NO336938B1

NO336938B1 - Farmasøytisk sammensetning av vedvarende frigjøringsformulering av amfetaminer eller amfetaminsalter

Info

Publication number: NO336938B1
Application number: NO20051986A
Authority: NO
Inventors: Richard A Couch; Beth Burnside; Rong-Kun Chang
Original assignee: Shire Llc
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2005-04-22
Publication date: 2015-11-30
Also published as: CN1684668B; US6913768B2; AU2003272619B2; CR7766A; DK1542660T3; AP2005003275A0; US20050158384A1; US20040059002A1; CN1684668A; ES2360046T3; ECSP055702A; DE60335807D1; HRP20050356A2; OA13075A; ZA200502406B; KR20050084589A; EA018082B1; BR0314486A; MXPA05003129A; CA2499546A1

Abstract

Et farmasøytisk preparat som omfatter en daglig formulering med vedvarende frigivelse av minst ett amfetaminsalt som tilveiebringer gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilaspekter hos menneskelige ADHD-pasienter som i all vesentlighet er de samme som det som er tilveiebrakt med ADDERALL XR-typen av pulsatile formuleringer.

Description

Det beskrives sammensetninger for å tilveiebringe en oralt administrerbar, vedvarende frigjørings(SR)formulering av én eller flere amfetaminer og/eller amfetaminsalter. Det beskrives også fremgangsmåter for å administrere den vedvarende frigjøringsformuleringen av én eller flere amfetaminsalter til en pasient som behøver det. Fortrinnsvis utføres fremgangsmåtene på pasienter for behandling av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), men andre sykdomstilstander kan også behandles. De vedvarende frigjørings-formuleringene av én eller flere amfetaminer og/eller amfetaminsalter ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis formulert for å frembringe en in vivo plasmakonsentrasjonsprofil (dvs. målt ved totalkonsentrasjonen til amfetaminene og/eller amfetaminsaltene (ofte med separat sporing av d- og l-isomerene) i pasientens blodplasma) som hovedsakelig er ekvivalent med in vivo plasmakonsentrasjonsprofilen oppnådd ved pulsatile frigjøringsformuleringer av de samme amfetaminene og/eller amfetaminsaltene når de administreres til en pasient, for eksempel de som er oppnådd med ADDERALL XR, Shire US Inc. Det er videre foretrukket at denne vedvarende frigjøringsprofilen (plasmakonsentrasjonsprofilen er forskjellig fra frigjøringsprofilen) typisk fremviser førsteordens eller bifasiske eller sigmoide egenskaper.

Spesielt foretrukket viser SR-formuleringene ifølge oppfinnelsen en enkeltdose in vivo plasmakonsentrasjonsprofil som hovedsakelig er den samme som den som er vist i figur 1. Den sistnevnte viser de hovedsakelig jevne gjennomsnittlige (for omtrent 20 pasienter) plasmakonsentrasjonskurver oppnådd for både dekstroamfetamin- og levoamfetaminsaltene i ADDERALL XR. (Den totale, gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonskurven for det totale amfetamin nivået er ganske enkelt summen av de to kurvene vist i figur 1). Fordi formuleringene ifølge oppfinnelsen gir hovedsakelig de samme plasmakonsentrasjonskurvene, så kan de betegnes hurtige vedvarende frigjøringsformuleringer, med hensyn til de innledende økende stigningene involvert.

Med hovedsakelig den samme "profil" anvendt her menes det at to kurver har hovedsakelig det samme AUC (areal under kurven) og Cmaks/f- eks. er disse parameterne for hver kurve ±20 % av hverandre eller til og med nærmere, f. eks. ±10 %, ±5 %, ±2 %, etc. hvor parameterne fullstendig er definert og bestemt på vanlig måte. Se f. eks. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. J.G. Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamilton, Illinois, 1975; Guidelines for Industrv. Bioavailabilitv and Bioeauivalence Studies for Ora liv Administered Dru<g>Products- General Considerations. FDA. CDER. Oktober 2000. I figur 1 er AUC (tid null til uendelig) 556,6 ng hr/ml og Cmai<ser 28,0 ng/ml for d-amfetamin og 205,1 ng hr/ml og 8,7 ng/ml henholdsvis for l-amfetamin. Selvfølgelig kan plasmakurver oppnådd ifølge denne oppfinnelsen følge enda nærmere kursen til en målkurve slik det er vist i figur 1, f. eks. hovedsakelig (f. eks. ±20 %) samsvarende med innledende økende stigning, ettertopps-kurveformer, Tmaksverdier (7,1 hr for d-amfetamin og 7,4 hr for l-amfetamin i figur 1), etc. Mens figur 1 viser data for 20 mg tabletter (dvs. to 10 mg pulsatile doser), vil plasmakurvene

(og for eksempel AUC og Cmaks) som tilsvarer andre daglige doser, slik som 10, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 mg, hovedsakelig være lineært proporsjonal med de som er vist i figur 1, korresponderende til den involverte dosen.

I en annen uavhengig utføre I sesform fremviser de raske SR- formuleringene ifølge denne oppfinnelsen, for ADDERALL XR 20 mg dosen i figur 1, plasmakonsentrasjonskurver som har innledende (for eksempel fra 2 timer etter administrering til 4 timer etter administrering) stigninger på henholdsvis omtrent 3,7 til omtrent 11,4 ng/(ml hr) for dekstroamfetaminer, og omtrent 1,4 til omtrent 3 ng/(ml hr) for levoamfetaminer, fortrinnsvis omtrent 4 til omtrent 8 ng/(ml hr) og omtrent 1,5 til omtrent 2,2 ng/(ml hr). Den nøyaktige stigningen for et gitt intervall vil variere ifølge vanlige faktorer inkludert hvorvidt pasienten har spist eller ikke. For andre doser, f. eks. de som er nevnt over, varierer stigningen direkte (lineært) proporsjonalt med dose.

