TWI637963B - 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽 - Google Patents
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Abstract
本發明係以提供一種優異之抗腫瘤劑作為課題。1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽,係因具有:(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵,而有用於作為醫藥品之前藥。
Description
本發明係關於有用於作為抗腫瘤劑之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽。
已知1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下有時稱為「化合物A」),係具有優異之抗腫瘤活性,而有用於作為腫瘤治療劑(專利文獻1)。又,已知化合物A,係於對小鼠之經口投予,亦具有強抗腫瘤活性(非專利文獻1、2)。
[專利文獻1]國際公開第1997/038001號小冊
[非專利文獻1]Cancer Letters、1997年、第144卷、p177-182
[非專利文獻2]Oncology Reports、2002年、第9卷、p1319-1322
化合物A對於水之溶解度低,為了作為醫藥品使用於人類時,必須提升溶解度。又,化合物A係流動性、打錠性差,有製劑化之問題。
而強烈期待對於水之溶解度高、保存安定性、流動性及/或打錠性優異之化合物A。
於如此之狀況下,本發明人等戮力進行研究之結果,發現化合物A之鹽係具有(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵,有用於作為醫藥品之前藥,而完成了本發明。
本發明提供以下:
[1]一種鹽,其係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之醫藥容許鹽。
[2]如[1]記載之鹽,該鹽係無機酸鹽或磺酸鹽。
[3]如[2]記載之鹽,其中無機酸鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽;磺酸鹽係甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。
[4]如[2]記載之鹽,其中無機酸鹽係鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽;磺酸鹽係甲磺酸鹽。
[5]如[2]記載之鹽,其中無機酸鹽係鹽酸鹽;磺酸鹽
係甲磺酸鹽。
[6]一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽之結晶,其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ),係於19.8、21.8、27.5、28.4、及29.9具有特徵波峰;或一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽之結晶,其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ),係於9.2、14.7、15.7、22.9、及27.3具有特徵波峰。
[7]一種醫藥組成物,其係含有如[1]至[5]中任一項記載之鹽或如[6]記載之結晶。
[8]如[7]記載之醫藥組成物,其係用於腫瘤之處置。
[9]一種如[1]至[5]中任一項記載之鹽之製造方法,其係包含將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶轉換為醫藥容許鹽之步驟。
本發明更進一步提供以下:一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽,其係具有抗腫瘤活性。
一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽之使用,其係用於抗腫瘤劑之製造、或用於腫瘤處置用之醫藥品之製造。
一種腫瘤處置用之方法,其係包含將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽投予對象之步驟。
一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽,其係為了在腫瘤處置用之方法使用。
本發明之鹽,係因具有:(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵,而有用於作為醫藥品之前藥。
本發明之鹽,對於水之溶解性特別優異。
本發明之鹽,不顯示潮解性,保存安定性特別優異。
第1圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽的紅外線吸收光譜測定結果。
第2圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽的X射線粉末繞射譜圖。
第3圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽的紅外線吸收光譜測定結果。
第4圖係1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽的X射線粉末繞射譜圖。
以下,詳細說明本發明。此外,於本發明中以「%」表示之數值,除有特別記載之情形,係以質量作為基準;又,以「~」表示之範圍,除有特別記載之情形,係包含兩端之值。
本發明係提供化合物A之醫藥容許鹽。作為醫藥容許鹽,可列舉無機酸鹽、有機羧酸鹽、及磺酸鹽。作為較佳之鹽,可列舉無機酸鹽及磺酸鹽。
