KR101253369B1 - (ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물 - Google Patents

(ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물 Download PDF

Info

Publication number
KR101253369B1
KR101253369B1 KR1020077010553A KR20077010553A KR101253369B1 KR 101253369 B1 KR101253369 B1 KR 101253369B1 KR 1020077010553 A KR1020077010553 A KR 1020077010553A KR 20077010553 A KR20077010553 A KR 20077010553A KR 101253369 B1 KR101253369 B1 KR 101253369B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
fluoroisoquinolin
dihydrate
homopiperazine hydrochloride
Prior art date
Application number
KR1020077010553A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070084127A (ko
Inventor
다케시 오시마
히로요시 히다카
마사미 시라츠치
가즈히로 오노기
도시아키 오다
Original Assignee
가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36498130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101253369(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼, 코와 가부시키가이샤 filed Critical 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼
Publication of KR20070084127A publication Critical patent/KR20070084127A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101253369B1 publication Critical patent/KR101253369B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물, 그 제조 방법 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명 화합물은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 무수 결정에 비해 흡습성이 없고, 화학적 안정성이 우수하므로, 의약품으로서 유용하다.
Figure R1020077010553
1,4-호모피페라진

Description

(Ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물{(S)-(-)-1-(4-FLUOROISOQUINOLIN-5-YL)SULFONYL-2-METHYL-1,4-HOMOPIPERAZINE HYDROCHLORIDE DIHYDRATE}
본 발명은, 흡습 안정성이 우수한 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물에 관한 것이다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염은 다음 식 (1) :
[화학식 1]
Figure 112007034523121-pct00001
로 표시되는 화합물이며 (특허 문헌 1 참조), 수용성의 무수 결정이다. 또, 화합물 (1) 은, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하출혈, 뇌부종 등의 뇌혈관 장해의 예방 및 치료제, 특히 뇌졸중 등의 뇌혈관 연축(攣縮) 질환의 억제제로서 유용하다는 것이 알려져 있다 (특허 문헌 1 참조).
종래, 화합물 (1) 의 결정체로서는 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일) 술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염의 무수 결정 (이하, 간단히 「무수 결정」이라고 한다) 이 알려져 있는 것에 지나지 않는다 (특허 문헌 1 참조). 이 무수 결정의 수분 함량 (칼피셔법) 은, 1중량% (이하, 간단히 % 로 나타낸다) 이하이다.
그러나, 당해 무수 결정은 25℃, 92% 상대 습도 (RH) 의 조건 하에서는, 수분 함량이 시간 경과적으로 증가하고, 최종적으로는 40% 부근까지 증가한다 (도 5). 또, 당해 무수 결정을 상대 습도 50% 를 초과하는 조건 하에서 보존하면 흡습 현상이 일어나, 무수 결정의 결정 구조가 변화하고, 그것에 수반하는 체적 변화가 생긴다. 즉, 당해 무수 결정은, 흡습 현상에 의해 결정 상태가 변화한다.
일반적으로, 주약 또는 부형제가 흡습성을 나타내는 등의 문제를 가지고 있는 경우, 중량 변화, 결정형의 변화, 또는 그들에 의한 체적 변화가 생겨, 정제의 경도 변화나 균열의 원인이 되는 것이 알려져 있다. 이러한 변화는 정제를 제조하는 것에 있어서 문제되는 현상이다. 따라서, 제제화 공정이나 제제의 보존에 있어서는, 미리 흡습성 등의 문제가 없는 화합물을 사용하는 것이 요구된다. 또, 흡습에 수반되는 결정형의 변화는 원체 자체의 안정성이나 바이오 어베일러빌리티를 저하시키는 요인으로도 될 수 있고, 특히 높은 순도가 요구되는 의약품의 원체로서는, 이러한 문제는 해결해 두지 않으면 안된다.
화합물 (1) 의 무수 결정에 대해서도, 흡습의 문제가 수반되기 때문에, 보존에는 엄밀한 습도 관리가 필요하지만, 현실적으로는 매우 어렵고, 흡습성이 낮아 보존 안정성이 우수한 상기 의약품 원체가 요구되고 있다.
