ES2345562T3 - Clorhidrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado. - Google Patents
Clorhidrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2345562T3 ES2345562T3 ES05811715T ES05811715T ES2345562T3 ES 2345562 T3 ES2345562 T3 ES 2345562T3 ES 05811715 T ES05811715 T ES 05811715T ES 05811715 T ES05811715 T ES 05811715T ES 2345562 T3 ES2345562 T3 ES 2345562T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluoroisoquinolin
- sulfonyl
- methyl
- homopiperazine
- dihydrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Clorhidrato de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado.
Description
Clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
La presente invención se refiere a clorhidrato
de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado, que tiene una excelente estabilidad higroscópica.
El clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
es un compuesto representado por la fórmula (1):
(véase Documento de patente 1) y adopta la forma
de cristales anhidros que son solubles en agua. Se sabe que el
compuesto (1) es un fármaco útil para prevenir y tratar trastornos
cerebrovasculares tales como infarto cerebral, hemorragia cerebral,
hemorragia subaracnoidea, y edema cerebral, particularmente para la
supresión de enfermedades relacionadas con vasoespasmos cerebrales
tales como ictus cerebral (véase Documento de patente 1).
Convencionalmente, los cristales anhidros de
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(en lo sucesivo a los que se puede aludir simplemente como
"cristales anhidros") son la única forma cristalina conocida
del compuesto (1) (véase Documento de patente 1). Los cristales
anhidros tienen un contenido en agua, según se determina mediante
el método de Karl Fischer, del 1% en peso (en lo sucesivo denominado
simplemente como "%") o inferior.
No obstante, el contenido en agua de los
cristales anhidros se incrementa con el transcurso del tiempo a 25ºC
y a una humedad relativa (HR) del 92%, y eventualmente alcanza el
40% aproximadamente (Fig. 5). Cuando los cristales anhidros se
almacenan en condiciones húmedas (humedad relativa superior al 50%),
su estructura cristalina anhidra cambia debido a un fenómeno
higroscópico, concomitante con un cambio de volumen de los
cristales. En otras palabras, los cristales anhidros experimentan
un cambio en la estructura cristalina mediante un fenómeno
higroscópico.
Como es sabido en general, cuando un componente
importante del fármaco o un excipiente presenta higroscopicidad
problemática u otros problemas, se produce un cambio en el peso y en
la forma cristalina del compuesto, dando como resultado un cambio
en el volumen, posiblemente provocando cambios en la dureza y
grietas de los comprimidos. Ese fenómeno es una desventaja en la
producción de comprimidos. Así, desde el punto de vista de la
preparación de fármacos y del almacenamiento de fármacos, se usan
compuestos exentos de problemas de higroscopicidad y otras
propiedades. Además, el cambio en la forma cristalina provocada por
la absorción de agua puede perjudicar a la estabilidad y la
biodisponibilidad del compuesto. Como compuesto del que se requiere
que tenga una pureza muy elevada para ser usado de manera
conveniente como material base para un medicamento, es necesario
solucionar los problemas anteriores.
Puesto que los cristales anhidros del compuesto
(1) presentan el inconveniente de una higroscopicidad problemática,
el compuesto anhidro se debe almacenar bajo un control riguroso de
la humedad. No obstante, ese control riguroso es difícil de llevar
a cabo en una situación real. Así, existe la demanda de un compuesto
para su uso como material base para un medicamento como se ha
descrito anteriormente que presente una baja higroscopicidad y una
elevada estabilidad de almacenamiento.
Documento de patente 1: Folleto de la
Publicación internacional WO 99/20620.
Así, un objeto de la presente invención es
mejorar la estabilidad química de los cristales anhidros del
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina,
la inestabilidad química que incluye un cambio en el peso y en la
forma cristalina de un compuesto como material base para un
medicamento provocada por la higroscopicidad de los cristales
anhidros, así como un cambio en el volumen de los cristales
concomitante con él.
