CN103951624B - 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法 - Google Patents

1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103951624B
CN103951624B CN201410161940.9A CN201410161940A CN103951624B CN 103951624 B CN103951624 B CN 103951624B CN 201410161940 A CN201410161940 A CN 201410161940A CN 103951624 B CN103951624 B CN 103951624B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound represented
compound
reaction
manufacturing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410161940.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103951624A (zh
Inventor
五味宣明
扇谷忠明
涩谷公幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of CN103951624A publication Critical patent/CN103951624A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103951624B publication Critical patent/CN103951624B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Abstract

本发明提供一种式（Ⅳ）所示的1,4‑二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法，其特征在于：在溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，使式（Ⅴ）所示的化合物反应，式（Ⅴ）中，R3表示C1‑4烷基，Ns表示对硝基苯磺酰基，P1表示氢、C1‑6烷氧基羰基、C6‑10芳基C1‑3烷基或C6‑10芳基C1‑3烷氧基羰基，式（Ⅳ）中，R3、P1和Ns与所述式（Ⅴ）相同。

Description

1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法
本案是申请日为2011年8月25日、申请号为201180040996.3、发明名称为“异喹啉 衍生物或其盐的新制造方法”的分案申请
技术领域
本发明涉及以脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗为代表，特别能够用作青光眼治疗药的异喹啉衍生物或其盐的制造方法。
背景技术
已知(S)-(-)-1-(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷是以下式(Ⅰ)：
表示的化合物，特别是其盐酸盐-二水合物为水溶性的结晶，无吸湿性，化学稳定性优异，因此能够用作医药品(参照专利文献1和2)。这些异喹啉-5-磺酰胺化合物，已知能够用于脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗剂，特别能够用于青光眼的预防和治疗剂(参照专利文献1～5)。
以往，上述化合物的制造方法，例如，报告有利用下述制造工序所示的专利文献1中记载的方法进行制造的方法(制造方法1-A)。
即，该方法是通过在三乙胺存在下在二氯甲烷中使(S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(3)和5-氯磺酰基-4-氟异喹啉(2)反应，合成化合物(4)(第1工序)，接着，通过在二氯甲烷中加入三氟乙酸，将所得到的化合物(4)去保护(第2工序)，制造所希望的化合物(1)。
另外，作为用于制造上述化合物(1)的重要中间体的(S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(3)，已知例如能够利用如下的方法制造(制造方法1-B；参照专利文献1)。
另外，另一方面，已知化合物(1)也能够利用如下所示的制造路线(制造方法2)制造(参照专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1999/20620号小册子
专利文献2：国际公开第2006/057397号小册子
专利文献3：国际公开第1997/028130号小册子
专利文献4：日本特开2006－348028号公报
专利文献5：日本特开2006－290827号公报
发明内容
发明所要解决的课题
但是，上述制造方法1-A，虽然能够用于以小规模的实验室中的制造，但如果着眼于工业上的大量制造，则因为在对环境有害的卤化烃类溶剂中实施化合物(2)和(3)的偶联工序，所以存在对环境造成显著不良影响的问题。因此，在实际中尝试了在专利文献1的说明书中也记载的卤化烃类以外的溶剂、例如二噁烷、四氢呋喃等，本偶联反应确实进行了一部分，但是明确了存在即使延长反应时间，原料也会残留，反应不完全，收率至多停留在30％的问题。另外，二噁烷难以在环境中分解，除去也困难，对人有刺激性，已知作为可能具有引起脑、肾脏、肝脏的障碍的化合物，故而不理想。
另外，当尝试利用上述制造方法1-B在实际中制造化合物(3)时，明确了难以具有再现性地以良好收率得到目的化合物。即，在该制造路线中，在形成1,4-二氮杂环庚烷环时，在二甲基亚砜中使用氢化钠，但在实际尝试进行该工序时，不能具有再现性地以高收率得到目的化合物。另外，因为该方法是利用通过不稳定的中间体的合成路线进行的方法，所以明确了容易向其他化合物转换。因为该稳定性影响反应的再现性，所以暴露出本制造工序的潜在问题和局限。
另一方面，如果想要用上述制造方法2在实际中进行大量制造，就会遇到各种问题。例如，在多达8个工序的串联型制造方法的各个阶段中形成的副产物，每当经过一个工序时都作为杂质积累，得到更加复杂的杂质分布。因此，为了精制到作为医药品要求的纯度为止，必须重复繁琐的再结晶，例如，即使在实验室中的收率良好，在实际的大量制造中总收率也会显著下降，判断没有真正的工业上的可利用性。如果从医药品制造中要求的GMP工序管理的观点考虑这些问题，就能够整理如下。
1)需要多达8个工序的繁琐且大量的管理工序；2)在第3工序的使3-氨基-1-丙醇反应的工序中，混合存在有除去困难的位置异构体；3)在第4工序中为了除去位置异构体的混合物，需要利用草酸盐的结晶化精制；4)由于在第5工序中从草酸盐转化为游离碱时的分液提取操作而混入水分；5)在第6工序中用于从化合物(6)向化合物(1)的闭环的光延反应中需要水分管理；6)由于闭环反应的再现性不良，所以产生追加试剂等的偏差管理；7)在第7工序中光延反应后的杂质除去中需要繁琐的精制，造成分离收率下降。在稳定地供给要求高化学纯度的医药品成分上，这些是必须解决的问题。
因此，本发明的目的在于提供包含上述式(1)所示的化合物的异喹啉衍生物或其盐的环保的简便且以高纯度、高收率的具有良好再现性的新制造方法。
用于解决课题的方法
本发明的发明人鉴于这样的情况深入研究，发现了在下式所示的最终目的物的制造工序中，
(式中，X1表示氟、氯、溴或碘，R1、R2和R3相互相同或不同，表示C1-4烷基，P表示保护基，m表示0～3的整数，n表示0～3的整数。)
在化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的偶联工序中能够优选使用的溶剂为腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂或脲类溶剂，当使用这些溶剂时就能够在极短时间内大致定量地转换为目的物。通过使用这些溶剂，能够不必使用对环境造成显著不良影响的卤化烃类溶剂且在维持高收率的同时，以大规模进行该偶联工序。如果再考虑除去溶剂等反应后的处理，就发现在这些溶剂中乙腈是最适合的。另外发现通过在去保护工序中，在乙酸乙酯溶剂中也使用盐酸，能够将目的化合物(Ⅰ)作为盐酸盐的结晶体分离，因此不经过繁琐的蒸馏除去溶剂的操作，能够以更简易的操作程序得到目的化合物(Ⅰ)。还因为在本去保护工序中不必使用卤化烃类溶剂，所以也没有危害环境的危险。