Formuleringene ifølge WO 00/23055, f. eks. for ADDERALL XR, oppnår en dobbelt frigjøring av aktive amfetaminsalter, én øyeblikkelig frigjøringsdose og den andre en forsinket frigjøringsdoseringsform. Typisk så er forsinkelsestiden mellom den øyeblikkelige frigjørings-formen (frigjøring ved administrering) og den forsinkede frigjøringsformen 2-6 timer, fortrinnsvis omtrent 3 til omtrent 5 timer, mer fortrinnsvis omtrent 3 til omtrent 4 timer, og typisk omtrent fire timer. I én utførelsesform anvendes den raske vedvarende frigjørings-formuleringen ifølge oppfinnelsen for å frembringe en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjonsprofil som hovedsakelig er den samme som den i eksempel 5 (kombinasjon av eksemplene 1 og 2) i WO 00/23055, til tross for den sistnevntes beskrivelse av at konvensjonell vedvarende frigjøringsteknologi ikke var egnet for amfetaminer (legg merke til at plasmaprofilen i eksempel 5 vist i figur 7 i WO 00/23055 ikke er en gjennomsnittsprofil, som den er i figur 1 i denne søknaden, men heller er én fra et enkelt individ).

SR-formuleringene ifølge denne oppfinnelsen vil være effektive til å behandle ADHD på samme måte som ADDERALL XR. For eksempel vil de være effektive til å behandle ADHD på en uventet god måte stadfestet i dataene som er rapportert i eksempel 10. De vil også være effektive til å behandle ADHD med lav forekomst av bivirkninger, inkludert stoffmisbruk, avhengighet, toleranse, takyfylaksi etc.

Foretrukne salter er de som er i det kommersielle produktet ADDERALL XR, dvs. dekstroamfetaminsulfat, dekstroamfetaminsakkarat, amfetaminaspartatmonohydrat og amfetaminsulfat. Imidlertid så er oppfinnelsen ikke begrenset til disse spesifikke amfetaminsaltene. Andre amfetaminer og amfetaminsalter og blandinger av disse kan anvendes i et vedvarende frigjøringsleveringssystem for å oppnå plasmakonsentrasjonsprofilene ifølge oppfinnelsen. Foreksempel kan amfetaminbase, kjemiske og kirale derivater derav og andre amfetaminsalter anvendes.

Foretrukne in wVo-plasmakonsentrasjonsprofiler av amfetaminsaltene kan oppnås ved å frembringe en fast doseringsform av amfetaminsaltene som er i stand til å gi en vedvarende frigjøring av den ene eller de flere amfetaminsalter i løpet av en tidsperiode på, for eksempel fra 8-12 timer eller lenger, fortrinnsvis 10-12 timer. For eksempel kan amfetaminsaltene være anordnet i en kjerne som er belagt med et belegg som tillater at frigjøringen av amfetaminsaltene kan foregå gjennom dette over tid, slik som farmasøytisk akseptable vannuløselige filmformer alene eller med et oppløsningsregulerende middel. I tillegg kan det ved å kombinere de øyeblikkelige frigjøringskulene med de vedvarende frigjøringskulene oppnås en bifasisk frigjøringsprofil. Andre fremgangsmåter for å frembringe vedvarende frigjøring av et legemiddel, inkludert de som er videre diskutert nedenfor, er kjente og kan anvendes for å frembringe en vedvarende frigjøringslevering som resulterer i den ovenfor diskuterte in vivo plasmakonsentrasjonsprofil.

Passende vedvarende frigjøringssystemer inkluderer SR-belegg, for eksempel på kuler, SR-matrikser (dvs. at det ikke trengs belegg), SR-osmotiske systemer, etc. hvorved amfetaminsalter oppnår en førsteordens, bifasisk, sigmoid frigjøringsprofil for å oppnå plasmaprofilen som er ekvivalent med det pulsatile frigjøringssystemet for de samme legemidlene som diskutert ovenfor. Tilpasning til den ønskede målplasmakonsentrasjons-profilen ved å anvende SR er vanlig.

Kuler for vedvarende frigjøring kan fremstilles ved å belegge vanlige legemiddelholdige kjerner med vannuløselig polymer, eller en kombinasjon av vannuløselig polymerer, eller en kombinasjon av vannuløselige og vannløselige polymerer. Dette er vanligvis ikke en kombinasjon av lag, men en kombinasjon av polymerer i et enkelt belegg. De resulterende kulene (eller små tabletter) kan deretter plasseres i en kapsel. Foruten kuler i et kapselskall, kan tabletter i et kapselskall (for eksempel én øyeblikkelig frigjøringstablett og én forsinket vedvarende frigjøringstablett i et kapselskall, for å frembringe en totalt forlenget frigjøring) anvendes for å oppnå den ønskede plasmaprofilen.

