BR102020013422A2 - Formulação e método para preparar uma formulação. - Google Patents
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Abstract
formulação e método para preparar uma formulação são descritas formulações em comprimidos de liberação sustentada gastrorretentivas, compreendendo um agente ativo pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma, crospovidona e um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato.
Description
[001] A presente invenção se refere a comprimidos de pregabalina de liberação controlada e a métodos de produção e uso dos mesmos.
[002] O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) classifica substâncias de fármacos de acordo com quatro classes, com base em sua solubilidade e permeabilidade. As substâncias de fármaco da Classe I do BCS, como metoprolol, paracetamol e pregabalina, exibem tanto alta permeabilidade quanto alta solubilidade. Assim, as substâncias de fármaco da Classe I do BCS são boas candidatas a formulações de liberação controlada, incluindo formulações de liberação sustentada. Os medicamentos da Classe I do BCS em formulações de liberação imediata requerem múltiplas doses por dia e a formulação de liberação controlada permitiria um número reduzido de administrações e uma melhor adesão do paciente.
[003] A pregabalina, conhecida por seu nome químico ácido (S)-3- isobutil-gama-aminobutírico, é absorvida pelo intestino delgado e pelo cólon proximal. As formulações gastrorretentivas de pregabalina foram desenvolvidas a fim de reter a formulação no trato gastrointestinal superior para permitir a liberação sustentada de pregabalina. Muitas dessas formulações requerem sistemas bioadesivos complexos e sistemas flutuantes.
[004] O documento WO 2007052125 descreve uma formulação de pregabalina de liberação sustentada compreendendo um agente formador de matriz compreendendo acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, e um agente intumescente compreendendo polivinilpirrolidona reticulada. Essa formulação também é comercializada como comprimidos Lyrica CR. A formulação não forma ou não é baseada em sistemas com base em hidrogel e não contém uma matriz formadora de hidrogel.
[005] Ainda existe uma necessidade na técnica de novas formulações de liberação controlada para substâncias de fármaco da Classe I do BCS, incluindo novas formulações de pregabalina mais simples que exibam liberação sustentada do agente ativo para administração uma vez ao dia.
[006] É descrita aqui uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente, compreendendo pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma; crospovidona; e um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato.
[007] Preferivelmente, a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente da invenção compreende adicionalmente hidroxipropil metil celulose.
[008] A formulação da presente invenção forma uma composição com base em hidrogel após administração. Tais formulações são desejáveis, pois os sistemas de dispensação sustentada de hidrogel podem alavancar resultados terapeuticamente benéficos da dispensação do fármaco. Em geral, os hidrogeis são bem degradáveis sem impor muita pressão sobre os rins e o fígado, geralmente apresentam baixa toxicidade e bom comportamento no inchaço. No entanto, a preparação de uma forma com base em hidrogel com um determinado perfil de dissolução ainda permanece um desafio significativo.
[009] Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente compreende pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma; crospovidona em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40% em peso, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 36% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 28 a cerca de 32% em peso ou cerca de 28 a cerca de 35% em peso; um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato (por exemplo, EUDRAGIT E PO) em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 5,0% em peso, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 4,5% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 4,0% em peso; hidroxipropil metil celulose como um polímero de liberação controlada em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 74%% em peso, preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 69%% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 63% em peso; e o equilíbrio é um aglutinante, carga, lubrificante ou deslizante, ou qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10 em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 9% em peso; em que as quantidades são baseadas no peso total do núcleo do comprimido, excluindo o peso do agente ativo (por exemplo, pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0010] Em uma modalidade preferida, uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente, compreende cerca de 29 a cerca de 30% em peso de pregabalina, preferivelmente de forma livre de pregabalina; cerca de 21 a cerca de 24% em peso de crospovidona; cerca de 2,5 a cerca de 2,75% em peso de um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato; cerca de 39 a cerca de 41% em peso de hidroxipropil metil celulose; e o equilíbrio é de cerca de 4 a cerca de 6% em peso de aglutinante, carga, lubrificante ou deslizante, ou qualquer combinação dos mesmos, em que todas as quantidades são baseadas no peso total do núcleo do comprimido.
[0011] Em uma modalidade, um método para preparar a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente compreende umidificar pregabalina granulada com um polímero de liberação controlada, um líquido de granulação e opcionalmente um aglutinante, para formar granulados úmidos; secar os granulados úmidos para formar granulados secos; unir os granulados secos com crospovidona, um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato e, opcionalmente, uma carga, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos para formar uma união; e comprimir a união em núcleos de comprimidos.
[0012] A invenção abrange adicionalmente a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva da invenção para uso em um método de tratamento de uma condição selecionada de dor neuropática, epilepsia, fibromialgia e distúrbio de ansiedade generalizada.