另外还发现在作为偶联工序中的重要中间体的化合物(Ⅱ)的大量制造中，相比于现有方法，能够再现性良好地以高纯度、高收率导出目的化合物。即，在本方法中排除了在对环境有害的卤化烃类溶剂中的制造，能够以高纯度、高收率导出各中间体。另外，以避免在形成1,4-二氮杂环庚烷环时在二甲基亚砜中使用氢化钠的反应中遇到的各种问题为目的，为了实现在更和缓的条件下的闭环反应，作为保护基取代苄氧基羰基而使用邻硝基苯磺酰基(nosyl)进行光延反应，由此，成功地将全部制造工序缩短1个工序，并且没有伴随光学纯度的下降，得到所希望的目的化合物。
即，本发明涉及以下内容。
[1]一种式(Ⅰ)所示的化合物或其盐的制造方法，
(式中，R1表示C1-4烷基，R2和R3相互相同或不同，表示C1-4烷基，m和n表示0～3的整数。)该制造方法的特征在于，包括：
在选自腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和脲类溶剂中的至少1种溶剂与碱的存在下，使式(Ⅲ)所示的化合物或其盐与式(Ⅱ)所示的化合物反应的工序。
(式中，X1表示氟、氯、溴或碘，R1表示C1-4烷基，m表示0～3的整数。)
(式中，R2和R3相互相同或不同，表示C1-4烷基，n表示0～3的整数，P表示C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基C1-3烷基或C6-10芳基C1-3烷氧基羰基。)
[2]在上述[1]中记载的制造方法，其中，上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，m和n分别为0。
[3]在上述[1]或[2]中记载的制造方法，其中，上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R3为甲基。
[4]在上述[1]～[3]中任一项中记载的制造方法，其中，上述溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基亚丙基脲和乙腈中的至少1种溶剂。
[5]在上述[1]～[4]中任一项中记载的制造方法，其中，上述溶剂为乙腈。
[6]在上述[1]～[5]中任一项中记载的制造方法，其中，相对于上述式(Ⅲ)所示的化合物，上述溶剂的量为1～40倍量(v/w)。
[7]在上述[1]～[6]中任一项中记载的制造方法，其中，上述碱为叔胺。
[8]在上述[1]～[7]中任一项中记载的制造方法，其中，
还包括在溶剂中，在膦试剂和偶氮试剂的存在下，使式(Ⅴ)所示的化合物反应，制造式(Ⅳ)所示的化合物的工序。
(式中，R3表示C1-4烷基，Ns表示邻硝基苯磺酰基，P表示C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基C1-3烷基或C6-10芳基C1-3烷氧基羰基。)
(式中，R3、Ns和P与上述相同。)
[9]在上述[8]中记载的方法，其中，上述膦试剂为三苯基膦，上述偶氮试剂为偶氮二羧酸二异丙酯。
[10]在上述[1]～[7]中任一项所述的制造方法，其中，还包括在溶剂中，在膦试剂和偶氮试剂的存在下，使式(Ⅵ)所示的化合物反应，制造式(Ⅱ-3)所示的化合物的工序。
(式中，R3表示C1-4烷基，Ns表示邻硝基苯磺酰基。)
(式中，R3和Ns与上述相同。)
[11]在上述[10]中记载的制造方法，其中，上述膦试剂为三苯基膦，上述偶氮试剂为偶氮二羧酸二异丙酯。
[12]在上述[10]或[11]中记载的制造方法，其中，还包括使用阳离子交换树脂进行精制的工序。
[13]在上述[1]～[9]中任一项记载的制造方法，其中，还包括在选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯中的至少1种溶剂和盐酸的混合溶剂中，将式(Ⅰ-3)所示的化合物的叔丁氧基羰基去保护的工序。
(式中，R1、R2和R3相互相同或不同，表示C1-4烷基，m表示0～3的整数，n表示0～3的整数，Boc表示叔丁氧基羰基。)
发明的效果
根据本发明，就对环境没有不良影响，即使是大规模也能够以高收率且高纯度制造能够用于脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗，特别用于青光眼的预防和治疗的上述式(Ⅰ)所示的化合物或其盐。具体而言，在上述式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示的化合物的偶联反应中，能够对环境没有不良影响，即使是大规模也能够以高收率且高纯度制造目的物，在上述式(Ⅱ)所示的化合物的制造中，即使是大规模也能够以高收率制造目的物。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
[制造方法]
本发明涉及的式(Ⅰ)所示的化合物或其盐，能够利用在下述合成路线1和2中表示的方法制造。其中，可以根据需要将官能团保护进行各反应，作为保护、去保护条件一般可以使用的方法，能够参考(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley&Sons,Inc.)进行。
[合成路线1：1,4-二氮杂环庚烷衍生物的合成]
(式中各记号与上述相同。)
[合成路线2：最终化合物的合成]
(式中各记号和上述相同。)
作为在R1、R2和R3中所定义的C1-4烷基，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。合成路线1和2中，P例如为C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基C1-3烷基或C6-10芳基C1-3烷氧基羰基。其中，作为C1-6烷氧基羰基，能够列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等。作为C6-10芳基C1-3烷基，能够列举苯甲基等。作为C6-10芳基C1-3烷氧基羰基，例如，能够列举苯甲氧基羰基等。m和n表示0～3的整数，但都优选为0。R3特别优选为甲基。
[反应工序1]
反应工序1能够通过在膦试剂和偶氮试剂的存在下，使化合物(Ⅴ)在溶剂中反应而进行。其中，作为膦试剂，例如，能够使用三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三异丁基膦、三环己基膦等的三烷基膦类、三苯基膦等的三芳基膦类等。作为偶氮试剂，例如能够使用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)、1,1-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、1,1'-偶氮双(N,N'-二异丙基甲酰胺)(TIPA)、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6-四氮杂环辛烷-2,5-二酮(DHAD)等。另外，也可以取代偶氮试剂而使用亚乙基二羧酸试剂。作为亚乙基二羧酸试剂，例如，能够使用马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、富马酸二甲酯、富马酸二乙酯等。作为溶剂，例如，能够单独或组合使用四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲醚等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，甲醇、乙醇等的醇类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等的酰胺类溶剂，乙腈、丙腈等的腈类溶剂。
作为膦试剂，优选使用三芳基膦类，特别优选使用三苯基膦。另外，作为偶氮试剂，优选使用偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。在反应中使用的膦试剂的量，相对于化合物(Ⅴ)，优选为1.1～1.6摩尔当量。在反应中使用的偶氮试剂的量，相对于化合物(Ⅴ)，优选为1.1～1.6摩尔当量。作为溶剂，优选使用醚类溶剂，特别优选使用四氢呋喃。在本工序中能够使用的溶剂的量没有特别限定，相对于化合物(Ⅴ)为5～15倍量(v/w)。反应条件没有特别限制，例如，该反应能够在室温进行2～26小时。即使以大规模进行制造时，本工序也能够以高收率得到目的化合物，其中所谓的大规模，没有严格限定，例如，指的是得到500g以上、优选1kg以上、更优选5kg以上的目的化合物的情况。
作为原料的化合物(Ⅴ)能够按照在专利文献1中记载的方法制造。即，例如能够按照下述的反应式制造。
(式中，R3、P和Ns与上述相同。Ms表示甲磺酰基。)
在碱的存在下使2-硝基苯磺酰氯与化合物(Ⅸ)反应，得到邻硝基苯磺酰基酰胺体(Ⅷ)，接着，使甲磺酰氯与其反应，得到甲磺酰体(Ⅶ)。使3-氨基丙醇与该甲磺酰体(Ⅶ)反应，再将氨基保护，由此能够制造化合物(Ⅴ)。
