BR112016014348B1 - Composição farmacêutica, uso da dita composição, comprimido farmacêutico e uso do dito comprimido - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO AZD9291. A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas adequadas para administração oral, e mais particularmente, a composições farmacêuticas, incluindo composições de comprimidos farmacêuticos, que contenham N(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino} fenil)prop-2-enamida ("AZD9291") ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que tais composições compreendem uma determinada quantidade de celulose microcristalina e, pelo menos, um outro diluente farmacêutico.

Description

[001] A presente invenção refere-se composições farmacêuticas adequadas para administração oral, e mais particularmente, a composições farmacêuticas (e comprimidos farmacêuticos) que contêm o composto conhecido como "AZD9291": ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[002] AZD9291 também é conhecido pelo nome químico: 'N(2{2 dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin- 2-il]amino}fenil)prop-2-enamida’. AZD9291 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é daqui em diante referido como o "agente".

[003] O Agente é descrito no pedido de patente internacional PCT / GB2012 / 051783 (número de publicação WO2013 / 014448), onde os dados são fornecidos para mostrar que o agente inibe seletiva e potentemente certas formas mutantes de receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Verificou-se que o agente é um inibidor potente tanto de EGFRm+ sensibilizante e as formas mutantes de resistência T790M de EGFR ao ter muito menor potência contra EGFR de tipo selvagem. In vitro, o agente inibe potentemente as vias de sinalização de EGFR e o crescimento celular em linhagens de célula mu- tantes tanto de EGFRm+ quanto de T790M e com muito menos atividade contra as linhagens de EGFR de tipo selvagem. In vivo, a inibição de sinal do EGFR por meio do agente provoca a regressão do tumor profunda e prolongada de ambos xenoenxerto de tumor mutante EGFRm+ e T790M e modelos transgênicos, em doses tão baixas como 5 mg / kg / dia. Em um ensaio clínico de fase 1, um número de pacientes com doença avançada de adenocarcinoma pulmonar T790M EGFRm+ apresentou respostas parciais após o tratamento com o agente (neste caso, o agente foi utilizado sob a forma do sal mesilato). A formulação farmacêutica usada inicialmente (no ensaio clínico de Fase 1) envolvia uma mistura simples de sal mesilato de AZD9291 com a celulose microcristalina que foi então cheia em cápsulas de HPMC. Mais detalhes desta formulação "mistura em cápsula” são descritas daqui em diante como "Exemplo Comparativo 1”.

[004] Tipicamente, um fármaco pode ser absorvido em um núme ro de diferentes locais ao longo do trato gastrointestinal após administração oral, incluindo através do estômago, duodeno, jejuno, íleo e cólon. O pH pode ser diferente em cada local de absorção, com o pH variando significativamente entre o estômago (pH 1-3,5) e o intestino delgado (pH 4-8). A partir de nossos estudos, foi descoberto que AZD9291 apresenta solubilidade dependente do pH significativa e permeabilidade moderada. Por exemplo, AZD9291 (na forma de base livre) foi encontrada para ter > 80x maior solubilidade no fluido gástrico simulado (SGF, pH = 1,3) em relação ao fluido intestinal humano (HIF, pH = 7,9). Em tais casos, em que a solubilidade de um fármaco varia com o pH, e em especial quando a solubilidade é mais elevada a um pH acídico, existe um problema de que o fármaco pode precipitar a partir da solução que passa através do trato gastrointestinal. Os fár- macos precisam de estar em solução, a fim de ser absorvida, de modo que tal precipitação pode conduzir a variabilidade na extensão e/ou velocidade de absorção do fármaco. Isto conduz ao problema que a quantidade de um fármaco atinge a circulação sistêmica de um paciente podendo variar significativamente entre uma dose e a seguinte, em um dado paciente. Ela também pode levar ao problema que a quanti- dade de fármaco atingir a circulação sistêmica de um paciente pode variar significativamente entre um paciente e outro. Se um paciente recebe, de um modo eficaz, uma dose mais baixa do que o pretendido pelo médico, como resultado de tal variabilidade da absorção, pode significar que o fármaco é menos eficaz do que poderia ser para melhorar a condição do paciente. Em princípio, a dose administrada a um paciente pode ser aumentada para ter em conta potencialmente fraca absorção, mas esta abordagem introduz um risco que o excesso do fármaco pode entrar no sistema do paciente em alguns casos, - o que pode ser um risco de segurança e/ou aumento o risco e/ou gravidade de efeitos colaterais.

