PT1818329E

PT1818329E - Cloridrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil- 2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado

Info

Publication number: PT1818329E
Application number: PT05811715T
Authority: PT
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takeshi Ohshima; Masami Shiratsuchi; Kazuhiro Onogi
Original assignee: Western Therapeutics Inst D; Kowa Co
Priority date: 2004-11-29
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2010-06-22
Also published as: EP1818329A4; CY1112406T1; CA2589237A1; CN101068806A; US20080021018A1; EP1818329A1; EA011283B1; AU2005308060B2; EP1818329B1; JP4016060B2; BRPI0517909A; US7858615B2; BRPI0517909B1; AU2005308060A1; ATE465159T1; TW200630359A; HK1112898A1; DE602005020835D1; JPWO2006057397A1; ZA200704201B

Description

ΕΡ 1 818 329/ΡΤ DESCRIÇÃO "Cloridrato de (S)- (-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado"

Campo técnico 0 presente invento refere-se ao cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado, o qual possui excelente estabilidade higroscópica.

Antecedentes na arte 0 cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina é um composto representado pela fórmula (1): [Fl] ΓΛ

(ver Documento de Patente 1) e assume a forma de cristais anidros que são solúveis em água. 0 composto (1) é conhecido por ser um fármaco útil para evitar e tratar desordens cerebrovasculares tais como enfarte cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóidea e edema cerebral, em particular para suprimir doenças relacionadas com cerebro-vasoespasmo tais como acidente vascular-cerebral (ver Documento de Patente 1).

Convencionalmente, apenas os cristais anidros de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (daqui em diante poderão ser referidos apenas como "cristais anidros") são conhecidos por serem a forma cristalina do composto (1) (ver Documento de Patente 1). Os cristais anidros possuem um teor em água, como determinado através do método de Karl Fischer, de 1% em peso (daqui em diante referido simplesmente como "%") ou inferior. 2 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Contudo, ο teor em água dos cristais anidros aumenta com o decurso do tempo a 25°C e a uma humidade relativa (HR) de 92%, e eventualmente atinge cerca de 40% (Fig. 5). Quando os cristais anidros são armazenados sob condições húmidas (humidade relativa superior a 50%) , a sua estrutura de cristal anidro altera-se devido a um fenómeno higroscópico, concomitante com a alteração no volume dos cristais. Por outras palavras, os cristais anidros sofrem uma modificação na estrutura cristalina via um fenómeno higroscópico.

Como é genericamente sabido, quando um componente de fármaco principal ou um excipiente possui uma higroscopicidade problemática ou outros problemas, ocorre uma alteração no peso e na forma cristalina do composto, resultando numa alteração no volume, possivelmente causando modificações na dureza e falhas nos comprimidos. Um tal fenómeno é desvantajoso na produção de comprimidos. Assim, do ponto de vista da preparação e armazenamento de fármacos, são utilizados compostos isentos de problemas na higroscopicidade e outras propriedades. Além disso, a alteração na forma cristalina causada pela absorção de água pode prejudicar a estabilidade e biodisponibilidade do composto. Como é requerido que um composto possua uma pureza muito elevada para ser adequadamente utilizado como material de base para um produto medicinal, os problemas anteriores têm de ser resolvidos.

Dado que os cristais anidros do composto (1) possuem uma desvantagem de higroscopicidade problemática, o anidrato tem de ser armazenado sob um controlo rigoroso de humidade. Contudo, um tal controlo rigoroso é difícil de levar à prática numa situação real. Assim, existe uma procura para um composto para ser utilizado como material de base para um produto medicinal tal como descrito anteriormente, que possua baixa higroscopicidade e elevada estabilidade em armazenagem. Documento de Patente 1: Publicação Internacional WO 99/20620.

Divulgação do invento

Problemas a resolver pelo invento

Assim, um objecto do presente invento é melhorar a estabilidade química dos cristais anidros de cloridrato de 3

ΕΡ 1 818 329/PT (S)- (-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfoni1-2-meti1-1,4-homopiperazina, incluindo a instabilidade química a alteração no peso e na forma cristalina de um composto como material de base para um produto medicinal causada pela higroscopicidade dos cristais anidros, assim como uma concomitante alteração no volume dos cristais.

