ES2887020T3 - Novedosa preparación que contiene derivado de bencimidazol - Google Patents

Novedosa preparación que contiene derivado de bencimidazol Download PDF

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Abstract

Una formulación para administración oral que comprende un compuesto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N- 2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, en la que la formulación es un comprimido

Description

DESCRIPCIÓN
Novedosa preparación que contiene derivado de bencimidazol
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a una formulación para administración oral que comprende un derivado de bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
[Técnica antecedente]
Es obviamente conocido en la técnica que incluso las formulaciones que comprenden el mismo componente activo pueden mostrar una diferencia en las propiedades farmacéuticamente importantes tales como la solubilidad, características de disolución y biodisponibilidad del componente activo comprendido en las formulaciones dependiendo de un componente constitucional adicional comprendido en ellas. Por lo tanto, además del desarrollo de un compuesto novedoso, también es muy importante desarrollar un constituyente comprendido en una formulación para maximizar un efecto farmacológico del compuesto novedoso desarrollado.
Mientras tanto, se sabe que la (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida tiene un uso para prevenir y tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de la bomba de ácido, tales como enfermedades gastrointestinales, por ejemplo, una enfermedad gastroesofágica, una enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) una úlcera péptica, una úlcera gástrica, una úlcera duodenal, una úlcera inducida por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad por reflujo no erosiva (NERD), un dolor visceral, purosis, náuseas, esofagitis, disfagia, salivación, una lesión de las vías respiratorias o asma (WO 2007/072146).
Sin embargo, el compuesto anterior tiene el problema de que su biodisponibilidad y el inicio de la acción del fármaco pueden volverse inestables debido a un fenómeno de disminución de la tasa de disolución con un tiempo de almacenamiento transcurrido, por lo que todavía se requiere una mayor investigación para resolver tal problema. El documento WO2016/200148 divulga comprimidos de racematos del mismo que incluyen croscarmelosa de sodio como desintegrante.
[Referencias de la técnica anterior]
[Documento de patente]
(Documento de Patente 1) Patente Internacional No. WO 2007/072 146
(Documento de patente 2) Patente internacional No. WO 2016/200 148
[Divulgación]
[Problema técnico]
El objetivo de la presente invención es proporcionar una novedosa formulación que comprende un derivado de bencimidazol, que esté protegido de tener un fenómeno de disminución de la tasa de disolución y que también tenga una excelente estabilidad de almacenamiento.
[Solución técnica]
En un aspecto para resolver el problema anterior, la presente invención proporciona una formulación para administración oral que comprende un compuesto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida de la siguiente Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución:
Figure imgf000003_0001
La formulación anterior para la administración oral es un comprimido.
En la presente invención, un compuesto de la Fórmula 1 anterior es una sustancia novedosa para prevenir y tratar las enfermedades gastrointestinales y las hemorragias asociadas a las mismas mediante un mecanismo farmacológico de bloqueador de ácido competitivo de potasio (P-CAB). El compuesto de la Fórmula 1 anterior tiene dificultades para ejercer eficazmente su acción farmacológica porque el compuesto muestra un grave fenómeno de disminución de la tasa de disolución con un tiempo de almacenamiento transcurrido.
En consecuencia, los presentes inventores han intentado preparar el compuesto de la Fórmula 1 anterior en diversas formulaciones, encontrando así, para nuestra sorpresa, que una formulación, que utiliza croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, está protegida de tener un fenómeno de disminución de la tasa de disolución y exhibe una excelente estabilidad de almacenamiento al mismo tiempo, de tal manera que el compuesto podría ser utilizado como una formulación, de la cual la disolución es estable y la estabilidad de almacenamiento está asegurada también. Más particularmente, el compuesto inventivo de la Fórmula 1 puede combinarse con desintegrantes específicos de croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, de tal manera que la estabilidad de almacenamiento del compuesto inventivo puede asegurarse mediante un proceso de preparación simple sin la adición de un componente estabilizador para asegurar la estabilidad de almacenamiento de los fármacos, o sin un proceso de preparación o envasado especial. De este modo, el compuesto inventivo puede no verse afectado por las condiciones de envasado y almacenamiento, y su disolución puede ser estable y su estabilidad de almacenamiento puede asegurarse a un pH de 4,0, que corresponde a un entorno biológico en el estómago y los intestinos.