[005] Para o sal de mesilato de AZD9291 verificou-se que a solu bilidade a pH intestinal é significativamente mais elevada do que a de AZD9291 em forma de base livre. Uma solução de mesilato de AZD9291, uma vez formada, parece ser estável sem precipitação durante um período de pelo menos 24 horas. Com base nestes e em outros estudos, foi esperada uma formulação simples “mistura em cápsulas” de mesilato de AZD9291 com celulose microcristalina para ter características favoráveis, incluindo a dissolução rápida e completa em toda o intervalo de pH fisiológico, e consequentemente, esperava-se que a utilização do sal de mesilato de AZD9291 em uma "mistura em cápsula de simples formulação com celulose microcristalina evitaria todos os problemas acima mencionados. No entanto, infelizmente, verificou-se que a formulação simples de “mistura em cápsulas” de mesi- lato de AZD9291 com a celulose microcristalina (Exemplo Comparativo 1) dissolveu-se muito lentamente, seguindo o intervalo de tempo esperado associado com a interrupção do invólucro da cápsula, conseguindo a libertação única de 56,4 % após 30 minutos a pH 6.8. Por conseguinte, não continuou a ser um problema de proporcionar uma forma melhorada de dosagem do agente de pacientes que devem reduzir / evitar o risco de e/ou a gravidade dos problemas anteriormente mencionados de variabilidade de interpaciente mesilato sal da variabilidade de absorção e/ou de interdosagem da absorção.

[006] A presente invenção proporciona uma solução para um ou mais dos problemas acima mencionados e envolve uma nova composição farmacêutica contendo o Agente. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formada em comprimidos que apresentam características melhoradas de dissolução sob condições fisiologica- mente relevantes, e/ou uma libertação total mais elevada do Agente em uma escala de tempo fisiologicamente relevante. Para atingir uma taxa de dissolução mais rápida inicial e/ou uma libertação total mais elevada do agente é esperado reduzir o risco da interdose e a variabilidade de interpacientes da absorção de um fármaco que tem a solubilidade dependente do pH, como exibido por AZD9291.

[007] Dessa maneira, no primeiro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que proporciona um nível significativamente melhorado de dissolução do agente após 15 minutos em uma solução com pH 6,8. As medidas de dissolução foram realizadas usando o procedimento geral da Farmacopeia dos Estado Unidos usando Aparelho II a pH 6,8 ou 1,3, tal como descrito em mais detalhe na seção experimental adiante. Cada entrada na tabela abaixo baseia-se em uma média de três medidas de dissolução a pH 6,8, onde Exemplo comparativo 1 é a formulação de "mistura em cápsula ', e em que os outros exemplos são exemplos de um primeiro aspecto da presente invenção:

[008] Enquanto que o Exemplo Comparativo 1, envolve a utiliza ção de celulose microcristalina como o único diluente farmacêutico, verificou-se que as composições farmacêuticas melhoradas da presente invenção (por exemplo, Exemplos 2-9) envolvem o uso de uma muito mais baixa % em peso de celulose microcristalina e a utilização da substância diluente, pelo menos um outro farmaceuticamente aceitável em combinação com a celulose microcristalina.

[009] Dessa maneira, no primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[0010] (a) de 2 a 70 partes do Agente;

[0011] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[0012] (c) de 0 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farma cêuticos;

[0013] (d) desde 0 a 1,5 parte de um ou mais agentes solubilizan- tes farmacêuticos; e

[0014] (e) desde 0 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[0015] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[0016] e em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[0017] Na presente invenção, a "% em peso" refere-se a "porcen- tagem em peso" e destina-se a ter o seu significado comum, como é habitual no campo técnico. Deste modo, “% em peso "refere-se a uma proporção de componente X dentro da Composição Y, em cada caso calculada com base nos pesos dos componentes X e Composição Y (em oposição a outros parâmetros físicos, tais como o volume ou número de moles presente). A título de exemplo, se houver 2 g de componente X dentro de 20 g de Composição Y, em seguida, o componente X torna-se 10 % em peso da Composição Y

[0018] Como descrito na presente invenção, os componentes da composição farmacêutica são descritos em termos de "partes", onde "todas as partes são em peso”. É para ser entendido que tal linguagem simplesmente define uma proporção relativa dos componentes, em que a relação é definida em termos de pesos relativos (ao contrário de outros parâmetros físicos, tais como o volume ou número de mols presente). A título de exemplo, se houver 1 g de componente X e 4 g de componente Z em uma mistura em que a soma das partes de componente X e o Componente Z são definidos como sendo igual a 100, em seguida, no presente exemplo, existem 20 partes de componente X e 80 partes do componente Z da mistura.