[反应工序2]
在反应工序2中，通过在弱碱和溶剂存在下，使硫醇化合物作用，进行化合物(Ⅳ)的去保护，能够制造化合物(Ⅱ-2)。作为能够在反应中使用的硫醇化合物，没有特别限定，例如，可以列举硫苯酚、1-十二烷基硫醇、巯基乙酸等。1-十二烷基硫醇，与硫苯酚不同，不放出恶臭因此能够优选使用。硫醇化合物的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅳ)，能够使用1摩尔当量或过剩量。作为能够在反应中使用的弱碱，没有特别限定，例如，可以列举碳酸氢钾、碳酸氢钠等的碱金属碳酸氢盐，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等的碱金属碳酸盐，三乙胺、二异丙基乙胺等的有机碱。弱碱的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅳ)为1.5～2.0摩尔当量。
作为溶剂，例如，能够单独或组合使用四氢呋喃、二乙醚等的醚类溶剂，甲醇、乙醇等的醇类溶剂，乙腈、丙腈等的腈类溶剂，水等。其中，优选使用乙腈。在反应中使用的溶剂的量，相对于化合物(Ⅵ)，优选为5～15倍量(v/w)。反应条件没有特别限定，该反应例如能够在室温～60℃进行1～24小时。
其中，本工序2的去保护，除了上述方法以外，还能够按照在公知的文献或书籍(例如，Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition,John Wiley&Sons,Inc等)中记载的方法进行。
[反应工序3]
反应工序3是在碱和溶剂存在下，使化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)偶联的反应。在本工序中，使用环保且用于使反应有效地进行的溶剂。在本工序中能够使反应有效进行的溶剂为乙腈、丙腈或丁腈等的腈类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等的酰胺类溶剂，二甲基亚砜(DMSO)等的亚砜类溶剂，N,N-二甲基亚丙基脲(DMPU)等的脲类溶剂。在这些溶剂之中，如果考虑溶剂的除去等反应后的处理，就优选使用腈类溶剂，特别优选使用乙腈。在使用这些以外的溶剂、例如使用在专利文献1中记载的溶剂时，即使在实验室水平的小规模时能够高收率地制造目的物，在大规模时也会产生溶剂蒸馏除去等的问题、收率非常低的问题。另外，如后述试验例1所示，如果使用这些以外的溶剂，就会存在反应效率变得非常低的问题。另外，在使用二氯甲烷时，即使在大规模时也能够以高收率得到目的物，但有对环境带来显著不良影响的问题。在反应中使用的溶剂的量，相对于化合物(Ⅲ)优选为1～40倍量(v/w)，更优选为5～15倍量(v/w)。相对于化合物(Ⅲ)使用约10倍量(v/w)的溶剂时，反应以最高效率进行。
作为能够使用的碱，例如，可以列举吡啶、三甲吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等的有机碱，氢化锂、氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物，碳酸氢钾、碳酸氢钠等的碱金属碳酸氢盐，碳酸钾、碳酸钠等的碱金属碳酸盐，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱金属氢氧化物等的无机碱。优选列举有机碱，更优选列举三乙胺等的叔胺。在反应中使用的碱的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅲ)为1.5～3.0摩尔当量。反应条件没有特别限定，但在0℃～10℃、1～3小时就为充分。更具体而言，能够通过在冰水冷却下使之反应1～3小时完成。另外，也可以在冰水冷却下搅拌30分钟～1小时后，使之在室温反应10～15小时来进行该反应。本工序即使以大规模进行制造时，也能够以高收率得到目的化合物，其中所谓的大规模没有严格限定，例如，指的是得到100g以上、优选为300g以上、更优选1kg以上的目的化合物的情况。
[反应工序4]
反应工序4是进行化合物(Ⅰ-2)的去保护来制造化合物(Ⅰ)的工序。去保护反应优选通过使酸与化合物(Ⅰ-2)反应来进行。作为能够在反应中使用的酸，没有特别限定，例如，能够列举盐酸、硫酸等的无机酸，甲酸、三氟乙酸等的有机酸。酸的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅰ-2)能够使用1摩尔当量或过剩量。作为溶剂，例如，能够单独或组合使用四氢呋喃、二乙醚等的醚类溶剂，甲醇、乙醇等的醇类溶剂，乙腈、丙腈等的腈类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等的酯类溶剂，水等。在反应中使用的溶剂的量，相对于化合物(Ⅰ-2)，优选为5～25倍量(v/w)。作为组合，特别优选盐酸和乙酸乙酯。反应条件没有特别限制，例如，该反应能够在冰冷却下进行10分钟～3小时。
其中，本工序4的去保护，能够按照在公知的文献或书籍(例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis Forth Edition，John Wiley&Sons，Inc等)中记载的方法进行。例如，能够使用在该文献等中记载的酸进行去保护的方法和由氢解反应进行去保护。
[合成路线3：1,4-二氮杂环庚烷衍生物的合成(其它途径)]
(式中，各记号与上述相同。)
[反应工序5]
反应工序5是通过在膦试剂和偶氮试剂的存在下，在溶剂中使化合物(Ⅵ)反应而进行的工序。其中，作为膦试剂，例如，能够使用在上述反应工序1中列举的膦试剂等。作为偶氮试剂，例如，能够使用在上述反应工序1中列举的偶氮试剂等。另外，也能够取代偶氮试剂，而使用亚乙基二羧酸试剂。作为亚乙基二羧酸试剂，例如，能够使用在上述反应工序1中列举的亚乙基二羧酸试剂等。作为溶剂，例如，能够单独或组合使用四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲醚等的醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烃类溶剂，甲醇、乙醇等的醇类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等的酰胺类溶剂等。
作为膦试剂，优选使用三芳基膦类，特别优选使用三苯基膦。另外，作为偶氮试剂，优选使用偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。在反应中使用的膦试剂的量，相对于化合物(Ⅵ)，优选为1.1～1.6摩尔当量。在反应中使用的偶氮试剂的量，相对于化合物(Ⅵ)，优选为1.1～1.6摩尔当量。作为溶剂，优选使用醚类溶剂，特别优选使用四氢呋喃。能够在本工序中使用的溶剂的量没有特别限定，相对于化合物(Ⅵ)为5～15倍量(v/w)。反应条件没有特别限定，例如，该反应能够在5℃以下进行2～26小时。本工序即使在以大规模进行制造时，也能够以高收率得到目的化合物，其中所谓的大规模，没有严格限定，例如，指的是得到500g以上、优选得到1kg以上、更优选得到5kg以上的目的化合物的情况。另一方面，为了以大规模高收率地得到目的化合物(Ⅱ-3)，优选在本工序的反应结束后，以酸性型阳离子交换树脂精制化合物(Ⅱ-3)。能够使用的阳离子交换树脂没有特别限定，能够列举Amberlyst 15TM(陶氏化学公司生产)、DIAIONTM RCP160M(三菱化学株式会社生产)、DOWEXTM MAC-3(陶氏化学公司生产)等。这些阳离子交换树脂，不论是强酸性型或弱酸性型，只要是酸性型阳离子交换树脂，任意1种都能够使用。
[反应工序6]
反应工序6是保护化合物(Ⅱ-3)的氨基而制造化合物(Ⅳ)的工序。保护反应能够通过在碱存在下使保护试剂与化合物(Ⅱ-3)反应而进行。作为化合物(Ⅱ-3)的氨基的保护试剂，只要是上述P所示的保护基，即，给予C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基C1-3烷基或C6-10芳基C1-3烷氧基羰基等的试剂，就没有特别限定，例如，可以列举二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯等。作为在与这些保护试剂的反应中能够使用的碱，没有特别限定，例如，可以列举碳酸钾、吡啶、三乙胺等。保护试剂的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅱ-3)，能够使用1摩尔当量或过剩量。另外，碱的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅱ-3)，能够使用1摩尔当量或过剩量。作为溶剂，例如，能够单独或组合使用四氢呋喃、二乙醚等的醚类溶剂，甲醇、乙醇等的醇类溶剂，乙腈、丙腈等的腈类溶剂，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等的酯类溶剂，水等。在反应中使用的溶剂的量，相对于化合物(Ⅱ-3)优选为5～25倍量(v/w)。反应条件没有特别限制，例如，该反应能够在5℃以下进行10分钟～6小时。