Forskjellige polymermaterialer kan anvendes for å oppnå den nødvendige typen frigjøringsmønster for å gi den ønskede plasmakonsentrasjonsprofilen, for eksempel for å øke den raske hastigheten på leveringen i løpet av de første 4 til 8 timene etter levering. For eksempel kan en multippel doseringsform (f. eks. som diskutert nedenfor) ifølge denne oppfinnelsen levere raske og komplette doser av farmasøytisk aktive amfetaminsalter for å oppnå den ønskede plasmaprofilen av legemiddelet hos en mottaker i løpet av 8-12 timer med en enkelt oral administrering. Ved å gjøre dette, vil nivåene av legemiddelet i blodplasma av de farmasøytisk aktive amfetaminsaltene nå en topp temmelig raskt, for eksempel i løpet av omtrent 8 timer eller mindre som ønsket, som deretter sakte avtar i løpet av, for eksempel de neste 12 eller flere timene. Den ønskede plasmakonsentrasjonsprofilen kan derved oppnås ved å anvende en rask vedvarende frigjøring en gang daglig dosering av amfetaminsaltene.

Eksempler på anvendbare kulekonstruksjoner for vedvarende frigjøring inkluderer det følgende:

• Sukkerkjerne, belagt med amfetamin, belagt med polymer,

• Sukkerkjerne, belagt med amfetamin, belagt med blanding av amfetamin og polymer, belagt med polymer, • Sukkerkjerne, belagt med amfetamin, belagt med relativt høykonsentrasjonsblanding av amfetamin og polymer, belagt med lavere konsentrasjonsblanding av amfetamin og polymer, belagt med polymer,

• Kule inneholdende amfetamin, belagt med polymer,

• Kule inneholdende amfetamin, belagt med blanding av amfetamin og polymer, belagt med polymer, • Kule inneholdende amfetamin, belagt med relativt høykonsentrasjonsblanding av amfetamin og polymer, belagt med lavere konsentrasjonsblanding av amfetamin og polymer, belagt med polymer, og • Tablett eller kapsel inneholdende multiple typer av kuler som beskrevet ovenfor som har forskjellig frigjøringstid for amfetamin og/eller forskjellige frigjøringshastigheter for amfetamin.

Som nevnt kan også SR-matrikskuler anvendes, dvs. at de ikke behøver å ha noe lag for å oppnå vedvarende frigjøring. Komponentene anvendt i slike matrikser er valgt fra konvensjonelle SR-polymerer. I en annen konstruksjon kan det inkluderes i formuleringen, sammen med lagdelte kuler eller matrikskuler, øyeblikkelige frigjøringsformuleringer som frembringer én måte for å oppnå en ønsket innledende hurtig frigjøring. Slike øyeblikkelige frigjøringsformuleringer er helt konvensjonelle, se for eksempel WO 00/23055.

Detaljer for anvendelse av de førnevnte konstruksjoner og andre for å oppnå en ønsket plasmaprofil som diskutert over er helt konvensjonelt og kan bestemmes av fagpersonen på området med maksimum noen få, parametriske rutineeksperimenter, og konvensjonelle justeringer, f. eks. inkludert identiteten til polymerer og blandinger av disse, relative mengder av komponenter, tykkelse av belegg, kulediameter, antallet lag og sammensetningen derav etc. På denne måten kan det for eksempel for en bestemt konstruksjon (f. eks. én av de i eksemplene her), bestemmes oppløsningsprofiler og måles in wVo-plasmaprofiler. Det sistnevnte kan deretter konvensjonelt sammenlignes med målplasmaprofilen (f. eks. den til ADDERALL XR) og forskjeller kompenseres ved helt konvensjonelle formuleringer og oppløsningsprofil justeringer av slik som de som er nevnt.

Anvendelig materiale som kan anvendes i SR-formuleringene ifølge denne oppfinnelsen er velkjente og inkluderer polyvinylacetat, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatpropionat, etylcellulose, fettsyrer og deres estere, alkylalkoholer, vokser, zein (prolamin fra mais) og vandige polymere dispersjoner slik som Eudragit RS og RL30D, Eudragit NE30D, Aquacoat, Surelease, Kollicoat SR30D og celluloseacetatlateks.

Fremgangsmåter for produksjon av kjerner inkluderer:

a. Ekstrusjon-sfæronisering - legemidlet(ene) og andre tilsetningsstoffer granuleres under tilsetning av bindemiddelløsning. Den våte massen sendes gjennom en ekstruder utstyrt med en bestemt størrelsessortering. Ekstrudatet sfæroniseres i en marumeriserer. De resulterende pelletene tørkes og siktes for videre anvendelse. b. Granulering med høy skjærkraft - Legemiddel(er) og andre tilsetningsstoffer tørrblandes og deretter fuktes blandingen ved tilsetning av en bindemiddelløsning i en granulator/blander med høy skjærkraft. Granulatene eltes etter fukting ved den kombinerte aktivitetet av blanding og oppmaling. De resulterende granulatene eller pelletene tørkes og siktes for videre anvendelse. c. Løsnings- eller Suspensjonsflerlagsteknikk - en legemiddel(er)løsning eller dispersjon med eller uten et bindemiddel sprøytes over utgangskim med en bestemt partikkelstørrelse ved en fluidisertlagsprosessor eller annet passende utstyr. Legemiddelet blir således belagt på overflaten av utgangskimet. De legemiddelholdige pelletene tørkes for videre anvendelse.

For formålet ved denne oppfinnelsen har kjernepartiklene fortrinnsvis en diameter i området 500-1500 mikrons (mikrometer), mer foretrukket 100-800 mikrons. Disse partiklene kan deretter belegges i et fluidisertlagsapparat med en vekslende sekvens av utvalgte beleggingslag.