作為無機酸鹽,可列舉例如:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、及硫酸鹽,而較佳為鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽,更佳為鹽酸鹽。作為有機羧酸鹽,可列舉例如:蟻酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽、及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽,可列舉例如:甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、及萘磺酸鹽,而較佳為甲磺酸鹽。
本發明之鹽亦可為酐、水合物或溶劑合物。本發明中僅稱作「鹽」時,其形態可為酐、水合物或溶劑合物。本發明中稱作「酐」時,除有特別記載之情形,係指稱處於非水合物且非溶劑合物之狀態的情形,而原來係即使為不形成水合物或溶劑合物之物質,只要不具有結晶水、水合水及相互作用之溶劑,即包含於本發明所謂之「酐」。酐有時亦稱作「無水合物」。為水合物時,水合水之數目並無特別限定,可為一水合物、二水合物等。作為溶劑合物的例子,可列舉例如:甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物、及2-丙醇合物。
特佳之本發明之鹽的具體例如下:1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽;
1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽;1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之1/2硫酸鹽;1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之硝酸鹽;及1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之氫碘酸鹽;以及上述鹽之任一者之酐。
本發明之鹽亦可為結晶。本發明之較佳態樣之一,係作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ),於19.8、21.8、27.5、28.4、及29.9具有特徵波峰之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽的結晶。其他較佳例,係作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ),於9.2、14.7、15.7、22.9、及27.3具有特徵波峰之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽之鹽酸鹽的結晶。
將鹽酸鹽之結晶及甲磺酸鹽之結晶的X射線粉末繞射之測定結果示於第1圖及第2圖。
此外,結晶之來自X射線粉末繞射之特徵波峰,有時因測定條件而有所變動。一般而言,2θ會產生±0.2°之範圍內的誤差。因此,於本發明稱「2θ所表示之X°繞射角度」之際,除有特別記載之情形,意指「2θ所表示之((X-0.2)~(X+0.2))°繞射角度」。是故,非僅為X射線粉末繞射中之繞射角度完全一致之結晶,繞射角度
於±0.2°之誤差範圍內一致之結晶亦包含於本發明。
其次,說明本發明之鹽的製造法。化合物A可利用專利文獻1及Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912-7920記載之方法而製造。化合物A之鹽或其水合物或溶劑合物,係藉由組合習知方法而製造,例如可藉由以下所示之製造法而製造。
將化合物A懸浮於不良溶劑,其次添加酸予以溶解後,或去除溶劑、或添加對於所溶解之化合物A之鹽為不溶性之溶劑使鹽析出,藉此可製造化合物A之鹽。更具體而言,將化合物A懸浮於水後,添加酸予以溶解,其次餾除水,藉此可製造化合物A之鹽。或將化合物A懸浮於水後,添加酸予以溶解,其次,添加丙酮使鹽析出,藉此可製造化合物A之鹽。
作為不良溶劑,可列舉例如:水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、及2-丙醇,此等亦可混合使用。不良溶劑之使用量,只要相對於化合物A為2.5~120倍量即可,較佳為5~60倍量,更佳為10~30倍量(v/w)。酸之使用量,雖因酸之種類而異,只要相對於化合物A為0.5~4.0當量即可,較佳為1.0~2.0倍當量,更佳為1.0~1.5倍當量。
作為不溶性之溶劑,可列舉例如:丙酮、乙酸異丙酯、乙醇、丙醇、及2-丙醇,此等亦可混合使用。不溶性溶劑之使用量,只要相對於化合物A為2.5~120倍量即可,較佳為5~60倍量,更佳為10~30倍量(v/w)。
藉由本發明而得到之鹽,溶解性、物理及化
學安定性(潮解性、風解性、揮發性、蒸發性、固化性、凝固性、因光照之變化、顏色變化、分解、或不溶解物之生成)、以及製造性(製造上之操作簡易性)優異,有用於作為醫藥品之前藥。
本發明之化合物A之鹽,可使用作為抗腫瘤劑、或醫藥組成物之有效成分。此外,本發明中之「處置」係包含預防與治療。
本發明之醫藥組成物可用於腫瘤之處置用。本發明之醫藥組成物,可有效使用於黑色素瘤、肝癌、神經膠原細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤及包含肺、結腸、乳房、膀胱、卵巢、睪丸、前列腺、頸部、胰臟、胃、小腸、其他器官之腫瘤之多種型態之腫瘤的處置。本發明之醫藥組成物,於化合物A之各種的鹽中,亦可僅使用一種、或亦可含有二種以上。本發明之醫藥組成物,亦可與包含以往於該技術領域所使用之習知抗腫瘤劑的其他治療藥組合使用。