Meios para resolver os problemas

Sob tais circunstâncias, os presentes inventores realizaram estudos extensivos e verificaram que o cloridrato de (S) — (—)—1—(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfoni1-2-meti1-1,4-homopiperazina di-hidratado (daqui em diante pode ser referido simplesmente como "di-hidrato" ou "cristais di-hidratados"), que é um composto novo representado pela fórmula (2): [F2] ΓΛ

exibe excelente estabilidade higroscópica; assume a forma de cristais virtualmente não higroscópicos, pelo que são evitadas a alteração no peso e na forma cristalina induzidas pela absorção de humidade, assim como a concomitante alteração no volume; e exibe uma elevada estabilidade térmica. 0 presente invento foi conseguido com base nesta constatação. Em conformidade, o presente invento proporciona cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado, que é um composto novo. 0 presente invento também proporciona um processo para a produção de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado, que compreende a dissolução de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina em água a 50 a 100°C, a adição subsequente de um solvente orgânico hidrofílico à solução, e o arrefecimento da mistura a 0 a 30°C. 4 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Também é descrita uma composição de fármaco que compreende cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il) sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado e um portador farmaceuticamente aceitável.

Também é descrito um produto medicinal que compreende cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado.

Também é descrita a utilização de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfoni1-2-meti1-1,4-homopiperazina di-hidratado para o fabrico de um produto medicinal.

Também é descrito um método para evitar ou tratar desordens cerebrovasculares que compreende a administração a um sujeito com essa necessidade de uma quantidade eficaz de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado.

Efeitos do invento 0 cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado, que é um composto novo do presente invento, é não higroscópico. Portanto, podem ser evitados problemas com origem na absorção de humidade. Além disso, o di-hidrato possui uma excelente estabilidade térmica. Assim, o di-hidrato de acordo com o presente invento é um composto notavelmente útil como material de base para um produto medicinal do ponto de vista do armazenamento e preparação de fármaco.

Breve descrição dos desenhos A Fig. 1 é um gráfico que mostra um espectro de absorção de infravermelhos de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoro-isoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristais anidros) (topo) e o do cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoro-isoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado (fundo). 5 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ A Fig. 2 é um gráfico que mostra um padrão de difracção de raios-X em pó de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoro- isoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di- hidratado. A Fig. 3 é um gráfico que mostra um padrão de difracção de raios-X em pó de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoro- isoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristais anidros). A Fig. 4 é um gráfico que mostra análises térmicas de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado. A Fig. 5 é um gráfico que mostra análises térmicas de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (cristais anidros). A Fig. 6 é um gráfico que mostra o comportamento higroscópico (alteração dependente do tempo) de cloridrato de (S) -(-) -1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfoni1-2-meti1-1,4-homopiperazina (cristais anidros) a 25°C e a uma humidade relativa de 92%. A Fig. 7 é um gráfico que mostra o comportamento higroscópico (alteração dependente do tempo) do cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfoni1-2-meti1-1,4-homopiperazina di-hidratado. A Fig. 8 mostra a alteração dependente do tempo no padrão de difracção de raios-X em pó de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfoni1-2-meti1-1,4-homopiperazina di-hidratado sob elevação de temperatura para alteração no teor em água, e uma curva de análise térmica do hidrato.

Melhor modo de concretizar o invento 0 cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado (2) do presente invento, que é um novo composto, pode ser produzido através do seguinte processo. 6 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Em primeiro lugar, o cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoro-isoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (1) pode ser produzido por meio de um processo tal como divulgado no Documento de Patente 1, cujo esquema reaccional se mostra em seguida.

