ES2578513T3 - Solución acuosa que comprende 3-quinuclidinona para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, autoinmunes y cardiacas - Google Patents

Solución acuosa que comprende 3-quinuclidinona para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, autoinmunes y cardiacas Download PDF

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Abstract

Una disolución acuosa de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es seleccionado de entre H y -CH2-O-R3; R2 es -CH2-O-R3; y cada R3 es independientemente seleccionado de entre H y metilo; y un agente regulador del pH; en donde la disolución acuosa tiene un pH de 3,0 a 5,0.

Description

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aproximadamente 75 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml de la formulación.
La formulación de la presente invención puede ser diluida antes de su uso, por ejemplo, su administración a un paciente. El factor de dilución depende de la concentración del derivado de 3-quinuclidinona en la formulación y de la cantidad requerida del compuesto necesaria para, por ejemplo, satisfacer la dosis terapéuticamente eficaz. En el caso de administración parenteral, el producto diluido final debería tener preferiblemente un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6; más preferiblemente, el producto diluido final para administración parenteral debería tener un pH en el intervalo de aproximadamente 4,2 a aproximadamente 5,5.
La formulación líquida puede contener cloruro sódico en una concentración de entre 0% y 3%, particularmente en una concentración de entre 0,5% y 1,5%, pero especialmente en una concentración de entre 0,8% y 1% en peso por volumen de la formulación.
En una realización de la invención, la 3-quinuclidinona está presente en la formulación líquida en forma de una sal por adición de ácido con uno o varios ácidos farmacéuticamente aceptables diferentes. El ácido farmacéuticamente aceptable puede ser un ácido mineral, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Como una alternativa, el ácido farmacéuticamente aceptable puede ser un ácido orgánico, por ejemplo, un ácido sulfónico o carboxílico, particularmente un ácido alquil-o aril-sulfónico o un ácido alquil-o aril-carboxílico, tal como un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico y ácido ascórbico.
Con objeto de que tenga el pH requerido, la composición de la invención contiene un agente regulador del pH. Mediante la expresión "agente regulador del pH", como se emplea en esta memoria, se quiere significar al menos un ácido orgánico o inorgánico (mineral) farmacéuticamente aceptable, o al menos un tampón de ácido farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de cualquiera de estos. De este modo, el agente regulador del pH puede ser cualquier dicho ácido o tampón, o una mezcla de ácidos o tampones, o una mezcla de ácido(s) y tampón(es). Son ejemplos de ácidos y tampones útiles los indicados en esta memoria.
Por ejemplo, la composición de acuerdo con la invención puede contener al menos un ácido farmacéuticamente aceptable. El ácido puede ser un ácido mineral inorgánico, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o un ácido orgánico, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico. Se contempla que la composición pueda contener uno o varios ácidos, seleccionados de entre ácidos inorgánicos y orgánicos. En una realización, el pH requerido de la formulación se alcanza mediante la adición de ácido clorhídrico.
La composición de la invención también puede comprender al menos un tampón farmacéuticamente aceptable, particularmente seleccionado del grupo de tampón cítrico, tampón de acetato y tampón de fosfato, separadamente o como una mezcla de los mismos, así como en combinación con cualquier ácido farmacéuticamente aceptable como el definido en esta memoria, por ejemplo, ácido clorhídrico.
La composición líquida de la invención es acuosa, lo que significa que contiene agua. Sin embargo, se contempla que la disolución acuosa y la fase acuosa empleadas para preparar la composición de la invención puedan también contener otros líquidos farmacéuticamente aceptables como una fase disolvente, tales como, por ejemplo, polietilenglicol (PEG) y alcoholes, por ejemplo, etanol. No obstante, preferiblemente, la fase acuosa comprende principalmente agua como disolvente. Por ejemplo, la fase disolvente está compuesta por de 50 a 100% de agua, más preferiblemente al menos 80% de agua, o al menos 90% de agua, al menos 95% de agua, al menos 98% de agua o 100% de agua.