本發明之醫藥組成物可添加通常使用於製劑化之賦形劑、螯合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑等之添加劑。
作為本發明之醫藥組成物之投予途徑,可列舉例如:靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、肌肉內、腫瘤內或膀胱內注射之方法、經口投予、經皮投予、塞劑等之方法。投予量及投予次數,例如對於成人,可藉
由經口或非經口(例如:注射、點滴及對直腸部位之投予等)投予,每日例如將0.01~1000mg/kg以由1次至分成數次投予。作為劑形的例子,可列舉:錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、塞劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼劑、軟膏劑、及注射劑。
為闡明本發明化合物之有用性,藉由以下試驗例進行說明。
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
將對數增殖期之細胞以1000cells/well(BxPC-3,MIA PaCa-2)或3000cells/well(Capan-1)接種於96孔盤,並於37℃、CO2培養箱進行培養1晚。翌日添加經階梯稀釋之試驗化合物溶液,並於培養箱進行培養3天。培養結束後,使用細胞增殖測定套組ATP lite(Perkin Elmer公司)、微盤分析儀Envision(Perkin Elmer公司)測定發光量。藉由進行S曲線回歸(Sigmoidal Function Fitting)算出表示細胞增殖抑制率50%之試驗化合物的濃度(IC50)。此外,試驗化合物之溶液,係以PBS pH7.4溶解而成為10mM,並將此進一步以PBS pH7.4稀釋而供予試驗之用。
結果示於表1
本發明之化合物顯示優異之抗腫瘤活性。
選擇實施例1~5之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
添加試驗化合物或比較化合物於水後,於室溫下攪拌24小時。使用膜濾器(0.2μm)濾除不溶解物。以高效能液相層析術(HPLC)分析濾液,求取溶解度。
將結果示於表2。
本發明之化合物對於水之溶解度高,顯示優異之溶解性。
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
將實施例1及2之化合物於60℃、相對濕度75%之條件下,在開放狀態保存2星期。肉眼觀察保存後之試驗化合物,檢查有無潮解性。其結果,實施例1及2之化合物
並未潮解而為安定狀態。
本發明之化合物不顯示潮解性,而顯示優異之安定性。
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
將試驗化合物及比較化合物分別使用篩孔177μm(80M)篩分而得到粉體試料。將所得到之粉體試料粗填充於玻璃製量筒(10cm3),整平粉體層上面為水平,並讀取其容積值。將粉體試料之重量除以其容積,而求得鬆容積密度(g/cm3)。
其次,使用粉體特性綜合測定裝置(細川密客朗公司製Powdertester Type PT-E),輕敲(tapping)已填充粉體試料之玻璃製量筒。於粉體層容積不再變化之時間點讀取其容積值。將粉體試料之重量除以其容積而求得硬容積密度(g/cm3)。
壓縮度(%)係根據以下算式求得。
壓縮度(%)=[(硬容積密度-鬆容積密度)/硬容積密度]×100
將結果示於表3。
本發明之化合物壓縮度小,顯示優異之流動性。本發明之化合物顯示優異之物性。
選擇實施例1及2之化合物作為試驗化合物。
選擇化合物A作為比較化合物。
將試驗化合物及比較化合物分別使用篩孔177μm(80M)篩分而得到粉體試料。將所得到之粉體試料使用打錠機(畑鐵工所製打錠機HT-P18A;打錠徑6.5mm;打錠壓1000kgf;錠劑重量100mg)壓縮成型而得到打錠物。肉眼觀察所得到之打錠物,並以以下之基準評分。
5分:表面具有光澤者
4分:表面些微粗糙者
3分:表面粗糙者
2分:表面些微缺損者
1分:表面缺損者
0分:錠劑附著於杵而無法取下者
打錠5次並算出所得到之打錠物之評分的平均值。將結果示於表4。
本發明之化合物評分高,顯示優異之打錠性。本發明之化合物顯示優異之物性。
其次,列舉實施例說明本發明,惟本發明非
限定於此等。
水分係以卡式(Karl Fischer)水分計所測定。
紅外線吸收光譜係根據紅外線吸收光譜全反射測定法(ATR法)而測定。
各實施例中之各縮寫具有以下之意義。
化合物A:1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶
DMSO-D6:氘化二甲亞碸
以記載於Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912-7920之方法調製化合物A(以下之實施例中相同)。於化合物A(4.0g)之水(73mL)懸浮液中添加甲磺酸(0.99mL),並於室溫攪拌35分鐘。以目視確認溶解後,在減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(75mL),於室溫攪拌30分鐘。濾取固形物,以丙酮清洗並風乾,得到白色固體之化合物A之甲磺酸鹽(5.2g)。水分:1.3%(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.55(1H,s),8.56(1H,s),8.46(1H,d,J=7.9Hz),6.28(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),6.14(1H,d,J=7.9Hz),5.06(1H,dt,J=50.2,5.9Hz),4.24-4.13(1H,m),3.80-3.61(2H,m),3.23(1H,q,J=5.7Hz),2.35(3H,s).
