ES2953059T3 - Comprimidos de liberación controlada de pregabalina, método de fabricación, y método de uso de los mismos - Google Patents
Comprimidos de liberación controlada de pregabalina, método de fabricación, y método de uso de los mismos Download PDFInfo
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Abstract
Se describen formulaciones de comprimidos de liberación sostenida y gastrorretentivas que comprenden un agente activo pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma, crospovidona y un copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y copolímero aleatorio de metacrilato de metilo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Comprimidos de liberación controlada de pregabalina, método de fabricación, y método de uso de los mismos Campo de la técnica
La presente invención se refiere a comprimidos de liberación controlada de pregabalina, y a métodos de producción y uso de los mismos.
Antecedentes de la técnica
El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) clasifica los principios activos según cuatro clases según su solubilidad y permeabilidad. Los principios activos de clase I de SCB, tales como el metoprolol, el paracetamol y la pregabalina, presentan una alta permeabilidad y una alta solubilidad. Por tanto, los principios activos de la clase I del SCB son buenos candidatos para formulaciones de liberación controlada, incluyendo las formulaciones de liberación sostenida. Los medicamentos de la clase I del SCB en formulaciones de liberación inmediata requieren múltiples dosis por día, y la formulación de liberación controlada permitiría reducir el número de administraciones y mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente.
La pregabalina, conocida por su nombre químico ácido (S)-3-isobutil-gamma-aminobutírico se absorbe en el intestino delgado y la parte proximal del colon. Las formulaciones gastrorretentivas de pregabalina se han desarrollado para retener la formulación en la parte superior del tracto gastrointestinal para permitir la liberación sostenida de pregabalina. Muchas de estas formulaciones requieren sistemas bioadhesivos complejos y sistemas flotantes.
El documento WO 2007052125 da a conocer una formulación de liberación sostenida de pregabalina que comprende un agente formador de matriz que comprende poli(acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, y un agente de hinchamiento que comprende polivinilpirrolidona reticulada. Tal formulación también se comercializa como Lyrica CR en comprimidos. La formulación no forma o no se basa en sistemas a base de hidrogel y no contiene una matriz formadora de hidrogel.
El documento WO 2013114281 da a conocer un comprimido gastrorretentivo que comprende pregabalina, un polímero de ácido acrílico y uno o más polímeros hinchables. El comprimido libera el principio activo a lo largo de 60 minutos.
Persiste la necesidad en la técnica de nuevas formulaciones de liberación controlada para principios activos de clase I del SCB, incluyendo formulaciones de pregabalina nuevas y más sencillas que presenten una liberación sostenida del agente activo para la administración una vez al día.
Sumario de la invención
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones.
Se da a conocer en el presente documento una formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida, que comprende pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma; crospovidona en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 % en peso; un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una cantidad de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 5,0 % en peso; y un polímero de liberación controlada que es hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 74 % en peso. Las cantidades se basan en el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso del agente activo. La formulación de la presente invención forma una composición a base de hidrogel tras la administración. Tales formulaciones son deseables porque los sistemas de administración sostenida de hidrogel pueden obtener desenlaces terapéuticamente beneficiosos de la administración de fármacos. En general, los hidrogeles son muy degradables sin imponer demasiada sobrecarga en los riñones y el hígado, tienen normalmente baja toxicidad y buen comportamiento de hinchamiento. Sin embargo, preparar una forma a base de hidrogel con un perfil de disolución dado sigue siendo un desafío significativo.
En una realización, una formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida comprende pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma; crospovidona en una cantidad de aproximadamente el 24 a aproximadamente el 36 % en peso, y preferiblemente de aproximadamente el 28 a aproximadamente el 32 % en peso o de aproximadamente el 28 a aproximadamente el 35 % en peso; un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (por ejemplo, EUDRAGIT E PO) en una cantidad de aproximadamente el 3,0 a aproximadamente el 4,5 % en peso, y preferiblemente de aproximadamente el 3,5 a aproximadamente el 4,0 % en peso; hidroxipropilmetilcelulosa como polímero de liberación controlada en una cantidad de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 69 % en
peso, y preferiblemente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 63 % en peso; y siendo el resto aglutinante, carga, lubricante, o deslizante, o cualquier combinación de los mismos, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 11 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 9 % en peso; en la que las cantidades se basan en el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso del agente activo (por ejemplo, pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma).