특허 문헌 1 : 국제공개공보 제99/20620호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염의 무수 결정이 갖는 흡습성에 의한 의약품 원체의 중량 변화, 결정형의 변화 또는 그들에 수반하는 체적 변화 등의 화학적 불안정성을 개선하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 이러한 실정을 감안하여, 예의 검토한 결과, 다음 식 (2) :
[화학식 2]
Figure 112007034523121-pct00002
로 표시되는 신규 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 (이하, 간단히「2수화물」또는「2수화물 결정」이라고도 하는 경우가 있다) 은, 흡습 안정성이 양호하고, 실질적으로 비흡습성의 결정이며, 흡습에 의해 초래되는 중량 변화, 결정형의 변화 또는 그들에 수반되는 체적 변화가 생기지 않고, 또 열안정성도 양호한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 신규 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물을 제공하는 것이다.
또 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염을 50 ~ 100℃ 의 물에 용해시키고, 다음으로 친수성 유기 용매를 첨가하여, 0 ~ 30℃ 로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의, 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌혈관 장해의 예방 및 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 신규 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물은, 비흡습성이기 때문에, 흡습에 의해 초래되는 여러 문제를 회피할 수 있어 열에 대한 안정성도 좋다. 따라서, 본 발명의 2수화물은 보존 및 제제 제조상 매우 유용한 의약품 원체이다.
도 1 은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (무수 결정) 의 적외 흡수 스펙트럼 (상단) 및 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 적외 흡수 스펙트럼 (하단) 을 나타내는 도면이다.
도 2 는, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 3 은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (무수 결정) 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 4 는, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 열분석 차트를 나타내는 도면이다.
도 5 는, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (무수 결정) 의 열분석 차트를 나타내는 도면이다.
도 6 은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (무수 결정) 의 25℃, 상대 습도 92% 에서의 흡습 거동을 나타내는 시간 경과적 변화도이다.
도 7 은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 흡습 거동을 나타내는 시간 경과적 변화도이다.
도 8 은, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피 페라진 염산염·2수화물을 승온시키면서 수분량을 변화시켰을 때의 시간 경과적 변화를 측정한, 분말 X 선 회절 패턴도 및 열분석도이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 신규 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 (2) 은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
우선, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (1) 은, 하기 식에서 나타나는 것과 같이 특허 문헌 1 기재의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112007034523121-pct00003
즉, (S)-(+)-2-아미노프로판올과 화합물 (3) 으로 표시되는 술폰산 유도체를 트리에틸아민 존재하, 염화 메틸렌 중에서 반응시킴으로써 화합물 (4) 를 합성하고 (제 1 공정), 다음으로 화합물 (4) 를 트리에틸아민 존재 하, 염화 메틸렌 중에서 메탄술포닐클로라이드와 반응시켜 수산기를 메실화하고, 다음으로 3-아미노프로판올과 반응시켜 화합물 (5) 를 합성하여 (제 2 공정), 추가로 화합물 (5) 를 테트라히드로푸란 중에서 트리페닐포스핀과 아조디카르복실산 디이소프로필을 이용한 광연(光延) 반응을 이용하여 폐환시킴으로써, 화합물 (6) 을 합성하고 (제 3 공정), 얻어진 화합물 (6) 을 에탄올 중, 1N-염화 수소 에테르 용액에서 염산염으로 함으로써 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (1) 을 제조할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (1) 을 50℃ ~ 100℃, 바람직하게는 80℃ 의 물에 용해시켜, 다음으로 이 온도를 유지하면서 친수성 유기 용매를 첨가하여, 0 ~ 30℃ 로 냉각시킴으로써 석출한 결정을, 0 ~ 30℃ 에서 20 ~ 30시간 건조시킴으로써, 본 발명의 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 (2) 을 결정으로서 얻을 수 있다.