其中，本工序6的保护能够按照公知的文献或书籍(例如，Protective Groups inOrganic Synthesis Forth Edition，John Wiley&Sons，Inc等)中记载的方法进行。
[反应工序7]
在反应工序7中，能够通过在弱碱和溶剂的存在下，使硫醇化合物作用来进行化合物(Ⅳ)的去保护，制造化合物(Ⅱ-2)。作为能够在反应中使用的硫醇化合物没有特别限定，例如，可以列举硫苯酚、1-十二烷基硫醇、巯基乙酸等。1-十二烷基硫醇与硫苯酚不同，不放出恶臭因此能够优选使用。硫醇化合物的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅳ)，能够使用1摩尔当量或过剩量。作为能够在反应中使用的弱碱，没有特别限定，例如，可以列举碳酸氢钾、碳酸氢钠等的碱金属碳酸氢盐，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等的碱金属碳酸盐，三乙胺、二异丙基乙胺等的有机碱。弱碱的量没有特别限定，通常，相对于化合物(Ⅳ)为1.5～2.0摩尔当量。
作为溶剂，例如，能够单独或组合使用四氢呋喃、二乙醚等的醚类溶剂，甲醇、乙醇等的醇类溶剂，乙腈、丙腈等的腈类溶剂，水等。其中，优选使用乙腈。在反应中使用的溶剂的量，相对于化合物(Ⅳ)，优选为5～15倍量(v/w)。反应条件没有特别限制，例如，该反应能够在室温～60℃进行1～24小时。
其中，本工序7的去保护，除了上述方法以外，还能够按照公知的文献或书籍(例如，Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition，John Wiley&Sons，Inc等)中记载的方法进行。
作为化合物(Ⅰ)或(Ⅲ)的盐没有特别限制，例如，能够列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的共轭盐或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的共轭盐等。作为本发明涉及的化合物(Ⅰ)的盐，特别优选盐酸盐。
在上述各反应中得到的中间体和目的物，能够根据需要通过有机合成化学所经常使用的精制方法，例如过滤、提取、清洗、干燥、浓缩、再结晶、各种色谱等进行分离、精制。另外，对于中间体，也能够不加以特别精制地供给接下来的反应。
另外，各种异构体能够应用利用各种异构体之间的物理化学性质的差异的通常方法进行分离。外消旋混合物能够通过形成例如与酒石酸等一般的光学活性酸的非对映异构体盐而进行光学拆分的方法或通过使用光学活性柱色谱的方法等一般的外消旋体拆分法，得到光学上纯的异构体。另外，非对映异构体混合物，例如能够通过分次结晶或各种色谱等拆分。另外，光学活性的化合物也能够通过使用适当的光学活性原料制造。
实施例
以下，通过实施例和试验例具体说明本发明，但本发明不受它们任何限定。其中，在下述实施例中使用的缩写词表示下述意义。
s：单重(singlet)
d：双重(doublet)
t：三重(triplet)
q：四重(quartet)
m：多重(multiplet)
br：宽(broad)
J：耦合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H-NMR：质子核磁共振谱
％ee：对映体过量率(enantiomeric excess)
TLC：薄层色谱(thin layer chromatography)
实施例1：(S)-4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的制造方法
(ⅰ)(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺的制造
在精制水(10.5L)中溶解(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(2.6kg、35mol)，加入碳酸氢钠(4.4kg、52mol)，在内部温度(internal temperature)-8～-6℃的范围加入在四氢呋喃(10.2L)中溶解的2-硝基苯磺酸酰氯(7.3kg、33mol)。然后，在室温搅拌反应液39小时，用TLC确认2-硝基苯磺酸酰氯消失后，进行过滤。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥，进行过滤、减压浓缩。使残渣从石油醚/乙酸乙酯中结晶，得到白色固体的目的物(7.5kg、收率82.4％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.85(1H，br s)，3.47－3.66(3H，m)，5.48(1H，d，J＝6.8Hz)，7.72－7.79(2H，m)，7.86－7.92(1H，m)，8.15－8.20(1H，m).
熔点：82-83℃
(ⅱ)(S)-N-(1-甲磺酰氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺的制造
在二氯甲烷(32L)中溶解(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(6.20kg、23.8mol)，在内部温度10℃以下加入4-甲基吗啉(3.13kg、30.9mol)。将反应液冷却到0℃，在内部温度-5～0℃的范围加入在二氯甲烷(2L)中溶解的甲磺酰氯(3.27kg、28.5mol)。然后，在室温搅拌反应液20小时。用TLC确认原料消失后，在反应液中加入精制水进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥，进行过滤、减压浓缩，得到黄色固体的目的物(7.30kg、收率90.7％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，3.00(3H，s)，3.84－3.94(1H，m)，4.11－4.19(2H，m)，5.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74－7.80(2H，m)，7.88－7.94(1H)，8.14－8.20(1H，m).
熔点：125-126℃
(ⅲ)(S)-叔丁基3-羟基丙基(2-(2-硝基苯磺酰胺)丙基)氨基甲酸酯的制造
使3-氨基丙醇(1.59kg、21.2mol)、碳酸钾(7.45kg、53.9mol)悬浮在乙腈(24L)中，在70℃搅拌。在所得到的反应液中，在70℃以2小时滴加在乙腈(48L)中溶解的(S)-N-(1-甲磺酰氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(6.00kg、17.7mol)。再搅拌反应液3小时后，用TLC确认原料消失，冷却到室温。在精制水中注入反应液，用石油醚∶乙酸乙酯(1∶2)清洗。在内部温度20℃以下，以40分钟在水层中滴加二碳酸二叔丁酯(4.00kg、18.3mol)，在室温搅拌30分钟。用TLC确认原料消失，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯提取滤液。将有机层减压浓缩到1/3，加入0.5当量盐酸，过滤除去析出物。将滤液分液，用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩，得到黄色油状物的目的物(7.00kg、收率94.7％)。
1H－NMR(DMSO－d6，100℃)δ：0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(9H，s)，1.52－1.60(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝14.1，7.0Hz)，3.11(2H，ddd，J＝7.0，7.0，2.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.1，7.0Hz)，3.35(2H，t，J＝6.3Hz)，3.58－3.68(1H，m)，7.55(1H，br)，7.79－7.89(3H，m)，7.98－8.03(1H，m).