[F3] ΙΛ '''SOj í\ F -s CHg ΚΛ Primeiro (3) passo

r V”«ch3 HiJI SO, F

(4)

MsCl HOv «NH,

Segundo passo

HN

HV

“CH3 SO, F

N (5)

HN

Terceiro passo 1 SO, F CH3 ' 2 '

(6) HC1 I 'S02 F ch3 1

(I) L1 representa vim grupo lábll

Especificamente, leva-se (S)-(+)-2-aminopropanol a reagir com um derivado de ácido sulfónico representado pelo composto (3) em diclorometano na presença de trietilamina, para assim sintetizar o composto (4) (primeiro passo) . Depois, o composto (4) reage com cloreto de metanossulfonilo em diclorometano na presença de trietilamina, para assim converter o grupo hidroxilo num grupo mesilo, seguindo-se a reacção com 3-aminopropanol, para assim se sintetizar o composto (5) (segundo passo). 0 composto (5) é sujeito a um fecho do anel em tetra-hidrofurano através da Reacção de Mitsunobu empregando trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropilo, para assim sintetizar o composto (6) (terceiro passo). 0 assim obtido composto (6) é convertido no cloridrato correspondente em etanol pela utilização de uma solução em éter de cloreto de hidrogénio IN, para assim produzir cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (1). 7 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ Ο cloridrato de (S)-(-)-l-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina (1) produzido através do procedimento anterior é dissolvido em água a 50 a 100°C, preferivelmente a 80°C. Enquanto a solução é mantida à temperatura, junta-se à solução um solvente orgânico hidrofilico. A mistura resultante é arrefecida a 0 a 30°C, pelo que são precipitados cristais. Os cristais são secos a 0 a 30°C durante 20 a 30 horas, para assim proporcionar cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado (2) do presente invento na forma de cristais.

Preferivelmente, é utilizada água numa quantidade 1,0 a 2,0 vezes em peso, mais preferivelmente 1,3 a 1,7 vezes a quantidade de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina (1). A quantidade do solvente orgânico hidrofilico é 2 a 6 vezes a quantidade de água adicionada, preferivelmente 4 vezes.

Exemplos do solvente orgânico hidrofilico incluem álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e n-butanol; acetona; N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; e éter dimetilico de dietilenoglicol. Destes, etanol, isopropanol e acetona são particularmente preferidos. A temperatura de arrefecimento e a temperatura de secagem são de 0 a 30 °C, preferivelmente cerca da temperatura ambiente. O tempo de secagem é de 20 a 30 horas, preferivelmente cerca de 24 horas. O di-hidrato do presente invento assim produzido presente invento possui um teor em água de 8,80 a 9,40% tal como determinado através do método de Karl Fischer, preferivelmente 8,87 a 9,13% como determinado através do método de Karl Fischer (Tabelas 6 e 7) . Como se mostra na Fig. 7, verificou-se que o teor em água do di-hidrato do presente invento era constante a 25°C e a humidade relativa de 92%HR durante 14 dias. Além disso, o di-hidrato do presente invento não se decompõe ou sofre reacção indesejada mesmo quando o di-hidrato é armazenado sob condições severas (i.e., a 80°C durante duas semanas). Assim, verificou-se que o di-hidrato possui elevada estabilidade térmica (Tabela 5). Em contraste, o teor em água do cloridrato de (S) - (-)-1-(4- 8

ΕΡ 1 818 329/PT fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina anidratado aumenta com o tempo decorrido sob as mesmas condições. Sete dias depois, o teor em água tinha diminuído para 40% (Fig. 6). O di-hidrato do presente invento é um ingrediente activo útil contido num fármaco para evitar ou tratar doenças com origem numa desordem cerebrovascular tal como enfarte cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóidea e edema cerebral. Não é imposta nenhuma limitação particular sobre o tipo de administração do di-hidratado do presente invento, e pode ser empregue administração oral ou parentérica (e.g., intramuscular, subcutânea, intravenosa, supositórios, gotas oculares).

No caso em que é preparada uma formulação perorai, é adicionado ao di-hidrato um excipiente e, conforme a necessidade, um portador farmaceuticamente aceitável tal como um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um agente corante ou um agente edulcorante/aromatizante. A mistura pode ser formada em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires, ou suspensões solúveis em óleo ou água através de um processo de rotina. Exemplos do excipiente incluem lactose, amido de milho, açúcar branco, glucose, sorbitol e celulose cristalina. Exemplos do ligante incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, goma arábica, goma adragante, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido e polivinil-pirrolidona.