En una realización preferida, una formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida comprende de aproximadamente el 29 a aproximadamente el 30 % en peso de pregabalina, preferiblemente de forma libre de pregabalina; de aproximadamente el 21 a aproximadamente el 24 % en peso de crospovidona; de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 2,75 % en peso de un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo; de aproximadamente el 39 a aproximadamente el 41 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; y siendo el resto de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 6 % en peso de aglutinante, carga, lubricante, o deslizante, o cualquier combinación de los mismos, en la que todas las cantidades se basan en el peso total del núcleo del comprimido.
En una realización, un método de fabricación de la formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida comprende granular en húmedo pregabalina con un polímero de liberación controlada, un líquido de granulación y opcionalmente un aglutinante, para formar granulados húmedos; secar los granulados húmedos para formar granulados secos; mezclar los granulados secos con crospovidona, un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, y opcionalmente una carga, un lubricante, un deslizante o una combinación de los mismos, para formar una mezcla; y comprimir la mezcla para dar núcleos de comprimidos.
La invención abarca además la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida de la invención para su uso en un método de tratamiento de una afección seleccionada de dolor neuropático, epilepsia, fibromialgia y trastorno de ansiedad generalizada.
En otra realización, un método de tratamiento de un sujeto que lo necesita comprende administrar la formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida descritos en el presente documento al sujeto para tratar dolor neuropático, epilepsia, fibromialgia o trastorno de ansiedad generalizada. Las características descritas anteriormente y otras se ejemplifican mediante la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada
Se dan a conocer en el presente documento formulaciones gastrorretentivas de liberación sostenida de pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma. Las formulaciones gastrorretentivas de liberación sostenida son no efervescentes. Las formulaciones gastrorretentivas de liberación sostenida de pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse para una administración una vez al día. Las formulaciones de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida de pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma generalmente comprenden una matriz que comprende pregabalina y una composición de liberación controlada. La composición de liberación controlada comprende crospovidona, un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, y un polímero de liberación controlada que es hidroxipropilmetilcelulosa. Los copolímeros catiónicos se denominan copolímero de amino metacrilato - NF según la uSp/NF (Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y el Formulario nacional (NF)), Copolímero de metacrilato butilado básico de la Farmacopea Europea (Farm. Eur.), y copolímero de metacrilato de aminoalquilo E de la Farmacopea Japonesa (JPE). Los copolímeros catiónicos disponibles comercialmente a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo incluyen, por ejemplo, Eudragit® E PO, Eudragit® E 100, Eudragit® E 12.5 de Evonik Industries, o una combinación de los mismos. Los copolímeros catiónicos normalmente tienen una razón de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo de aproximadamente 2:1:1. Se ha hallado que para la pregabalina como principio activo, el uso de una combinación de crospovidona y un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo junto con una matriz de liberación controlada, tal como una matriz de liberación controlada por difusión preparada a partir de hidroxipropilmetilcelulosa, da como resultado una formulación gastrorretentiva de liberación sostenida que tiene propiedades mejoradas. Tales propiedades incluyen permitir que la composición retenga el principio activo pregabalina en el estómago durante una duración más larga de tiempo que en ausencia de la combinación. Además, tales propiedades incluyen un perfil de disolución similar y bioequivalencia con la formulación del producto original.
Tal como se usa en el presente documento (y a menos que se modifique por el contexto inmediato), “pregabalina” o “pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma” incluye pregabalina en su forma libre (zwitterion), y sus complejos, sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables. Las sales a modo de ejemplo incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos sustituidos con fenilo, ácido
hidroxilalcanóicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, y similares. Las sales a modo de ejemplo incluyen acetato, aspartato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, pirosulfato, bisulfito, sulfito, borato, camsilato, caprilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, cloruro, bromhidrato, bromuro, yodhidrato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, sulfato de metilo, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, ftalato, propionato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y similares.