[0013] Em outra modalidade, um método de tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo compreende administrar a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente aqui descrita ao indivíduo para tratar dor neuropática, epilepsia, fibromialgia ou distúrbio de ansiedade generalizada.
[0014] As características descritas acima e outras características são exemplificadas pela descrição detalhada a seguir.
[0015] São descritas aqui formulações de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentivas ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma. As formulações de liberação sustentada gastrorretentivas não são efervescentes. As formulações de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentivas ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma podem ser administradas para administração uma vez ao dia.
[0016] As formulações de pregabalina em comprimido de liberação sustentada gastrorretentivas ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma geralmente compreendem uma matriz compreendendo pregabalina e uma composição de liberação controlada. A composição de liberação controlada compreende crospovidona e um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato. Esses copolímeros catiônicos são referidos como Copolímero de Amino Metacrilato - NF, de acordo com a USP/NF (Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) e o Formulário Nacional (NF)), Copolímero de Metacrilato Butilado Básico da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) e Copolímero de Metacrilato de Aminoalquila E da Farmacopeia Japonesa (JPE). Os copolímeros catiônicos disponíveis comercialmente com base em dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato incluem, por exemplo, Eudragit® E PO, Eudragit® E 100, Eudragit® E 12,5, da Evonik Industries ou uma combinação dos mesmos. Os copolímeros catiônicos têm tipicamente uma razão de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato de cerca de 2:1:1. Verificou-se que, para a pregabalina como substância ativa, o uso de uma combinação de crospovidona e um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato juntamente com uma matriz de liberação controlada, como uma matriz de liberação controlada por difusão preparada a partir de hidroxipropil metil celulose, resulta em uma formulação de liberação sustentada gastrorretentiva com propriedades aprimoradas. Tais propriedades incluem permitir que a composição retenha a substância ativa pregabalina no estômago por um período de tempo mais longo do que na ausência da combinação. Além disso, essas propriedades incluem um perfil de dissolução semelhante e bioequivalência com a formulação original do produto.
[0017] Conforme usado aqui (e a menos que seja modificado pelo contexto imediato), “pregabalina” ou “pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma” inclui a pregabalina em sua forma livre (zwitterion) e seus complexos, sais, solvatos, hidratos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. Sais exemplares incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais derivados de ácidos inorgânicos, como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso e afins, bem como sais derivados de ácidos orgânicos, como ácidos mono e dicarboxílico alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos com fenila, ácidos hidróxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos e semelhantes. Exemplos de sais incluem acetato, aspartato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfato, pirossulfato, bissulfito, sulfito, borato, camsilato, caprilato, citrato, edisilato, esilato, formato, glucato, fumarato, glucept glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato, cloreto, bromidrato, brometo, iodeto, iodeto, isionato, isobutirato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, sulfato de metila, naftilato, 2-napsilato, nitrotinato, nicotinato, nicotato de sódio palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, ftalato, propionato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e semelhantes.
[0018] Os sais básicos de pregabalina farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais não tóxicos derivados de bases, incluindo cátions de metal, como um cátion de metal alcalino ou alcalino-terroso, bem como aminas. Exemplos desses sais incluem: alumínio, arginina, N,N’- dibenziletilenodiamina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, magnésio, Nmetilglucamina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometamina, zinco e semelhantes.
[0019] A pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma pode estar presente na formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva em uma quantidade de cerca de 2,0 a cerca de 50 por cento em peso (% em peso), preferivelmente de cerca de 9,0 a cerca de 40% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 30% em peso do peso total do núcleo do comprimido.
[0020] A forma livre de pregabalina pode estar presente no comprimido de liberação sustentada gastrorretentivo em uma quantidade de cerca de 50 miligramas (mg) a cerca de 450 mg, preferivelmente de cerca de 75 mg a cerca de 350 mg, ainda mais preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 275 mg por comprimido ou cerca de 80 a cerca de 330 mg. Em algumas modalidades, a pregabalina pode estar presente no comprimido de liberação sustentada gastrorretentivo em uma quantidade de cerca de 82,5 mg, cerca de 165 mg ou cerca de 330 mg por comprimido.
[0021] A crospovidona pode estar presente na formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40%% em peso, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 36% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 28 a cerca de 32% em peso do peso total do núcleo do comprimido, excluindo o peso do agente ativo (por exemplo, pregabalina).
[0022] O copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato (por exemplo, EUDRAGIT E PO) pode estar presente na matriz da formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 5,0%% em peso, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 4,5% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 4,0% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso do agente ativo (por exemplo, pregabalina).
[0023] A razão em peso de crospovidona para copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato (por exemplo, EUDRAGIT E PO) na matriz do comprimido pode ser de cerca de 6:1 a cerca de 11:1, preferivelmente de cerca de 7:1 a cerca de 10:1, e ainda mais preferivelmente de cerca de 8:1 a cerca de 9:1.