Exemplos do desintegrante incluem amido, ágar, gelatina em pó, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrano e pectina. Exemplos do lubrificante incluem estearato de sódio, talco, polietilenoglicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado. Como agente corante, podem ser empregues os que são aceitáveis para utilização em fármacos. Exemplos do agente edulcorante/aromatizante que pode ser utilizado incluem cacau em pó, mentol, ácido aromático, óleo de hortelã-pimenta, borneol e canela em pó. Consoante a necessidade, estes comprimidos e grânulos podem ser revestidos apropriadamente com açúcar, gelatina ou outros materiais. 9 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Quando são preparadas injecções e gotas oculares, é adicionado ao di-hidrato um aditivo tal como um regulador de pH, um tampão, um estabilizante ou um conservante, de acordo com as necessidades. Por meio de um método de rotina, a mistura é formada em injecções subcutâneas, injecções intramusculares ou injecções intravenosas. Numa concretização alternativa, uma solução de fármaco tal como uma preparação para injecção ou gotas oculares é carregada num recipiente, e através de liofilização ou uma técnica similar, é formada numa preparação sólida, a qual é reconstituída sob utilização. Uma dose pode ser colocada num único recipiente. Em alternativa, uma pluralidade de doses pode ser colocada num único recipiente. 0 di-hidrato de acordo com o presente invento é geralmente administrado a um humano adulto a uma dose diária de 0,01 a 1000 mg, preferivelmente de 0,1 a 100 mg. A dose diária pode ser administrada uma vez por dia ou dividida em 2 a 4 vezes por dia.

Exemplos O presente invento será seguidamente descrito com maior detalhe por via de exemplos e exemplos de teste, que não devem ser considerados como a eles se limitando o invento.

Exemplo 1

Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina (1) (2,0 g), preparado de acordo com o processo descrito na Publicação do Pedido Internacional WO 99/20620, foi dissolvido em água (3 mL) sob aquecimento a 80°C. Subsequentemente, juntou-se isopropanol (12 mL) à solução sob aquecimento. Após a mistura ter sido confirmada como homogénea, deixou-se repousar durante a noite a temperatura ambiente para cristalização. Os cristais assim precipitados foram recolhidos através de filtração, seguindo-se secagem a temperatura ambiente durante 24 horas, para assim proporcionar 1,76 g de cloridrato de (S)—(—)—1—(4— fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado (80,0%). 10 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Análise elementar: como C15H18N3O2FS · HC1 · 2H20 Calculado: C 45,51%; H 5,86%; N 10,61%; Cl 8,96%;

Encontrado: C 45,50%; H 5,84%; N 10,57%; Cl 8,93%. O espectro de absorção de infravermelhos do di-hidrato medido por meio de um espectrofotómetro de infravermelhos (AVATAR3 7 0, produto de Thermo Nicolet; método ATR) exibe picos de absorção atribuíveis ao di-hidrato virtualmente a 854, 974, 1146, 1323 e 3418 cnT1 (Fig. 1, em baixo). Os dados específicos do número de onda e intensidade dos picos são mostrados na Tabela 1. O espectro de absorção dos correspondentes cristais anidros é mostrado na Fig. 1 (cimo) e os picos de absorção são mostrados na Tabela 2.