(ⅳ)(S)-叔丁基4-(2-硝基苯磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
在氮气流下，在四氢呋喃(60L)中溶解(S)-叔丁基-3-羟基丙基-2-(2-硝基苯磺酰胺)丙基氨基甲酸酯(7.00kg、16.8mol)、三苯基膦(4.90kg、18.7mol)，在内部温度5℃以下以2小时滴加偶氮二羧酸二异丙酯(4.60kg、22.7mol)。在室温搅拌反应液7小时，用TLC确认原料消失，进行减压浓缩。在所得到的残渣中加入石油醚∶甲基叔丁基醚(12.5∶1)，剧烈搅拌。过滤除去析出物，将滤液减压浓缩后，在残渣中加入石油醚，剧烈搅拌。过滤除去析出物进行干燥，得到黄色固体的目的物(5.00kg、收率74.5％)。
1H－NMR(DMSO－d6，80℃)δ：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(9H，s)，1.65－1.72(2H，m)，3.05－3.14(2H，m)，3.25(1H，ddd，J＝15.6，7.0，7.0Hz)，3.63(2H，dd，J＝15.6，5.4Hz)，3.73(1H，ddd，J＝15.6，4.0，4.0Hz)，4.22－4.30(1H，m)，7.79－7.88(3H，m)，7.98(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz).
熔点：113-114℃
(ⅴ)(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
在乙腈(20L)中溶解(S)叔丁基-4-(2-硝基苯磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(2.60kg、6.51mol)，加入碳酸钾(1.79kg、13.0mol)。在反应液中，在内部温度20℃以下以6小时滴加硫苯酚(2.15kg、19.51mol)，在20℃搅拌18小时。用TLC确认原料消失后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。在冰水中溶解残渣，用2当量盐酸调整到pH3附近后，用乙酸乙酯清洗。用碳酸钾将水层调整到pH9附近后，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥有机层，进行过滤、减压浓缩，得到黄色油状物的目的物(1.20kg、收率85.7％)。气相色谱测定的结果，所得到的目的物的化学纯度为97.5％。使用邻硝基苯磺酰氯进行衍生物化后，测定光学纯度，结果为99.9％ee。从(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇到(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的总收率为45.2％。
1H－NMR(DMSO－d6，100℃)δ：0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.53－1.63(m，1H)，1.69－1.78(m，1H)，2.42－2.49(m，1H)，2.60－2.68(m，1H)，2.70－2.79(m，1H)，2.97(ddd，J＝14.0，4.6，4.6Hz，1H)，3.17(ddd，J＝14.0，7.7，5.8Hz，1H)，3.54(ddd，J＝14.0，6.3，5.8Hz，1H)，3.60(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H).
(ⅵ)(S)-叔丁基4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
在氩气流下，在乙腈(45.2kg)中溶解(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(2.76kg、12.9mol)和三乙胺(2.97kg、29.3mol)，在冰水冷却下加入4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(3.30kg、11.7mol)，用乙腈(6.45kg)充分清洗，在冰水冷却下搅拌2小时。用高效液体色谱(HPLC)确认原料消失后，蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯(74.3kg)、5％碳酸氢钠溶液(66.0kg)进行提取。用水(66.0kg)、20％氯化钠水溶液(33.0kg)清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，作为黄色无定形物得到目的物(5.18kg、定量)。
1H－NMR(CDCl3)δ：0.82(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.03(1.5H，d，J＝6.8Hz)，1.50(9H，s)，1.74－2.11(2H，m)，3.15－3.39(3H，m)，3.62－3.74(2H，m)，3.78－3.86(0.5H，m)，3.97－4.05(0.5H，m)，4.17(0.5H，dd，J＝11.6，6.5Hz)，4.29(0.5H，dd，J＝11.2，6.1Hz)，7.73(1H，t，J＝7.8Hz)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，8.56(1H，d，J＝7.1Hz)，8.60(1H，dd，J＝24.4，7.6Hz)，9.15(1H，s).
1H－NMR(DMSO－d6，80℃)δ：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(9H，s)，1.66－1.74(2H，m)，3.06－3.39(3H，m)，3.59－3.76(3H，m)，4.16－4.26(1H，m)，7.86－7.92(1H，m)，8.43(1H，d，J＝7.6Hz)，8.50(1H，d，J＝8.3Hz)，8.61(1H，t，J＝2.4Hz)，9.31(1H，s).
(ⅶ)(S)-4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的制造
在氩气流下，在4N盐酸/乙酸乙酯(51.7kg)中在冰水冷却下滴加在乙酸乙酯(8.90kg)中溶解的(S)-叔丁基4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(4.95kg、11.7mol)，用乙酸乙酯(3.56kg)充分清洗。在冰水冷却下搅拌2小时，过滤除去析出物，用乙酸乙酯(8.90kg)清洗，减压下干燥所得到的固体，得到白色固体。在冰水冷却下在3.6％氢氧化钠溶液(41.0kg)中分割添加该固体，用甲苯(34.3kg)提取2次。用20％氯化钠水溶液(39.5kg)清洗所合并的有机层后，蒸馏除去溶剂，作为黄色无定形物得到目的物(3.53kg、收率93.3％)。由HPLC分析结果，纯度为99.8％。光学纯度测定的结果为99.9％ee。
1H－NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.66－1.91(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝14.6，8.8Hz)，2.70(1H，ddd，J＝14.4，9.8，3.9Hz)，3.19(1H，ddd，J＝13.4，4.6，4.6Hz)，3.25(1H，ddd，J＝15.4，11.6，2.6Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.4，5.9Hz)，3.98(1H，ddd，J＝15.6，3.4，3.4Hz)，3.99－4.09(1H，m)，7.73(1H，t，J＝7.9Hz)，8.22(1H，dq，J＝8.2，1.1Hz)，8.57(1H，d，J＝4.9Hz)，8.83(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，9.15(1H，s).
在这里，从上述项目(ⅵ)和(ⅶ)可知，从(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯合成(S)-4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的2个工序总收率达到93.3％，能够以比上述专利文献1中表示的方法更显著的高收率合成目的物。另外，在专利文献1中记载的方法中不能以充分高的收率合成，在实施例1中2个工序总收率为19.2％。
实施例2：(S)-叔丁基4-(2-硝基苯磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
以与上述实施例1不同的途径制造(S)-叔丁基4-(2-硝基苯磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯。
(S)-N-(1-(3-羟基丙基氨基)-丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺的制造
在乙腈(35L)中溶解3-氨基丙醇(5.00kg、66.6mol)，在内部温度10℃～20℃的范围添加(S)-N-(1-甲磺酰氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(7.00kg、20.7mol)。再搅拌反应液16小时，然后用TLC确认原料消失，蒸馏除去溶剂。在残渣中加水，用6当量盐酸调整到pH4，过滤除去不溶物。使用碳酸钾将滤液调整为pH9，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩，得到淡黄色油状物的目的物(6.10kg、收率92.8％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.58－1.70(2H，m)，2.61(1H，dd，J＝12.5，7.4Hz)，2.68(1H，dd，J＝12.5，4.6Hz)，2.76(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53－3.62(1H，m)，3.69－3.78(2H，m)，7.71－7.78(2H，m)，7.84－7.89(1H，m)，8.14－8.19(1H，m).