En la presente invención, el anterior "(S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida", que es un tipo de derivado de bencimidazol, presenta una actividad inhibidora de la bomba de ácido.
En la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula 1 anterior puede ser una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En particular, la sal de adición de ácido anterior puede seleccionarse del grupo que consiste en acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftalato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y sales de xinafoato, pero no está limitado a ello, y una sal, que puede exhibir convencionalmente una actividad farmacológica del compuesto de la Fórmula 1 anterior, puede utilizarse sin una limitación.
Un contenido del compuesto de la Fórmula 1 anterior comprendido en la formulación inventiva como componente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser una cantidad de 10 a 140 mg, particularmente de 20 a 120 mg, o de 10 a 40 % en peso con respecto al peso total de la formulación, pero no está limitado a ello, y puede ser uno convencional, en el que el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede exhibir su actividad farmacológica.
La formulación de la presente invención comprende al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
En la presente invención, la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución anterior se forma como un éter hidroxipropílico de celulosa poco sustituido, un grado de sustitución del grupo hidropropoxi puede ascender hasta 5 a 16 % en masa.
En una realización de la presente invención, como resultado de la identificación de la estabilidad de almacenamiento de una formulación, que se preparó utilizando croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, se pudo observar que la formulación era excelente en su estabilidad de almacenamiento porque la formulación no produjo casi ninguna impureza incluso después de ser almacenada durante 7 días bajo condiciones de estrés (60 °C, 80 % de HR) (Tablas 7 y 8).
Además, en una realización de la presente invención, como resultado de la identificación de la tasa de disolución de una formulación, que se preparó utilizando croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, se pudo observar que la formulación era estable en su disolución porque la formulación no presentaba casi ningún fenómeno de disminución de la tasa de disolución en una condición similar a un entorno biológico en el estómago y los intestinos, a diferencia de una formulación, que se preparó utilizando crospovidona o Almidón 1500 como desintegrante (Tablas 9 a 11 y FIGS. 1 a 4).
En la presente invención, un contenido del desintegrante anterior puede ser de 1 a 20 % en peso con respecto al peso total de la formulación. Si el contenido del desintegrante mencionado anteriormente es inferior al 1 % en peso con respecto al peso total de la formulación, no se puede obtener una tasa de biodisponibilidad deseada debido a un retraso excesivo en la desintegración, y si está compuesto por más del 20 % en peso, no se puede asegurar una propiedad de la formulación y una conformidad de calidad de la misma debido a su fenómeno de hinchamiento causado por una propiedad de humectación del desintegrante.
La formulación según la presente invención puede comprender además al menos uno seleccionado del grupo que comprende un aglutinante, un agente de carga y un lubricante.
En la presente invención, los términos "agente de carga" y "excipiente" pueden utilizarse indistintamente.
La formulación de la presente invención comprende un aglutinante, particularmente en la que el aglutinante puede ser al menos uno seleccionado del grupo que comprende almidón, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, manitol, lactosa, polietilenglicol, copolímero de polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, gelatina y una mezcla de los mismos, y más particularmente en la que puede ser al menos uno seleccionado de hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y copovidona.
Un contenido del aglutinante anterior puede estar dentro de un intervalo de 1 a 40 % en peso con respecto al peso total de la formulación. Si el contenido del aglutinante anterior es inferior al 1 % en peso, es difícil preparar un gránulo que tenga la dureza y el tamaño deseados debido a la falta de aglutinación de la formulación. Si el contenido es superior al 40 % en peso, no se puede obtener la biodisponibilidad deseada debido a un retraso excesivo en la desintegración.
La formulación de la presente invención comprende un agente de carga, particularmente en la que el agente de carga puede ser al menos uno seleccionado del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, manitol y dióxido de silicio coloidal, y más particularmente en la que puede ser uno seleccionado del grupo que comprende manitol, celulosa microcristalina y lactosa, pero no está limitado a ello, y puede ser uno utilizado convencionalmente en la técnica.