Sammensetningen, fortrinnsvis i kuleform som beskrevet ovenfor kan inkorporeres i harde gelatinkapsler, enten med ytterligere eksipienser eller alene. Typiske eksipienser som kan tilsettes til en kapselformulering inkluderer: fyllstoff slik som mikrokrystallinsk cellulose, soyapolysakkarider, kalsiumfosfatdihydrat, kalsiumsulfat, laktose, sukrose, sorbitol eller et annet inert fyllstoff. I tillegg kan det være strømningshjelpere slik som dampet silisiumdioksid, silikagel, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller et annet materiale som gir strømningsegenskaper til pulvere. Et smøremiddel kan videre tilsettes hvis nødvendig ved å anvende for eksempel polyetylenglykol, leucin, glyserylbehenat, magnesiumstearat eller kalsiumstearat.

Sammensetningen kan også innarbeides i en tablett, i særdeleshet ved inkorporering i en tablettmatriks, som raskt finfordeler partiklene etter svelging. For å inkorporere disse partiklene til slike tabletter må det tilsettes et fyllstoff/bindemiddel til en tablett som kan akseptere disse partiklene, men som ikke tillater at de ødelegges i tabletteringsprosessen. Materialer som er anvendbare for dette formålet inkluderer mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL.RTM), soyapolysakkarider (EMCOSOY.RTM), pregelatinerte stivelser (STARCH.RTM 1500, NATIONAL.RTM. 1551) og polyetylenglykoler (CARBOWAX.RTM). Materialet er fortrinnsvis til stede i området fra 5-75 % (w/w), med et mer foretrukket område fra 25-50 % (w/w).

I tillegg er oppløsningsmidler eventuelt tilsatt for å dispergere kulene med en gang

tabletten er svelget. Passende oppløsningsmidler inkluderer: kryssbundet natrium karboksy-metylcellulose (AC-DI-SOL.RTM.), natriumstivelsesglykolat (EX PLOTA B. RTM., PRIMOJEL.RTM.) og kryssbundet polyvinylpolypyrrolidon (Plasone-XL). Disse materialene er fortrinnsvis til stede i en mengde fra 3-15 % (w/w), med en mer foretrukket mengde på 5-10 % (w/w).

Smøremidler kan eventuelt tilsettes for å sikre riktig tablettering og dette kan inkludere, men er ikke begrenset til magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, polyetylenglykol, leucin, glyserolbehanat og hydrogenert planteolje. Disse smøremidlene er foretrukket til stede i en mengde på fra 0,1-10 %, med en mer foretrukket mengde på 0,3-3,0 % (w/w). Tabletter formes foreksempel som følger. Partiklene introduseres i en blander sammen med AVICEL.RTM., oppløsningsmidler og smøremidler, og blandes i et gitt antall minutter for å frembringe en homogen blanding som deretter plasseres i en trakt i en tablettpresse hvor tablettene sammenpresses. Sammenpresningskraften som anvendes er tilstrekkelig for å danne en tablett, imidlertid er den ikke stor nok til å bryte kulene eller beleggene.

Forskjellige enteriske materialer, for eksempel celluloseacetatftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat og EUDRAGIT.RTM. akryliske polymerer kan anvendes som gastroresistente, enteroløselige belegg for legemiddelfrigjøring i tarmen når dette er ønskelig. De enteriske materialene, som er løselig ved høyere pH-verdier, anvendes ofte for tykktarmsspesifikke avleveringssystemer og er helt konvensjonelt anvendbare i SR-systemene ifølge denne oppfinnelsen. De enteriske polymerene som anvendes i denne oppfinnelsen kan også modifiseres konvensjonelt ved blanding med andre kjente beleggingsprodukter som ikke er pH-sensitive. Eksempler på slike beleggingsprodukter inkluderer de nøytrale metakrylsyreesterne med en liten mengde trimetylammoniumetylmetakrylatklorid, som nå selges under varemerket EUDRAGIT.RTM. og EUDRAGIT.RTM.RL; en nøytral esterløsning uten noen funksjonelle grupper, som nå selges under varemerket EUDRAGIT.RTM.NE30D og EUDRAGIT.RTM.NE30; og andre pH- uavhengige beleggingsprodukter.

Et konvensjonelt beskyttende beleggslag kan også anvendes direkte på utsiden av kjernen, enten en legemiddelinneholdende matrikskjerne eller en legemiddellagdelt kjerne, ved konvensjonelle beleggsteknikker slik som pannebelegning eller fluidlagsbelegning ved å anvende løsninger av polymerer i vann eller passende organiske løsemidler, eller ved å anvende vandige polymerdispersjoner. Anvendbare materialer for beskyttelseslaget inkluderer cellulosederivater slik som hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer, vandige etylcellulose-dispersjoner (AQUACOAT.RTM., SURELEASE.RTM.), EUDRAGIT.RTM.RL30D, OPADY.RTM og lignende. Det foreslåtte beleggingslaget er fra 1 til 6 %, fortrinnsvis 2-4 % (w/w).

Et ytre beleggingslag kan videre eventuelt anvendes på sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen. OPADRY.RTM., OPADRYII:RTM (Colorcon) og korresponderende farger og fargeløse sorter fra Colorcon kan anvendes for å beskytte pelletene fra å bli klebrig og gi farge til produktet. Det foreslåtte nivået til beskyttelses- eller fargebelegg er fra 1 til 6 %, foretrukket 2-3 % (w/w).