Bajo esas circunstancias, los presentes
inventores han llevado a cabo estudios concienzudos, y han
encontrado que el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (en lo sucesivo al que se puede aludir simplemente como
"dihidrato" o "cristales dihidratados"), que es un nuevo
compuesto representado por la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
presenta una estabilidad
higroscópica excelente; adopta la forma de cristales virtualmente no
higroscópicos, por lo que se evita el cambio en el peso y en la
forma cristalina inducida por la absorción de humedad así como un
cambio en el volumen concomitante con él; y presenta una elevada
estabilidad térmica. La presente invención se ha conseguido en base
a este hallazgo. Por consiguiente, la presente invención proporciona
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado, que es un nuevo
compuesto.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la producción de clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado, que comprende la disolución de clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
en agua de 50 a 100ºC, posteriormente la adición de un disolvente
orgánico hidrófilo a la disolución, y el enfriamiento de la mezcla
de 0 a 30ºC.
También se describe una composición
farmacológica que comprende el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe un medicamento que comprende
el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
También se describe el uso de clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado para la fabricación de un medicamento.
También se describe un procedimiento para
prevenir o tratar trastornos cerebrovasculares que comprende la
administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
El clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado, que es un nuevo compuesto de la presente invención, es
no higroscópico. Por tanto, se pueden evitar los problemas
originados por la absorción de humedad. Además, el dihidrato
presenta una estabilidad térmica excelente. Así, el dihidrato de la
presente invención es un compuesto tremendamente útil como material
base para un medicamento desde el punto de vista del almacenamiento
y preparación del fármaco.
La Fig. 1 es un cuadro que muestra un espectro
de absorción de infrarrojos del clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(cristales anhidros) (superior) y el del clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (inferior).
La Fig. 2 es un cuadro que muestra un patrón de
difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
La Fig. 3 es un cuadro que muestra un patrón de
difracción de rayos X en polvo del clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(cristales anhidros).
La Fig. 4 es un cuadro que muestra los análisis
térmicos del clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
La Fig. 5 es un cuadro que muestra los análisis
térmicos del clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(cristales anhidros).
La Fig. 6 es un cuadro que muestra el
comportamiento higroscópico (cambio que depende del tiempo) del
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(cristales anhidros) a 25ºC y a una humedad relativa del 92%.
La Fig. 7 es un cuadro que muestra el
comportamiento higroscópico (cambio que depende del tiempo) del
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
La Fig. 8 muestra el cambio que depende del
tiempo del patrón de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato
de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado tras una elevación de la temperatura para variar el
contenido en agua, y una curva de análisis térmico del hidrato.
El clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (2) de la presente invención, que es un nuevo
compuesto, se puede producir mediante el siguiente
procedimiento.
En primer lugar, el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(1) se puede producir mediante un procedimiento como el descrito en
el Documento de patente 1, uno de cuyos esquemas de reacción se
muestra a continuación.
Específicamente, se hace reaccionar
(S)-(+)-2-aminopropanol con un
derivado de ácido sulfónico representado por el compuesto (3) en
cloruro de metileno en presencia de trietilamina, para así
sintetizar el compuesto (4) (primera etapa). A continuación, el
compuesto (4) se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en
cloruro de metileno en presencia de trietilamina, para así convertir
el grupo hidroxilo a un grupo mesilo, seguido de la reacción con
3-aminopropanol, para así sintetizar el compuesto
(5) (segunda etapa). El compuesto (5) se somete al cierre del
anillo en tetrahidrofurano mediante una reacción de Mitsunobu
empleando trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato, para así
sintetizar el compuesto (6) (tercera etapa). El compuesto (6)
obtenido de esta forma se convierte en el clorhidrato
correspondiente en etanol mediante el uso de una disolución 1 N de
cloruro de hidrógeno en éter, para así producir el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(1).
El clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(1) producido mediante el procedimiento anterior se disuelve en
agua de 50 a 100ºC, preferentemente a 80ºC. Mientras la disolución
se mantiene a la temperatura, se añade un disolvente orgánico
hidrófilo a la disolución. La mezcla resultante se enfría de 0 a
30ºC, por lo que los cristales precipitan. Los cristales se secan de
0 a 30ºC durante 20 a 30 horas, para dar el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (2) de la presente invención en forma de cristales.