Tabela 1

Absorção de infravermelhos do di-hidrato (Número de onda: cm1, Intensidade: %R) Número de onda: 764,51 Intensidade: 80,630 Número de onda: 779,76 Intensidade: 91,146 Número de onda: 794,63 Intensidade: 91,621 Número de onda: 854,41 Intensidade: 90,857 Número de onda: 882,98 Intensidade: 91,724 Número de onda: 894,42 Intensidade: 89,039 Número de onda: 974,74 Intensidade: 86,245 Número de onda: 1020,91 Intensidade: 93,720 Número de onda: 1043,96 Intensidade: 90,273 Número de onda: 1074,70 Intensidade: 90,454 Número de onda: 1092,36 Intensidade: 94,291 Número de onda: 1130,49 Intensidade: 86,130 Número de onda: 1146,17 Intensidade: 81,445 Número de onda: 1178,81 Intensidade: 91,941 Número de onda: 1272,85 Intensidade: 89,759 Número de onda: 1323,30 Intensidade: 75,088 Número de onda: 1350,82 Intensidade: 91,048 Número de onda: 1377,13 Intensidade: 93,358 Número de onda: 1418,51 Intensidade: 94,514 Número de onda: 1448,58 Intensidade: 94,730 Número de onda: 1479,05 Intensidade: 94,217 Número de onda: 1494,35 Intensidade: 93,546 Número de onda: 1588,71 Intensidade: 93,721 Número de onda: 2774,45 Intensidade: 94,646 Número de onda: 2984,37 Intensidade: 95,357 Número de onda: 3418,71 Intensidade: 93,908 11 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Tabela 2

Absorção de infravermelhos do di-hidrato (Número de onda: cm1, Intensidade: %R) Número de onda: 679,34 Intensidade: 99,252 Número de onda: 762,59 Intensidade: 92,637 Número de onda: 773,67 Intensidade: 97,136 Número de onda: 790,25 Intensidade: 97,978 Número de onda: 807,65 Intensidade: 99,013 Número de onda: 840,68 Intensidade: 98,725 Número de onda: 871,31 Intensidade: 97,249 Número de onda: 898,03 Intensidade: 96,797 Número de onda: 939,89 Intensidade: 98,506 Número de onda: 954,86 Intensidade: 97,913 Número de onda: 992,25 Intensidade: 93,757 Número de onda: 1044,93 Intensidade: 99,087 Número de onda: 1061,07 Intensidade: 98,394 Número de onda: 1073,37 Intensidade: 99,155 Número de onda: 1098,17 Intensidade: 99,056 Número de onda: 1112,48 Intensidade: 97,383 Número de onda: 1129,22 Intensidade: 96,590 Número de onda: 1151,65 Intensidade: 93,492 Número de onda: 1205,14 Intensidade: 96,423 Número de onda: 1221,03 Intensidade: 97,745 Número de onda: 1273,55 Intensidade: 95,943 Número de onda: 1301,49 Intensidade: 97,917 Número de onda: 1314,42 Intensidade: 97,117 Número de onda: 1329,07 Intensidade: 92,494 Número de onda: 1354,18 Intensidade: 97,487 Número de onda: 1381,27 Intensidade: 98,752 Número de onda: 1414,12 Intensidade: 99,324 Número de onda: 1455,71 Intensidade: 97,838 Número de onda: 1497,05 Intensidade: 99,039 Número de onda: 1586,02 Intensidade: 97,437 Número de onda: 1623,73 Intensidade: 99,643 Número de onda: 2534,92 Intensidade: 98,913 Número de onda: 2648,09 Intensidade: 98,692 Número de onda: 2797,78 Intensidade: 99,062 Número de onda: 2945,10 Intensidade: 99,554 A Fig. 2 mostra um padrão de difracção de raios-X em pó do di-hidrato obtido por meio de um difractómetro (Miniflex, produto de Rigaku Denki Kogyo). 0 aparelho foi utilizado no seguinte procedimento. Como se mostra na Tabela 3, os picos de difracção de raios-X atribuíveis ao di-hidrato foram observados a ângulos de difracção (2Θ) de 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060 e 33,200°. A largura a meia altura (a 1/2 intensidade), espaçamento do plano cristalino (valor d), intensidade da difracção de raios-X (intensidade) e intensidade relativa da difracção de 12 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ raios-X (intensidade relativa) dos picos sao também mostrados na Tabela 3. 0 padrão de difracção de raios-X do correspondente anidrato é mostrado na Fig. 3, e o ângulo de difracção, largura a meia altura, valor d, intensidade e intensidade relativa dos picos de difracção são mostrados na Tabela 4.