Las sales de base farmacéuticamente aceptables de pregabalina pueden incluir sales no tóxicas derivadas de bases, incluyendo cationes metálicos, tales como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, así como aminas. Ejemplos de estas sales incluyen, aluminio, arginina, N,N'-dibenciletilendiamina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilamina, diciclohexilamina, etilendiamina, glicina, lisina, magnesio, N-metilglucamina, olamina, potasio, procaína, sodio, trometamina, zinc, y similares.
La pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma puede estar presente en la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 50 por ciento en peso (% en peso), preferiblemente de aproximadamente el 9,0 a aproximadamente el 40 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 30 % en peso del peso total del núcleo del comprimido.
La forma libre de pregabalina puede estar presente en el comprimido gastrorretentivo de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 50 miligramos (mg) a aproximadamente 450 mg, preferiblemente de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350 mg, aún más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 275 mg por comprimido o de aproximadamente 80 a aproximadamente 330 mg. En algunas realizaciones, la pregabalina puede estar presente en el comprimido gastrorretentivo de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente 82,5 mg, aproximadamente 165 mg o aproximadamente 330 mg por comprimido. La crospovidona está presente en la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 24 a aproximadamente el 36 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 28 a aproximadamente el 32 % en peso del peso total del núcleo del comprimido, excluyendo el peso del agente activo (por ejemplo, pregabalina).
El copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (por ejemplo, EUDRAGIT E PO) está presente en la matriz de la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 3,0 a aproximadamente el 4,5 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3,5 a aproximadamente el 4,0 % en peso del peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso del agente activo (por ejemplo, pregabalina). La razón en peso de crospovidona con respecto a copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (por ejemplo, EUDRAGIT E PO) en la matriz de comprimido puede ser de aproximadamente 6 : 1 a aproximadamente 11 : 1, preferiblemente de aproximadamente 7 : 1 a aproximadamente 10 : 1, y aún más preferiblemente de aproximadamente 8 : 1 a aproximadamente 9:1.
El polímero de liberación controlada es hidroxipropilmetilcelulosa, que incluye hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular que tiene un peso molecular de aproximadamente 4.000 a aproximadamente 2.000.000, o 25.000 y superior. Las calidades de liberación controlada disponibles comercialmente adecuadas de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen las disponibles de The Dow Chemical Company, específicamente las calidades METHOCEL Premium CR (véase la tabla 1). Puede usarse una única calidad de liberación controlada de hidroxipropilmetilcelulosa, o puede usarse una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa de calidades variables (por ejemplo, una combinación de METHOCEL K15M CR y K100 LV.
Tabla 1.
El polímero de liberación controlada de hidroxipropilmetilcelulosa está presente en la matriz de la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 74 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 69 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 63 % en peso del peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso del agente activo (por ejemplo, pregabalina). La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida opcionalmente comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, tal como un aglutinante, una carga, un disgregante, un lubricante, un deslizante, o una combinación de los mismos.
Los aglutinantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, ácido algínico y sus derivados, manitol, lactosa, almidón, y similares.
Las cargas adecuadas incluyen una carga insoluble en agua, tal como dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, alúmina, almidón, caolín, polacrilin potásico, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, y similares. Las cargas solubles en agua a modo de ejemplo incluyen azúcares y alcoholes de azúcar solubles en agua, específicamente lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, manosa, dextrosa, galactosa, manitol, sorbitol, xilitol, y similares.
Los lubricantes a modo de ejemplo incluyen talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, behenato de glicerilo, una combinación de los mismos, y similares. En un aspecto, el lubricante es estearato de magnesio.
Los deslizantes a modo de ejemplo incluyen dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, una combinación de los mismos, y similares.
