propanol, dessen neutrales Fumarat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 182 bis 183D schmilzt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propanen der allgemeinen Formel EMI6.3 worin Y für die Gruppe -CH= oder die Gruppe-N= steht, R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy, Ru Hydroxy, Niederalkoxy oder zusammen mit Rl o-Niederalkylidendioxy oder o-Nieder- EMI6.4 sind, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.5 oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.6 worin eine der Gruppen X und X7 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt und die andere für die primäre Aminogruppe steht und Xs die Hydroxygruppe darstellt, oder worin Xs und <Desc/Clms Page number 7> X zusammen die Epoxygruppe bedeuten und X,

für die primäre Aminogruppe steht, und Y, R ;, R ; ; und R, obige Bedeutungen haben, oder einem Salz einer solchen Verbindung umsetzt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (III) und (IV) einsetzt, in welchen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Halogenatom darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (III) und (IV) einsetzt, in welchen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ein Bromatom darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (III) und (IV) einsetzt, in welchen eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe eine mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

5. Verfahren nach einem Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Niederalkanol eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Niederalkanol Äthanol oder Isopropanol eingesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man aus entsprechenden Ausgangsstoffen der Formeln (III) und (IV) Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder deren Salze herstellt, worin R, Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und zusammen mit R, o-Niederalkylidendioxy mit 1 bis 2 C-Atomen und R Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Cyano bedeuten, wobei R, und R2 jeweils in 2-, 3-oder 4-Stellung und o-Niederalkylidendioxy oder o-Niederalkylendioxy in 2,3- oder in 3,4-Stellung stehen und Rg in einem Pyridinring in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung oder in einem Pyrazinring in 3-, 5-oder 6-Stellung steht.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man aus geeigneten Ausgangsstoffen der Formeln (III) und (IV) Verbindungen der Formel EMI7.1 EMI7.2 lung steht.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man aus geeigneten Ausgangsstoffen der Formeln (III) und (IV) Verbindungen der Formel EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1