물의 양은 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (1) 에 대해서 1.0 ~ 2.0배 중량, 바람직하게는 1.3 ~ 1.7배 중량을 이용하면 된다. 또, 친수성 유기 용매의 양은 첨가한 물에 대해서 2 ~ 6배량, 바람직하게는 4배량을 이용하면 된다.
친수성 유기 용매로서는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 알코올류, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디에틸렌글 리콜디메틸에테르 등을 들 수 있고, 특히 에탄올, 이소프로판올, 아세톤이 바람직하다. 냉각 온도 및 건조 온도는 모두 0 ~ 30℃, 바람직하게는 실온 정도가 좋고, 건조 시간은 20 ~ 30시간, 바람직하게는 24시간 정도가 좋다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 2수화물은, 8.80 ~ 9.40% 의 수분을 함유 (칼피셔법) 하는 것이며, 바람직하게는 8.87 ~ 9.13% 의 수분을 함유 (칼피셔법) 하는 것이다 (표 4 및 5). 또, 도 7 에 나타내는 바와 같이, 25℃, 상대 습도 92%RH 의 조건 하, 14일간의 시간 경과적 변화에 있어서, 본 발명의 2수화물은 수분 함량에 변화가 없는 안정적인 것임이 판명되었다. 또한, 본 발명의 2수화물은 80℃, 2주간이라는 가혹한 조건 하에서 보존하여도 분해 등의 문제는 생기지 않아 열안정성도 높은 것이 판명되었다 (표 6).
한편, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염의 무수 결정은, 동조건 하에서 시간 경과적으로 수분 함량이 증가되어, 7일 후에는 40% 라는 높은 수분 함량을 나타냈다 (도 6).
본 발명의 2수화물은, 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하출혈, 뇌부종 등의 뇌혈관 장해에 기초한 질환의 예방 또는 치료제의 유효 성분으로서 유용하다. 본 발명의 2수화물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않아, 경구 투여 또는 비경구 투여 (근육내, 피하, 정맥내, 좌약, 점안약 등) 중 어느 것이어도 좋다.
경구용 제제를 조제하는 경우, 부형제, 또한 필요에 따라, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제(矯味 矯臭劑) 등의 약학적으로 허용되는 담체를 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해, 정제, 피복 정제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽 제, 엘릭시르제, 유성 또는 수용성의 현탁액제 등으로 할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어, 유당, 옥수수 전분, 백설탕, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어, 전분, 한천, 젤라틴말, 결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트란, 펙틴 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예를 들어, 스테아르산 나트륨, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 의약품에 첨가하는 것이 허용되어 있는 것을 사용할 수 있다. 교미 교취제로서는, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등을 사용할 수 있다. 이들 정제는, 과립제로는, 당의, 젤라틴의, 그 밖의 필요에 따라 적절하게 코팅해도 된다.
주사제나 점안약을 조제하는 경우, 필요에 따라, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내 주사제로 한다. 주사제나 점안약은, 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로 하고, 용시 조제의 제제라고 해도 된다. 또, 1투여량을 용기에 수납해도 되고, 또 다투여량을 동일한 용기에 수납해도 된다.
본 발명의 2수화물의 투여량은, 인간의 경우, 성인 1일당 통상 O.O1 ~ 1 000mg, 바람직하게는 0.1 ~ 100mg 의 범위 내에서, 1일량을 1일 1회 또는 2 ~ 4회 로 나누어 투여할 수 있다.
다음으로 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 어떠한 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
국제공개공보 제99/20620호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 얻어진 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (1) 2.0g 을, 물 (3mL) 에 80℃ 의 가온하에서 용해하였다. 이어서, 가온하면서 이소프로판올 (12mL) 을 첨가하고, 균일한 것을 확인한 후, 하룻밤 실온에서 방치하여 결정화시켰다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 실온에서 24시간 건조시켜, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 1.76g (80.0%) 을 얻었다.
원소 분석치 : C15H18N3O2FS·HCl·2H2O 로서
이론치 : C 45.51% ; H 5.86% ; N 10.61% ; Cl 8.96%
실측치 : C 45.50% ; H 5.84% ; N 10.57% ; Cl 8.93%