El aglutinante, carga, lubricante, deslizante, o cualquier combinación de los mismos puede estar presente en la matriz de la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 11 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 9 % en peso del peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso del agente activo (por ejemplo, pregabalina). La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida puede comprender además opcionalmente un recubrimiento de liberación no controlada, es decir, un recubrimiento de liberación inmediata, un recubrimiento de identificación de color, un recubrimiento cosmético, un recubrimiento de sellado, o similares. El recubrimiento de liberación no controlada, denominado opcionalmente recubrimiento no funcional, no debe tener ningún impacto sobre la liberación del agente activo debido a la disolución inicial, hidratación, perforación del recubrimiento, etc., y no se consideraría una desviación significativa de la formulación no recubierta. Los materiales de recubrimiento de liberación no controlada adecuados incluyen sistemas de recubrimiento de película de liberación inmediata disponibles comercialmente de COLORCOn con el nombre OPADRY. Los recubrimientos de liberación no controlada pueden incluir un polímero soluble en agua, un plastificante, y opcionalmente un pigmento. El recubrimiento de liberación no controlada no se incluye en el peso del núcleo del comprimido.
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida preferiblemente no comprende un recubrimiento de liberación controlada. Es decir, no comprende un recubrimiento de liberación controlada que rodea la superficie exterior de la matriz. Si la formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida incluye un recubrimiento de liberación inmediata, un recubrimiento de identificación de color, un recubrimiento de sellado, o similares (un recubrimiento de liberación no controlada), no comprende adicionalmente un recubrimiento de liberación controlada que rodea la superficie exterior de ese recubrimiento de liberación no controlada.
Por “recubrimiento de liberación controlada” se entiende un recubrimiento en el que la liberación del agente activo del comprimido se controla o modifica a lo largo de un periodo de tiempo, por ejemplo, liberación sostenida, retardada o liberación pulsátil, debido a la presencia de ese recubrimiento.
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida es un comprimido gastrorretentivo no efervescente puesto que no comprende un sistema efervescente normalmente hallado en formulaciones gastrorretentivas efervescentes. Los sistemas efervescentes a modo de ejemplo usados en formulaciones gastrorretentivas efervescentes incluyen un agente de generación de gas normalmente para producir dióxido de carbono (CO2), por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, bicarbonato de sodio), o una combinación de los mismos. El sistema efervescente
basado en un agente de generación de gas puede comprender además un ácido tal como un ácido orgánico o una sal de ácido orgánico (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácidos succínicos, etc.).
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida no es un comprimido dispersable por vía oral, sino un comprimido oral para tragar entero.
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida no es una forma de dosificación osmótica ya que no comprende un recubrimiento osmótico.
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida puede prepararse combinando los componentes de matriz con pregabalina mediante granulación en húmedo de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, K15M Premium CR), pregabalina, líquido de granulación, y opcionalmente un aglutinante para formar granulados húmedos, secar los granulados húmedos, y luego mezclar los granulados secos con crospovidona, un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, y opcionalmente una carga, un lubricante, un deslizante o una combinación de los mismos, para formar una mezcla; y comprimir la mezcla para dar núcleos de comprimidos. Un líquido de granulación adecuado para la granulación en húmedo es etanol.
El núcleo del comprimido luego puede recubrirse opcionalmente con un recubrimiento de liberación no controlada tal como se describe en el presente documento.
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida puede ser para una administración dos veces al día, específicamente para una administración una vez al día. Por “administración una vez al día” se entiende administración una vez dentro de un periodo de 24 horas.
En una realización, una formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida comprende de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 50 % en peso de forma libre de pregabalina basándose en el peso total del núcleo del comprimido; de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 % en peso de crospovidona; de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 5,0 % en peso de un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo; de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 74 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; y siendo el resto un aglutinante, una carga, un lubricante, un deslizante, o cualquier combinación de los mismos, en la que las cantidades para la crospovidona, el copolímero catiónico y la hidroxipropilmetilcelulosa se basan en el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la forma libre de pregabalina. Dentro de esta realización, el aglutinante, la carga, el lubricante, el deslizante, o cualquier combinación de los mismos está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 11 % en peso del peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la forma libre de pregabalina.
