JPH11171885A - 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法 - Google Patents
1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法Info
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- JPH11171885A JPH11171885A JP9342860A JP34286097A JPH11171885A JP H11171885 A JPH11171885 A JP H11171885A JP 9342860 A JP9342860 A JP 9342860A JP 34286097 A JP34286097 A JP 34286097A JP H11171885 A JPH11171885 A JP H11171885A
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Abstract
にかつ収率良く1−(5−イソキノリンスルホニル)ホ
モピペラジンを製造する方法を提供するものである。 【解決手段】 5−イソキノリンスルホニルハロゲン化
化合物ハロゲン化水素塩とホモピペラジンを親水性溶媒
である環状エーテル系溶媒、親水性溶媒であるケトン系
溶媒、親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒または水溶
媒中で反応させてなる下記式(III) 【化3】 で示される1ー(5−イソキノリンスルホニル)ホモピ
ペラジンの製造法。 【効果】 低毒性の溶媒を使用してなる1−(5−イソ
キノリンスルホニル)ホモピペラジンを安全にかつ収率
良く製造できた。
Description
ニル)ホモピペラジン[1−(5−isoquinol
inesulfonyl)homopiperazin
e]の新規な製造法に関する。
モピペラジンは旭化成工業株式会社で発見されたイソキ
ノリンスルホン酸アミド化合物であり、その製造法とし
ては種々の方法が知られている〔特開昭61−2275
81号公報、USP4,634,770号明細書、EP
公告0,187,371号明細書等〕。その塩酸塩は水
に易溶な、融点217〜223℃の無水結晶であり、ま
たその水和物も知られている〔特開平9−71582号
公報および特開平9−12573号公報〕。
ピペラジン塩酸塩は優れた血管拡張作用を有し、経口投
与製剤や注射投与製剤として用いられるエリル注(登録
商標;旭化成工業株式会社)との商品名で、くも膜下出
血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等
を目的として臨床適用されている。無水物におけるその
用法・用量は通常、成人には1−(5−イソキノリンス
ルホニル)ホモピペラジン塩酸塩として1回30mgを
適当量の電解質液または糖液に希釈し、1日2〜3回、
30分間かけて点滴静注する。本剤の投与は、くも膜下
出血術後早期に開始し、2週間投与することが望まし
く、30mg/アンプルを静注投与するものである。
ル)ホモピペラジンの製造法は特開昭61−22758
1号公報、USP4,634,770号明細書、EP公
告0,187,371号明細書等に記載の様に、5ーイ
ソキノリンスルホン酸クロリド塩酸塩を氷水に溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH6とし、メチレンクロ
リドで抽出する。このメチレンクロリド溶液をホモピペ
ラジンを含むメチレンクロリド溶液に氷冷下滴下し、反
応を行う。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、メチレンクロリドを減圧濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより、1−(5−イソキノリン
スルホニル)ホモピペラジンを得ることができる。
−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの製造法に
おいて使用している反応溶媒はメチレンクロリドである
が、現状では、医薬品中にはメチレンクロリドは検出さ
れていない。しかしながら溶媒に関しては、平成9年1
月31日の薬審第81号の残留溶媒ガイドライン(案)
について(依頼)の規定によると、クラス2の溶媒につ
いて、遺伝毒性は示さないが動物実験で発癌性を示した
物質、神経毒性、催奇形成等発癌性以外の不可逆的な毒
性を示した物質及びその他の重大ではあるが可逆的な毒
性が疑われる溶媒と規定され、クラス2の溶媒として、
メチレンクロリドが例示されている。従って、現実的に
はメチレンクロリドが検出されない高純度、高精製を行
っているが、なお、反応溶媒としては、より安全な溶媒
が求められていた。
りに、例えばアセトニトリル、N,N−ジメチルアセト
アミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオ
キサン、メチルブチルケトン、ニトロメタン、スルホラ
ン、トルエン、キシレンを用いて、前記の原料を用いて
目的物である1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモ
ピペラジンを合成することができるが、同様に、より安
全な溶媒を必要とするものであった。
明者らは、前記問題点を解決すべく種々検討したとこ
ろ、親水性溶媒である環状エーテル系溶媒としてテトラ
ヒドロフラン、親水性溶媒であるケトン系溶媒としてア
セトン、親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒としてジ
メチルスルホキシドまたは水等の低毒性の親水性溶媒を
用いることにより、安全にかつ収率良く1−(5−イソ
キノリンスルホニル)ホモピペラジンを製造することが
できるものである。
完成されたもので、ヒトに対して低毒性と考えられる親
水性溶媒を使用することを特徴とする1−(5−イソキ
ノリンスルホニル)ホモピペラジンを製造することを提
供するものである。即ち、本発明は下記式(I)
ロゲン化化合物ハロゲン化水素塩と下記式(II)
ある環状エーテル系溶媒、親水性溶媒であるケトン系溶
媒、親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒または水溶媒
中で反応させることを特徴とする式(III)
ニル)ホモピペラジンの製造法である。従来、特開昭6
1−227581号公報、USP4,634,770号
明細書、EP公告0,187,371号明細書等に記載
の様に、従来法では5ーイソキノリンスルホン酸クロリ