[0024] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva opcionalmente compreende adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional, como um polímero de liberação controlada, um aglutinante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos.
[0025] Polímeros de liberação controlada adequados incluem hidroxipropil metil celulose, incluindo hidroxipropil metil celulose de alto peso molecular, tendo um peso molecular de cerca de 4.000 a cerca de 2.000.000, ou 25.000 e acima. Os graus adequados de liberação controlada comercialmente disponíveis de hidroxipropil metil celulose incluem aqueles disponíveis na The Dow Chemical Company, especificamente nos Graus METHOCEL Premium CR (consulte a Tabela 1). Pode ser usada um único grau de liberação controlada de hidroxipropil metil celulose, ou uma combinação de hidroxipropil metil celulose de graus variados (por exemplo, combinação de METHOCEL K15M CR e K100 LV.
[0026] O polímero de liberação controlada de hidroxipropil metil celulose pode estar presente na matriz da formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 74%% em peso, preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 69 em peso e ainda mais preferivelmente cerca de 50 a cerca de 63% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso do agente ativo (por exemplo, pregabalina).
[0027] Aglutinantes adequados incluem polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, etilcelulose, goma arábica, ácido algínico e seus derivados, manitol, lactose, amido e semelhantes.
[0028] As cargas adequadas incluem uma carga insolúvel em água, como dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, alumina, amido, caulim, potássio polacrilina, celulose em pó, celulose microcristalina e semelhantes. As cargas solúveis em água exemplares incluem açúcares e álcoois de açúcar solúveis em água, especificamente lactose, glicose, frutose, sacarose, manose, dextrose, galactose, manitol, sorbitol, xilitol e semelhantes.
[0029] Os lubrificantes exemplares incluem talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicois sólidos, lauril sulfato de sódio, gliceril behenato, uma combinação dos mesmos e semelhantes. Em um aspecto, o lubrificante é estearato de magnésio.
[0030] Deslizantes exemplares incluem dióxido de silício coloidal, amido, talco, uma combinação dos mesmos e semelhantes.
[0031] A aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos pode estar presente na matriz da formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 9% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso do agente ativo (por exemplo, pregabalina).
[0032] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva pode opcionalmente compreender adicionalmente um revestimento de liberação não controlada, isto é, um revestimento de liberação imediata, um revestimento de identificação de cores, um revestimento cosmético, um revestimento de vedação ou semelhantes. O revestimento de liberação não controlada, opcionalmente chamado de revestimento não funcional, não deve ter impacto na liberação do agente ativo devido à dissolução inicial, hidratação, perfuração do revestimento, etc., e não deve ser considerado um desvio significativo da formulação não revestida. Os materiais de revestimento de liberação não controlada adequados incluem sistemas de revestimento por película de liberação imediata comercialmente disponíveis pela COLORCON sob o nome OPADRY. Os revestimentos de liberação não controlada podem incluir um polímero solúvel em água, plastificante e, opcionalmente, um pigmento. O revestimento de liberação não controlada não está incluído no peso do núcleo do comprimido.
[0033] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva, preferivelmente, não compreende um revestimento de liberação controlada. Ou seja, ele não compreende um revestimento de liberação controlada que envolve a superfície externa da matriz. Se a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva inclui um revestimento de liberação imediata, revestimento de identificação de cores, revestimento de vedação ou similar (revestimento de liberação não controlada), ele não compreende adicionalmente um revestimento de liberação controlada que envolve a superfície externa desse revestimento de liberação não controlada.
[0034] Por “revestimento de liberação controlada” entende-se um revestimento no qual a liberação do agente ativo do comprimido é controlada ou modificada durante um período de tempo, por exemplo, liberação sustentada, retardada ou pulsada, devido à presença desse revestimento.
[0035] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva é um comprimido gastrorretentivo não efervescente, uma vez que não compreende um sistema efervescente tipicamente encontrado em formulações gastrorretentivas efervescentes. Exemplos de sistemas efervescentes usados em formulações gastrorretentivas efervescentes incluem um agente gerador de gás tipicamente para produzir dióxido de carbono (CO2), por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, hidrogenocarbonato de metais alcalinos ou alcalino terrosos (por exemplo, bicarbonato de sódio) ou uma combinação dos mesmos. O sistema efervescente com base em um agente gerador de gás pode ainda compreender um ácido como um ácido orgânico ou sal de ácido orgânico (por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácidos succínicos, etc.).
[0036] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não é um comprimido dispersável por via oral, mas sim um comprimido oral para ser engolido inteiro.
[0037] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não é uma forma de dosagem osmótica, pois não compreende um revestimento osmótico.