(S)-2-甲基-1-(2-硝基苯磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的制造
在氮气流下，在四氢呋喃(35L)中溶解(S)-N-(1-(3-羟基丙基氨基)-丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(6.10kg、19.2mol)、三苯基膦(6.50kg、24.8mol)，在内部温度5℃以下、以4小时滴加偶氮二羧酸二异丙酯(5.20kg、25.7mol)。在室温搅拌反应液7小时，用TLC确认原料消失，进行减压浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯，用6当量盐酸调整到pH4，过滤获取所析出的固体，得到白色的目的物(2.76kg、收率42.8％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.64－1.79(2H，m)，2.51(1H，dd，J＝15.1，9.3Hz)，2.68(1H，ddd，J＝15.1，9.3，4.4Hz)，3.08(1H，ddd，J＝15.1，4.4，4.4Hz)，3.20(1H，ddd，J＝15.1，9.3，4.4Hz)，3.26(1H，dd，J＝15.1，4.4Hz)，3.84(1H，ddd，J＝15.1，4.4，4.4Hz)，4.08－4.18(1H，m)，7.59－7.71(3H，m)，8.13－8.19(1H，m).
另外，(S)-2-甲基-1-(2-硝基苯磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷也按照作为精制手段使用阳离子交换树脂的如下方法进行制造。
在氮气流下，在四氢呋喃(5mL)中溶解(S)-N-(1-(3-羟基丙基氨基)-丙烷-2-基)-2-硝基苯磺酰胺(627mg、1.98mmol)、三苯基膦(624mg、2.38mmol)，在内部温度5℃以下、以10分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.47mL、2.38mmol)。在室温搅拌反应液16小时。用TLC确认原料消失，加入Amberlyst 15TM(1.6g)(陶氏化学公司生产)，振荡20小时。过滤树脂，用四氢呋喃清洗，用氨-甲醇洗脱进行浓缩，得到淡褐色无定形的目的物(557mg、收率93.9％)。取代Amberlyst 15TM(1.6g)，使用DIAIONTM RCP160M(1.6g)(三菱化学株式会社生产)时，以收率84.3％得到淡褐色无定形的目的物。另外，取代Amberlyst 15TM(1.6g)，使用DOWEXTMMAC-3(1.6g)(陶氏化学公司生产)时，以收率88.6％得到淡褐色无定形的目的物。
(S)-叔丁基4-(2-硝基苯磺酰基)-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
在乙醇(12L)和水(12L)的混合溶液中溶解(S)-2-甲基-1-(2-硝基苯磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐(2.70kg、8.04mol)，添加碳酸钾(1.50kg、10.9mol)。将反应液冷却到5℃以下，滴加二碳酸二叔丁酯(2.00kg、9.16mol)。将反应液在5℃搅拌5小时，用TLC确认原料消失，进行减压浓缩，得到黄色固体目的物(2.80kg、收率87.2％)。
1H－NMR(DMSO－d6，80℃)δ：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(9H，s)，1.65－1.72(2H，m)，3.05－3.14(2H，m)，3.25(1H，ddd，J＝15.6，7.0，7.0Hz)，3.63(2H，dd，J＝15.6，5.4Hz)，3.73(1H，ddd，J＝15.6，4.0，4.0Hz)，4.22－4.30(1H，m)，7.79－7.88(3H，m)，7.98(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz).
熔点：113-114℃
比较例1：(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
按照上述专利文献1的方法进行(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造。
(ⅰ)(S)-苄基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制造
在精制水(400mL)中溶解(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(200g、2.66mol)，加入碳酸氢钠(246g、2.93mol),在内部温度20℃以下加入在四氢呋喃(800mL)中溶解的氯甲酸苄酯(500g、2.93mol)。然后，在室温搅拌反应液16小时，用TLC确认原料消失。用乙酸乙酯提取反应液，用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩。使残渣从石油醚中结晶，得到白色固体的目的物(403g、收率72.3％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31(1H，brs)，3.48－3.57(1H，m)，3.62－3.71(1H，m)，3.78－3.90(1H，m)，4.90(1H，s)，5.10(2H，s)，7.29－7.39(5H，m).
(ⅱ)(S)-2-(苯甲氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯的制造
在二氯甲烷(2.4L)中溶解(S)-苯甲基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(400g、1.91mol)、三乙胺(270g、2.67mol)。将反应液冷却到0℃，在内部温度5℃以下加入甲磺酰氯(263g、2.30mol)。然后，在室温搅拌反应液16小时。用TLC确认原料消失后，在反应液中加入精制水进行提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩，得到黄色固体的目的物(519g、收率94.5％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，d，J＝6.8Hz)，2.97(3H，s)，4.00－4.11(1H，m)，4.12－4.20(1H，m)，4.21－4.30(1H，m)，4.89(1H，br s)，5.10(2H，s)，7.29－7.39(5H，m).
(ⅲ)(S)-6-苯甲氧基羰基氨基-4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂庚烷-1-醇的制造
在四氢呋喃(2.4L)中使(S)-2-(苯甲氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯(468g、1.63mol)、3-氨基丙醇(672g、8.96mol)悬浮，在80℃搅拌16小时。用TLC确认原料消失，冷却到室温。在反应液中加入精制水，用二氯甲烷提取，用饱和食盐水清洗有机层。在内部温度35℃以下，在有机层中加入二碳酸二叔丁酯(359g、1.64mol)，在室温搅拌3小时。用TLC确认原料消失，用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩。用硅胶色谱(20～40％乙酸乙酯-石油醚)精制残渣，得到淡黄色油状物的目的物(380g、收率63.7％)。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，d，J＝11.7Hz)，1.62－1.80(2H，m)，2.89－3.17(1H，m)，3.22－3.66(5H，m)，3.83－4.00(1H，m)，4.85(1H，br s)，5.08(2H，s)，7.27－7.41(5H，m).
(ⅳ)(S)-6-苯甲氧基羰基氨基-4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂庚基甲磺酸酯的制造
在二氯甲烷(5.0L)中溶解(S)-6-苯甲氧基羰基氨基-4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂庚烷-1-醇(380g、1.04mol)、三乙胺(147g、1.45mol)。将反应液冷却到0℃，在内部温度5℃以下加入在二氯甲烷(0.1L)中溶解的甲磺酰氯(143g、1.25mol)。然后，在室温搅拌反应液16小时。用TLC确认原料消失后，在反应液中加入精制水进行提取，用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩，得到黄色油状物的目的物(425g、收率92.0％)。尽管本化合物冷藏保存也进行分解反应，判断是不稳定的化合物。
1H－NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，s)，1.89－2.06(2H，m)，3.01(3H，s)，3.08－3.62(4H，m)，3.82－3.97(1H，m)，4.16－4.29(2H，m)，5.07(2H，s)，7.28－7.40(5H，m).