ド塩酸塩を氷水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
pH6とし、メチレンクロリドで抽出する。このメチレ
ンクロリド溶液をホモピペラジンを含むメチレンクロリ
ド溶液に氷冷下滴下し、反応を行う。反応液を水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、メチレンクロリドを減
圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り、1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジ
ンを得ることができた。
キノリンスルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素
塩、好適には5ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸
塩が挙げられるが、この5ーイソキノリンスルホニルク
ロリド塩酸塩を氷水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶
液でpH6とし、メチレンクロリドで抽出すること無
く、直接、5ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩
(式中Xはハロゲン原子を意味し、好適には2つのXが
同時にクルル原子またはブロム原子を意味し、最適には
5−イロキノリンスルホニルグライド塩酸塩が挙げられ
る。)をホモピペラジンを含む溶媒に添加することによ
り、収率良く1ー(5−イソキノリンスルホニル)ホモ
ピペラジンを得られる簡便な新規製造法を見いだしたも
のである。
は反応において、脱ハロゲン化水素の機能、例えば脱塩
酸の機能を有する三級アミン、窒素原子を有する芳香族
炭化水素または塩基性無機塩の存在下に反応せしめるこ
とが反応収率良好であり、また反応終了後に水及び疎水
性有機溶媒にて抽出することにより極めて安全に目的物
を回収し得るものある。
ンスルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素塩、好適
には5ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩に対す
る式(II)で示されるホモピペラジンの使用量は、2
〜20倍モルが好ましく、特に2〜4倍モルの範囲が好
ましい。これらの試薬は溶媒に対して、1〜5%濃度と
して適宜調整して用いてよい。反応温度は通常−30〜
150℃で行われ、0〜120℃の範囲が好ましく、0
〜10℃が特に好ましい。
あればよく、例えば親水性溶媒である環状エーテル系溶
媒、親水性溶媒であるケトン系溶媒、親水性溶媒である
スルホキシド系溶媒または水溶媒が挙げられる。製造法
の反応において、脱ハロゲン化水素の機能、例えば脱塩
酸の機能を有するものであればよく、三級アミンとして
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、トリエタノールアミン、1,4−ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ
[5.4.0]−7−ウンデセン等、窒素原子を有する
芳香族炭化水素としてピリジン、2,6−ジメチルピリ
ジン等又は塩基性無機塩として炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の共存下で収率良く式
(III)で示される1−(5−イソキノリンスルホニ
ル)ホモピペラジンが製造できる。脱塩酸の機能を有す
る化合物の量は式(I)で示される5−イソキノリンス
ルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素塩に対して等
モル以上、好ましくは2〜3モル量を用いれば良い。
使用しても、上記式(I)で示される5−イソキノリン
スルホニルハロゲン化化合物ハロゲン化水素塩,好適に
はクロライド塩酸塩と式(II)で示されるホモピペラ
ジンを反応させて、1−(5−イソキノリンスルホニ
ル)ホモピペラジンを収率良く製造できる。さらに反応
終了後、反応液に水および疎水性有機溶媒、例えば、酢
酸エチル、tーブチルメチルエーテルを添加して目的物
を抽出する。疎水性有機溶媒は反応液量に対して1〜3
倍量程度であればよく、水としては反応液に対して0.
5〜2倍量程度であればよい。目的物は疎水性有機溶媒
層に移行しで抽出でき、水層と疎水性有機溶媒層を容易
に分離できる。さらに疎水性有機溶媒層は、例えば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸や酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸である酸性の水溶液、
例えば0.1〜5M水溶液を用いて1−(5−イソキノ
リンスルホニル)ホモピペラジンに対して等モル量以上
の量として添加した後デカンテーションすることによ
り、1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジ
ンを酸の塩の形で水層に回収でき、疎水性有機溶媒層は
デカンテーションにより回収でき、特に再利用を可能に
して、外界汚染無く実施できる。また、目的物の水層か
ら適宜精製して、1−(5−イソキノリンスルホニル)
ホモピペラジンの酸付加塩の目的物を回収すればよい。
ソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの酸付加塩は、
薬理上許容される非毒性の塩であって、例えば、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸との塩、および酢
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げる
ことができる。
体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定さ
れるものではない。
ドロフラン溶液(30ml)に加え、5℃以下に冷却攪
拌し、5ーイソキノリンスルホニルクロリド塩酸塩
(1.61g)を反応温度が0〜10℃になる様に加え
た。10℃以下で1時間攪拌した。反応終了後、メスフ
ラスコ100mlの容器に反応溶液を移し、メチレンク
ロリドを正確に全液量が100mlになるように加え
た。この溶液を高速液体クロマトグラフイーで1−(5
−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンを定量し
た。測定条件を以下に示す条件である。カラム:L−C
olumn ODS((財)化学品検査協会製)、4.