[0038] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentivo pode ser preparada combinando os componentes da matriz com pregabalina através granulação a úmido de hidroxipropil metil celulose (por exemplo, K15M Premium CR), pregabalina, líquido de granulação e, opcionalmente, um aglutinante para formar granulados úmidos, secando os granulados úmidos e depois unindo os granulados secos com crospovidona, um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato e, opcionalmente, uma carga, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos para formar uma união; e comprimindo a união em núcleos de comprimidos.
[0039] Um líquido de granulação adequado para a granulação a úmido é o etanol.
[0040] O núcleo do comprimido pode então opcionalmente ser revestido com um revestimento de liberação não controlada, como descrito aqui.
[0041] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva pode ser para administração duas vezes ao dia, especificamente para administração uma vez ao dia. Por “administração uma vez ao dia” significa administração uma vez dentro de um período de 24 horas.
[0042] Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente compreende cerca de 2,0 a cerca de 50% em peso de forma livre de pregabalina com base no peso total do comprimido de núcleo; cerca de 20 a cerca de 40% em peso de crospovidona; cerca de 2,5 a cerca de 5,0% em peso de um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato; cerca de 40 a cerca de 74% em peso de hidroxipropil metil celulose; e o equilíbrio é um aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos, em que as quantidades para a crospovidona, copolímero catiônico e hidroxipropil metil celulose são baseadas no peso total do núcleo do comprimido, excluindo o peso da forma livre de pregabalina. Dentro desta modalidade, o aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso do peso total do núcleo do comprimido, excluindo o peso da forma livre de pregabalina.
[0043] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva pode ter um perfil de dissolução direcionado. Um perfil de dissolução é um gráfico da quantidade cumulativa de agente ativo liberado em função do tempo. Um perfil de dissolução pode ser medido utilizando, por exemplo, o teste padrão USP <711> (publicado pela Convenção de Farmacopeia dos Estados Unidos, no Boletim de Revisão, 1° de fevereiro de 2012).
[0044] A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva pode ser distinguida por suas propriedades de dissolução. Para o teste, um aparelho do método de teste 2 da USP (pá), 50 rpm usando meio ácido como meio de dissolução (por exemplo, 900 mL) a 37°C ± 0,5°C pode ser empregado. A dissolução também pode ser testada em diferentes pHs.
[0045] Em uma modalidade, uma formulação de pregabalina em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva exibe um perfil de dissolução de modo que, após a combinação do comprimido com 900 ml de um meio de dissolução de 0,1 N HCl a 37°C ± 0,5°C, de acordo com o método de teste 2 USP 42 <711> (pá), velocidade da pá de 50 rpm, cerca de 18 a cerca de 24% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 1 hora; cerca de 30 a cerca de 38% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 2 horas; cerca de 45 a cerca de 55% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 4 horas; e cerca de 57 a cerca de 67% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 6 horas.
[0046] Em uma modalidade, uma formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva exibe um perfil de dissolução de modo que após a combinação do comprimido com 900 ml de um meio de dissolução aquoso de pH 4,5 (por exemplo, tampão de acetato) a 37°C ± 0,5°C, de acordo com o método de teste 2 USP 42 <711> (pá), velocidade da pá de 50 rpm, cerca de 39 a cerca de 43% em peso da quantidade total de pregabalina é liberado às 6 horas; cerca de 59 a cerca de 64% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 12 horas; cerca de 69 a cerca de 74% em peso da quantidade total de pregabalina são liberados às 16 horas; cerca de 77 a cerca de 83% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 20 horas; e cerca de 80 a cerca de 90% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 24 horas.
[0047] As formulações em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva podem ser usadas no tratamento da dor neuropática (dor devido a danos nos nervos), incluindo dor neuropática periférica, como a dor experimentada por pacientes diabéticos ou por pacientes que tiveram herpes zoster (cobreiro) e dor neuropática central, como a dor sentida por pacientes que sofreram lesão medular; epilepsia, como um “complemento” ao tratamento existente em pacientes com crises parciais (ataques epiléticos iniciados em uma parte específica do cérebro) que não podem ser controlados com o tratamento atual; fibromialgia; ou transtorno de ansiedade generalizada (ansiedade a longo prazo ou nervosismo sobre assuntos do cotidiano). A formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva é administrada uma vez ao dia.
[0048] Em uma modalidade, a presente invenção provê formulações em comprimidos de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva para uso como medicamento, por exemplo, no tratamento de dor neuropática associada a neuropatia periférica diabética ou neuralgia pós-herpética.
[0049] Um método de tratamento da dor neuropática associada à neuropatia periférica diabética ou neuralgia pós-herpética em um indivíduo em necessidade do mesmo compreende a administração de uma formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva, como aqui descrito ao indivíduo. A formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva é administrada uma vez ao dia.
[0050] Em uma modalidade, a presente invenção provê formulações em comprimidos de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentivas para uso como medicamento, por exemplo, no tratamento de transtorno de ansiedade generalizada.