(ⅴ)(S)-1-苄基4-叔丁基-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二羧酸酯的制造
在二甲基亚砜(1.6L)中溶解(S)-6-苯甲氧基羰基氨基-4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂庚基甲磺酸酯(425g、0.956mol)，在内部温度25℃以下加入60％氢化钠(76.5g、1.91mol)，在室温搅拌2小时。用TLC确认原料消失后，在水中注入反应液，用乙酸乙酯提取，顺次用饱和食盐水、0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩。用快速(flash)-硅胶色谱(14％乙酸乙酯-石油醚)精制残渣，得到淡黄色油状物的目的物(199g、含有约30g矿物油，收率50.4％)。
1H－NMR(DMSO－d6，100℃)δ：0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36(9H，s)，1.52－1.70(2H，m)，2.92－2.99(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝14.1，10.3Hz)，2.99(1H，ddd，J＝14.1，10.3，2.5Hz)，3.62－3.71(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝14.1，6.1Hz)，3.82－3.90(1H，m)，4.29－4.40(1H，m)，5.03(1H，d，J＝12.7Hz)，5.07(1H，d，J＝12.7Hz)，7.25－7.36(5H，m).
(ⅵ)(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的制造
在甲醇(1.0L)中溶解(S)-1-苯甲基4-叔丁基2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二羧酸酯(189g、含有约28.5g矿物油，0.461mol)，在氮气流下加入10％钯/碳(19.0g)。将容器内用氢气置换，在室温搅拌19小时。用TLC确认原料消失后，进行过滤、减压浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯，用柠檬酸水溶液提取后，将水层调整为pH9。用乙酸乙酯提取水层，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，进行过滤、减压浓缩，得到淡黄色油状物的目的物(60.0g、60.7％)。由气相色谱测定的结果，化学纯度为95.0％。使用邻硝基苯磺酰氯进行衍生物化后，测定光学纯度，结果为97.5％ee。从(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇到(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的总收率为12.2％。
1H－NMR(DMSO－d6，100℃)δ：0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.53－1.63(m，1H)，1.69－1.78(m，1H)，2.42－2.49(m，1H)，2.60－2.68(m，1H)，2.70－2.79(m，1H)，2.97(ddd，J＝14.0，4.6，4.6Hz，1H)，3.17(ddd，J＝14.0，7.7，5.8Hz，1H)，3.54(ddd，J＝14.0，6.3，5.8Hz，1H)，3.60(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H).
试验例1：从原料向产物的转化率的计算
在下述表2中表示的各溶剂中，在氩气流下，溶解(S)-叔丁基3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(45mg、0.212mmol)和三乙胺(63μL、0.443mmol)，在冰水冷却下(2～8℃)搅拌。在这些得到的反应液中，添加4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(50mg、0.177mmol)。从反应开始到3小时为止在冰水冷却下(2～8℃)搅拌，然后，在室温搅拌14小时。期间，在0.5小时后、1小时后、2小时后、3小时后、17小时后，各取样20μL反应液，用饱和氨/甲醇溶液(0.5mL)急冷。用乙腈(1.5mL)稀释得到的急冷溶液，作为HPLC测定用样品。
作为原料的4-氟异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐由饱和氨/甲醇溶液转换为4-氟异喹啉-5-磺酰胺。在以下的HPLC条件下测定该4-氟异喹啉-5-磺酰胺和作为产物的(S)-叔丁基4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的比例，算出在各溶剂中的从原料向产物的转化率。在表2中表示该计算结果。另外，4-氟异喹啉-5-磺酰胺的保留时间约为4.7分钟，(S)-叔丁基4-[(4-氟异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的保留时间约为8.3分钟。
HPLC测定条件
检测器：紫外吸光光度计(测定波长220nm)
柱：Inertsil ODV-3V(Φ4.6mm×150mm)
柱温：40℃附近的一定温度
流动相A：水
流动相B：乙腈
流量：每分钟1.0mL
面积测定时间：10分钟
流动相的送液：如下改变流动相A和流动相B的混合比，控制浓度梯度。
[表1]
从注入后的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～6 90→20 10→80
6～10 20 80
[表2]
从表2可知，在化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反应中，根据使用的反应溶剂，转化率大不相同。在各种溶剂中，使用腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和脲类溶剂时的转化率特别良好。另外，在使用二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮时的转化率特别优异，尽管反应温度低至0～10℃，反应也以2小时左右大致完成。另外，如果考虑溶剂的除去等反应后的处理，就特别优选乙腈。
工业上的可利用性
根据本发明，就能够对环境没有不良影响，即使大规模也不用繁琐的硅胶柱色谱精制或包括有机酸盐等的结晶盐的再结晶步骤的精制，以高收率且高纯度制造能够用于脑梗塞、脑溢血、蛛网膜下出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗，特别用于青光眼的预防和治疗的上述式(Ⅰ)所示的化合物或其盐。本发明方法的优点在于不用经过繁琐的操作、众多的工序，容易且简便地以高收率且高纯度大量制造化合物(Ⅰ)或其盐。

Claims (13)

1.一种式(Ⅳ)所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于：
在溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，使式(Ⅴ)所示的化合物反应，
反应后，在P1为叔丁氧基羰基的情况下，以12.5∶1的比率使用石油醚和甲基叔丁基醚进行结晶化，或者在P1为氢的情况下，使用阳离子交换树脂进行精制，
式(Ⅴ)中，R3表示甲基，Ns表示邻硝基苯磺酰基，P1表示叔丁氧基羰基或氢，
式(Ⅳ)中，R3、P1和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅴ)所示的化合物是使3-氨基丙醇与式(Ⅶ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅶ)中，Ms表示甲磺酰基，R3和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
3.如权利要求2所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅶ)所示的化合物是使甲磺酰氯与式(Ⅷ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅷ)中，R3和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
4.如权利要求3所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅷ)所示的化合物是在碱和溶剂的存在下使2-硝基苯磺酰氯与式(Ⅸ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅸ)中，R3与所述式(Ⅴ)相同。
5.一种式(Ⅱ-2)所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于：
第一步骤，制造式(Ⅳ)所示的化合物或其盐，
在溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，使式(Ⅴ)所示的化合物反应，
反应后，在P1为叔丁氧基羰基的情况下，以12.5∶1的比率使用石油醚和甲基叔丁基醚进行结晶化，或者在P1为氢的情况下，使用阳离子交换树脂进行精制，
式(Ⅴ)中，R3表示甲基，Ns表示邻硝基苯磺酰基，P1表示叔丁氧基羰基或氢，
式(Ⅳ)中，R3、P1和Ns与所述式(Ⅴ)相同；
第二步骤，式(Ⅳ)所示的化合物的邻硝基苯磺酰基的脱离反应是在弱碱和溶剂的存在下使硫醇化合物作用的反应；
式(Ⅱ-2)中，R3和P1与所述式(Ⅴ)相同。
6.如权利要求5所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅴ)所示的化合物是使3-氨基丙醇与式(Ⅶ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅶ)中，Ms表示甲磺酰基，R3和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
7.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅶ)所示的化合物是使甲磺酰氯与式(Ⅷ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅷ)中，R3和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅷ)所示的化合物是在碱和溶剂的存在下使2-硝基苯磺酰氯与式(Ⅸ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅸ)中，R3与所述式(Ⅴ)相同。
9.一种式(Ⅱ-2)所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于：
在溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下，使式(Ⅴ)所示的化合物反应，
反应后，使用阳离子交换树脂进行精制，得到式(Ⅱ-3)所示的化合物，
接着所述反应，使氨基的保护试剂与式(Ⅱ-3)所示的化合物反应，得到式(Ⅳ)所示的化合物，再使邻硝基苯磺酰基脱离，得到式(Ⅱ-2)所示的化合物，
式(Ⅴ)中，R3表示C1-4烷基，Ns表示邻硝基苯磺酰基，P1表示氢，
式(Ⅱ-3)中，R3表示C1-4烷基，Ns表示邻硝基苯磺酰基，
式(Ⅳ)中，P表示C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基C1-3烷基或C6-10芳基C1-3烷氧基羰基，R3、Ns与所述式(Ⅱ-3)相同，
式(Ⅱ-2)中，R3和P与所述式(Ⅳ)相同。
10.如权利要求9所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅳ)所示的化合物的邻硝基苯磺酰基的脱离反应是在弱碱和溶剂的存在下使硫醇化合物作用的反应。
11.如权利要求9或10所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅴ)所示的化合物是使3-氨基丙醇与式(Ⅶ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅶ)中，Ms表示甲磺酰基，R3和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
12.如权利要求11所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅶ)所示的化合物是使甲磺酰氯与式(Ⅷ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅷ)中，R3和Ns与所述式(Ⅴ)相同。
13.如权利要求12所述的制造方法，其特征在于：
式(Ⅷ)所示的化合物是在碱和溶剂的存在下使2-硝基苯磺酰氯与式(Ⅸ)所示的化合物反应而制造的化合物，
式(Ⅸ)中，R3与所述式(Ⅴ)相同。