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida puede tener un perfil de disolución seleccionado como objetivo. Un perfil de disolución es un gráfico de la cantidad acumulada de agente activo liberado en función del tiempo. El perfil de disolución puede medirse utilizando, por ejemplo, la prueba <711> de la USP de pruebas convencionales (tal como se publica por la Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos, en el Boletín de Revisión, fecha oficial de 1 de febrero de 2012).
La formulación de comprimidos gastrorretentivos de liberación sostenida puede caracterizarse por sus propiedades de disolución. Para las pruebas, puede emplearse un aparato del método de prueba 2 (paleta) de la USP, 50 rpm usando un medio ácido como medio de disolución (por ejemplo, 900 ml) a 37 °C 0,5 °C. También puede someterse a prueba la disolución a pH diferentes.
En una realización, una formulación de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida presente un perfil de disolución de modo que después de combinar el comprimido con 900 ml de un medio de disolución de HCl 0,1 N a 37 °C 0,5 °C según el Método de prueba 2 (paleta) de la USP 42 <711>, velocidad de paleta de 50 rpm, de aproximadamente el 18 al aproximadamente 24 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera en 1 hora; de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 38 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 2 horas; de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 55 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 4 horas; y de aproximadamente el 57 a aproximadamente el 67 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 6 horas.
En una realización, una formulación de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida presenta un perfil de disolución de modo que después de combinar el comprimido con 900 ml de un medio acuoso de disolución de pH 4,5 (por ejemplo, tampón acetato) a 37 °C 0,5 °C según el método de prueba 2 (paleta) de la USP 42 <711 >, velocidad de paleta de 50 rpm, de aproximadamente el 39 a aproximadamente el 43 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 6 horas; de aproximadamente el 59 a aproximadamente el 64 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 12 horas; de aproximadamente el 69 a aproximadamente el 74 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 16 horas; de aproximadamente el 77 a aproximadamente
el 83 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 20 horas; y de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 90 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 24 horas.
Las formulaciones de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida pueden usarse en el tratamiento de dolor neuropático (dolor debido a un daño nervioso), incluyendo dolor neuropático periférico, tal como el dolor experimentado por pacientes diabéticos o por pacientes que han tenido herpes zóster (culebrilla), y dolor neuropático central, tal como el dolor experimentado por pacientes que han tenido una lesión de la médula espinal; epilepsia, como tratamiento “suplementario” al tratamiento existente en pacientes que tienen convulsiones parciales (crisis epilépticas que comienzan en una parte específica del cerebro) que no pueden controlarse con su tratamiento actual; fibromialgia; o trastorno de ansiedad generalizada (ansiedad o nerviosismo crónicos sobre asuntos cotidianos). La formulación de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida se administra una vez al día.
En una realización, la presente invención proporciona formulaciones de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida para su uso como medicamento, por ejemplo, en el tratamiento de dolor neuropático asociado con neuropatía periférica diabética o neuralgia posherpética.
La formulación de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida se administra una vez al día. En una realización, la presente invención proporciona formulaciones de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida para su uso como medicamento, por ejemplo, en el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada.
La formulación de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida se administra una vez al día.
Los puntos finales de todos los intervalos referidos al mismo componente o propiedad son inclusivos de los puntos finales, son independientemente combinables, e incluyen todos los puntos e intervalos intermedios (por ejemplo, intervalos de “hasta el 25 % en peso, o más específicamente del 5 al 20 % en peso” es inclusivo de los puntos finales y todos los valores intermedios de los intervalos de “el 5 al 25 % en peso,” tal como “del 10 al 23 % en peso”, “del 20 al 24”, “del 1 al 5 % en peso”, etc.). La divulgación de un intervalo más estrecho o un grupo más específico además de un intervalo más amplio no es una exclusión del intervalo más amplio o el grupo más grande.
“Combinación” es inclusivo de combinaciones, mezclas, productos de reacción, y similares.