[0051] Um método de tratamento de transtorno de ansiedade generalizada em um indivíduo em necessidade do mesmo compreende a administração de uma formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva, como aqui descrito ao indivíduo. A formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva é administrada uma vez ao dia.
[0052] Em geral, a descrição pode compreender, consistir ou consistir essencialmente em quaisquer componentes apropriados aqui descritos. A descrição pode adicionalmente, ou alternativamente, ser formulada de modo a ser desprovida ou substancialmente livre de quaisquer componentes, materiais, ingredientes, adjuvantes ou espécies utilizadas nas composições da técnica anterior ou que de outra forma não sejam necessários para a realização da função e/ou objetivos da presente descrição.
[0053] Os pontos finais de todos os intervalos direcionados para o mesmo componente ou propriedade incluem os pontos finais, são independentemente combináveis e incluem todos os pontos e intervalos intermediários (por exemplo, intervalos de “até 25% em peso ou mais especificamente 5 a 20% em peso”) inclui os pontos finais e todos os valores intermediários dos intervalos de “5 a 25% em peso”, como “10 a 23% em peso”, “20 a 24”, “1 a 5% em peso” etc.). A descrição de uma faixa mais estreita ou de um grupo mais específico, além de uma faixa mais ampla, não é uma isenção de responsabilidade da faixa mais ampla ou de um grupo maior.
[0054] A “combinação” inclui uniões, misturas, produtos de reação e semelhantes.
[0055] Os termos “um” e “uma” e “a” neste documento não denotam uma limitação de quantidade e devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma neste documento ou claramente contradito pelo contexto. “Ou” significa “e/ou”. O sufixo “(s)”, conforme usado aqui, pretende incluir tanto o singular quanto o plural do termo que ele modifica, incluindo um ou mais desse termo (por exemplo, o(s) película(s) inclui uma ou mais películas). A referência em toda a especificação a “uma modalidade”, “outra modalidade”, “uma modalidade” e assim por diante significa que um elemento específico (por exemplo, característica, estrutura e/ou característica) descrito em conexão com a modalidade está incluído em pelo menos uma modalidade aqui descrita e pode ou não estar presente em outras modalidades. Além disso, deve ser entendido que os elementos descritos podem ser combinados de qualquer maneira adequada nas várias modalidades.
[0056] O modificador “cerca” usado em conexão com uma quantidade inclui o valor declarado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado à medição da quantidade específica). “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descrita posteriormente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui instâncias em que o evento ocorre e instâncias em que não ocorre. A menos que definido de outra forma, os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é comumente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence.
[0057] A menos que especificado de outra forma neste documento, qualquer referência a padrões, regulamentos, métodos de teste e semelhantes, refere-se ao padrão, regulamento, orientação ou método que está em vigor no momento da apresentação do presente pedido.
[0058] Todas as patentes citadas, pedidos de patente e outras referências são incorporadas aqui por referência na sua totalidade. No entanto, se um termo no presente pedido contradizer ou entrar em conflito com um termo na referência incorporada, o termo do presente pedido prevalecerá sobre o termo conflitante da referência incorporada.
[0059] Embora modalidades específicas tenham sido descritas, alternativas, modificações, variações, melhorias e equivalências substanciais que são ou podem ser atualmente imprevisíveis podem surgir para requerentes ou outros especialistas na técnica. Consequentemente, as reivindicações anexas, conforme depositadas e conforme podem ser emendas, pretendem abranger todas essas alternativas, variações de modificações, melhorias e equivalências substanciais.
[0060] As composições e métodos aqui descritos incluem pelo menos os seguintes aspectos:
[0061] Aspecto 1. Uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente, compreendendo: pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma; crospovidona; e um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato.
[0062] Aspecto 2. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente do Aspecto 1, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40%% em peso, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 36% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 28 a cerca de 32% em peso ou cerca de 28 a cerca de 35% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma; e o copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato está presente em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 5,0% em peso, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 4,5% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 4,0% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0063] Aspecto 3. As formulações em comprimidos de liberação sustentada gastrorretentivas não efervescentes de qualquer um dos Aspectos 1 a 2, em que a razão em peso de crospovidona para copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato (por exemplo, EUDRAGIT E PO) no comprimido é de cerca de 6:1 a cerca de 11:1, preferivelmente de cerca de 7:1 a cerca de 10:1, e ainda mais preferivelmente de cerca de 8:1 a cerca de 9:1.
[0064] Aspecto 4. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 1 a 3, em que a pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de cerca de 2,0 a cerca de 50 por cento em peso (% em peso), preferivelmente de cerca de 9,0 a cerca de 40% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 30% em peso do peso total do núcleo do comprimido.