Un contenido del agente de carga anterior puede ser uno de los utilizados convencionalmente en la técnica, particularmente en el que se puede elegir adecuadamente dentro de un intervalo de 1 a 99 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
La formulación de la presente invención comprende un lubricante, particularmente en la que el lubricante puede ser al menos uno seleccionado del grupo que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de zinc y grupo de parafina, y más particularmente en la que puede ser estearato de magnesio, pero no está limitado a ello y puede ser uno utilizado convencionalmente en la técnica.
El contenido del lubricante anterior puede ser uno de los utilizados convencionalmente en la técnica, particularmente en el que se puede elegir adecuadamente dentro de un intervalo de 0,5 a 10 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
La formulación de la presente invención puede recubrirse con un agente de recubrimiento de película, en la que el agente de recubrimiento puede estar constituido por un 0,5 a 10 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
En otro aspecto para resolver el problema anterior, la presente invención proporciona el uso de una formulación que comprende un compuesto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución para administración oral.
[Efectos ventajosos]
Una formulación que comprende un compuesto de Fórmula 1 según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, presenta una excelente estabilidad de almacenamiento y tiene un efecto en la prevención de un fenómeno de disminución de la tasa de disolución, por lo que se puede utilizar útilmente como formulación para la administración oral.
[Descripción de los dibujos]
La FIG. 1 ilustra un gráfico de comparación de las tasas de disolución de un comprimido según el Ejemplo 1 entre sí, respectivamente bajo condiciones iniciales y de estrés, en el que el Ejemplo 1 comprende croscarmelosa de sodio.
La FIG. 2 ilustra un gráfico de comparación de las tasas de disolución de un comprimido según el Ejemplo 12 entre sí, respectivamente bajo condiciones iniciales y de estrés, en el que el Ejemplo 12 comprende hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
La FIG. 3 ilustra un gráfico de comparación de las tasas de disolución de un comprimido según el Ejemplo comparativo 1 entre sí, respectivamente bajo condiciones iniciales y de estrés, en el que el Ejemplo comparativo 1 comprende crospovidona.
La FIG. 4 ilustra un gráfico de comparación de las tasas de disolución de un comprimido según el Ejemplo comparativo 2 entre sí, respectivamente bajo condiciones iniciales y de estrés, en el que el Ejemplo comparativo 2 comprende Almidón 1500.
[Modo de invención]
En lo sucesivo, la configuración y los efectos de la presente invención se describirán con más detalle mediante ejemplos de preparación, ejemplos y ejemplos experimentales. Sin embargo, los siguientes ejemplos de preparación, ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan sólo con el propósito de ilustrar la presente invención, y por lo tanto la presente invención no se limita a ella.
Ejemplo de preparación 1: Preparación de un comprimido que contiene croscarmelosa de sodio
Un procedimiento para preparar un comprimido del ejemplo 1 es el siguiente.
Un ingrediente activo principal (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida se mezcló con manitol, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio. A continuación, a la mezcla resultante del proceso de mezclado anterior se le añadió una solución aglutinante compuesta por hidroxipropilcelulosa y agua destilada, y a continuación se llevó a cabo un proceso de amasado y secado, y luego un encolado. A continuación, la sustancia resultante del proceso de encolado anterior se mezcló con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, tras lo cual la mezcla resultante se comprimió y se preparó como un comprimido. El contenido de los componentes incluidos en el comprimido del Ejemplo 1 anterior es el que se muestra en la siguiente Tabla 1.
Los comprimidos de los Ejemplos 2 y 3 se prepararon utilizando, respectivamente, lactosa y almidón en lugar de manitol, en comparación con el comprimido del Ejemplo 1, pero, excepto por eso, se prepararon mediante el mismo procedimiento de preparación de un comprimido descrito en el Ejemplo 1 anterior. Los contenidos de los componentes incluidos en los comprimidos de los Ejemplos 2 y 3 anteriores son los que se muestran en la siguiente Tabla 1.