[0019] Em uma modalidade, a celulose microcristalina torna-se de 12 a 28 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[0020] Em uma outra modalidade, a celulose microcristalina torna- se de 15 a 25 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[0021] Em uma outra modalidade, a celulose microcristalina torna- se de 17 a 23 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

O agente

[0022] Tal como definido na presente invenção acima, o "agente" refere-se a 'AZD9291 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo ".

[0023] Um sal farmaceuticamente aceitável de AZD9291 pode ser formado utilizando um ácido inorgânico ou orgânico. Um sal farmaceu- ticamente aceitável pode ser formado, por exemplo, utilizando um ácido inorgânico, por exemplo, selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Um sal farmaceuti- camente aceitável pode também ser formado usando um ácido orgânico, por exemplo, selecionado entre ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido ben- zóico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido para-toluenossulfônico.

[0024] O Agente pode ser utilizado na "forma de base livre, ou co mo o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de qualquer mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o agente está na forma de base livre. Entende-se que a “forma de base livre” refere-se ao caso em que o agente não está na forma de um sal.

[0025] Em qualquer reivindicação, aspecto ou modalidade da pre sente invenção onde o agente está indicado de um modo geral as seguintes modalidades podem também ser aplicadas, a fim de fornecer mais reivindicações, modalidades ou aspectos:

[0026] Em uma modalidade, o agente é AZD9291 (AZD9291 isto é, na forma de base livre).

[0027] Em uma modalidade, o agente é um sal farmaceuticamente aceitável de AZD9291.

[0028] Em uma modalidade, o agente é um sal farmaceuticamente aceitável de AZD9291 que é o sal mesilato de AZD9291.

[0029] Em uma modalidade, o sal mesilato de AZD9291 contém uma proporção de 1 : 1 molar de AZD9291 com ácido metanossulfôni- co.

[0030] Em uma modalidade, o agente é um sal farmaceuticamente aceitável de AZD9291, que é um sal de mesilato cristalino de AZD9291.

[0031] Em uma modalidade, o agente é a forma polimórfica B do sal mesilato de AZD9291 (em que forma polimórfica B do sal mesilato de AZD9291 pode ser definida em qualquer uma das formas descritas no pedido de patente internacional PCT / GB2012 / 051783 / número de publicação WO2013 / 014448).

[0032] Portanto, em uma modalidade o Agente é o sal mesilato de AZD9291 que tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico de 2-teta = 7,2 ° mais ou menos 0,2 ° dois- teta, medido utilizando a radiação CuKα.

[0033] Em uma modalidade, o agente é o sal mesilato de AZD9291 que tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico de 2-teta = 8,6 ° mais ou menos 0,2 ° dois- teta, medido utilizando a radiação CuKα.

[0034] Em uma modalidade, o agente é o sal mesilato de AZD9291 que tem um padrão de difração de pó de raios X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 7,2 ° e 8,6 °, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2 ° dois-teta, medido utilizando a radiação CuKα.

[0035] Em uma modalidade, o Agente é o sal mesilato de AZD9291 que tem um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a 2-teta = 7,2, 8,6, 15,3, 10,4, 25,7, 26,1, 16,4, 9,5, 22,1 e 18,8 ° 2- teta, em que os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2 ° dois-teta, medido utilizando a radiação CuKα.