[0065] Aspecto 5. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 1 a 4, compreendendo a forma livre de pregabalina presente em uma quantidade de cerca de 50 miligramas (mg) a cerca de 450 mg, preferivelmente de cerca de 75 mg a cerca de 350 mg, ainda mais preferivelmente de cerca de 100 a cerca de 275 mg por comprimido.
[0066] Aspecto 6. A formulação em comprimido de liberação sustentada e não efervescente de qualquer um dos aspectos 1 a 4, compreendendo a forma livre de pregabalina presente em uma quantidade de cerca de 82,5 mg, cerca de 165 mg ou cerca de 330 mg por comprimido.
[0067] Aspecto 7. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos aspectos 1 a 6, compreendendo adicionalmente um polímero de liberação controlada, um aglutinante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos.
[0068] Aspecto 8. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente do Aspecto 7, em que o polímero de liberação controlada é uma hidroxipropil metil celulose.
[0069] Aspecto 9. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 7 a 8, em que o polímero de liberação controlada é uma hidroxipropil metil celulose presente em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 74% em peso, preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 69% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 63% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0070] Aspecto 10. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 7 a 9, em que o aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 9% em peso do peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0071] Aspecto 11. A formulação para comprimidos gastrorretentiva, não efervescente, de liberação sustentada, de qualquer um dos Aspectos 1 a 10, compreendendo adicionalmente um revestimento de liberação imediata.
[0072] Aspecto 12. Uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente, compreendendo: cerca de 29 a cerca de 30% em peso de forma livre de pregabalina; cerca de 21 a cerca de 24% em peso de crospovidona; cerca de 2,5 a cerca de 2,75% em peso de um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de metilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato; cerca de 39 a cerca de 41% em peso de hidroxipropil metil celulose; e o equilíbrio é de cerca de 4 a cerca de 6% em peso de aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos, em que todas as quantidades são baseadas no peso total do núcleo do comprimido.
[0073] Aspecto 13. Uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente compreendendo um agente ativo, preferivelmente pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma; crospovidona em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40% em peso, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 36% em peso, e ainda mais preferivelmente de cerca de 28 a cerca de 32% em peso; um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato (por exemplo, EUDRAGIT E PO) em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 5,0% em peso, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 4,5% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 4,0% em peso; polímero de liberação controlada de hidroxipropil metil celulose em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 74%% em peso, preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 69%% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 63% em peso; e o equilíbrio é um aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10 em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 9% em peso; em que as quantidades são baseadas no peso total do núcleo do comprimido, excluindo o peso do agente ativo (por exemplo, pregabalina).
[0074] Aspecto 14. A formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 1 a 13, em que o comprimido está livre de um revestimento de liberação controlada e livre de um revestimento osmótico.
[0075] Aspecto 15. Um método para preparar a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescentes de qualquer um dos aspectos 1 a 14, compreendendo pregabalina de granulação úmida com um polímero de liberação controlada (por exemplo, hidroxipropil metil celulose), um aglutinante e um líquido de granulação para formar granulados úmidos; secagem dos granulados úmidos para formar granulados secos; unir os granulados secos com crospovidona, um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato e, opcionalmente, uma carga, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos para formar uma união; e comprimir a união em núcleos de comprimidos.
[0076] Aspecto 16. Método para tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo, distinguido pelo fato de que compreende:
administrar a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 1 a 14 ao indivíduo para tratar dor neuropática, epilepsia, fibromialgia ou distúrbio de ansiedade generalizada.
administrar a formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 1 a 14 ao indivíduo para tratar dor neuropática, epilepsia, fibromialgia ou distúrbio de ansiedade generalizada.
[0077] Aspecto 17. O método do Aspecto 16, em que a formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva é administrada ao indivíduo uma vez ao dia.
[0078] Aspecto 18. Uso da formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de qualquer um dos Aspectos 1 a 14 para tratamento de dor neuropática, epilepsia, fibromialgia ou distúrbio de ansiedade generalizada em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0079] Aspecto 19. O uso do Aspecto 18, em que a formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva é administrada ao indivíduo uma vez ao dia.
[0080] Aspecto 20. A formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva de qualquer um dos aspectos 1 a 14 compreendendo 330 mg de pregabalina exibe um perfil de dissolução de modo que após a combinação do comprimido com 900 ml de um meio de dissolução aquoso de pH 4,5 a 37°C ± 0,5°C, de acordo com para o método de teste 2 USP <711> (pá), velocidade de pá de 50 rpm, cerca de 39 a cerca de 43% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 6 horas; cerca de 59 a cerca de 64% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 12 horas; cerca de 69 a cerca de 74% em peso da quantidade total de pregabalina são liberados às 16 horas; cerca de 77 a cerca de 83% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 20 horas; e cerca de 80 a cerca de 90% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 24 horas.
