CN104090037A - 一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法 - Google Patents
一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，该检测方法包括使用高效液相色谱法检测盐酸戊乙奎醚的降解产物的含量，降解产物为1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇，包含以下步骤：制备供试品溶液，待用；制备对照品溶液，待用；测定三个步骤，在实际检测过程中，本方法的检测限可达0.32μg/ml，即可以检出盐酸戊乙奎醚中高于0.02%的1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇，实际检测效果良好。
Description
技术领域
本发明是一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，具体涉及盐酸戊乙奎醚的降解产物的定量检测方法，属于药物检测领域。
背景技术
盐酸戊乙奎醚是我国研制的具有自主知识产权的新药，其原料药的现有剂型主要为注射液，即盐酸戊乙奎醚注射液（长托宁），具有选择性胆碱受体拮抗作用，不仅能有效避免阿托品产生的心动过速等不良反应，还具有药效长、不良反应少等优势，其适应症包括：用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌、用于有机磷毒物（农药）中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶（ChE）老化后维持阿托品化等。目前，该药已在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、呼吸系统疾病、心血管疾病及戒毒治疗等临床领域中开始应用，如：专利文献CN02134118.4披露的一种药物化合物及其组合物和在制药中的应用、专利文献CN200510088052.X披露的盐酸戊乙奎醚在制药中的应用以及专利文献CN200910058142.2披露的盐酸戊乙奎醚在制备治疗失血性休克疾病药物中的应用等。
现有情况是，随着我国对药品研发中杂质研究要求的日益严格和明确，尤其是对药品副产物、降解产物等的研究以进入了一个全新阶段的今天，药品在临床使用中是否会产生不良反应日益重要。当然，我们还清楚的知道，在实际临床领域中，药品在临床使用过程中产生的不良反应，除了与药品主成分的药理活性有关外，还与药品中存在的降解产物有关系，因此，为不断提高盐酸戊乙奎醚的安全性和有效性，本发明建立了一种能准确定量检测盐酸戊乙奎醚中的降解产物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，本检测方法是采用高效液相色谱法，用1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇作为对照品进行定位，对盐酸戊乙奎醚中降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇进行的定量检测，其专属性、定量限与检测限、线性、精密度、准确度、溶液稳定性、耐用性等方面均经详细验证，且各项验证结果均符合相关法规和指导原则的要求，实际检测效果良好。
本发明通过下述技术方案实现：一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，所述的检测方法包括使用高效液相色谱法检测盐酸戊乙奎醚的降解产物的含量，所述的降解产物为1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇，包含以下步骤：
A：制备供试品溶液：将盐酸戊乙奎醚和流动相混合配制成供试品溶液，待用，按质量比计，盐酸戊乙奎醚：流动相的比值为（1～3）：1000；
B：制备对照品溶液：提供1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品，将该1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品与流动相混合配制成对照品溶液，待用，按质量比计，1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品：流动相的比值为（0.001～0.003）：1000；
C：测定：分别吸取等量的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定，所述高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：包括甲醇-水相或乙腈-水相中的一种；
流速：0.5～1.5ml/min；
柱温：30～40℃；
检测波长：202～216nm，
本方法检测限达0.32μg/ml，即可以检出盐酸戊乙奎醚中高于0.016%的1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇，实用性强。
为更好地实现上述步骤，进一步的在所述的步骤A中，盐酸戊乙奎醚与流动相的质量比为2：1000；在所述的步骤B中，1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品与流动相的质量比值为0.002：1000。
在本发明中，所述的流动相为：体积比为（48～ 52）：（48～52）：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺，并用磷酸溶液调节该流动相的pH值为4.0～6.0。
在实际检测过程中，对于本发明采用的高效液相色谱法而言，其测定条件中各参数在进行适当调整后，均能准确的检测出盐酸戊乙奎醚中1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量，包括对流动相、流速、柱温以及检测波长进行的调整， 如下所示：
（1）对流动相的调整包括下述三种情况：
第一种，所述的流动相为pH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺。
第二种，所述的流动相为pH值为5.0、体积比为48：52：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺。
第三种，所述的流动相为pH值为5.0、体积比为52：48：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺。
（2）对流速的调整：在所述的步骤C中，高效液相色谱法测定条件中的流速为1.0 ml/min。
（3）对柱温的调整：在所述的步骤C中，高效液相色谱法测定条件中的柱温为30℃、35℃或40℃。
（4）对检测波长的调整：在所述的步骤C中，高效液相色谱法测定条件中的检测波长为210 nm。
当然，上述四种调整可单独进行也可同时进行，完全不影响本发明中对盐酸戊乙奎醚中1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的定量检测，实际检测效果良好。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明是对盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的定量检测，原理十分简单，采用高效液相色谱法，用1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇作为对照品进行定位，其专属性、定量限与检测限、线性、精密度、准确度、溶液稳定性、耐用性等方面均经详细认证，且各项验证结果均符合相关法规和指导原则的要求，实际检测效果良好。