[0036] De acordo com outras modalidades da presente invenção, a composição farmacêutica (ou comprimido farmacêutico), tal como definido na presente invenção pode ter a quantidade do agente (a) limitada a qualquer um dos intervalos listados abaixo: • de 3 a 70 partes em peso • de 4 a 65 partes por peso • de 5 a 50 partes em peso • de 5 a 40 partes em peso • de 6 a 35 partes em peso • de 7 a 30 partes por peso • de 7 a 25 partes em peso • de 3 a 30 partes em peso

Diluentes farmacêuticos

[0037] No presente relatório descritivo, os termos "diluente" e "di- luentes" destinam-se a ser interpretados no contexto da ciência formulação farmacêutica. Dessa maneira, além de celulose microcristalina, outros diluentes podem ser, por exemplo: carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, acetato de celulose, eritritol, etilcelulose, frutose, inulina, isomalte, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, polietileno glicol, pululano, simeticone, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, trealose e xilitol.

[0038] Por conseguinte, em uma modalidade da presente inven ção, além de celulose microcristalina, o (s) outro (s) diluente (s) farmacêutico (s) dentro dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é / são selecionado (s) a partir de carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, acetato de celulose, eritritol, etilcelulose, frutose , inulina, isomalte, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, polietileno glicol, pululano, simeticone, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, trealose e xilitol .

[0039] Quando o agente está presente na composição farmacêuti ca ou (comprimido farmacêutico) sob a forma de um sal farmaceutica- mente aceitável de AZD9291, certos sais básicos são menos favoreci- dos para uso como um diluente farmacêutico. Tais sais de base incluem carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio.

[0040] Dessa maneira, em uma modalidade da presente invenção (particularmente quando o agente é um sal farmaceuticamente aceitável de AZD9291), além de celulose microcristalina, o (s) outro (s) dilu- ente (s) farmacêutico (s) dentro dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é / são selecionado (s) a partir de fosfato de cálcio, sulfato de cálcio , acetato de celulose, o eritritol, etilcelulose, frutose, inulina, isomalte, lactitol, lactose, óxido de magnésio, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, polietileno glicol, pululano, simeticona, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, trealose e xilitol.

[0041] Em uma modalidade (particularmente quando o agente é um sal aceitável de AZD9291 farmaceuticamente) além de celulose microcristalina, o (s) outro (s) diluente (s) farmacêutico (s) dentro dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é / são selecionado (s) a partir de acetato de celulose, eritritol, etilcelulose, frutose, inulina, isomalte, lac- titol, lactose, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, po- lietileno glicol, pululano, simeticona, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, trealose e xilitol.

[0042] Em certas modalidades da presente invenção, a composi ção farmacêutica (ou comprimido farmacêutico), tal como definido na presente invenção, pode ter a quantidade do diluente farmacêutico (b) limita a qualquer um dos intervalos listados abaixo: • de 10 a 95 partes em peso • de 15 a 90 partes em peso • de 20 a 90 partes em peso • de 25 a 90 partes em peso • de 30 a 90 partes em peso • de 40 a 90 partes em peso • de 50 a 90 partes em peso • de 60 a 90 partes em peso • de 40 a 80 partes em peso • de 50 a 80 partes em peso • de 55 a 85 partes em peso

[0043] Em uma modalidade, além da celulose microcristalina, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem um ou mais diluentes farmacêuticos selecionados a partir de manitol, sorbitol, isomalte, polidextrose, lactitol e lactose.

[0044] Em uma modalidade, além da celulose microcristalina, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o manitol, o sorbitol, o isomalte, polidextrose, lactitol ou lactose, ou qualquer mistura destes, em que o manitol, o sorbitol, o isomalte, polidextrose, lactitol ou lactose ou qualquer mistura dos mesmos torna-se de 50 a 100 % em peso da porção de dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) que já não é contabilizada pela presença de celulose microcristalina, tal como definido na presente invenção.

[0045] Em uma modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[0046] Em uma outra modalidade , o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[0047] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é 80 a 100 % em peso.

[0048] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é 90 a 100 % em peso.

[0049] Em uma outra modalidade, além da celulose microcristali- na, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o mani- tol, o sorbitol, o isomalte, polidextrose, lactitol ou lactose, ou qualquer mistura destes, em que o manitol, o sorbitol, o isomalte, polidextrose, lactitol ou lactose ou qualquer mistura dos mesmos torna-se 100 % em peso da porção de dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) que já não é contabilizada pela presença de celulose microcristalina, tal como definido na presente invenção.

[0050] Em uma modalidade, além da celulose microcristalina, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o manitol, lactose ou uma mistura dos mesmos.