[0081] Foi preparada uma formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva (Form. 1 e Form. 1*, mesma formulação geral, bateladas diferentes) com os componentes listados na Tabela 2. O comprimido continha hidroxipropil metil celulose como polímero de liberação controlada para formar uma matriz e crospovidona e EUDRAGIT E PO (Copolímero de Amino Metacrilato - NF) como componentes da composição de liberação controlada.
[0082] Também foram preparadas quatro formulações comparativas. Duas formulações comparativas foram preparadas como formulações em comprimidos gastrorretentivas efervescentes contendo bicarbonato de sódio e uma matriz de liberação controlada de hidroxipropil metil celulose (Comp. A e Comp. B). Duas formulações comparativas adicionais foram preparadas como formulações em comprimidos gastrorretentivos não efervescentes possuindo uma matriz contendo óxido de polietileno, KOLLIDON SR, CARBOPOL e crospovidona (Comp. C e Comp. D). O revestimento por película em cada formulação em comprimido e formulação comparativa de comprimido é um revestimento por película de liberação imediata.
[0083] As formulações em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva da Tabela 2. foram analisadas em ensaio de dissolução envolvendo meio ácido. Foram utilizados três meios ácidos diferentes nos testes de dissolução: 0,06 N HCl, 0,1 N HCl e pH 4,5. Cada teste foi conduzido em 900 ml do meio de dissolução selecionado a 37°C ± 0,5°C, de acordo com o método de teste 2 USP 42 <711> (pá), velocidade da pá de 50 rpm. Os resultados são providos na Tabela 3. (0,06 N HCl), Tabela 4. (0,1 N HCl) e Tabela 5. (pH 4,5) abaixo. Foi realizada uma comparação com a dissolução dos comprimidos de LYRICA CR (330 mg).
[0084] Conforme mostrado nas tabelas 3, 4 e 5, a Form. 1 exibiu liberação de pregabalina boa e lenta em meio de dissolução ácida. Estes comprimidos estavam mais próximos do padrão de liberação de LYRICA CR em 0,1 N HCl em comparação com a Comp. B, particularmente nas primeiras 6 horas. Os comprimidos da Form. 1 estavam mais próximos do padrão de liberação de LYRICA CR no pH 4,5 em comparação com a Comp. A, particularmente entre as horas 6 e 24.
[0085] Um estudo foi realizado em voluntários saudáveis (17-18) para medir a área sob a concentração de plasma/sangue - tempo (AUC) do tempo zero ao tempo T (0-72 horas) ou do tempo zero ao infinito e (0- INF) e o pico de concentração do fármaco (Cmax) após doses orais únicas de comprimidos de pregabalina, conforme indicado na Tabela 5 no estado de alimentação e jejum. Para o estado de alimentação, os indivíduos receberam alto teor de gordura (aproximadamente 50% do conteúdo calórico total da refeição) e alto teor calórico (aproximadamente 800 a 1000 calorias, com aproximadamente 150, 250 e 500-600 calorias provenientes de proteínas, carboidrato e gordura, respectivamente). Após a administração das doses, foram coletadas amostras de sangue dos indivíduos em aproximadamente 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9,10, 11, 12, 14, 16, 24, 35,5, 48, 72 horas para o 1° Estudo Bio. Os resultados foram calculados como a razão entre os dois lotes. Os resultados são providos como uma% da razão na Tabela 6.
[0086] Os comprimidos efervescentes da Comp. A e Comp. B com uma matriz de hidroxipropil metil celulose mostram que o aumento do polímero de liberação controlada de hidroxipropil metil celulose se correlaciona com a liberação mais lenta do medicamento e, por sua vez, uma Cmax mais baixa no jejum. No entanto, sob estudo de alimentação, ambas a Comp. A e B mostraram Cmax mais alto do que a referência (isto é, Comp. C). Para Comp. A e B, a liberação mais lenta do fármaco em jejum e a liberação mais rápida do fármaco em comparação com a referência (isto é, Comp. C) podem indicar que o efeito de alimentação da Comp. A e B é mais significativo que a Comp. C. A fim de reduzir o efeito alimentar da Comp. A & B, EUDRAGIT E PO é introduzido na fórmula (Form. 1). O EUDRAGIT E PO é solúvel até o pH 5,0, intumescível acima do pH 5,0. Isso aumentou a razão de Cmax entre o Form. 1 e referência Comp. D em jejum e diminuiu a relação Cmax entre a Form. 1 e referência Comp. D em estudo alimentado. Form. 1/Form. 1* é um comprimido não efervescente que contém uma matriz de hidroxipropil metil celulose, crospovidona e EUDRAGIT E PO. Form. 1 é bioequivalente ao LYRICA CR de acordo com as diretrizes ou critérios do FDA.