（2）本发明实用性强，在实际检测过程中，其检测限可达0. 32μg/ml，即可以检出盐酸戊乙奎醚中高于0.016%的1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量，检测过程简单、快捷。
（3）本发明所述的高效液相色谱法，其测定条件所包含的范围均为有效值，即：在各参数范围内取任意值后，也能准确的检测出盐酸戊乙奎醚中1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量，在实际检测过程中，便于检测员对参数的调整和避免人工误差对检测结果产生的影响，适宜广泛推广使用。
附图说明
图1为本发明盐酸戊乙奎醚的化学式。
图2为本发明1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的化学式。
图3为本发明对照品溶液的液相色谱图。
图4为本发明供试品溶液的液相色谱图。
具体实施方式
下面将本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为不断的提高盐酸戊乙奎醚药品的安全性和有效性，本发明提出了一种对盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，主要是对盐酸戊乙奎醚中降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的定量检测，该方法经详细的方法学验证，具有良好的使用价值，其验证内容包括有：专属性、定量限与检测限、线性、精密度、准确度、溶液稳定性、耐用性等，且各项验证结果均符合相关法规和指导原则的要求。在实际检测过程中，本方法的检测限可达0.32μg/ml，即可以检出盐酸戊乙奎醚中高于0.016%的1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇，实际检测效果良好。
以下是对本发明技术方案的进一步描述：
本检测方法是使用高效液相色谱法对盐酸戊乙奎醚中降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇进行的定量检测，其中，盐酸戊乙奎醚和1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的化学式分别如图1、图2所示，本发明使用的高效液相色谱法则是采用1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇作为对照品进行定位，对盐酸戊乙奎醚中的1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇进行检测，具体操作步骤可概括如下：
A：制备供试品溶液：将盐酸戊乙奎醚和流动相混合配制成供试品溶液，待用，按质量比计，盐酸戊乙奎醚：流动相的比值为（1～3）：1000，优化的，盐酸戊乙奎醚：流动相的比值为2：1000
B：制备对照品溶液：提供1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品，将该1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品与流动相混合配制成对照品溶液，待用，按质量比计，1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品：流动相的比值为（0.001～ 0.003）：1000，优化的，1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品：流动相的比值为0.002：1000。
C：测定：分别吸取等量的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定，所述高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：体积比为（48～52）：（48～52）：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺，且用磷酸溶液调节pH值至4.0～6.0；
流速：0.5～1.5ml/min；
柱温：30～40℃；
检测波长：202～216nm，
下面以五个典型实施例来列举说明本发明的具体实施方式，每个实施例所选取的盐酸戊乙奎醚均批号为101201的盐酸戊乙奎醚，当然，本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1：
选取批号为101201的盐酸戊乙奎醚，对其降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量进行检测，如下所示：
A：制备供试品溶液：在50mg的盐酸戊乙奎醚中加入25mlpH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺，其质量比为2：1000，混合均匀后，配制成每1ml含盐酸戊乙奎醚2mg的溶液，作为供试品溶液，待用；
B：制备对照品溶液：在20μg 1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品中加入 10ml pH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺，其质量比为0.002：1000，配制成每1ml含1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇 2.0μg的溶液，作为供试品溶液，待用；
C：测定：分别吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪中进行测定，图3和图4分别为本发明1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品溶液和盐酸戊乙奎醚供试品溶液的液相色谱图，其中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.026%。
实施例2：
本实施例与实施例1的区别仅在于：色谱条件中流动相的比例不同，在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为5.0、体积比为48：52：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.025%。
实施例3：
本实施例与实施例2相同，与实施例1的区别也仅在于：色谱条件中流动相比例不同，在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为5.0、体积比为52：48：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.025%。
实施例4：
本实施例与实施例1的区别仅在于：色谱条件中pH值不同，在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为4.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.026%。
实施例5：