[0051] Em uma modalidade, além da celulose microcristalina, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o manitol, lactose ou uma mistura dos mesmos, em que o manitol ou lactose ou uma mistura dos mesmos torna-se de 50 a 100 % em peso da porção de dois ou diluentes farmacêuticos mais (b) que não estão já considerados pela presença de celulose microcristalina, tal como definido na presente invenção.

[0052] Em uma modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[0053] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[0054] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[0055] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[0056] Em uma outra modalidade, além da celulose microcristali- na, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o mani- tol ou lactose ou uma mistura destes, em que o manitol, lactose ou mistura dos mesmos torna-se 100 % em peso da porção de dois ou mais farmacêutica diluentes (b) que não estão já considerados pela presença de celulose microcristalina, tal como definido na presente invenção.

[0057] Em uma modalidade, além da celulose microcristalina, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem manitol.

[0058] Em uma modalidade, além da celulose microcristalina, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o manitol, em que o manitol faz-se de 50 a 100 % em peso da porção de dois ou mais diluentes farmacêuticos (B) que não está já representado pela presença de celulose microcristalina, tal como definido na presente invenção.

[0059] Em uma modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[0060] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[0061] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[0062] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[0063] Em uma outra modalidade, além da celulose microcristali- na, os dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) compreendem o mani- tol, em que o manitol torna-se 100 % em peso da porção de dois ou mais diluentes farmacêuticos (B) que já não é contabilizada pela presença de celulose microcristalina, tal como definido na presente invenção.

[0064] A modalidade descrita imediatamente acima menciona que "manitol” torna-se 100 % em peso da porção dos dois ou mais diluen- tes farmacêuticos (b) que não estão já considerados pela presença de celulose microcristalina. Dessa maneira, por exemplo, na situação em que a celulose microcristalina composta por 30% em peso do dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b)’, o manitol teria que fazer-se de 70% em peso do dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b )', a fim de cumprir a exigência de que "manitol torna-se 100 % em peso da parte dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) que não está já contabilizado pela presença de celulose microcristalina.

Os agentes de desintegração farmacêuticos

[0065] No presente relatório descritivo, os termos "agente de de sintegração" e "desintegrantes" destinam-se a ser interpretadas no contexto da ciência formulação farmacêutica. Por conseguinte, um de- sintegrante pode ser, por exemplo: o ácido algínico, alginato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio, o quitosano, o dióxido de silício coloi- dal, croscarmelose de sódio, crospovidona, glicina, goma de guar, hi- droxipropil celulose, hidroxipropil celulose, silicato de alumínio de magnésio, metilcelulose de baixa substituição, povidona, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, amido glicolato de sódio e amido.

[0066] Por conseguinte, em uma modalidade, um ou mais desinte- grantes farmacêuticos compreendem um ou mais desintegrantes far-macêuticos selecionados a partir de ácido algínico, alginato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio, o quitosano, o dióxido de silício coloi- dal, croscarmelose de sódio, crospovidona, glicina, goma de guar, hi- droxipropil celulose, hidroxipropil celulose de baixa substituição, silica- to de alumínio de magnésio, metilcelulose, povidona, alginato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, amido glicolato de sódio e amido.

[0067] A composição farmacêutica descrita a seguir, como Exem plo 7B não inclui qualquer desintegrante, mas surpreendentemente uma dissolução significativamente melhorada, no entanto, foi conseguida vs o Exemplo comparativo 1 (a formulação de "mistura em cápsula”). A composição do Exemplo 7B deu 42,5 % de dissolução dentro de 15 minutos, em comparação com apenas 15,8 % de dissolução do Exemplo Comparativo 1, no mesmo ponto de tempo.