Tabela 3-1/2 Ângulos de difracção do di-hidrato Pico 2Θ Largura a meia d Intensidade Intensidade número altura relativa 1 3,420 0,141 25,8122 571 26 2 3,700 0, 118 23,8595 1002 45 3 3,900 0, 165 22,6364 991 44 4 4,140 0,212 21,3246 878 39 5 8,060 0,118 10,9600 360 16 6 8,660 0, 165 10,2019 2151 96 7 12,780 0,118 6,9208 469 21 8 13,240 0, 165 6,6814 487 22 9 13,540 0,165 6,5340 543 25 10 15,020 0,188 5,8933 1269 57 11 15,240 0,165 5,8088 1955 87 12 15,460 0,141 5,7266 1759 78 13 17,180 0,188 5,1569 1184 53 14 19,560 0,212 4,5345 520 24 15 20,040 0,235 4,4270 596 27 16 21,180 0,188 4,1912 916 41 17 21,540 0,165 4,1219 674 30 18 21,980 0,188 4,0404 1757 78 19 22,380 0,188 3,9691 1100 49 20 23,000 0,212 3,8635 653 29 21 24,860 0,118 3,5785 714 32 22 25,100 0,212 3,5448 1471 66 23 25,460 0,165 3,4955 1031 46 24 25,780 0,165 3,4528 2258 100 25 26,780 0,165 3,3261 1425 64 26 27,060 0,188 3,2923 875 39 27 27,600 0,165 3,2291 1112 50 28 28,100 0,212 3,1728 1219 54 29 29,000 0,141 3,0763 610 27 30 29,100 0,118 3,0660 570 26 13 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Tabela 3-2/2 Ângulos de difracçao do di-hidrato Pico número 2Θ Largura a meia altura d Intensidade Intensidade relativa 31 29,840 0,141 2,9916 1079 48 32 30,060 0,188 2,9702 1157 52 33 30,700 0,188 2,9098 745 33 34 30,980 0, 141 2,8841 628 28 35 32,160 0, 165 2,7809 732 15 36 32,800 0,118 2,7281 575 26 37 33,200 0,282 2,6961 1339 60 38 34,260 0,118 2,6151 577 26 39 35,840 0,188 2,5034 738 33 40 36,100 0, 165 2,4859 669 30 41 36,620 0, 118 2,4518 739 33 42 37,700 0,235 2,4275 806 36 43 38,320 0,212 2,3469 823 37 44 38,900 0, 165 2,3122 750 34 45 39,340 0, 118 2,2883 605 27 4 6 39,480 0,212 2,2805 628 28 47 39,580 0, 118 2,2750 595 27 48 40,900 0,306 2,2046 674 30 49 42,260 0, 118 2,1367 637 29 50 44,160 0,235 2,0491 610 27 51 46,240 0,212 1,9646 614 28 52 46,460 0, 118 1,9529 563 25 53 46,940 0,235 1,9340 627 28

Tabela 4-1/2 Ângulos de difracçao do anidrato Pico número 2Θ Largura a meia altura d Intensidade Intensidade relativa 1 3,520 0, 165 25,0791 488 11 2 3,800 0, 118 23,2318 719 16 3 4,120 0,259 21,4281 698 15 4 8,700 0,212 10,1551 729 16 5 9,720 0,235 9,0916 389 9 6 11,240 0, 118 7,8653 386 9 7 11,560 0,118 7,6483 452 10 8 11,880 0,212 7,4430 973 21 9 12,040 0, 141 7,3445 972 21 10 12,780 0,212 6,9208 1140 25 11 13,140 0, 141 6,7320 414 9 12 13,340 0, 118 6,6315 424 9 13 14,480 0,188 6,1119 1696 36 14 15,320 0, 165 5,7786 812 18 15 15,560 0, 165 5,6900 712 16 14 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ Ângulos de difracção do anidrato Pico número 2Θ Largura a meia altura d Intensidade Intensidade relativa 16 17,260 0,188 5,1332 569 13 17 17,920 0,212 4,9456 1310 28 18 18,680 0,212 4,7461 1003 22 19 19,120 0,212 4,6378 712 16 20 20,400 0,188 4,3496 582 13 21 21,020 0,259 4,2227 650 14 22 21,340 0,118 4,1601 561 12 23 21,840 0,259 4,0660 1668 36 24 21,860 0,118 4,0623 1643 35 25 22,500 0,212 3,9482 607 13 26 25,480 0,212 3,4928 4713 100 27 25,840 0,165 3,4449 957 21 28 26,220 0,141 3,3959 768 17 29 26,620 0,188 3,3457 1125 24 30 27,160 0,235 3,2804 1044 23