本实施例与与实施例4相同，与实施例1的区别也仅在于：色谱条件中pH值不同，在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为6.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.027%。
实施例6：
本实施例与实施例5相同，与实施例1的区别仅在于：色谱条件中柱温的参数不同，在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为6.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：40℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.026%。
实施例7：
本实施例与实施例5相同，与实施例1的区别也仅在于：色谱条件中柱温的参数不同，在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为6.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：210nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.025%。
实施例8：
本实施例与实施例1的区别仅在于：色谱条件中检测波长值不同。在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：216nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.027%。
实施例9：
本实施例与实施例1的区别仅在于：色谱条件中检测波长值不同。在本实施例中，高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：pH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
检测波长：202nm。
经检测可知，盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的含量为0.025%。
对上述实施例1～9的检测结果进行统计，如图表1所示：
表1
由上述表1可知，在对盐酸戊乙奎醚的降解产物1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇的定量检测过程中，适当对色谱条件的各参数，如：流动相的pH值、流动相的比例、柱温、检测波长等进行调整后，其检测结果均是有效的，且其测定结果准确。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：所述的检测方法包括使用高效液相色谱法检测盐酸戊乙奎醚的降解产物的含量，所述的降解产物为1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇，包含以下步骤：
A：制备供试品溶液：将盐酸戊乙奎醚和流动相混合配制成供试品溶液，待用，按质量比计，盐酸戊乙奎醚：流动相的比值为（1～3）：1000；
B：制备对照品溶液：提供1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品，将该1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品与流动相混合配制成对照品溶液，待用，按质量比计，1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品：流动相的比值为（0.001～0.003）：1000；
C：测定：分别吸取等量的对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪中进行测定，所述高效液相色谱法的测定条件包括：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：包括甲醇-水相或乙腈-水相中的一种；
流速：0.5～1.5ml/min；
柱温：30～40℃；
检测波长：202～216nm。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：在所述的步骤A中，盐酸戊乙奎醚与流动相的质量比为2：1000。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：在所述的步骤B中，1-环戊基-1-苯基-1，2-乙二醇对照品与流动相的质量比为0.002：1000。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：所述的流动相为：体积比为（48～52）：（48～52）：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺，并用磷酸溶液调节该流动相的pH值为4.0～6.0。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：所述的流动相为pH值为5.0、体积比为50：50：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺。
6.根据权利要求4所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：所述的流动相为pH值为5.0、体积比为48：52：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺。
7.根据权利要求4所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：所述的流动相为pH值为5.0、体积比为52：48：0.5的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：在所述的步骤C中，高效液相色谱法测定条件中的流速为1.0 ml/min。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：在所述的步骤C中，高效液相色谱法测定条件中的柱温为30℃、35℃或40℃。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚的降解产物的检测方法，其特征在于：在所述的步骤C中，高效液相色谱法测定条件中的检测波长为210 nm。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111257458A (zh) * | 2020-02-20 | 2020-06-09 | 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 | 一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用 |
| CN111257458B (zh) * | 2020-02-20 | 2022-07-22 | 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 | 一种3-奎宁环酮盐酸盐的检测方法及应用 |
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| CN104090037B (zh) | 2015-12-30 |
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