En una realización, la composición de acuerdo con la invención, como se describe en esta memoria, se proporciona como una disolución madre estable, particularmente como una disolución madre concentrada para almacenamiento a largo plazo a una temperatura en el intervalo de 2-8 °C en un recipiente, particularmente un recipiente sellado y esterilizado. Por ejemplo, la composición puede comprender una disolución acuosa estable del compuesto de la invención, opcionalmente como una sal por adición de ácido, en particular una sal por adición de hidrocloruro, en agua para inyección (WFI; del inglés, water for injection), en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml, particularmente en el intervalo de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, pero especialmente en el intervalo de aproximadamente 75 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, y un agente regulador del pH en una cantidad tal que proporcione a la disolución un pH en el intervalo de entre 3,0 y 5,0, particularmente en el intervalo de entre 3,2 y 4,7, por ejemplo, de entre 3,5 y 4,5, especialmente en el intervalo de entre 3,8 y 4,2, por ejemplo, un pH de aproximadamente 4,0. Por ejemplo, el pH de la disolución madre puede tener un límite inferior seleccionado de un pH de aproximadamente 3,0 o aproximadamente 3,2, por ejemplo, aproximadamente 3,4, tal como aproximadamente 3,6 o aproximadamente 3,8, y un límite superior de aproximadamente 5,0 o aproximadamente 4,7 o aproximadamente 4,5 o aproximadamente 4,2, por ejemplo, 6
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terapéutica de compuestos de fórmula (I).
De esta manera, en los Documentos WO02/024692 y WO03/070250 se describe el uso de compuestos de fórmula
(I) en el tratamiento de, por ejemplo, cánceres mediados por p53 mutante. El osteosarcoma, el adenocarcinoma pulmonar, el linfoma de Burkitt, el carcinoma ovárico y el carcinoma de colon son ejemplos de tales cánceres. 5 También se cree que los compuestos de fórmula (I), en virtud de su capacidad para restablecer la función inductora de apoptosis de p53, son útiles en el tratamiento de otras enfermedades mediadas por p53 mutante, tales como, por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren [por ejemplo, Yamanishi Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (15): 10.025-30 (2002); Inazuka M. et al., Rheumatology 39 (3): 262-6 (2000); Firestein G. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 30;94 (20): 10.895-900 (1997); y Tapinos N. I. et al.,
10 Arthritis Rheum. 42 (7): 1466-72 (1999)], y enfermedades cardíacas tales como la cardiomiopatía idiopática hereditaria (por ejemplo, Gudkova A. et al. en "Identification of the TP53 tumor suppressor mutations in patients with family idiopathic cardiomyopathy", Abstract at the International Congress of the European Society of Pathology, 1921 de mayo de 2002, Baveno, Lago Maggiore, Italia).
En el Documento WO04/084893 se describe el uso de compuestos de fórmula (I), por ejemplo, 2,2
15 bis(hidroximetil)quinuclidin-3-ona, en el tratamiento del melanoma maligno y de estados patológicos en que está implicada una angiogénesis indeseada.
En el Documento WO05/090341 se mostraron los efectos antiproliferativos e inductores de apoptosis de unos compuestos de fórmula (I) en un ensayo in vitro en que se utilizaba una línea celular de carcinoma pulmonar humano.
20 La actividad terapéutica del compuesto 2-(hidroximetil)-2-(metoximetil)quinuclidin-3-ona (al que también se hace referencia como APR-246 en esta memoria) en el tratamiento de diversos cánceres ha sido mostrada mediante ensayos in vitro usando diversas líneas celulares de cáncer; véase la Tabla 2, en la que se muestran los valores de IC50 de APR-246 en varios tipos de células cancerosas.
Tabla 2: Efecto de APR-246 sobre la viabilidad celular en diversas líneas celulares de cáncer
Tipo de cáncer
Tipo celular IC50 (µM)
Osteosarcoma
SaOS-2 27 ± 5 (n = 35)
Osteosarcoma
SaOS-2-His273 14 ± 3 (n = 37)
Osteosarcoma
U-2OS 15 ± 4 (n = 5)
Carcinoma ductal de mama
BT-474 3 ± 2 (n = 2)
Adenocarcinoma de mama
MCF-7 15 ± 1 (n = 3)
Adenocarcinoma de mama
MDA-MB-231 18 ± 5 (n = 6)
Adenocarcinoma de próstata
PC3-puro 27 ± 3 (n = 3)
Adenocarcinoma de próstata
PC3-175 23 ± 7 (n = 3)
Carcinoma de próstata
22Rv1 10 ± 0,6 (n = 3)
Adenocarcinoma colorrectal
HT-29 25 ± 5 (n = 6)
Carcinoma pulmonar de células no pequeñas
H1299 16 ± 7 (n = 6)
Carcinoma pulmonar de células no pequeñas
H1299-His175 14 ± 8 (n = 6)
Leucemia mielomonocítica aguda
KBM3 7 ± 1 (n = 6)
8
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18 mg/ml en disolución salina
99,6 99,5 99,3 99,3 98,0 92,6 88,7 88,51 86,8 88,13
1 El estudio se interrumpió después de 12 horas; 2 el estudio se interrumpió después de 9 horas; 3 el estudio se interrumpió después de 6 horas.
Ejemplo 2
Estudios de estabilidad de APR-246 en un sistema tampón
5 Para elucidar más la estabilidad en disolución acuosa y evaluar la necesidad de que la disolución sea tamponada, se han llevado a cabo estudios con APR-246 en disolución salina con y sin tampón de citrato. En la Tabla 4 se presentan los resultados resumidos. Los resultados indican que la degradación aumenta con el pH y la temperatura. También se muestra que no es necesario que la disolución sea tamponada; el pH es suficientemente estable sin tampón.