Los términos “un/uno” y “una” y “el/la” en el presente documento no indican una limitación de cantidad, y deben interpretarse como que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. “O” significa “y/o.” El sufijo “(s)” tal como se usa en el presente documento pretende incluir tanto el singular como el plural del término que modifica, incluyendo de ese modo uno o más de ese término (por ejemplo, la(s) película(s) incluye una o más películas). La referencia en toda la memoria descriptiva a “una realización”, “otra realización”, “una realización”, etc., significa que un elemento particular (por ejemplo, característica, estructura y/o característica) descrito junto con la realización se incluye en al menos una realización descrita en el presente documento, y puede estar presente o no en otras realizaciones. Además, debe entenderse que los elementos descritos pueden combinarse de cualquier manera adecuada en las diversas realizaciones. El modificador “aproximadamente” usado junto con una cantidad es inclusivo del valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). “Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce el evento y casos en los que no. A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la técnica al que pertenece esta invención.
A menos que se especifique lo contrario en el presente documento, cualquier referencia a normas, regulaciones, métodos de prueba y similares, se refiere a la norma, regulación, guía o método que está en vigor en el momento de la presentación de la presente solicitud.
Ejemplos
Ejemplo 1. Formulaciones de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida; comprimidos comparativos
Se preparó una formulación de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida (form. 1 y form.
1*, misma formulación general, diferentes lotes) con los componentes enumerados en la tabla 2. El comprimido contenía hidroxipropilmetilcelulosa como polímero de liberación controlada para formar una matriz, y crospovidona y EUDRAGIT E PO (copolímero de amino metacrilato - NF) como componentes de la composición de liberación controlada.
También se prepararon cuatro formulaciones comparativas. Se prepararon dos formulaciones comparativas como
formulaciones de comprimidos gastrorretentivos efervescentes que contenían bicarbonato de sodio y una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa de liberación controlada (comp. A y comp. B). Se prepararon dos formulaciones comparativas adicionales como formulaciones de comprimidos gastrorretentivos no efervescentes que tenían una matriz que contiene poli(óxido de etileno), KOLLIDON SR, CARBOPOL, y crospovidona (comp. C y comp. D). El recubrimiento de película en cada formulación de comprimidos y formulación de comprimidos comparativa es un recubrimiento de película de liberación inmediata.
Tabla 2.
Ejemplo 2. Disolución
Se analizaron las formulaciones de comprimidos de pregabalina gastrorretentivos de liberación sostenida de la tabla 2 en un ensayo de disolución que implica medios ácidos. Se usaron tres medios ácidos diferentes en las pruebas de disolución: HCl 0,06 N, HCl 0,1 N y pH 4,5. Se realizó cada prueba en 900 ml del medio de disolución seleccionado a 37 °C 0,5 °C según el método de prueba 2 (paleta) de la USP 42 <711>, velocidad de paleta de 50 rpm. Los resultados se proporcionan en la tabla 3 (HCl 0,06 N), la tabla 4 (HCl 0,1 N) y la tabla 5 (pH 4,5) a continuación. Se realizó una comparación con LYRICA CR en comprimidos (330 mg).
Tal como se muestra en las tablas 3, 4 y 5, la form. 1 presentó una liberación buena y lenta de pregabalina en medios de disolución ácidos. Estos comprimidos se acercaban más al patrón de liberación de LYRICA CR en HCl 0,1 N en comparación con comp. B, particularmente en las primeras 6 horas. Los comprimidos de form. 1 se acercaban más al patrón de liberación de LYRICA CR en pH 4,5 en comparación con comp. A, particularmente entre las horas 6 y 24.
