CN111257458B - 一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种3‑奎宁环酮盐酸盐的检测方法，分别配制待测样品溶液，吸取等量注入高效色谱仪中测定，测定条件：色谱柱：苯基柱，柱长(4.4～4.8)mm×300mm，填料粒径4～6μm；流动相0.2～1％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速0.2～0.5ml/min，柱温25～30℃，检测器为示差折光检测器；本发明实现了对盐酸戊乙奎醚中3‑奎宁环酮盐酸盐的定量检测，其具有稳定性好，重复性好，精密度高，回收率显著的优点，在实际的检测过程中，其溶液稳定性8小时内测定结果RSD为0.8％；重复性的RSD为0.18％；精密度的RSD为0.25％，回收率高于99.0％，适用性强，操作更加简单方便。

Description

一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用。
背景技术
药品中的杂质通常起始物料的残留及副产物或降解产物，对药效学、药代动力学以及药理毒理学都有较大的影响，如何准确地对杂质定量，成为控制药品中杂质的先决条件。有效的精准的杂质检测方法，能够对准确给杂质定量，对杂质进行有效控制。
盐酸戊乙奎醚，化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐。化学式为：
Figure BDA0002388055480000011
盐酸戊乙奎醚作为高选择性抗胆碱能药物，其注射液是由成都力思特制药股份有限公司与中国军事医学科学院毒物药物研究所联合研制的幽际首创的新型抗胆碱药。该药抗胆碱作用不但较强，而且作用全面，具有中枢镇静作用，同时具有选择性.毒副作用小，适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛和膀胱刺激有较好的疗效；对胆绞痛和肾绞痛亦有较好疗效；也可用于儿童的遗尿症和老年夜尿增多，以增加膀胱容量，减少小便次数。
在盐酸戊乙奎醚的制备过程中，3-奎宁环酮盐酸盐是盐酸戊乙奎醚中的主要杂质之一。其化学式为：
Figure BDA0002388055480000012
现有对于该杂质的检测方法操作复杂，其稳定性和重复性较差，回收率及精密度低等问题，因此，本发明建立了新的一种稳定性高、重复性好定且实用性强，操作简单方便的量盐酸戊乙奎醚中3-奎宁环酮盐酸盐的定量检测方法。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，分别配制待测样品溶液：3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液和盐酸戊乙奎醚供试品溶液，并吸取等量注入高效色谱仪中进行测定，测定条件包括：色谱柱：苯基柱，柱长(4.4～4.8)mm×300mm，填料粒径4～6μm；流动相为0.2～1％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.2～0.5ml/min，柱温为25～30℃，检测器为示差折光检测器，示差折光检测器的检测池温度为35～45℃。本发明提供一种盐酸戊乙奎醚中3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，是基于高效液相色谱法对盐酸戊乙奎醚中的杂质3-奎宁环酮盐酸盐的定量检测，在检测过程中使用高效液相色谱仪和示差检测器作为主要检测设备，测定共三个步骤，通过采用苯基色谱柱，并将体积比为95:5的0.2～1％二氟乙酸溶液和乙腈混合作为流动相，利用了弱酸性二氟乙酸与乙腈组合，在本方法下能更好的优化峰形，同时能增加色谱柱的耐受性，相应配制3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液及供试品溶液，使用3-奎宁环酮盐酸盐标准对照品定位，从而进行准确测定，该方法的实施不仅能有效的保证盐酸戊乙奎醚药品的安全性和有效性，同时，经过详细的验证，其相比现有技术具有稳定性好，重复性好，精密度高，回收率显著的优点，且各项验证结果均符合相关法规和指导原则要求，定量检测效果好，实用性强，操作更加简单方便。
进一步说明，所述色谱柱：苯基柱的柱长4.6mm×300mm，填料粒径5μm；流动相为0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.3ml/min，柱温为30℃。
进一步说明，所述示差折光检测器的检测池温度为40℃。
进一步说明，配制待测样品溶液的方法，包括如下步骤：
(1)配制3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液
称取3-奎宁环酮盐酸盐对照品与流动相混合，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.01～0.1:1000，配制成3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液，待用；
(2)配制盐酸戊乙奎醚供试品溶液
称取盐酸戊乙奎醚样品与流动相混合，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.01～0.1：1，配制成盐酸戊乙奎醚供试品溶液，待用；
(3)分别吸取上述配制的等量对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定。
进一步说明，步骤(1)中，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.05:1000。
进一步说明，步骤(2)中，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.025～0.1：1。
进一步说明，步骤(3)中，分别吸取等量的18～22μl的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定。
进一步说明，步骤(1)和步骤(2)中，所述流动相均为0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5。