Preferentemente, el agua se usa en una cantidad
de 1,0 a 2,0 veces en peso, más preferentemente de 1,3 a 1,7 veces
la cantidad de clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(1). La cantidad de disolvente orgánico hidrófilo es de 2 a 6 veces
la cantidad de agua añadida, preferentemente de 4 veces.
Ejemplos del disolventes orgánicos hidrófilos
incluyen alcoholes tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, y
n-butanol; acetona;
N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; y
dietilenglicol dimetiléter. De éstos, el etanol, el isopropanol, y
la acetona son particularmente preferidos. La temperatura de
enfriamiento y la temperatura de secado son de 0 a 30ºC,
preferentemente a temperatura ambiente aproximadamente. El tiempo de
secado es de 20 a 30 horas, preferentemente de 24 horas
aproximadamente.
El dihidrato de la presente invención producido
de esta manera tiene un contenido en agua del 8,80 al 9,40% según
se determina mediante el método de Karl Fischer, preferentemente del
8,87 al 9,13% según se determina mediante el método de Karl Fischer
(Tablas 6 y 7). Como se muestra en la Fig. 7, se ha encontrado que
el contenido en agua del dihidrato de la presente invención es
constante a 25ºC y a una humedad relativa (HR) del 92% durante 14
días. Además, el dihidrato de la presente invención no se descompone
o experimenta ninguna reacción indeseada incluso cuando el
dihidrato se almacena en condiciones extremas (es decir, a 80ºC
durante dos semanas). Así, se ha encontrado que el dihidrato
presenta una elevada estabilidad térmica (Tabla 5).
En contraste, el contenido en agua del
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
anhidro se incrementa con el tiempo transcurrido bajo las mismas
condiciones. Siete días después, el contenido en agua se había
incrementado hasta el 40% (Fig. 6).
El dihidrato de la presente invención es un
principio activo útil contenido en un fármaco para prevenir o
tratar enfermedades originadas por un trastorno cerebrovascular tal
como infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia
subaracnoidea, y edema cerebral. No se impone limitación particular
sobre el tipo de administración del dihidrato de la presente
invención, y se puede emplear administración por vía oral o
administración por vía parenteral (por ejemplo, intramuscular,
subcutánea, intravenosa, supositoria, gotas para los ojos).
En el caso en el que se prepara una formulación
peroral, al dihidrato se le añade excipiente y, de acuerdo con las
necesidades, un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un
aglutinante, un desagregante, un lubricante, un agente colorante, o
un agente edulcorante/aromatizante. La mezcla se puede transformar
en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas,
disolución, jarabe, elixir, o suspensión soluble en aceite o
soluble en agua mediante un procedimiento rutinario.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, fécula
de maíz, azúcar blanco, glucosa, sorbitol, y celulosa cristalina.
Ejemplos del agente aglutinante incluyen polivinilalcohol,
poliviniléter, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, goma de
tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilfécula, y polivinilpirrolidona.
Ejemplos de agentes desagregantes incluyen
fécula, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato
cálcico, hidrogenocarbonato sódico, citrato cálcico, dextrano, y
pectina. Ejemplos de agentes lubricantes incluyen estearato sódico,
talco, polietilenglicol, sílice, y aceites vegetales endurecidos.
Como agente colorante, se pueden emplear aquellos que son
aceptables para su uso en fármacos. Ejemplos de agentes
edulcorantes/aromatizantes que se pueden usar incluyen polvo de
coco, mentol, ácido aromático, aceite de pipermín, borneol y polvo
de canela. De acuerdo con las necesidades, estos comprimidos y
gránulos se pueden recubrir apropiadamente con azúcar, gelatina, u
otros materiales.