Los comprimidos de los Ejemplos 4 y 5 se prepararon utilizando, respectivamente, polivinilpirrolidona y copovidona en lugar de hidroxipropilcelulosa, en comparación con el comprimido del Ejemplo 1, pero, excepto por eso, se prepararon mediante el mismo procedimiento de preparación de un comprimido descrito en el Ejemplo 1 anterior. Los contenidos de los componentes incluidos en los comprimidos de los Ejemplos 4 y 5 anteriores son los que se muestran en la siguiente Tabla 1.
Los comprimidos de los Ejemplos 6 a 9 se prepararon variando una cantidad de croscarmelosa de sodio, en comparación con el comprimido del Ejemplo 1, pero, excepto por eso, se prepararon mediante el mismo procedimiento para preparar un comprimido que se describe en el Ejemplo 1 anterior. Los contenidos de los componentes incluidos en los comprimidos de los Ejemplos 6 a 9 anteriores son los que se muestran en la siguiente Tabla 1.
Se preparó un comprimido del Ejemplo 10 duplicando la cantidad de un ingrediente activo principal, en comparación con el comprimido del Ejemplo 1, pero, excepto por eso, se prepararon mediante el mismo procedimiento para preparar un comprimido que se describe en el Ejemplo 1 anterior. El contenido de los componentes del comprimido del Ejemplo 10 anterior es el que se muestra en la siguiente Tabla 1.
Ejemplo de preparación 2: Preparación de un comprimido que contiene glicolato de almidón sódico
Los comprimidos de los Ejemplos 11 y 12 se prepararon utilizando glicolato de almidón sódico en lugar de croscarmelosa de sodio como desintegrante en comparación con el comprimido del Ejemplo 1, pero, excepto por eso, se prepararon mediante el mismo procedimiento para preparar un comprimido descrito en el Ejemplo 1 anterior. Los contenidos de los componentes incluidos en los comprimidos de los Ejemplos 11 y 12 anteriores son los que se muestran en la siguiente Tabla 2.
[Tabla 2]
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Ejemplo de preparación 3: Preparación de un comprimido que contiene hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
Se preparó un comprimido del Ejemplo 13 utilizando hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en lugar de croscarmelosa de sodio como desintegrante en comparación con el comprimido del Ejemplo 1, pero, excepto por eso, se prepararon mediante el mismo procedimiento para preparar un comprimido que se describe en el Ejemplo 1 anterior. El contenido de los componentes incluidos en el comprimido del Ejemplo 13 anterior es el que se muestra en la siguiente Tabla 3.
[Tabla 3]
Figure imgf000007_0002
Ejemplo de preparación 4: Preparación de un comprimido de mezcla simple que contiene glicolato de almidón sódico
Un excipiente y un desintegrante, incluyendo un ingrediente activo principal, se mezclaron simplemente y se dimensionaron, tras lo cual se mezcló además un lubricante con el mismo y la mezcla resultante se prensó en un comprimido, de manera que se preparó el comprimido para administración oral del Ejemplo 14. El contenido de los componentes incluidos en el comprimido del Ejemplo 14 anterior es el que se muestra en la siguiente Tabla 4.
[Tabla 4]
Figure imgf000008_0002
Ejemplo de preparación 5: Preparación de un comprimido que contiene crospovidona
Se preparó un comprimido para administración oral del Ejemplo comparativo 1, que utilizó crospovidona como desintegrante, mediante el mismo procedimiento de preparación de un comprimido descrito en el Ejemplo 1, con los contenidos de los componentes que se muestran en la siguiente Tabla 5.
[Tabla 5]
Figure imgf000008_0001
Ejemplo de preparación 6: Preparación de un comprimido que contiene Almidón 1500
Se preparó un comprimido para administración oral del Ejemplo comparativo 2, en el que se utilizó Almidón 1500 como desintegrante, mediante el mismo procedimiento de preparación de un comprimido descrito en el Ejemplo 1, con los contenidos de los componentes que se muestran en la siguiente Tabla 6.
[Tabla 6]
Figure imgf000008_0003
Ejemplo experimental 1: Prueba de estabilidad en el almacenamiento
Los comprimidos de los Ejemplos 1 a 14, preparados según los Ejemplos de Preparación 1 a 4 anteriores, se introdujeron en cada uno de los frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), tras lo cual los frascos resultantes se almacenaron bajo condiciones de estrés (60 °C, 80 % de HR) durante
7 días, de manera que se identificaron las propiedades de los comprimidos y se realizó también una prueba de pureza de los mismos.