10 Tabla 4: Estabilidad de APR-246 en disolución con y sin tampón
Formulación
HPLC (porcentaje de área del componente principal, no ajustado para el blanco)
40 °C
25 °C
Inicio
1 semana 2 semanas 3 semanas 4 semanas 4 semanas
A: NaCl (9 mg/ml) HCl (pH de 4)
96% 95% 93% 93% 94% 96%
B: NaCl (9 mg/ml) citrato-Na 25 mM (pH de 4,5)
94%1 83%1 87%1 88%1 87%1 94%1
C: NaCl (9 mg/ml) citrato-Na 25 mM (pH de 4)
94%1 92%1 92%1 92%1 91%1 95%1
1 El pico de tampón de citrato resulta eluido al mismo tiempo que el pico 2 de degradación.
Basándose en los resultados combinados de estos estudios, se concluye que una disolución acuosa madre de APR246 en WFI con una concentración salina de entre 0,5% y 1,0% y con un pH en el intervalo de entre 3,5 y 4,5, por ejemplo, un pH de 4, es ventajosa para una formulación clínica.
15 A partir del sistema modelo descrito se concluyó además que las formulaciones estándares son sensibles a la esterilización térmica normal. En vez de ésta, la esterilización se llevó a cabo filtrando la formulación de producto final a través de un filtro estéril con un tamaño de poro nominal de 0,2 µm en un recipiente limpiado y esterilizado. La disolución así esterilizada puede ser luego distribuida en viales de vidrio limpios, estériles y exentos de pirógenos, de tamaño apropiado, antes de la tapadura de los viales. La fabricación fue en conformidad con las normas actuales
20 sobre Buenas Prácticas de Fabricación.
Ejemplo 3
Estudios sobre la estabilidad a largo plazo de APR-246 en un sistema acuoso
Se fabricaron disoluciones madre de APR-246 en una concentración de aproximadamente 150 mg/ml en un pH de 3,9. El producto acabado consistía en 21,5 – 22,0 ml de producto farmacológico asépticamente cargado en viales de
25 vidrio previamente esterilizados de 50 ml de capacidad. La fabricación fue en conformidad con las normas de Buenas Prácticas de Fabricación. En la Tabla 5 se presentan los resultados resumidos de dos lotes.
Tabla 5: Ensayo de estabilidad de APR-246 (150 mg/ml) en un sistema acuoso con un pH de 3,9-4,0
10
imagen7
degradación resultó demasiado acusada para permitir ese proceso. En la Tabla 6 se presentan los resultados resumidos de dos lotes esterilizados a 121 °C.
Tabla 6: Resultados por HPLC-UV antes y después de someter unas disoluciones de 150 mg/ml de APR-246, pHs de 4,0 y 4,5, respectivamente, a tratamiento en autoclave (121 °C, 20 minutos)
pH de 4,0
pH de 4,5
APR-246 (%) inicial
APR-246 (%) después de la esterilización APR-246 (%) inicial APR-246 (%) después de la esterilización
94,3
86 94 78,5
5
Ejemplo 7
Compatibilidad con bolsas para infusión
En este ejemplo se resumen los resultados de un estudio de compatibilidad del producto farmacológico APR-246 (disolución madre de 150 mg/ml) en seis bolsas para infusión, para confirmar las estabilidades física y química del
10 producto farmacológico en la disolución de NaCl y la compatibilidad con bolsas para infusión y material de dispositivos de tubos. El producto farmacológico debería ser diluido con una disolución estéril de NaCl al 0,9% para infusión hasta un volumen total de 500 ml antes de la administración.
La duración del estudio abarca un periodo más allá de la finalización de la infusión al paciente. El estudio se diseñó para una dosis mínima de 0,15 mg/ml en el peor de los casos y una dosis máxima de 24 mg/ml en el peor de los
15 casos.
El factor importante para la interacción entre el fármaco y el sistema de infusión es la relación entre la superficie de la bolsa para infusión y la cantidad de fármaco (mg/cm2), y la mínima concentración de fármaco representa el caso más acelerado para un estudio de compatibilidad. Se incluyó la concentración elevada para abarcar el intervalo de dosis y para elucidar el pH de la disolución final para infusión a lo largo de este intervalo de dosis.
20 El estudio se llevó a cabo a temperatura ambiental utilizando bolsas Baxter para infusión (Viaflo), lote número 08F22E1C. En la Tabla 7 se presenta el diseño programado.
Tabla 7: Diseño de muestras
ID de la muestra
Muestreo Muestra
A
Día 0 150 mg/ml
X
Día 0 Líquido para infusión
B
9:30 Bolsa para infusión
C
12:00 Bolsa para infusión
D
14:30 Después de 30 minutos en tubo
E
17:00 Después de 30 minutos en tubo
F
07:30 Después de 30 minutos en tubo
Se prepararon tres bolsas para infusión para cada concentración, "alta" y "baja". Se estudió una bolsa para infusión 25 al día, que se preparó en el momento a partir de la disolución madre de APR-246 refrigerada.
Concentración baja
12
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  1. imagen1
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