적외 분광 광도계에 의한 적외 흡수 스펙트럼 (Thermo Nicolet사 제조, AVATAR370 ; ATR법) 은, 854, 974, 1146, 1323 및 3418cm-1 부근에 2수화물 특유의 흡수 피크를 갖고 있었다 (도 1 하단). 표 1 에 흡수 위치 및 강도를 상세하게 나타낸다. 또한, 무수 결정의 흡수 피크를 아울러 나타낸다 (도 1 상단, 표 2).
Figure 112007034523121-pct00004
Figure 112007034523121-pct00005
분말 X 선 회절 (리가쿠 전기 공업사 제조 ; Miniflex ; 이하, 동일) 은, 도 2 의 패턴을 나타내고, 표 3 에 나타낸 것과 같이, 8.660, 15.240, 17.180, 25.100, 25.780, 26.780, 28.100, 30.060, 33.200˚로 2수화물 특유의 회절 각도 (2θ) 를 갖고 있었다. 아울러 표 3 에, X 선 회절 피크의 1/2 의 강도에 있어서의 회절선의 확대 (반치폭(Full width at half maximum; FWHM)), 결정면 간격 (d값), 회절 X 선 강도 (강도) 및 회절 X 선 상대 강도 (상대 강도) 를 나타낸다.
또한, 무수 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 도 3 에, 회절 각도, 반치폭, d값, 강도 및 상대 강도를 표 4 에 나타낸다.
Figure 112007034523121-pct00006
Figure 112007034523121-pct00007
또, 열분석 (리가쿠 전기 공업사 제조, XRD-DSC) 의 결과를 도 4 및 5 에 나타낸다.
실시예 2
이소프로판올 대신에 에탄올을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 (2) 을 제조하였다.
실시예 3
(S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염 (1) 50.0g 을, 물 (75mL) 에 80℃ 의 가온하에서 용해하였다.
이어서, 가온하면서 아세톤 (300mL) 을 첨가하여, 균일한 것을 확인한 후, 하룻밤 실온에서 방치하여 결정화시켰다. 석출된 결정을 여과 채취한 후, 실온에서 24시간 건조시켜, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물 (2) 45.4g (82.5%) 을 얻었다.
mp 258℃
원소 분석치 : C15H18N3O2FS·HCl·2H2O 로서
이론치 : C 45.51% ; H 5.86% ; N 10.61% ; Cl 8.96%
실측치 : C 45.49% ; H 5.82% ; N 10.56% ; Cl 8.95%
시험예 1 (열안정성)
실시예 1 에서 얻어진 본 발명의 2수화물 1g 을 밀봉 용기 내에서 칭량하고, 40, 60, 80℃ 의 항온기 내에서 7 및 14일간 보온하여, 열안정성을 평가하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
보존 온도 보존 기간 잔존율 (%)
40℃ 7일 100.0
14일 99.6
60℃ 7일 99.6
14일 99.8
80℃ 7일 99.8
14일 99.8
표 5 로부터 명백한 것과 같이, 본 발명의 2수화물은 40℃, 60℃, 80℃ 의 각각의 온도 조건에서, 2주간 보존해도 양호한 열안정성을 나타냈다.
시험예 2 (흡습성)
실시예 1 에서 얻어진 본 발명의 2수화물 및 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염의 무수 결정의 각각 100㎎ 을 칭량병에 넣고, 25℃, 33% 및 92%RH 로 유지한 용기 내에 개봉 상태로 방치하였다. 이어서, 칭량병을 시간 경과적으로 칭량하여, 중량 증가를 구함으로써, 흡습성을 평가하였다. 결과를 도 6 및 7 에 나타낸다.
도 6 및 7 로부터 명백한 것과 같이, 무수 결정은 시간 경과와 함께 수분 함량이 0 ~ 40% 로 변화하고, 흡습 안정이 낮았다. 이에 대하여, 본 발명의 2수화물은, 수분 함량이 변화하지 않고, 양호한 흡습 안정성을 나타냈다. 또, 본 발명의 2수화물은 동일 조건 하 2주간 경과 후에도 안정적이었다.
표 6 에 실시예 1 ~ 3 에서 얻어진 본 발명의 2수화물의 원소 분석, 수분 함량, 분말 X 선 회절 및 적외 흡수 스펙트럼의 결과를 정리하여 나타낸다.
유기 용매 이소프로판올 에탄올 아세톤
원소 분석 (C,H,N,Cl) 실시예 1 에 기재 실시예 1 과 일치 실시예 3 에 기재
수분 함량 (%) 9.05 9.13 8.94
분말 X 선 회절 실시예 1 에 기재 실시예 1 과 일치 실시예 1 과 일치
적외 흡수 스펙트럼 실시예 1 에 기재 실시예 1 과 일치 실시예 1 과 일치
표 6 보다, 유기 용매로서 이소프로판올 이외의 에탄올이나 아세톤을 이용한 경우에도, 원소 분석, 수분 함량, 분말 X 선 회절 및 적외 흡수 스펙트럼이 2수화물의 물성치를 나타냈다.
실시예 4 (대량 스케일에서의 재현성)
실시예 3 과 동일하게 하여 본 발명의 2수화물을 추가로 2로트 제조하고, 재현성을 확인하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
Lot 1 (실시예 3) 2 3
원소 분석 (C,H,N,Cl) 실시예 3 에 기재 실시예 3 과 일치 실시예 3 과 일치
수분 함량 (%) 8.87 8.89 8.90
분말 X 선 회절 실시예 1 과 일치 실시예 1 과 일치 실시예 1 과 일치
적외 흡수 스펙트럼 실시예 1 과 일치 실시예 1 과 일치 실시예 1 과 일치
*Lot No.1 은 실시예 3 을 나타낸다.
표 7 로부터 분명한 것과 같이, 모든 로트에서 원소 분석, 수분 함량, 분말 X 선 회절 및 적외 흡수 스펙트럼 모두 2수화물의 물성치를 나타내고, 대량 스케일 에 있어서도 재현성이 좋아 본 발명의 2수화물을 얻을 수 있었다.