6mmφ×250mm カラム温度:40℃ 移動相:
0.1%トリフロロ酢酸水溶液をアセトニトリルでリニ
アグラジュエントを行った。アセトニトリル0分;10
%、20分;50%、25分;50% 流速:0.7m
l/min 検出:280nm 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの
定量値 71% 上記と同様にしてテトラヒドロフランを溶媒とした反応
終了液に、酢酸エチル30mlおよび蒸留水溶液15m
lを添加した後酢酸エチル層を回収し、次いで酸性水溶
液(1N塩酸)を加え、水層に1−(5−イソキノリン
スルホニル)ホモピペラジンを酸付加塩の形で移行し、
水層から1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペ
ラジン・塩酸塩を容易に取得することができ、かつ酢酸
エチルを効率よく回収した(回収率96%)。
ml)の代わりに、アセトン、ジメチルスルホキシド及
び水を各々30ml使用する以外は実施例1と全く同様
にして、1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペ
ラジンを製造した。結果を表1に示した。
テトラヒドロフラン、親水性溶媒であるケトン系溶媒と
して、アセトン、スルホキシド系溶媒として、ジメチル
スルホキシドまたは水等の低毒性の溶媒を用いることに
より、安全に1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモ
ピペラジンを製造することことができ、ヒトに対して低
毒性と考えられる溶媒を使用してなる1−(5−イソキ
ノリンスルホニル)ホモピペラジンを製造することであ
る。
Claims (6)
- 【請求項1】 下記式(I) 【化1】 で示される5−イソキノリンスルホニルハロゲン化化合
物ハロゲン化水素塩と下記式(II) 【化2】 で示されるホモピペラジンを親水性溶媒である環状エー
テル系溶媒、親水性溶媒であるケトン系溶媒、親水性溶
媒であるスルホキシド系溶媒または水溶媒中で反応させ
ることを特徴とする下記式(III) 【化3】 で示される1ー(5−イソキノリンスルホニル)ホモピ
ペラジンの製造法。 - 【請求項2】 親水性溶媒である環状エーテル系溶媒
が、テトラヒドロフランである請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 親水性溶媒であるケトン系溶媒が、アセ
トンである請求項1記載の製造法。 - 【請求項4】 親水性溶媒であるスルホキシド系溶媒
が、ジメチルスルホキシドである請求項1記載の製造
法。 - 【請求項5】 反応終了後、式(III)で示される1
ー(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンを水
および疎水性有機溶媒にて抽出した後、疎水性有機溶媒
相を回収してなる製造法である請求項1記載の製造法。 - 【請求項6】 請求項1記載の製造法において、三級ア
ミン、窒素原子を有する芳香族炭化水素又は塩基性無機
塩の存在下、反応をせしめてなる請求項1記載の製造法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9342860A JPH11171885A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9342860A JPH11171885A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11171885A true JPH11171885A (ja) | 1999-06-29 |
Family
ID=18357060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9342860A Withdrawn JPH11171885A (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | 1−(5−イソキノリンスルホニル)ホモピペラジンの親水性溶媒を用いる製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11171885A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101973982A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-02-16 | 河南省健康伟业医药科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的生产方法 |
WO2012026529A1 (ja) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | 興和株式会社 | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 |
-
1997
- 1997-12-12 JP JP9342860A patent/JPH11171885A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012026529A1 (ja) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | 興和株式会社 | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 |
US9045460B2 (en) | 2010-08-26 | 2015-06-02 | Kowa Co., Ltd. | Production method for isoquinoline derivatives and salts thereof |
JP5858917B2 (ja) * | 2010-08-26 | 2016-02-10 | 興和株式会社 | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 |
US9540344B2 (en) | 2010-08-26 | 2017-01-10 | Kowa Co., Ltd. | Production method for isoquinoline derivatives and salts thereof |
CN101973982A (zh) * | 2010-10-09 | 2011-02-16 | 河南省健康伟业医药科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的生产方法 |
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