一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法在盐酸戊乙奎醚药物检测分析中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所采用的高效液相色谱法，不仅能够有效解决了3-奎宁环酮盐酸盐无法紫外吸收的问题；同时，本发明实现了对盐酸戊乙奎醚中3-奎宁环酮盐酸盐的定量检测，经过详细的验证，其相比现有技术具有稳定性好，重复性好，精密度高，回收率显著的优点。在实际的检测过程中，其稳定性8小时内，其检测结果RSD值为0.8％；重复性好，在实际的检测中，3-奎宁环酮盐酸盐重复性的RSD为0.18％；中间精密度好，在实际的检测中，3-奎宁环酮盐酸盐精密度的RSD为0.25％，回收率显著提高，在实际的检测过程中，回收率高于99.0％，实现更好的定量检测效果，适用性强，操作简单方便。
附图说明
图1为本发明实施例3-奎宁环酮盐酸盐的高效液相效果检出图谱；
图2为本发明实施例盐酸戊乙奎醚的高效液相效果检出图谱。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1-为了对盐酸戊乙奎醚中的3-奎宁环酮盐酸盐进行定量检测，本发明提出一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，包括如下步骤：
分别配制待测样品溶液：3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液和盐酸戊乙奎醚供试品溶液，并吸取等量注入高效色谱仪中进行测定，测定条件包括：色谱柱：苯基柱，柱长(4.4～4.8)mm×300mm，填料粒径4～6μm；流动相为0.2～1％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.2～0.5ml/min，柱温为25～30℃，检测器为示差折光检测器，示差折光检测器的检测池温度为35～45℃。
实施例2-一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，包括如下步骤：
(1)配制3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液：
称取3-奎宁环酮盐酸盐对照品与流动相混合，流动相为0.2％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.01:1000，配制成3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液，待用；
(2)配制盐酸戊乙奎醚供试品溶液
称取盐酸戊乙奎醚样品与流动相混合，流动相为0.2％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.01：1，配制成盐酸戊乙奎醚供试品溶液，待用；
(3)分别吸取上述配制的等量的18μl的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定，测定条件包括：色谱柱：苯基柱，柱长4.4mm×300mm，填料粒径4μm；流动相为0.2％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.2ml/min，柱温为25℃，检测器为示差折光检测器，示差折光检测器的检测池温度为35℃。
实施例3-一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，包括如下步骤：
(1)配制3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液：
称取3-奎宁环酮盐酸盐对照品与流动相混合，流动相为1％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.1:1000，配制成3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液，待用；
(2)配制盐酸戊乙奎醚供试品溶液
称取盐酸戊乙奎醚样品与流动相混合，流动相为1％二氟乙酸溶液-：乙腈＝95:5，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.1：1，配制成盐酸戊乙奎醚供试品溶液，待用；
(3)分别吸取上述配制的等量的22μl的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定，测定条件包括：色谱柱：苯基柱，柱长4.8mm×300mm，填料粒径6μm；流动相为1％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.5ml/min，柱温为30℃，检测器为示差折光检测器，示差折光检测器的检测池温度为45℃。
实施例4-一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，包括如下步骤：
(1)配制3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液：
称取3-奎宁环酮盐酸盐对照品与流动相混合，流动相为0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.05:1000，配制成3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液，待用；
(2)配制盐酸戊乙奎醚供试品溶液
称取盐酸戊乙奎醚样品与流动相混合，流动相为0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.025：1，配制成盐酸戊乙奎醚供试品溶液，待用；
(3)分别吸取上述配制的等量的20μl的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定，测定条件包括：色谱柱：苯基柱，柱长4.6mm×300mm，填料粒径5μm；流动相为0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.3ml/min，柱温为30℃，检测器为示差折光检测器，示差折光检测器的检测池温度为40℃。