Mange ingredienser kan incorporeres i den ytre beleggingsformelen, for eksempel for å gi en raskere (øyeblikkelig) frigjøring, slik som myknere: acetyltrimetylcitrat, trietylcitrat, acetyltributylcitrat, dibutylsebacat, triacetin, polyetylenglykoler, propylenglycol og de andre; smøremidler: talkum, kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumstearat, kalsiumstearat, titandioksid, magnesiumsilikat og lignende.

Valgfrie modifiseringskomponenter til et beskyttende lag som kan anvendes over de enteriske eller andre belegg, inkluderer et vanninntrengings barrierelag (semi-permeabel polymer) som kan belegges etter hverandre etter det enteriske eller andre belegg for å redusere vanninntrengingsgraden gjennom det enteriske beleggslaget og derved øke forsinkelsestiden for legemiddelfrigjøringen. Vedvarende frigjøringsbelegg som er vanlig kjent for fagpersonen, kan anvendes for dette formålet ved konvensjonelle beleggingsteknikker slik som pannebelegning eller fluidlagsbelegning ved å anvende polymerer i vann eller passende organiske løsemidler, eller ved å anvende vandige polymerdispersjoner. Foreksempel, kan de følgende materialene anvendes, men ikke begrenset til, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatpropinoat, etylcellulose, fettsyrer og deres estere, vokser, maisprotein og vandige polymerdispersjoner slik som

EUDRAGIT.RTM.RS og RL 30D, EUDRAGIT.RTM.NE 30D, AQUACOAT.RTM., SURELEASE.RTM.,

celluloseacetatlateks. Kombinasjonen av de ovennevnte polymerene og hydrofile polymerer slik som hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose (KLUCEL.RTM.; Hercules Corp.), hydroksypropylmetylcellulose (METHOCEL.RTM., Dow Chemical Corp.), polyvinylpyrrolidoner kan også anvendes.

Prinsipper for vedvarende frigjøringsformuleringsteknologi anvendbart for denne oppfinnelsen, inkludert eksempelmåtene nevnt her, er beskrevet for eksempel i R.K. Chang og J.R: Robinson, kapittel 4:"Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating" i Pharmaceutical Dosaae Forms: Tablets, volum 3, utgitt av H.A. Lieberman, L. Lachman og J.B Schwartz, Machel Dekker, Inc., 1991; R.J. Campbell og G.L Sackett, kapittel 3:"Film coating" i Pharmaceutical Unit Operations: Coating, utgitt av K.E. Avis, A.J. Shukla og R.K. Chang, Interpharm Press, Inc. 1999.

Denne oppfinnelsen omhandler også anvendelse av SR-formuleringer for å behandle andre indikasjoner enn ADHD ved dosering og i regimer analogt til de som er beskrevet her. Dette inkluderer Alzheimers sykdom og andre hukommelseslidelser, fibromyalgi, kronisk trøtthet, depresjon, tvangslidelse (obsessive-compulsive disorder), alene eller i kombinasjon med en SSRI; opposisjonell atferdsforstyrrelse (Oppositional Defiant Disorder, ODD), med eller uten ADHD og med eller uten guanfacin eller welbutrin, angst, med eller uten ADHD og alene eller i kombinasjon med engstelse eller SSRI, resistent depresjon, rehabilitering etter slag, Parkinsons sykdom, humørforstyrrelse, schizofreni, Huntingtons lidelse, demens, f. eks. AIDS-demens og pannelappsdemens, bevegelsesforstyrrelse, apati, trøtthet, Picks sykdom, søvnforstyrrelse, f. eks. narkolepsi, katapleksi, søvnparalyse og hypnagoge hallusinasjoner, etc.

Oppfinnelsen omhandler også kombinasjoner av SR-formuleringene ifølge denne oppfinnelsen med andre terapeutiske midler, inkludert alle de som er anvendbare for en gitt indikasjon. De involverte legemidlene kan formuleres i den samme doseringsform som SR-dosen ifølge denne oppfinnelsen, eller kan formuleres separat, f. eks. som konvensjonelt anvendt alene, og i dette tilfellet kan legemidlene administreres sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge eller samtidig. Typisk så kan doseringen være i det samme området som når hvert legemiddel anvendes separat, eller når synergiske effekter oppstår, kan én eller flere av de kombinerte legemidlene anvendes i lavere dosering. Kombinasjoner omfatter en hvilken som helst hvor legemidlene gjøres biotilgjengelige i en pasient samtidig, inkludert kombinasjoner som skjer i en pasient.