將所得到之化合物A之甲磺酸鹽之結晶的紅外線吸收光譜測定結果示於第1圖。
針對所得到之化合物A之甲磺酸鹽的結晶,測定X射線粉末繞射。
X射線粉末繞射之測定條件:
使用X射線:CuKα
加電壓:50kV
加電流:280mA
掃瞄軸:2θ
將所得到之X射線粉末繞射譜圖示於第2圖及表5。
於化合物A(4.0g)之水(68mL)懸浮液中添加濃鹽酸(1.31mL),並於室溫攪拌1小時。以目視確認溶解後,在減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(68mL),於室溫攪拌1小時。濾取固形物,以丙酮清洗並風乾,得到白色固體之化合物A之鹽酸鹽(4.5g)。水分:0.9%(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.80(1H,s),8.71(1H,s),8.47(1H,d,J=7.9Hz),6.27(1H,dd,J=9.9,5.3Hz),6.21(1H,d,J=7.9Hz),5.07(1H,dt,J=50.4,6.1Hz),4.22-4.14(1H,m),3.8
0-3.61(2H,m),3.23(1H,q,J=5.7Hz).
將所得到之化合物A之鹽酸鹽之結晶的紅外線吸收光譜測定結果示於第3圖。
針對所得到之化合物A之鹽酸鹽之結晶測定X射線粉末繞射。此外,測定條件與實施例1相同。將所得到之X射線粉末繞射譜圖示於第4圖及表6。
於化合物A(50mg)之水(1.0mL)懸浮液中添加硫酸(5μL),並於室溫攪拌10分鐘。以目視確認溶解後,減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(1.0mL)。濾取固形物並風乾,得到白色固體之化合物A之1/2硫酸鹽(50mg)。
1H-NMR(D2O)δ:8.56(1H,d,J=8.6Hz),6.40(1H,dd,J=8.9,5.6Hz),6.26(1H,d,J=7.9Hz),5.19(1H,dt,J=50.0,6.3Hz),4.42-4.34(1H,m),3.94-3.84(2H,m),3.44(1H,q,J=5.5Hz).
於化合物A(50mg)之水(1.0mL)懸浮液中添加60%硝酸(0.014mL),並於室溫攪拌10分鐘。以目視確認溶解後,減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(1.0mL)。濾取固形物並風乾,得到白色固體之化合物A之硝酸鹽(70mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.50(1H,s),8.45(1H,d,J=7.9Hz),8.35(1H,s),6.29(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),6.13(1H,d,J==7.9Hz),5.06(1H,dt,J=50.2,5.9Hz),4.22-4.14(1H,m),3.71(2H,m),3.24(1H,q,J=5.6Hz).
於化合物A(50mg)之水(1.0mL)懸浮液中添加57%氫碘酸(0.025mL),並於室溫攪拌10分鐘。以目視確認溶解後,減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加丙酮(1.0mL)。濾取固形物並風乾,得到白色固體之化合物A之氫碘酸鹽(50mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.51(1H,s),8.45(1H,d,J=7.9Hz),8.38(1H,s),6.29(1H,dd,J=10.6,5.3Hz),6.13(1H,d,J=7.9Hz),5.06(1H,dt,J=50.2,5.9Hz),4.22-4.14(1H,m),3.71(2H,m),3.24(1H,q,J=5.6Hz).
本發明之1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽,因具有:(1)具有優異之抗腫瘤活性、(2)結晶性優異、(3)對於水之溶解度高、(4)不顯示潮解性、(5)流動性優異、(6)打錠性優異、(7)以環境負荷少之條件製造、或(8)大量製造等之至少1個以上之特徵
,故有用於作為醫藥品之前藥。
Claims (4)
- 一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之甲磺酸鹽之結晶,其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ),係於19.8、21.8、27.5、28.4、及29.9具有特徵波峰。
- 一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶之鹽酸鹽之結晶,其作為X射線粉末繞射之繞射角(2θ),係於9.2、14.7、15.7、22.9、及27.3具有特徵波峰。
- 一種醫藥組成物,其係含有如申請專利範圍第1或2項之結晶。
- 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物,其係用於腫瘤之處置。
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