CN201410161940.9A 2010-08-26 2011-08-25 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法 Expired - Fee Related CN103951624B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-189392 2010-08-26
JP2010189392 2010-08-26
CN201180040996.3A CN103068818B (zh) 2010-08-26 2011-08-25 异喹啉衍生物或其盐的新制造方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180040996.3A Division CN103068818B (zh) 2010-08-26 2011-08-25 异喹啉衍生物或其盐的新制造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103951624A CN103951624A (zh) 2014-07-30
CN103951624B true CN103951624B (zh) 2019-04-16

Family

ID=45723520

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180040996.3A Active CN103068818B (zh) 2010-08-26 2011-08-25 异喹啉衍生物或其盐的新制造方法
CN201410161940.9A Expired - Fee Related CN103951624B (zh) 2010-08-26 2011-08-25 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180040996.3A Active CN103068818B (zh) 2010-08-26 2011-08-25 异喹啉衍生物或其盐的新制造方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US9045460B2 (zh)
EP (2) EP2818463A1 (zh)
JP (2) JP5858917B2 (zh)
CN (2) CN103068818B (zh)
HK (1) HK1180677A1 (zh)
WO (1) WO2012026529A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111233770B (zh) * 2020-02-28 2022-12-27 南通大学 一种手性吡唑衍生物及其合成方法
CN111909088B (zh) * 2020-08-04 2022-03-01 浙江工业大学 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210521A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 日本新药株式会社 异喹啉衍生物及医药
JP2007238458A (ja) * 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
JP4316794B2 (ja) * 1997-10-22 2009-08-19 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5464192A (en) * 1978-08-03 1979-05-23 Daido Maruta Finishing Printing method
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61227581A (ja) 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
JPS63120182A (ja) * 1986-09-10 1988-05-24 バスフ　オーストラリア　リミテッド 織物繊維の着色方法
JP2564439B2 (ja) * 1991-11-12 1996-12-18 防衛庁技術研究本部長 カムフラージュ用布帛
JP2990073B2 (ja) * 1995-07-28 1999-12-13 大日本製薬株式会社 （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬
MX9800620A (es) 1995-07-28 1998-04-30 Dainipon Pharmaceutical Co Ltd (r)-5-bromo-n-(1-etil-4-metilhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il- 2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxamida, proceso para preparacion del mismo y composicion farmaceutica que contiene tal compuesto.
JPH11171885A (ja) 1997-12-12 1999-06-29 Asahi Chem Ind Co Ltd １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法
US6452001B2 (en) * 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
MY139797A (en) 2004-11-29 2009-10-30 Kowa Co (s)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1, 4-homopiperazine hydrochloride dihydrate
JP2006290827A (ja) 2005-04-13 2006-10-26 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
JP2006348028A (ja) 2005-05-19 2006-12-28 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
US20080064681A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Hiroyoshi Hidaka Therapeutic agent for treating glaucoma
EP1918285A1 (en) 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210521A (zh) * 1996-02-02 1999-03-10 日本新药株式会社 异喹啉衍生物及医药
JP4316794B2 (ja) * 1997-10-22 2009-08-19 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬
JP2007238458A (ja) * 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014240399A (ja) 2014-12-25
EP2818463A1 (en) 2014-12-31
CN103068818B (zh) 2014-11-19
JPWO2012026529A1 (ja) 2013-10-28
US20150087824A1 (en) 2015-03-26
CN103951624A (zh) 2014-07-30
US9045460B2 (en) 2015-06-02
EP2610252A4 (en) 2013-09-04
HK1180677A1 (zh) 2013-10-25
US20130144054A1 (en) 2013-06-06
EP2610252A1 (en) 2013-07-03
JP5858917B2 (ja) 2016-02-10
WO2012026529A1 (ja) 2012-03-01
CN103068818A (zh) 2013-04-24
US9540344B2 (en) 2017-01-10
JP5977289B2 (ja) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2980067B1 (en) Processes for preparing optically active diamine derivatives
US8569507B2 (en) N-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
ES2607089T3 (es) Método de producción de un compuesto intermedio para sintetizar un medicamento
US8203003B2 (en) 4-fluoropyrrolidine-2-carbonyl fluoride compounds and their preparative methods
US8809584B2 (en) N-substituted-N-phenylethylsulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
CN117865992A (zh) 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其合成中间体
CN103951624B (zh) 1,4-二氮杂环庚烷衍生物或其盐的制造方法
US20120129888A1 (en) Libraries of n-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for drug discovery
US20120122950A1 (en) Libraries of 1-(sulfonyl)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamides for drug discovery
US8455660B2 (en) 1-(sulfonyl)-N-phenylpyrrolidine-2-carboxamides for the identification of biological and pharmacological activity
US20120122708A1 (en) Libraries of n-(2-oxo-1-phenylpiperidin-3-yl)sulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
US20120122709A1 (en) Libraries of 1-(sulfonyl)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamides for the identification of biological and pharmacological activity
KR101783679B1 (ko) ２－（사이클로헥실메틸）－ｎ－｛２－［（２ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법
CN107531680A (zh) 一种新毒素及其中间体的制备方法
US20120122710A1 (en) Libraries of n-substituted-n-phenylethylsulfonamides for the identification of biological and pharmacological activity
US20120122920A1 (en) Libraries of n-substituted-n-phenylethylsulfonamides for drug discovery
AU2008297251A1 (en) Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists
CA2860810A1 (en) (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes
US9422244B2 (en) Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives
US20220144774A1 (en) Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
EA043098B1 (ru) Замещенные хинолинилциклогексилпропанамидные соединения и улучшенные способы их получения
JP2017039721A (ja) ヒドロベンズイソキノリノン化合物の製造方法
WO2001055104A1 (fr) Procede de preparation d'acides azetidine-2-carboxyliques a substitution n optiquement actifs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190416

Termination date: 20200825