Disse andre terapeutiske midlene inkluderer f. eks. for Alzheimers: Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, østrogen, Cliokinol, ibuprofen og Ginko Bilboa; for ADHD: metylfenidat (f.eks. Ritalin), Dexedrin, Adderall, Cylert, klonidin, guanfacin, etc; for depresjon: Prozac, Zoloft, Paxil, Reboxetin, Wellbutrin, Olanzapin, Fluoxetin, Elavil, Totranil, Pamelor, Nardil, Parnat, Desyrel og Effexor; for humør-forstyrrelse r: Thorazin, Haldol, Navan, Mellaril, Clozaril, Risperdal, Zyprexa, Clozapin, Risperidon og Olanzapin; for tretthet: benzodiazepiner, Anaprox, Naprosen, Prozac, Zoloft, Paxil, Effexor og Desyrel; for fibromyalgi: Dilantin, Carbatrol, Epitol, Tegretol, Depacon, Depakote, Norpramin, Aventyl, Pamelor, Elavil, Enovil, Adapin, Sinequan, Zonalon, og ikke-steroidale, inflammatoriske legemidler; for opposisjonell atferdsforstyrrelse (ODD): klonidin, Risperidon og Zyprexa; for apati: Amisulprid, Olanzapin, Visperidon, Quetiapin, Clozapin og Zotepin; for Parkinsons sykdom: Levodopa, Parlodel, Permax og MIRAPEX; for schizofreni: Clozapin, Zyprexa, Seroquel og Risperdal; for Huntingtons lidelse: haloperidal og clonzepam; for demens: tioridazin, haloperidal, Risperidon, Cognex, Aricept og Exelon; for narkolepsi: Provigil, Dexedrin, Modafinil og Ritalin; for katapleksi: Xyrem; for hallusinasjoner: Clozapin, Risperidon, Zyprexa og Seroquel; for søvn pa ra lyse: Perocet, Vicodin og Lorcet; for tvangslidelse: Anafranil, Prozac, Zoloft, Paxil, Luvox; og for angst: Elavil, Asendin, Wellbutrin, Tegretol, Anafranil, Norpramin, Adapin, Sinequan, Tofranil, Epitol, Janimire, Pamelor, Ventyl, Aventyl, Surmontil etc; selektive serotoningjenopptaksinhibitorer (SSRI-er) inkludert Prozac, Luvox, Serzon, Paxil, Zoloft, Effexor, etc; benzodiazepiner, inkludert Xanax, Librium, Klonopin, Valium, Zetran, Valrelease, Dalman, Ativan, Alzapam, Serax, Halcion, etc, monoaminoksidaseinhibitorer inkludert Aurorix, Manerix, Nardil, Parnat, etc.

Eksempler

I det forutgående og i de følgende eksemplene er alle temperaturer angitt ukorrigert i grader Celsius, og med mindre annet er angitt, er alle deler og prosenter i vekt.

SR- belaqte kuler

Eksempel 1

Etylcellulose (15,46 g) ble løst i 515 g etylacetat. I en Wurster-kolonne ble det

tilsatt 500 g MASL-kuler som deretter ble belagt med beleggblandingen ved betingelsene 40 °C, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 10 g/min. Linjen ble renset med etylacetat, og pellettene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 97 vekt% MASL-kuler og 3 vekt% etylcellulosebelegg.

Eksempel 2

Etylcellulose (37,78 g) og hydroksypropylcellulose (8,70 g) ble løst i en blanding av metylenklorid og metanol (4:1). I en Wurster-kolonne ble det tilsatt 500 g MASL-kuler som deretter ble belagt med beleggblandingen ved betingelsene 40 °C, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 10 g/min. Linjen ble renset med metanol, og pelletene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 92 vekt% MASL-kuler og 8 vekt% etylcellulose/hydroksypropylcellulosebelegg.

Eksempel 3

Surelease (173,92 g) ble fortynnet med 43,48 g vann. I en Wurster-kolonne (Versa-Glatt, Glatt Air Techniques) ble det tilsatt 500 g MASL-kuler som deretter ble belagt med beleggingsblandingen ved betingelsene 60 °C inngangstemperatur, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 6 g/min. Linjen ble renset med vann, og pelletene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 92 vekt% MASL-kuler og 8 vekt% etylcellulosebelegg.

Eksempel 4

Trietylsitrat ble blandet med Eudragit RS30D i 30 minutter. Det mykgjorte Eudragit RS30D ble fortynnet med vann og filtrert gjennom en 60-mesh-sikt. I en Wurster-kolonne ble det tilsatt 500 g MASL-kuler som deretter ble belagt med beleggingsblandingen ved betingelsene 40 °C inngangstemperatur, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 6 g/min. Linjen ble tørket med etylacetat, og pelletene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 92 vekt% MASL-kuler og 8 vekt% etylcellulosebelegg.

Eksempel 5

Blandede amfetaminsalter ble dispergert i det smeltede glyserylbehenatet. Den legemiddelinneholdende varme smeiten ble sprøytet over kuler ladet med blandede amfetaminsalter i en Wurster-kolonne ved betingelsene 30 °C inngangstemperatur, spraytrykk 2 bar og en sprayhastighet på 10 g/min.

Eksempel 6

Eudragit L100 og etylcellulose ble løst i en blanding av aceton og metanol. Deretter ble det tilsatt trietylsitrat til polymerløsningen. I Wurster-kolonnen ble det tilsatt 500 g MASL-kuler som deretter ble belagt med beleggingsblandingen ved betingelsene 40 °C, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 10 g/min. Linjen ble renset med metanol, og pelletene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 90 vekt% MASL-kuler og 10 vekt% etylcellulose/hydroksypropylcellulosebelegg.

SR- matrikskuler/ tabletter

Eksempel 7

Alle amfetaminsaltene, mikrokrystallinsk cellulose og poly(etylenoksid) ble siktet gjennom en 60-mesh-sikt og plassert i en V-formet blander med en forsterkningsstang. Pulverblandingen ble blandet i 15 minutter med forsterkningsstangen på i 3 minutter midt i blandingsprosessen. Pulverblandingen ble fraseparert og siktet gjennom en 60-mesh-sikt. Den siktede pulverblandingen ble smurt med magnesiumstearat i den V-formede blanderen i 3 minutter. Den smurte pulverblandingen ble kompaktgjort i en valsekompaktor for å danne granulater.