Tabela 4-2/2 Ângulos de difracçao do anidrato Pico número 2Θ Largura a meia altura d Intensidade Intensidade relativa 31 27,700 0,118 3,2177 704 15 32 28,180 0,165 3,1640 569 13 33 28,700 0, 141 3,1078 892 19 34 29,000 0,118 3,0763 879 19 35 29,320 0,165 3,0435 695 15 36 29,880 0, 188 2,9877 643 14 37 30,940 0, 188 2,8877 654 14 38 31,560 0,259 2,8324 677 15 39 32,480 0,235 2,7542 837 18 40 32,980 0, 118 2,7136 595 13 41 34,800 0, 141 2,5758 590 13 42 36,560 0, 118 2,4557 620 14 43 36,980 0, 165 2,4288 710 16 44 38,520 0,259 2,3351 623 14 45 41,300 0,353 2,1841 653 14 46 45,820 0,235 1,9786 559 12

As Figs. 4 e 5 mostram os resultados da análise térmica realizada por meio de um analisador (XRD-DSC, produto de Rigaku Denki Kogyo). 15 ΕΡ 1 818 329/ΡΤ

Exemplo 2

Foi repetido o procedimento do Exemplo 1, excepto ter sido utilizado etanol em lugar de isopropanol, para assim ser obtido o cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado (2).

Exemplo 3

Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina (1) (50,0 g) foi dissolvido em água (75 mL) sob aquecimento a 80°C. Juntou-se subsequentemente acetona (300 mL) à solução sob aquecimento. Após a mistura ser confirmada como homogénea, deixou-se a mistura repousar durante a noite a temperatura ambiente para cristalização. Os cristais assim precipitados foram recolhidos através de filtração, seguindo-se secagem a temperatura ambiente durante 24 horas, para assim serem obtidos 45,4 g de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado (2) (82,5%). P.f. 258 °C.

Análise elementar: como C15H18N3O2FS · HC1 · 2H20 Calculado: C 45,51%; H 5,86%; N 10,61%; Cl 8,96%

Encontrado: C 45,49%; H 5,82%; N 10,56%; Cl 8,95%.

Exemplo de teste 1 (estabilidade térmica)

O di-hidrato do presente invento produzido no Exemplo 1 foi colocado em recipientes seláveis de tal modo que cada recipiente continha 1 g do di-hidrato. Após selagem, estes recipientes foram mantidos em termostatos a 40, 60 e 80°C durante 7 e 14 dias, de modo a avaliar a estabilidade térmica. A Tabela 5 mostra os resultados.

Tabela 5

Temp. arma z en. Período de armazen. Percentagem remanescente (%) 0^ O O 0 7 dias 100,0 14 dias 99,6 0 0 0 to 7 dias 99,6 14 dias 99, 8 OO 0 0 0 7 dias 99,8 14 dias 99,8 16

ΕΡ 1 818 329/PT

Como é evidente a partir da Tabela 5, o di-hidrato do presente invento exibe uma elevada estabilidade térmica mesmo após armazenagem a 40°C, 60°C ou 80°C durante duas semanas.

Exemplo de teste 2 (higroscopicidade)

Cada um de di-hidrato do presente invento produzido no Exemplo 1 e cloridrato de (S)- (-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina anidrato (cada 100 mg) foi colocado numa garrafa de pesagem. Deixou-se a garrafa em repouso num recipiente mantido a 25°C e a uma HR de 33% ou 92%, sendo o recipiente aberto. A garrafa de pesagem foi pesada ao longo do tempo, para assim determinar o aumento de peso para avaliação da higroscopicidade. As Figs. 6 e 7 mostram os resultados.