Tabla 3. Disolución: HCl 0,06 N, 900 ml, paleta, 50 rpm
HCl 0,06 N, 900 ml, Comp. Comp. Form. Form. Comp. Comp. Comp. E
Tabla 4. Disolución: HCl 0,1 N, 900 ml, paleta, 50 rpm
Tabla 5. Disolución: pH 4,5, 900 ml, paleta, 50 rpm
Ejemplo 3. Estudio farmacocinético - Efecto de los alimentos
Se realizó un estudio en voluntarios sanos (17-18) para medir el área bajo la curva de concentración en plasma/sangre - tiempo (AUC) desde tiempo cero hasta tiempo T (0-72 horas) o desde tiempo cero hasta infinito y (0-INF) y la concentración máxima de fármaco (Cmáx) tras dosis orales únicas de comprimidos de pregabalina tal como se indica en la tabla 5 en el estado con alimentación y en ayunas. Para el estado con alimentación, se proporcionó a los sujetos de alto contenido en grasa (aproximadamente el 50 por ciento del contenido calórico total de la comida) y alto contenido en calorías (aproximadamente de 800 a 1000 calorías, con aproximadamente 150, 250 y 500-600 calorías de proteína, hidratos de carbono y grasa, respectivamente). Después de la administración de las dosis, se tomaron muestras de sangre de los sujetos a aproximadamente 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9,10, 11, 12, 14, 16, 24, 35,5, 48, 72 horas para el 1er estudio biológico. Los resultados se calcularon como la razón entre dos lotes. Los resultados se proporcionan como razón en % en la tabla 6.
Tabla 6.
Los comprimidos efervescentes comp. A y comp. B con una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa muestran que aumentar el polímero de liberación controlada hidroxipropilmetilcelulosa se correlaciona con una liberación de fármaco más lenta y, a su vez, una menor Cmáx en ayunas. Sin embargo, en el estudio con alimentación, tanto comp. A y B mostraron una mayor Cmáx que la referencia (es decir, comp. C,). Para comp. A y B, la liberación de fármaco más lenta en ayunas y la liberación de fármaco más rápida con alimentación en comparación con la referencia (es decir, comp. C,) podría indicar que el efecto de los alimentos para comp. A y B es más significativo que comp. C. Para reducir el efecto de los alimentos de comp. A y B, se introduce Eudragit E PO en la fórmula (form. 1). Eudragit E PO es soluble hasta un pH 5,0, hinchable por encima de pH 5,0. Esto aumentó la razón de Cmáx entre la form. 1 y comp. D de referencia en el estudio en ayunas y disminuyó la razón de Cmáx entre la form. 1 y comp. D de referencia en el estudio con alimentación. Form 1/form. 1 * es un comprimido no efervescente que contiene una matriz de hidroxipropilmetilcelulosa, crospovidona y EUDRAGIT E PO. La form. 1 es bioequivalente a LYRICA CR según las directrices o los criterios de la FDA.
Aunque la divulgación se ha descrito con referencia a una realización a modo de ejemplo, los expertos en la técnica entenderán que pueden realizarse diversos cambios y pueden sustituirse equivalentes para elementos de la misma sin apartarse del alcance de la divulgación. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptar una situación o material particular a las enseñanzas de la divulgación sin apartarse del alcance esencial de la misma. Por tanto, se pretende que la divulgación no se limite a la realización particular dada a conocer como el mejor modo contemplado para llevar a cabo esta divulgación, sino que la divulgación incluirá todas las realizaciones que están dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
- REIVINDICACIONESi. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida, que comprende:pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma;crospovidona en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma;un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una cantidad de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 5,0 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma,yun polímero de liberación controlada que es una hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 74 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 2. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la crospovidona está presente en una cantidad de aproximadamente el 24 a aproximadamente el 36 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 28 a aproximadamente el 32 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 3. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según la reivindicación 1 ó 2, en la que el copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo está presente en una cantidad de aproximadamente el 3,0 a aproximadamente el 4,5 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 3,5 a aproximadamente el 4,0 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 4. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la razón en peso de crospovidona con respecto a copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en el comprimido es de aproximadamente 6 : 1 a aproximadamente 11 : 1, preferiblemente de aproximadamente 7 : 1 a aproximadamente 10 : 1, y aún más preferiblemente de aproximadamente 8 : 1 a aproximadamente 9:1.