Eksempel 8

Alle amfetaminsaltene og mikrokrystallinsk cellulose ble siktet gjennom en 60-mesh-sikt og plassert i en V-formet blander med en forsterkningsstang. Pulverblandingen ble blandet i 15 minutter med forsterkningsstangen på i 3 minutter midt i blandingsprosessen. Pulverblandingen ble fraseparert og siktet gjennom en 60-mesh-sikt. Den siktede pulverblandingen ble smurt med magnesiumstearat i den V-formede blanderen i 3 minutter. Den smurte pulverblandingen ble sammenpresset til tabletter ved å anvende 3/32" verktøy.

Eksempel 9

Surelease (127,7 g) ble fortynnet med 85,1 g vann. I Wurster-kolonnen (Versa-Glatt, Glatt Air Techniques) ble det tilsatt 500 g av minitablettene som deretter ble belagt med beleggingsblandingen ved betingelser 60 °C starttemperatur, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 6 g/min. Linjen ble renset med vann, og pelletene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 94 vekt% MASL minitabletter og 6 vekt% etylcellulosebelegging.

Eksempel 10

Surelease (272,7 g) ble fortynnet med 68,2 g vann. I en Wurster-kolonne (Versa-Glatt, Glatt Air Techniques) ble det tilsatt 500 g MASL-kuler som deretter ble belagt med beleggingsblandingen ved betingelser 60 °C starttemperatur, spraytrykk 1 bar og sprayhastighet 6 g/min. Linjen ble renset med vann, og pelletene ble tørket i omtrent 20 minutter og gjenvunnet for å gi et produkt på 88 vekt% MASL-kuler og 12 vekt% etylcellulosebelegging.

Oppløsningsdataene for 8 % og 12 % beleggingsnivåer er oppsummert i det følgende:

Eksempel 11

Bakgrunn

En 2-komponent vedvarende frigjøringsformulering av Adderall (blandede salter av d- og l-amfetamin) designet for å produsere puls-frigjøring av medikamentering, gir en terapeutisk effekt for behandlingen av oppmerksomhetsunderskudd/ hyperaktivitets-forstyrrelse (ADHD) som varer gjennom hele dagen ved én morgendose. Denne Adderall XR-kapselformuleringen består av to typer av Microtrol-kuler av blandede salter av amfetamin i et 50:50-forhold innen én kapsel. De øyeblikkelige frigjøringskulene er designet for å frigi legemiddelinnholdet ved et tidsløp tilsvarende Adderall-tabletter. De forsinkede frigjøringskulene er designet for å frigi legemiddelinnholdet omtrent 4 timer etter oral administrering av kapselen. Et innledende formuleringsstudium med Adderall XR 20 mg QD viste sammenlignbar biotilgjengelighet og farmakokinetiske profiler til øyeblikkelig frigjørings-Adderall 10 mg BID med et 4-timers intervall og konkluderte med at Adderall XR 20 mg QD er bioekvivalent med Adderall 10 mg BID (Michaels et al., Presented, NCDEU 2001).

Formål

Effekten og forlenget virkningstid av Adderall XR ved behandlingen av barn med ADHD er blitt demonstrert i 2 tidligere sentrale doble blindstudier: én utført i et laboratorium med klasseromsoppsett (McCracken et al. innlevert) og den andre i et naturlig hjemme- og skolemiljø (Biederman et al, Pediatrics 2002. I trykken). Denne storskala, åpne studien ble utført først og fremst for å evaluere toleransen og effektiviteten til Adderall XR ved behandlingen av pediatrisk ADHD i praktiske samfunnssettinger.

Fremgangsmåter

Det presenteres ikke-reviderte data fra dette prospektive, åpne 7-ukers studium utført på 378 steder på landsbasis. En 8-ukers utvidelsesdel var valgfri etter gjennomføringen av denne innledende fasen (Diagram A).

Subjekter: Barn i alderen 6 til 12 år som hadde en DSM-IV- diagnose av ADHD og som for tiden tok stabile doser av Adderall med øyeblikkelig frigjøring eller en hvilken som helst metylfenidatformulering, ble vervet.

Inkluderingskriterier: God fysisk helse med normalt blodtrykk, puls og elektrokardiogram (ECG), "Conners" globale indeksskala - foreldrenes (CGIS-P) vurderingspoeng på <_ 12 hos gutter og <_ 10 hos jenter, kjent å respondere på psykisk stimulerende medisinering.

Ekskluderingskriterier: Ukontrollerte; symptomatisk komorbid psykiatrisk lidelse; IQ <80; forhistorie av anfallsforstyrrelse eller Tourettes; samtidige medisineringer, slik som clonidin, guanfacin, antikonvulssiva eller hvilke som helst medisineringer som påvirker blodtrykk eller hjerte.

Målinger:

Primæreffekt: Validert CGIS-P

Grunnlinje: 2 til 3 timer etter morgendosen av tidligere psykostimulerende medisinering for å fastsette graden av symptomkontroll samt ytterligere bedømmelse ved 8 og 12 timer etter dose.

Etter oppstart av behandlingen med Addreall XR før klinikkbesøket ved uke 1,3 og 7, administrert av samme foreldre/omsorgsperson ved 8 timer og igjen ved 12 timer etter morgendosen av Addreall XR. Sekundæreffekt: Clinical Globan Impression Scales (CGI). Vurdert av klinikeren. Gir en global evaluering av klinisk status over tid.