Claims (12)

  1. (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수분 함량이 8.80 ~ 9.40% (칼피셔법) 인 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    분말 X 선 회절 패턴에 있어서, 회절 각도 (2θ) 8.660, 15.240, 17.180, 25.100, 25.780, 26.780, 28.100, 30.060 및 33.200˚ 에 특징적 피크를 갖는 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 854, 974, 1146, 1323 및 3418cm-1 부근에 특징적 흡수 피크를 갖는 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물.
  5. (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염을 50 ~ 100℃ 의 물에 용해시키고, 이어서 친수성 유기 용매를 첨가하여, 0 ~ 30℃ 로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    물의 사용량이, (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염에 대해서 1.0 ~ 2.0중량배인 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    물과 친수성 유기 용매의 중량 비율이 1:2 ~ 1:6 인 (S)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염산염·2수화물의 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
KR1020077010553A 2004-11-29 2005-11-29 (ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물 KR101253369B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00344271 2004-11-29
JP2004344271 2004-11-29
PCT/JP2005/021844 WO2006057397A1 (ja) 2004-11-29 2005-11-29 （ｓ）－（－）－１－（４－フルオロイソキノリン－５－イル）スルホニル－２－メチル－１，４－ホモピペラジン塩酸塩・二水和物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070084127A KR20070084127A (ko) 2007-08-24
KR101253369B1 true KR101253369B1 (ko) 2013-04-11