根据实践检测结果，上述实施例2～4中3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，中间精密度结果RSD值为0.25％，重复性结果RSD值为0.18％，回收率高于99.0％，稳定性8小时内，相对标准偏差小于0.9％。
本发明通过以下4个具体实施例来列举说明本发明的具体实施方式，实验目的为验证本发明的稳定性，重复性，回收率和中间精密度。
实施例5-溶液稳定性考察
选取批号为201801001的3-奎宁环酮盐酸盐原料，对其配置的样液稳定性进行检测，具体步骤如下：
A：制备对照品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐对照品，加0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为对照品溶液，待用；
B：制备供试品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐原料，加0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为供试品溶液，待用；
C：测定：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪中进行层，其测定条件包括：
色谱柱：尺寸为300×4.6mm的苯基硅键合硅胶柱，其填充剂为苯基硅键合硅胶；
流动相：0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5；
流速：0.2ml/min；
柱温：25℃；
检测器：示差折光检测器，调节其检测池温度为35℃进行检测。
经检测，批号为201801001的3-奎宁环酮盐酸盐原料溶液放置8小时其含量如下表所示：
Figure BDA0002388055480000061
经验证，本发明8小时内的稳定性符合各相关法规和指导原则的要求，实际检测结果溶液稳定性好。
实施例6-重复性考察
选取批号为201801001的3-奎宁环酮盐酸盐原料，对其检测结果进行重复性验证，具体步骤如下：
A：制备对照品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐对照品，加0.4％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为对照品溶液，待用；
B：制备供试品溶液：3-奎宁环酮盐酸盐原料，加0.4％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为供试品溶液，待用；
C：测定：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪中进行层，其测定条件包括：
色谱柱：尺寸为300×4.6mm的苯基硅键合硅胶柱，其填充剂为苯基硅键合硅胶；
流动相：0.4％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5；
流速：0.3ml/min；
柱温：27℃；
检测器：示差折光检测器，调节其检测池温度为38℃进行检测。
经检测，批号为201801001的3-奎宁环酮盐酸盐原料含量重复性测定结果如下表所示：
Figure BDA0002388055480000071
经验证，本发明重复性符合各相关法规和指导原则的要求，实际检测结果的重复性好。
实施例7-回收率考察
选取批号为20180516的盐酸戊乙奎醚原料，对其3-奎宁环酮盐酸盐的含量测定方法进行加样回收率试验，具体步骤如下：
A：制备对照品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐对照品，加0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
B1：制备供试品溶液：取盐酸戊乙奎醚原料，加0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释制成25μg/ml的溶液，作为供试品溶液；
B2：加样溶液制备：取盐酸戊乙奎醚原料，精密量取上述A中贮备液适量，加0.5％二氟乙酸溶液-：乙腈＝95:5溶解并稀释制成每1ml中约含有25mg盐酸戊乙奎醚及0.05mg的3-奎宁环酮盐酸盐的溶液，作为加样溶液。
B3.空白溶液制备：取盐酸戊乙奎醚原料，加0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5溶解，并定量稀释制成每1ml中约含有25mg盐酸戊乙奎醚，作为空白供试品溶液。
C：测定：分别吸取对照品溶液、供试品溶液、加样溶液、空白溶液各20μl，注入高效液相色谱仪中进行层，其测定条件包括：
色谱柱：尺寸为300×4.6mm的苯基硅键合硅胶柱，其填充剂为苯基硅键合硅胶；
流动相：0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5；
流速：0.5ml/min；
柱温：30℃；
检测器：示差折光检测器，调节其检测池温度为40℃进行检测。
经检测，批号为20180516的盐酸戊乙奎醚中杂质3-奎宁环酮盐酸盐的加样回收率如下表所示：
Figure BDA0002388055480000072
Figure BDA0002388055480000081
经验证，本发明回收率符合各相关法规和指导原则的要求，实际检测结果的回收率高达99.24％。
实施例8-中间精密度考察
选取批号为201801001的3-奎宁环酮盐酸盐原料，对其含量测定方法进行中间精密度验证，具体步骤如下：
A：制备对照品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐对照品，加0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为对照品溶液，待用；
B：制备供试品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐原料，加0.5％二氟乙酸溶液-：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为供试品溶液，待用；