Subjekter vurdert ut fra alvorlighet ved grunnlinjen mens de var på tidligere psykostimulerende medisinering. CGI-Sen er en 7-punkts skala som går fra 1 (normal/ikke syk i det hele tatt) til 7 (ekstremt syk).

Subjekter vurdert for forbedring ved ukene 1,3 og 7 ved CGI-I, en 7-punkts skala som går fra 1 (stor forbedring) til 7 (veldig mye verre).

Primær tolererbarhet: Pediatrisk livskvalitet (PedsQL)

Validerte målinger som bedømmer aldersspesifikke livskvalitetsmarkører hos friske barn og de med akutte og kroniske hjertetilstander. Komplettert av foreldre/omsorgsperson ved grunnlinjen og ved slutten av den innledende fasen i studien (uke 7).

Sekundær tolererbarhet: Medisineringstilfredsstillelse og preferanse instrumentskalaer som tillater vurdering av aksepterbarheten av Adderall XR av både foreldre/omsorgsperson og lege (separate skalaer for lege og foreldre). Tilfredsstillelsesinstrument gitt ved grunnlinje og uke 7. Preferanse instrument gitt ved uke 7.

Primær sikkerhet: Fysisk undersøkelse ved screening (inkludert høyde og vekt), ECG-grunnlinje og ved slutten av studien; vitale tegn, inkludert puls, blodtrykk og vekt ved hvert studiebesøk; spontant rapporterte bivirkninger (AEs) ble registrert ved hvert besøk.

Konklusjoner

Hos barn som mottok stabile doser med forskjellige stimulerende medisineringer, 8 og 12 timer etter dosen viste CGIS-P-poeng signifikante forbedringer på ADHD-symptomer etter omlegging til Adderall XR.

Etter å ha byttet til Adderall XR ble signifikante forbedringer tydelige ved CGI-forbedringspoeng og pediatriske livskvalitetsmålinger.

Ved dette kliniske erfaringsforsøket fra den virkelige verden antyder også tilfredshet og preferanse studieresultater fra både leger og foreldre/omsorgspersoner (selv om det ikke er fullt beskrevet her) betydelige fordeler ved behandling med Adderall XR når det sammenlignes med tidligere medisineringsterapi.

Disse resultatene avspeiler antagelig (1) den etablerte effekten og den lengre varigheten til virkningen av Adderall XR, (2) eliminasjon av behovet for ytterligere daglige doser for pasienter i multiple-daglig-dosegrupper (ved grunnlinje), og (3) de lavere daglige dosene ved stimulerende medisinerings-behandlingsregimer og høyere nivå på ADHD-symptomatologi som tidligere er identifisert med ADHD-behandlingsregimer i den praktiske samfunnssettingen.

Forekomsten av negative hendelser som skjedde under behandlingen var lav, og majoriteten til AEene var milde av natur; studiemedisineringen ble godt tolerert. Adderall XR er en sikker og effektiv medisinering for den praktiske behandlingen i samfunnet av barn med ADHD, og selv om pasientene kan vise betydelig fordeler ved andre stimulerende behandlingsregimer, så kan ytterligere betydelige fordeler oppnås ved å bytte pasientene over til dette en-gang-om-dagen-produktet.

Diagram A. Besøksprogram og monitorering

Valgfri 8-ukers sikkerhetsutvidelse: vitale tegn, AE-er

vurdert ved uke 11 og 15, ECG ved uke 15

Behandling: Adderall XR ble innledet dagen etter grunnlinjebesøket ifølge doseomleggings-paradigmet skissert i tabell 1. Dosen kunne økes som klinisk berettiget basert på CGI og CGIS-P; senkning av dose ble tillatt basert på sikkerhet/tolererbarhet.

Bemerk: Pasienter som trengte en 40 mg startdose Adderall XR, fikk to 20 mg kapsler QD.

Resultater

Av de 2 968 subjektene som fikk studiemedisinering, hadde 2 911 (98 %) minst én post-grunnlinje CGIS-P totalpoengsum tilgjengelig for effektanalyse. Disse pasientene utgjør intention-to-treat (ITT) populasjonen (tabell 2).

Gjennomsnittlige CGIS-P grunnlinjepoengsum ved 2 til 3 timer etter morgendosen av tidligere medisinering = 5

Eksempel 12

Individuelle pasienter ble behandlet med Adderall XR, 20 mg. Subjektene mottok enten én enkelt dose administrert med mat eller én enkelt dose administrert etter en 10-timers faste natten over som fortsatte 3,5 timer etter dosering. Et utvalg av individers kurver er gitt i figurene 7-12. Den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonsprofilen til figur 1 ble oppnådd ved gjennomsnittet av slike individers kurver.

De foregående eksemplene kan gjentas med lignende suksess ved å bytte de generiske eller spesifikke beskrevne reaktanter og/eller operasjonsbetingelser ifølge denne oppfinnelsen med de som er anvendt i de foregående eksemplene.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat det omfatter en oral vedvarende frigjøringsformulering av ett eller flere amfetaminer eller amfetaminsalter som viser førsteordens eller bifasiske eller sigmoide egenskaper.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvor minst ett amfetamin eller amfetaminsalt er en blanding av dekstroamfetaminsulfat, dekstroamfetaminsaccarat, amfetaminaspartat-monohydrat og amfetaminsulfat.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2 for behandling av ADHD (attention deficit hyperactivity disorder).