Family

ID=36498130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077010553A KR101253369B1 (ko) 2004-11-29 2005-11-29 (ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7858615B2 (ko)
EP (1) EP1818329B1 (ko)
JP (1) JP4016060B2 (ko)
KR (1) KR101253369B1 (ko)
CN (1) CN101068806B (ko)
AT (1) ATE465159T1 (ko)
AU (1) AU2005308060B2 (ko)
BR (1) BRPI0517909B8 (ko)
CA (1) CA2589237C (ko)
CY (1) CY1112406T1 (ko)
DE (1) DE602005020835D1 (ko)
DK (1) DK1818329T3 (ko)
EA (1) EA011283B1 (ko)
ES (1) ES2345562T3 (ko)
HK (1) HK1112898A1 (ko)
MX (1) MX2007006322A (ko)
MY (1) MY139797A (ko)
NO (1) NO339021B1 (ko)
NZ (1) NZ555560A (ko)
PL (1) PL1818329T3 (ko)
PT (1) PT1818329E (ko)
TW (1) TWI354670B (ko)
WO (1) WO2006057397A1 (ko)
ZA (1) ZA200704201B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290827A (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Kowa Co 緑内障予防又は治療剤
AU2006285915B2 (en) 2005-08-30 2011-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
CN101622243B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 旭化成制药株式会社 磺酰胺衍生物
JP5234825B2 (ja) 2007-07-02 2013-07-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその結晶
UA102128C2 (en) * 2008-12-05 2013-06-10 Х. Луннбек А/С Nalmefene hydrochloride dihydrate
WO2012026529A1 (ja) 2010-08-26 2012-03-01 興和株式会社 イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
EP3626245B1 (en) * 2013-04-24 2021-05-05 Kyushu University, National University Corporation Therapeutic agent for eyeground disease
PL3199161T3 (pl) * 2014-09-25 2022-04-11 Kowa Company, Ltd. Preparat farmaceutyczny
WO2016111688A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Mobile printers
CN107216311B (zh) * 2016-03-21 2019-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 (s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法
CN106496189A (zh) * 2016-10-10 2017-03-15 江苏礼华生物技术有限公司 盐酸Ripasudil晶型
CN107164328A (zh) * 2017-06-30 2017-09-15 太仓卡斯特姆新材料有限公司 一种高稳定性mcf‑7乳腺癌细胞的复苏方法
ES2972617T3 (es) 2018-12-17 2024-06-13 D Western Therapeutics Inst Inc Nueva forma de sulfonamida de isoquinolina
CN113906017B (zh) * 2019-06-21 2024-07-02 广州润尔眼科生物科技有限公司 作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮的衍生物及其应用
CN114644618A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种作为rock蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002260A1 (fr) * 1995-07-03 1997-01-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine
WO1999020620A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3734531B2 (ja) * 1995-06-29 2006-01-11 旭化成ファーマ株式会社 １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩３水和物
JP3834663B2 (ja) * 1996-02-02 2006-10-18 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 イソキノリン誘導体及び医薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002260A1 (fr) * 1995-07-03 1997-01-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine
WO1999020620A1 (fr) * 1997-10-22 1999-04-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Derive d'isoquinoleine et medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2589237A1 (en) 2006-06-01
ES2345562T3 (es) 2010-09-27
EP1818329A1 (en) 2007-08-15
AU2005308060B2 (en) 2011-02-17
ZA200704201B (en) 2008-09-25
NO339021B1 (no) 2016-11-07
MX2007006322A (es) 2007-06-19
NZ555560A (en) 2008-10-31
JP4016060B2 (ja) 2007-12-05
US7858615B2 (en) 2010-12-28
NO20072382L (no) 2007-08-23
CA2589237C (en) 2013-05-14
BRPI0517909B1 (pt) 2018-11-21
MY139797A (en) 2009-10-30
KR20070084127A (ko) 2007-08-24
JPWO2006057397A1 (ja) 2008-06-05
BRPI0517909B8 (pt) 2021-05-25
DK1818329T3 (da) 2010-07-19
CN101068806A (zh) 2007-11-07
HK1112898A1 (ko) 2008-09-19
PL1818329T3 (pl) 2010-10-29
EP1818329B1 (en) 2010-04-21
AU2005308060A1 (en) 2006-06-01
PT1818329E (pt) 2010-06-22
ATE465159T1 (de) 2010-05-15
CN101068806B (zh) 2012-02-01
TWI354670B (en) 2011-12-21
EA011283B1 (ru) 2009-02-27
DE602005020835D1 (de) 2010-06-02
BRPI0517909A (pt) 2008-10-21
CY1112406T1 (el) 2015-12-09
WO2006057397A1 (ja) 2006-06-01
EA200701156A1 (ru) 2007-10-26
US20080021018A1 (en) 2008-01-24
EP1818329A4 (en) 2009-08-05
TW200630359A (en) 2006-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101253369B1 (ko) (ｓ)-(-)-1-(4-플루오로이소퀴놀린-5-일)술포닐-2-메틸-1,4-호모피페라진 염 산염·2수화물
AU2018278943B2 (en) Hemisulfate salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
KR101348625B1 (ko) 이매티닙 메실레이트의 안정한 결정형 및 그의 제조방법
JP4778657B2 (ja) ＧＳＫ３．β阻害剤としての２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
EP3613733A1 (en) Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride
KR100830002B1 (ko) 시부트라민의 무기산염
KR102440296B1 (ko) 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
KR101476508B1 (ko) (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법
KR101916773B1 (ko) 카이네이즈 저해활성을 갖는 디아미노피리미딘 유도체
EP3351542B1 (en) New crystal of piperazine compound
KR20200127480A (ko) 테네리글립틴 에디실산염 결정형 및 이의 제조방법
US12122783B2 (en) Stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160321

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170328

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180312

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190320

Year of fee payment: 7

A101 Application to extend term of patent right by permit