Como é evidente a partir das Figs. 6 e 7, o teor em água do anidrato aumentou de 0 para 40% com o decurso do tempo, indicando uma fraca estabilidade higroscópica. Em contraste, o di-hidrato do presente invento não exibiu alteração no seu teor em água, indicando uma excelente estabilidade higroscópica. O di-hidrato do presente invento era ainda estável mesmo após armazenamento durante duas semanas sob as mesmas condições.

Os resultados da análise elementar, teor em água, difracção de raios-X em pó e espectro de absorção de infravermelhos do di-hidrato do presente invento produzido nos Exemplos 1 a 3 são mostrados colectivamente na Tabela 6.

Tabela 6

Solvente orgânico Isopropanol Etanol Acetona Análise elementar (C, Η,N,Cl) Ex. 1* Ex. 1** Ex. 3* Teor em água (%) 9,05 9,13 8,94 Difracção de raios-X em pó Ex. 1* Ex. 1** Ex. 1** Espectro de absorção de IV Ex. 1* Ex. 1** Ex. 1** * : descrito em ** : coincidente com 17

ΕΡ 1 818 329/PT

Como é evidente a partir da Tabela 6, quando etanol ou acetona são empregues como solvente orgânico em vez de isopropanol, foram obtidos os mesmos resultados de análise elementar, teor em água, difracção de raios-X em pó e espectro de absorção de infravermelhos dos do di-hidrato.

Exemplo 4 (reprodutibilidade em larga escala)

De um modo similar ao do Exemplo 3, foram produzidos mais dois lotes do di-hidrato do presente invento. Foi confirmada a reprodutibilidade nas propriedades físicas. A Tabela 7 mostra os resultados.

Tabela 7

Lote 1 (Ex. 3) 2 3 Análise elementar (C,Η,N,Cl) Ex. 3* Ex. 3** Ex. 3** Teor em água (%) 8,87 8,89 8,90 Difracção de raios-X em pó Ex. 1** Ex. 1** Ex. 1** Espectro de absorção de IV Ex. 1** Ex. 1** Ex. 1** * : descrito em ** : coincidente com Nota: 0 Lote N.° 1 refere-se ao di-hidrato obtido no Exemplo 3

Como é evidente a partir da Tabela 7, todos os lotes exibiram as propriedades físicas incluindo análise elementar, teor em água, difracção de raios-X em pó e espectro de absorção de infravermelhos, características do di-hidrato. Os resultados indicam que o di-hidrato do presente invento pode ser produzido com elevada reprodutibilidade em produção em larga escala.

Lisboa, 2010-06-15

Claims

ΕΡ 1 818 329/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Cloridrato de (S) - (-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado.
2. Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado de acordo com a reivindicação 1, que possui um teor em água de 8,80 a 9,40%, tal como determinado através do método de Karl Fischer.
3. Cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)- sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que exibe picos caracteristicos, num padrão de difracção de raios-X em pó, a um ângulo de difracção (2Θ) de 8,660, 15,240, 17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060 e 33,200°.
4. Cloridrato de (S) -(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina di-hidratado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que exibe picos de absorção caracteristicos, num espectro de absorção de infravermelhos, próximos de 854, 974, 1146, 1323 e 3418 cm1.
5. Processo para produção de cloridrato de (S)—(—)—1—(4— fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que compreende a dissolução de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina em água a 50 a 100 °C, subsequentemente a adição de um solvente orgânico hidrofilico à solução, e o arrefecimento da mistura a 0 a 30°C.
6. Processo para produção de cloridrato de (S)—(—)—1—(4— fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado de acordo com a reivindicação 5, em que é utilizada água numa quantidade 1,0 a 2,0 vezes em peso em relação ao cloridrato de (S) -(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)-sulfonil-2-metil-l,4-homopiperazina. ΕΡ 1 818 329/ΡΤ 2/2
7. Processo para produção de cloridrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina di-hidratado de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a razão ponderai de áqua para solvente orqânico hidrofílico é de 1:2 a 1:6. Lisboa, 2010-06-15