(1) Evaluación de la prueba de impurezas en el comprimido que contiene croscarmelosa de sodio
Particularmente, como resultado de llevar a cabo una evaluación sobre la aparición o el aumento de impurezas después del almacenamiento de los comprimidos de los Ejemplos 1 a 10, tal como se prepararon utilizando croscarmelosa de sodio como desintegrante, no se identificó ningún patrón de aparición o aumento de impurezas en todos los comprimidos de los Ejemplos 1 a 10 (Tabla 7).
[Tabla 7]
Figure imgf000009_0001
En consecuencia, la formulación que comprende el compuesto de Fórmula 1, que utilizó croscarmelosa de sodio como desintegrante, no produjo casi ninguna impureza, identificando así que la formulación era excelente en cuanto a la estabilidad de almacenamiento.
(2) Evaluación de la prueba de pureza del comprimido con glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
Particularmente, como resultado de llevar a cabo una evaluación sobre la producción o el aumento de impurezas después del almacenamiento de los comprimidos de los Ejemplos 11 a 12, tal como se prepararon utilizando glicolato de almidón sódico como desintegrante, así como el comprimido del Ejemplo 13, tal como se preparó utilizando hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, se identificó que no fue identificado ningún patrón de aparición o aumento de impurezas en todos los comprimidos de los Ejemplos 11 a 13 (Tabla 8).
[Tabla 8]
Figure imgf000009_0002
En consecuencia, una formulación que comprende el compuesto de Fórmula 1, que utilizó glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, no produjo casi ninguna impureza, identificando así que la formulación era excelente en cuanto a estabilidad de almacenamiento.
Ejemplo experimental 2: Prueba de estabilidad de la disolución
Los comprimidos de los Ejemplos 1 a 14, preparados según los Ejemplos de Preparación 1 a 4 anteriores, se introdujeron en cada uno de los frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), tras lo cual los frascos resultantes se almacenaron bajo una condición de estrés (60 °C, 80 % de HR) durante 7 días, de manera que se llevó a cabo una prueba de disolución in vitro y un análisis HPLC.
(1) Evaluación de la tasa de disolución del comprimido que comprende croscarmelosa de sodio
En particular, se llevó a cabo un experimento de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 1 a 10, tal como se prepararon utilizando croscarmelosa de sodio como desintegrante, en el que las condiciones para el experimento de disolución fueron como las que se describen a continuación:
1) Base de la prueba de disolución: Procedimiento de prueba de disolución en los procedimientos de prueba generales de la 11' revisión de la farmacopea coreana
2) Procedimiento de prueba de disolución: Procedimiento de prueba de disolución II, procedimiento de paleta 3) Solución de prueba de disolución: 900 ml de solución tampón de acetato de pH 4,0
4) Condiciones de temperatura: Mantenida a 37,2 °C±0,5 °C
5) Procedimiento de análisis: Procedimiento HPLC
Detector: Absorbómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 262 nm)
Columna: Columna C185 um / 4,6 x 150 mm
Fase móvil: Acetonitrilo: Agua destilada [gradiente]
Como resultado de la comparación de las tasas de disolución entre sí en un momento de 15 minutos después del inicio de la disolución, se encontró que las tasas de disolución están dentro de los criterios especificados, y se identificó que no se produjo ningún fenómeno de disminución de la tasa de disolución en todos los comprimidos de los Ejemplos 1 a 10 (Tabla 9 y FIG. 1).