C：测定：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪中进行层，其测定条件包括：
色谱柱：尺寸为300×4.6mm的苯基硅键合硅胶柱，其填充剂为苯基硅键合硅胶；
流动相：0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5；
流速：0.3ml/min；
柱温：30℃；
检测器：示差折光检测器，调节其检测池温度为42℃进行检测。
经检测，批号201801001的3-奎宁环酮盐酸盐原料含量测定中间精密度试验如下表所示：
Figure BDA0002388055480000082
经验证，本发明中间精密度符合各相关法规和指导原则的要求，实际检测结果的中间精密度测定结果RSD为0.25％，中间精密度良好。
实施例9-不同样品的杂质检测
(1)选取批号为20180701的盐酸戊乙奎醚，对其杂质3-奎宁环酮盐酸盐的含量进行测定；
(2)选取批号为20180713的盐酸戊乙奎醚，对其杂质3-奎宁环酮盐酸盐的含量进行测定；
(3)选取批号为20180802的盐酸戊乙奎醚，对其杂质3-奎宁环酮盐酸盐的含量进行测定；
其检测方法相同，包括如下步骤：
A：制备对照品溶液：取3-奎宁环酮盐酸盐对照品，加0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释成50μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
B1：制备供试品溶液：分别取上述批号的盐酸戊乙奎醚，加0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，稀释制成25μg/ml的溶液，作为供试品溶液；
C：测定：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入高效液相色谱仪中进行层，其测定条件包括：
色谱柱：尺寸为300×4.6mm的苯基硅键合硅胶柱，其填充剂为苯基硅键合硅胶；
流动相：0.5％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5；
流速：0.3ml/min；
柱温：30℃；
检测器：示差折光检测器，调节其检测池温度为35℃进行检测。
其检测结果如下：
Figure BDA0002388055480000091
由上表可以看出，本发明的盐酸戊乙奎醚中3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，检出限可达到0.012％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：分别配制待测样品溶液：3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液和盐酸戊乙奎醚供试品溶液，并吸取等量注入高效色谱仪中进行测定，测定条件包括：色谱柱：苯基柱，柱长(4.4～4.8)mm×300mm，填料粒径4～6μm；流动相为0.2～1％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.2～0.5ml/min，柱温为25～30℃，检测器为示差折光检测器，示差折光检测器的检测池温度为35～45℃。
2.根据权利要求1所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：所述色谱柱：苯基柱的柱长4.6mm×300mm，填料粒径5μm；流动相为0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5，流速为0.3ml/min，柱温为30℃。
3.根据权利要求1所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：所述示差折光检测器的检测池温度为40℃。
4.根据权利要求1所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：配制待测样品溶液的方法，包括如下步骤：
(1)配制3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液
称取3-奎宁环酮盐酸盐对照品与流动相混合，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.01～0.1:1000，配制成3-奎宁环酮盐酸盐对照品溶液，待用；
(2)配制盐酸戊乙奎醚供试品溶液
称取盐酸戊乙奎醚样品与流动相混合，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.01～0.1：1，配制成盐酸戊乙奎醚供试品溶液，待用；
(3)分别吸取上述配制的等量对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定。
5.根据权利要求4所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，按质量体积比计g/L，3-奎宁环酮盐酸盐对照品：流动相的比值为0.05:1000。
6.根据权利要求4所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：步骤(2)中，按质量体积比计g/L，盐酸戊乙奎醚样品：流动相的比值为0.025～0.1：1。
7.根据权利要求4所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：步骤(3)中，分别吸取等量的18～22μl的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定。
8.根据权利要求4所述的一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述流动相均为0.3％二氟乙酸溶液：乙腈＝95:5。
9.一种如权利要求1～8中任意一项所述的3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法在盐酸戊乙奎醚药物检测分析中的应用。
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