[0087] Embora a descrição tenha sido descrita com referência a uma modalidade exemplar, será entendido pelos especialistas na técnica que várias alterações podem ser feitas e elementos equivalentes podem ser substituídos por elementos dos mesmos sem se afastar do escopo da descrição. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação ou material específico aos ensinamentos da descrição sem se afastar do escopo essencial da mesma. Portanto, pretende-se que a descrição não seja limitada à modalidade específica descrita como o melhor modo contemplado para a realização desta descrição, mas que a descrição inclua todas as modalidades abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas.
Claims (18)
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente, caracterizada pelo fato de que compreende:
pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma;
crospovidona; e
um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato. - Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40% em peso, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 36% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 28 a cerca de 32% em peso, em relação ao peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma; e/ou o copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato está presente em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 5,0% em peso, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 4,5% em peso, e ainda mais preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 4,0% em peso, em relação ao peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de crospovidona para copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato no comprimido é de cerca de 6:1 a cerca de 11:1, preferivelmente de cerca de 7:1 a cerca de 10:1 e ainda mais preferivelmente de cerca de 8:1 a cerca de 9:1.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de cerca de 2,0 a cerca de 50 por cento em peso (% em peso), preferivelmente de cerca de 9,0 a cerca de 40% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 30% em peso, em relação ao peso total do núcleo do comprimido.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende a forma livre de pregabalina presente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 450 mg, preferivelmente de cerca de 75 mg a cerca de 350 mg.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende a forma livre de pregabalina presente em uma quantidade de cerca de 82,5 mg, cerca de 165 mg ou cerca de 330 mg por comprimido.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um polímero de liberação controlada que é uma hidroxipropil metil celulose.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um aglutinante, uma carga, um desintegrante, um lubrificante ou um deslizante ou uma combinação dos mesmos.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 8, caracterizada pelo fato de que o polímero de liberação controlada é um hidroxipropil metil celulose presente em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 74%% em peso, preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 69%% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 63% em peso, em relação ao peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10 em peso, e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 9% em peso, em relação ao peso total do núcleo do comprimido excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um revestimento de liberação imediata.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
cerca de 29 a cerca de 30% em peso de forma livre de pregabalina;
cerca de 21 a cerca de 24% em peso de crospovidona;
cerca de 2,5 a cerca de 2,75% em peso de um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato;
cerca de 39 a cerca de 41% em peso de hidroxipropil metil celulose; e
o equilíbrio é de cerca de 4 a cerca de 6% em peso de aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos,
em que todas as quantidades são baseadas no peso total do núcleo do comprimido. - Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende
pregabalina ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma;
crospovidona em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40% em peso, preferivelmente de cerca de 24 a cerca de 36% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 28 a cerca de 32% em peso ou cerca de 28 a cerca de 35% em peso;
um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 5,0% em peso, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de 4,5% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 3,5 a cerca de 4,0% em peso;
polímero de liberação controlada de hidroxipropil metil celulose em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 74%% em peso, preferivelmente de cerca de 45 a cerca de 69%% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 63% em peso; e
o equilíbrio é um aglutinante, carga, lubrificante, deslizante ou qualquer combinação dos mesmos, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 11% em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 10% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 9% em peso;
em que as quantidades dos excipientes são baseadas no peso total do núcleo do comprimido, excluindo o peso da pregabalina ou forma farmaceuticamente aceitável da mesma. - Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o comprimido está livre de um revestimento de liberação controlada e livre de um revestimento osmótico.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende 330 mg de pregabalina, apresenta um perfil de dissolução de modo que após a combinação do comprimido com 900 ml de um meio de dissolução aquoso de pH 4,5 a 37°C ± 0,5°C em conformidade com o método de teste 2 USP <711> (pá), velocidade da pá de 50 rpm,
cerca de 39 a cerca de 43% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 6 horas;
cerca de 59 a cerca de 64% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 12 horas;
cerca de 69 a cerca de 74% em peso da quantidade total de pregabalina são liberados às 16 horas;
cerca de 77 a cerca de 83% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 20 horas; e
cerca de 80 a cerca de 90% em peso da quantidade total de pregabalina é liberada em 24 horas. - Método para preparar uma formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende
- - umidificar a pregabalina granulada com hidroxipropil metil celulose, um líquido de granulação e, opcionalmente, um aglutinante, para formar granulados úmidos;
- - secar os granulados úmidos para formar granulados secos;
- - unir os granulados secos com crospovidona, um copolímero catiônico com base no copolímero aleatório de dimetilaminoetil metacrilato, butil metacrilato e metil metacrilato e, opcionalmente, uma carga, um lubrificante, um deslizante ou uma combinação dos mesmos, para formar uma união; e
- - comprimir a união em núcleos de comprimidos.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de dor neuropática, epilepsia, fibromialgia ou distúrbio de ansiedade generalizada.
- Formulação em comprimido de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente para uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a formulação em comprimido de pregabalina de liberação sustentada gastrorretentiva não efervescente é administrada ao indivíduo uma vez ao dia.
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