Cuando se preparan inyecciones y gotas para los
ojos, al dihidrato se le añade un aditivo tal como un regulador del
pH, un tampón, un estabilizante, o un conservante de acuerdo con las
necesidades. Mediante un procedimiento rutinario, la mezcla se
transforma en inyecciones subcutáneas, inyecciones intramusculares,
o inyecciones intravenosas. En una forma de realización
alternativa, una disolución del fármaco tal como una inyección o
una preparación de gotas para los ojos se carga en un contenedor, y
mediante liofilización o una técnica similar, se transforma en una
preparación sólida, que se reconstituye para su uso. Se puede poner
una dosis en un solo contenedor. Alternativamente, se puede poner
una pluralidad de dosis en un solo contenedor.
El dihidrato de la presente invención
generalmente se administra a un ser humano adulto en una dosis
diaria de 0,01 a 1000 mg, preferentemente de 0,1 a 100 mg. La dosis
diaria se puede administrar una vez al día o dividida en 2 a 4
veces al día.
A continuación la presente invención se
describirá con mayor detalle por medio de ejemplos y ejemplos de
prueba, que no se deben interpretar como una limitación de la
invención a los mismos.
Se disolvió clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(1) (2,0 g) preparado mediante el procedimiento descrito en el
folleto de la Publicación internacional WO 99/20620 en agua (3 ml)
calentando a 80ºC. Posteriormente se añadió isopropanol (12 ml) a la
disolución con calentamiento. Después de que se hubo confirmado que
la mezcla era homogénea, la mezcla se dejó reposar durante toda la
noche a temperatura ambiente para su cristalización. Los cristales
precipitados de esta forma se recogieron por filtración, seguido de
secado a temperatura ambiente durante 24 horas, para dar así 1,76 g
de clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (80,0%).
Análisis elemental:
C_{15}H_{18}N_{3}O_{2}FS\cdotHCl\cdot2H_{2}O
Calculado: | C 45,51%; | H 5,86%; | N 10,61%; | Cl 8,96% | |
Hallado: | C 45,50%; | H 5,84%; | N 10,57%; | Cl 8,93%. |
El espectro de absorción de infrarrojos del
dihidrato medido por medio de un espectrofotómetro de infrarrojos
(AVATAR370, producto de Thermo Nicolet; método de ATR) presenta
picos de absorción atribuibles al dihidrato virtualmente a 854,
974, 1146, 1323, y 3418 cm^{-1} (Fig. 1, inferior). Los datos
específicos del número de ondas y la intensidad de los picos se
muestran en la Tabla 1. El espectro de absorción de los cristales
anhidros correspondientes se presentan en la Fig. 1 (superior) y los
picos de absorción se presentan en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 2 muestra un patrón de difracción de
rayos X en polvo del dihidrato obtenido por medio de un
difractómetro (Miniflex, producto de Rigaku Denki Kogyo). El
aparato se usó en el siguiente procedimiento. Como se muestra en la
Tabla 3, se observaron picos de difracción de rayos X atribuibles al
dihidrato a ángulos de difracción (2\theta) de 8,660, 15,240,
17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060, y 33,200º. La
anchura a la semi-altura (a una intensidad de 1/2),
el espaciado de planos cristalinos (valor de d), la intensidad de la
difracción de los rayos X (intensidad), y la intensidad relativa de
la difracción de los rayos X (intensidad relativa) de los picos
también se muestra en la Tabla 3.
El patrón de difracción de rayos X en polvo del
anhídrido correspondiente se muestra en la Fig. 3, y el ángulo de
difracción, la anchura a la semi-altura, el valor de
d, la intensidad, y la intensidad relativa de los picos de
difracción se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figs. 4 y 5 muestran los resultados de los
análisis técnicos llevados a cabo por medio de un analizador
(XRD-DSC, producto de Rigaku Denki Kogyo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1,
excepto que se usó etanol en lugar de isopropanol, para así producir
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
(1) (50,0 g) en agua (75 ml) calentando a 80ºC. Posteriormente, se
añadió acetona (300 ml) a la disolución con calentamiento. Después
de que se hubo confirmado que la mezcla era homogénea, la mezcla se
dejó reposar durante toda la noche a temperatura ambiente para su
cristalización. Los cristales precipitados de esta forma se
recogieron por filtración, seguido de secado a temperatura ambiente
durante 24 horas, para dar así 45,4 g de clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado (2) (82,5%).