- 5. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en una cantidad de aproximadamente el 2,0 a aproximadamente el 50 por ciento en peso (% en peso), preferiblemente de aproximadamente el 9,0 a aproximadamente el 40 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 30 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido.
- 6. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende una forma libre de pregabalina presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 450 mg, preferiblemente de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 350 mg.
- 7. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende una forma libre de pregabalina presente en una cantidad de aproximadamente 82,5 mg, aproximadamente 165 mg o aproximadamente 330 mg por comprimido.
- 8. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además un aglutinante, una carga, un disgregante, un lubricante o un deslizante, o una combinación de los mismos.
- 9. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en la que el polímero de liberación controlada es una hidroxipropilmetilcelulosa presente en una cantidad de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 69 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 63 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 10. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 8-9, en la que el aglutinante, la carga, el lubricante, el deslizante, o cualquier combinación de los mismos está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 11 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 9 % en peso, en relación con el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 11. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además un recubrimiento de liberación inmediata.
- 12. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende:de aproximadamente el 29 a aproximadamente el 30 % en peso de forma libre de pregabalina;de aproximadamente el 21 a aproximadamente el 24 % en peso de crospovidona;de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 2,75 % en peso de un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo; de aproximadamente el 39 a aproximadamente el 41 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; y siendo el resto de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 6 % en peso de aglutinante, carga, lubricante, deslizante, o cualquier combinación de los mismos,en la que todas las cantidades se basan en el peso total del núcleo del comprimido.
- 13. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprendepregabalina o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma;crospovidona en una cantidad de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 24 a aproximadamente el 36 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 28 a aproximadamente el 32 % en peso o de aproximadamente el 28 a aproximadamente el 35 % en peso;un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo en una cantidad de aproximadamente el 2,5 a aproximadamente el 5,0 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 3,0 a aproximadamente el 4,5 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 3,5 a aproximadamente el 4,0 % en peso; polímero de liberación controlada de hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 74 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 45 a aproximadamente el 69 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 63 % en peso; ysiendo el resto aglutinante, carga, lubricante, deslizante, o cualquier combinación de los mismos, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 11 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 % en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 9 % en peso;en la que las cantidades de los excipientes se basan en el peso total del núcleo del comprimido excluyendo el peso de la pregabalina o la forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
- 14. Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el comprimido está libre de un recubrimiento de liberación controlada y libre de un recubrimiento osmótico.
- 15. Formulación de comprimidos de pregabalina no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que comprende 330 mg de pregabalina presenta un perfil de disolución de modo que después de combinar el comprimido con 900 ml de un medio de disolución acuoso de pH 4,5 a 37 °C 0,5 °C según el método de prueba 2 (paleta) de la norma USP <711>, velocidad de paleta de 50 rpm,de aproximadamente el 39 a aproximadamente el 43 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 6 horas;de aproximadamente el 59 a aproximadamente el 64 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 12 horas;de aproximadamente el 69 a aproximadamente el 74 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 16 horas;de aproximadamente el 77 a aproximadamente el 83 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 20 horas; yde aproximadamente el 80 a aproximadamente el 90 % en peso de la cantidad total de pregabalina se libera a las 24 horas.Método de fabricación de la formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende- granular en húmedo la pregabalina con hidroxipropilmetilcelulosa, un líquido de granulación, y opcionalmente un aglutinante, para formar granulados húmedos;- secar los granulados húmedos para formar granulados secos;- mezclar los granulados secos con crospovidona, un copolímero catiónico a base de copolímero al azar de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, y opcionalmente una carga, un lubricante, un deslizante o una combinación de los mismos, para formar una mezcla; y- comprimir la mezcla para dar núcleos de comprimidos.Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para su uso en un método de tratamiento de dolor neuropático, epilepsia, fibromialgia o trastorno de ansiedad generalizada.Formulación de comprimidos no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida para su uso según la reivindicación 17, en la que la formulación de comprimidos de pregabalina no efervescentes gastrorretentivos de liberación sostenida se administra al sujeto una vez al día.
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