[Tabla 9]
Figure imgf000010_0001
(2) Evaluación de la tasa de disolución de un comprimido que comprende glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
En particular, se llevó a cabo un experimento de disolución de los comprimidos de los Ejemplos 11, 12 y 14, preparados mediante el uso de glicolato de almidón sódico como desintegrante, así como un comprimido del Ejemplo 13, preparado mediante el uso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, en el que las condiciones para el experimento de disolución fueron las descritas a continuación:
1) Base de la prueba de disolución: Procedimiento de prueba de disolución en los procedimientos de prueba generales de la 11' revisión de la farmacopea coreana
2) Procedimiento de prueba de disolución: Procedimiento de prueba de disolución II, procedimiento de paleta 3) Solución de prueba de disolución: 900 ml de solución tampón de acetato de pH 4,0
4) Condiciones de temperatura: Mantenida a 37,2 °C±0,5 °C
5) Procedimiento de análisis: Procedimiento HPLC
Detector: Absorbómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 262 nm)
Columna: Columna C185 um / 4,6 x 150 mm
Fase móvil: Acetonitrilo: Agua destilada [gradiente]
Como resultado de la comparación de las tasas de disolución entre sí en un momento de 15 minutos después del inicio de la disolución, se encontró que las tasas de disolución caen dentro de los criterios especificados, se identificó que no hubo ningún fenómeno de disminución de la tasa de disolución en todos los comprimidos de los Ejemplos 11 a 14 (Tabla 10 y FIG. 2).
[Tabla 10]
Figure imgf000011_0001
(3) Evaluación de la tasa de disolución del comprimido que comprende crospovidona o Almidón 1500
En particular, se llevó a cabo un experimento de disolución de los comprimidos de los Ejemplos comparativos 1 y 2, tal como se prepararon utilizando crospovidona o Almidón 1500 como desintegrante, en el que las condiciones para el experimento de disolución fueron como las que se describen a continuación:
1) Base de la prueba de disolución: Procedimiento de prueba de disolución de los procedimientos de prueba generales en la 11' Revisión de la Farmacopea Coreana
2) Procedimiento de prueba de disolución: Procedimiento de prueba de disolución II, procedimiento de paleta 3) Solución de prueba de disolución: 900 ml de solución tampón de acetato de pH 4,0
4) Condiciones de temperatura: Mantenida a 37,2 °C±0,5 °C
5) Procedimiento de análisis: Procedimiento HPLC
Detector: Absorbómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 262 nm)
Columna: Columna C185 um / 4,6 x 150 mm
Fase móvil: Acetonitrilo: Agua destilada [gradiente]
Como resultado de la comparación de las tasas de disolución entre sí en un momento de 15 minutos después del inicio de la disolución, se identificó que se produjo un fenómeno de disminución de la tasa de disolución después del almacenamiento en la condición de estrés en comparación con la condición inicial (Tabla 11 y FIGS. 3 y 4).
[Tabla 11]
Figure imgf000011_0002
Según el Ejemplo Experimental 2 anterior, se identificó que la formulación, tal como se preparó utilizando croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución como desintegrante, no mostró casi ningún fenómeno de disminución de la tasa de disolución a pH 4,0, que es un entorno biológico en el estómago y los intestinos, en comparación con la formulación, tal como se preparó utilizando crospovidona o Almidón 1500 como desintegrante.
Mientras que ciertas porciones de la presente invención se han descrito en detalle anteriormente, tales descripciones específicas se exponen sólo para ilustrar realizaciones ejemplares preferidas, por lo que es obvio para los expertos en la técnica que el alcance de la presente invención no está limitado.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación para administración oral que comprende un compuesto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, en la que la formulación es un comprimido
Figure imgf000012_0001
2. La formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el desintegrante está contenido en un 1 a % en peso con respecto al peso total de la formulación.
3. La formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución es que un grado de sustitución de un grupo hidroxipropoxi asciende a 5 a 16 % en masa.
4. La formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación comprende además al menos uno seleccionado del grupo que comprende un aglutinante, un agente de carga y un lubricante.
5. La formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el aglutinante es al menos uno seleccionado del grupo que comprende almidón, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, manitol, lactosa, polietilenglicol, copolímero de polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, gelatina y una mezcla de los mismos.
6. La formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el agente de carga es al menos uno seleccionado del grupo que comprende lactosa, celulosa microcristalina, manitol y dióxido de silicio coloidal.
7. La formulación para administración oral de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el lubricante es al menos uno seleccionado del grupo que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de zinc y un grupo de parafina.
8. El uso de una formulación que comprende un compuesto de (S)-4((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N-2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución para administración oral, en la que la formulación es un comprimido.
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