P.f.: 258ºC
Análisis elemental: como
C_{15}H_{18}N_{3}O_{2}FS\cdotHCl\cdot2H_{2}O
Calculado: | C 45,51%; | H 5,86%; | N 10,61%; | Cl 8,96% | |
Hallado: | C 45,49%; | H 5,82%; | N 10,56%; | Cl 8,95%. |
\newpage
Ejemplo de prueba
1
El dihidrato de la presente invención producido
en el Ejemplo 1 se puso en contenedores sellables de manera que
cada contenedor incluía 1 g del dihidrato. Después del sellado,
estos contenedores se mantuvieron en termostatos a 40, 60 y 80ºC
durante 7 y 14 días, para así evaluar su estabilidad térmica. La
Tabla 5 muestra los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente de la Tabla 5, el
dihidrato de la presente invención presenta una elevada estabilidad
térmica incluso después de un almacenamiento a 40ºC, 60ºC, u 80ºC
durante dos semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de prueba
2
Cada uno del dihidrato de la presente invención
producidos en el Ejemplo 1 y el clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
anhidro (100 mg cada uno) se pusieron en un frasco de pesaje. El
frasco se dejó reposar en un contenedor mantenido a 25ºC y a una HR
del 33% o del 92%, con el contenedor abierto. El frasco de pesaje se
pesó a lo largo del tiempo, para así determinar el incremento en el
peso para evaluar la higroscopicidad. Las Figs. 6 y 7 muestran los
resultados.
Como resulta evidente de las Figs. 6 y 7, el
contenido en agua del compuesto anhidro se incrementó del 0 al 40%
con el transcurso del tiempo, que indica una mala estabilidad
higroscópica. En contraste, el dihidrato de la presente invención
no presentó cambio alguno en su contenido en agua, que indica una
excelente estabilidad higroscópica. El dihidrato de la presente
invención aún era estable incluso después del almacenamiento durante
dos semanas en las mismas condiciones.
Los resultados del análisis elemental, el
contenido en agua, la difracción en polvo de rayos X, y el espectro
de absorción de infrarrojos del dihidrato de la presente invención
producidos en los Ejemplos 1 y 3 se muestran colectivamente en la
Tabla 6.
Como resulta evidente de la Tabla 6, cuando se
empleó etanol o acetona como disolvente orgánico en lugar de
isopropanol, se obtuvieron los mismos resultados de análisis
elemental, contenido en agua, resultados de difracción en polvo de
rayos X, y espectro de absorción de infrarrojos que aquellos del
dihidrato.
De una manera similar a la del Ejemplo 3, se
produjeron dos lotes más del dihidrato de la presente invención. Se
confirmó la reproducibilidad de las propiedades físicas. La Tabla 7
muestra los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente de la Tabla 7, todos los
lotes presentaban las propiedades físicas características del
dihidrato, que incluyen el análisis elemental, el contenido en agua,
la difracción de rayos X en polvo, y el espectro de absorción de
infrarrojos. Los resultados indican que el dihidrato de la presente
invención se puede producir con una alta reproducibilidad en
producción a gran escala.
Claims (7)
1. Clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado.
2. Clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado como se describe en la reivindicación 1, que tiene un
contenido en agua del 8,80 al 9,40%, según se determina mediante el
método de Karl Fischer.
3. Clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado como se describe en la reivindicación 1 ó 2, que
presenta picos característicos, en un patrón de difracción de rayos
X en polvo, a un ángulo de difracción (2\theta) de 8,660, 15,240,
17,180, 25,100, 25,780, 26,780, 28,100, 30,060, y 33,200º.
4. Clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado como se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que presenta picos de absorción
característicos, en un espectro de absorción de infrarrojos,
próximos a 854, 974, 1146, 1323, y 3418 cm^{-1}.
5. Un procedimiento para producir clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado como se ha mencionado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende la disolución de clorhidrato
de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
en agua de 50 a 100ºC, posteriormente la adición de un disolvente
orgánico hidrófilo a la disolución, y el enfriamiento de la mezcla
de 0 a 30ºC.
6. Un procedimiento para la producción de
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado como se describe en la reivindicación 5, en el que el
agua se usa en una cantidad de 1,0 a 2,0 veces en peso con respecto
al clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina.
7. Un procedimiento para la producción de
clorhidrato de
(S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina
dihidratado como se ha descrito en la reivindicación 5 ó 6, en el
que la relación en peso de agua al disolvente orgánico hidrófilo es
de 1:2 a 1:6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004-344271 | 2004-11-29 | ||
JP2004344271 | 2004-11-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2345562T3 true ES2345562T3 (es) | 2010-09-27 |
Family
ID=36498130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05811715T Active ES2345562T3 (es) | 2004-11-29 | 2005-11-29 | Clorhidrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7858615B2 (es) |
EP (1) | EP1818329B1 (es) |
JP (1) | JP4016060B2 (es) |
KR (1) | KR101253369B1 (es) |
CN (1) | CN101068806B (es) |
AT (1) | ATE465159T1 (es) |
AU (1) | AU2005308060B2 (es) |
BR (1) | BRPI0517909B8 (es) |
CA (1) | CA2589237C (es) |
CY (1) | CY1112406T1 (es) |
DE (1) | DE602005020835D1 (es) |
DK (1) | DK1818329T3 (es) |
EA (1) | EA011283B1 (es) |
ES (1) | ES2345562T3 (es) |
HK (1) | HK1112898A1 (es) |
MX (1) | MX2007006322A (es) |
MY (1) | MY139797A (es) |
NO (1) | NO339021B1 (es) |
NZ (1) | NZ555560A (es) |
PL (1) | PL1818329T3 (es) |
PT (1) | PT1818329E (es) |
TW (1) | TWI354670B (es) |
WO (1) | WO2006057397A1 (es) |
ZA (1) | ZA200704201B (es) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006290827A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Kowa Co | 緑内障予防又は治療剤 |
KR101149954B1 (ko) | 2005-08-30 | 2012-06-01 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물 |
WO2008105058A1 (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
WO2008105442A1 (ja) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド誘導体 |
EP2179997B1 (en) * | 2007-07-02 | 2012-11-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound, and crystal thereof |
UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
CN103951624B (zh) | 2010-08-26 | 2019-04-16 | 兴和株式会社 | 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法 |
KR102177199B1 (ko) * | 2013-04-24 | 2020-11-10 | 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 | 안저질환 치료제 |
KR101846804B1 (ko) * | 2014-09-25 | 2018-04-06 | 코와 가부시키가이샤 | 리파수딜 함유 수성 조성물을 위한 의약 제제 |
US10369781B2 (en) * | 2015-01-08 | 2019-08-06 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Mobile printers |
CN107216311B (zh) * | 2016-03-21 | 2019-09-03 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法 |
CN106496189A (zh) * | 2016-10-10 | 2017-03-15 | 江苏礼华生物技术有限公司 | 盐酸Ripasudil晶型 |
CN107164328A (zh) * | 2017-06-30 | 2017-09-15 | 太仓卡斯特姆新材料有限公司 | 一种高稳定性mcf‑7乳腺癌细胞的复苏方法 |
EA202191339A1 (ru) | 2018-12-17 | 2021-08-27 | Д. Вестерн Терапьютикс Инститьют, Инк. | Новая форма изохинолинсульфонамида |
JP7398137B2 (ja) | 2019-06-21 | 2023-12-14 | コアンチョウ オキュサン オフサルミック バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | Rockプロテインキナーゼ阻害薬としてのイソキノリンの誘導体及びその使用 |
CN114644618A (zh) | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3734531B2 (ja) * | 1995-06-29 | 2006-01-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジン塩酸塩3水和物 |
KR100236853B1 (ko) * | 1995-07-03 | 2000-02-01 | 야마모토 카즈모토 | 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진 염산염 수화물 |
JP3834663B2 (ja) * | 1996-02-02 | 2006-10-18 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | イソキノリン誘導体及び医薬 |
JP4316794B2 (ja) * | 1997-10-22 | 2009-08-19 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | イソキノリン誘導体及び医薬 |
-
2005
- 2005-11-28 MY MYPI20055550A patent/MY139797A/en unknown
- 2005-11-29 DE DE602005020835T patent/DE602005020835D1/de active Active
- 2005-11-29 ES ES05811715T patent/ES2345562T3/es active Active
- 2005-11-29 ZA ZA200704201A patent/ZA200704201B/xx unknown
- 2005-11-29 AT AT05811715T patent/ATE465159T1/de active
- 2005-11-29 NZ NZ555560A patent/NZ555560A/en unknown
- 2005-11-29 DK DK05811715.1T patent/DK1818329T3/da active
- 2005-11-29 US US11/720,288 patent/US7858615B2/en active Active
- 2005-11-29 KR KR1020077010553A patent/KR101253369B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-11-29 CN CN2005800409718A patent/CN101068806B/zh active Active
- 2005-11-29 PT PT05811715T patent/PT1818329E/pt unknown
- 2005-11-29 AU AU2005308060A patent/AU2005308060B2/en not_active Ceased
- 2005-11-29 CA CA2589237A patent/CA2589237C/en active Active
- 2005-11-29 TW TW094141939A patent/TWI354670B/zh active
- 2005-11-29 EP EP05811715A patent/EP1818329B1/en not_active Not-in-force
- 2005-11-29 EA EA200701156A patent/EA011283B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-11-29 BR BRPI0517909A patent/BRPI0517909B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-29 WO PCT/JP2005/021844 patent/WO2006057397A1/ja active Application Filing
- 2005-11-29 PL PL05811715T patent/PL1818329T3/pl unknown
- 2005-11-29 MX MX2007006322A patent/MX2007006322A/es active IP Right Grant
- 2005-11-29 JP JP2006547928A patent/JP4016060B2/ja active Active
-
2007
- 2007-05-09 NO NO20072382A patent/NO339021B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-22 HK HK08101944.7A patent/HK1112898A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-16 CY CY20101100669T patent/CY1112406T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2345562T3 (es) | Clorhidrato de (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina dihidratado. | |
ES2730679T3 (es) | Sal de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-D-arabinofuranosil)citosina | |
ES2968174T3 (es) | Forma en estado sólido de succinato de ribociclib | |
TW200944508A (en) | Novel solid forms of bendamustine hydrochloride | |
BRPI0714886B1 (pt) | Sais de benzodiazepina, seus usos e seus processos de preparação, e composição farmacêutica | |
US11471471B2 (en) | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions | |
BR112015031619B1 (pt) | Formas cristalinas i e iii de cloridrato de 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1h,3h)-pirimidinodiona, composição farmacêutica e método de produção | |
ES2754548T3 (es) | Forma cristalina de bisulfato inhibidor de quinasa JAK y un método de preparación del mismo | |
ES2814499T3 (es) | Formas en estado sólido de sales de Nilotinib | |
ES2893424T3 (es) | Sal de derivado de cefalosporina, su forma sólida cristalina y método para producirla | |
CN109311831B (zh) | 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法 | |
TWI707851B (zh) | 哌嗪化合物的新穎結晶 | |
JP7425482B2 (ja) | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 | |
ES2809556T3 (es) | Azina orbital-fumarato, hidrato, forma cristalina y método de preparación de los mismos | |
JP7282787B2 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの結晶 | |
EP3517529B1 (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
EA043012B1 (ru) | Новая форма изохинолинсульфонамида | |
JPWO2004039816A1 (ja) | セフェム化合物の無機酸塩の結晶 |