[0068] Um outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém o agente que exibe ainda mais a dissolução melhorada e características de libertação em geral. A composição farmacêutica deste aspecto da presente invenção inclui um agente desintegrante farmacêutico. As composições farmacêuticas descritas a seguir como Exemplos 7A e 7B são substancialmente idênticas, exceto que o agente desintegrante do Exemplo 7A (hidroxipropil celulose) é substituído por meio do diluente adicional no Exemplo 7B. Como mostrado na tabela abaixo, a pH = 6,8, a formulação do Exemplo 7A conseguiu uma melhoria da dissolução tanto em t = 15 minutos e melhorou a libertação após 60 minutos vs Exemplos 7B e do Exemplo Comparativo 1:

[0069] De acordo com este outro aspecto da presente invenção, mais reivindicações e modalidades da presente invenção são proporcionadas em que a composição farmacêutica (ou comprimido farmacêutico), tal como definido na presente invenção tendo a quantidade de desintegrante farmacêutico (c) limitada a qualquer um dos intervalos listados abaixo: • de 1 a 15 partes em peso. • de 2 a 15 partes em peso • de 2 a 10 partes em peso • de 2 a 8 partes em peso

[0070] Verificou-se, surpreendentemente, que o uso de hidroxipro- pil celulose de baixa substituição foi particularmente favorável para alcançar um perfil de dissolução melhorado para as composições farmacêuticas de comprimidos contendo o agente. Algumas das composições farmacêuticas experimentais testadas envolveram a utilização de amido glicolato de sódio como desintegrante (por exemplo, Exemplo 3), mas verificou-se surpreendentemente que a mudança de glicolato de amido de sódio para hidroxipropil celulose de baixa substituição (Exemplo 4) forneceu uma melhoria significativa no perfil de dissolução, como mostrado na tabela abaixo:

[0071] De acordo com este aspecto da presente invenção, em uma modalidade um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreendem hidroxipropil celulose de baixa substituição, glicolato de amido de sódio ou uma mistura do mesmo.

[0072] Em uma modalidade, um ou mais desintegrantes farmacêu ticos (c) compreendem hidroxipropil celulose de baixa substituição.

[0073] Em uma modalidade, um ou mais desintegrantes farmacêu ticos (c) compreendem glicolato de amido de sódio.

[0074] A hidroxipropil celulose de baixa substituição é comercial mente disponível a partir de Shin Etsu Chemical Co. Ltd. (Japão) e pode ser referida como "LH-31". Em comparação com a hidroxipropil celulose de baixa substituição, a hidroxipropil celulose tem apenas uma pequena proporção dos três grupos de hidroxila livres por sub-unidade de glicose convertida a um éter de hidroxipropila. Quando seco a 105 ° C durante 1 hora, hidroxipropil celulose de baixa substituição contém não menos do que 5.0 % e não mais do que 16,0 % de grupos hidroxi- propóxi.

[0075] Em uma modalidade, hidroxipropil celulose de baixa substi tuição e/ou glicolato de amido de sódio são um ou dois dos um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) em que a hidroxipropil celulose de baixa substituição e/ou glicolato de amido de sódio fazem-se 40 a 100 % em peso de os um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c).

[0076] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[0077] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[0078] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[0079] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[0080] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[0081] Em uma modalidade, um ou mais desintegrantes farmacêu ticos (c) consiste em celulose de baixa substituição hidroxilpropila, gli- colato de amido de sódio ou uma mistura do mesmo.

[0082] Em uma modalidade, hidroxipropil celulose de baixa substi tuição é um dos um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) em que a hidroxipropil celulose de baixa substituição faz-se 40 a 100 % em peso de um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c).

[0083] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[0084] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[0085] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[0086] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[0087] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[0088] Em uma modalidade, um ou mais desintegrantes farma cêuticos (c) consiste em hidroxipropil celulose de baixa substituição.

[0089] Em uma modalidade, o glicolato de amido e sódio é um dos um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) em que o amido glicolato de sódio, faz-se 40 a 100 % em peso de um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c).

[0090] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[0091] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[0092] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[0093] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[0094] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[0095] Em uma modalidade, um ou mais desintegrantes farmacêu ticos (c) consistem em glicolato de amido de sódio.

Agentes solubilizantes farmacêuticos

[0096] No presente relatório descritivo os termos "agente de solu- bilização" e "agentes de solubilização" pretendem ser interpretados no contexto da ciência de formulação farmacêutica. Por conseguinte, um agente solubilizante pode ser, por exemplo: cloreto de benzalcônio, benzoato de benzila, éter de sódio betadex sulfobutila, cloreto de cetil- piridínio, ciclodextrinas, éter monoetílico de dietilenoglicol, ácido fumá- rico, betadex hidroxipropil celulose, hipromelose, álcoois de lanolina, lecitina, álcool oleílico, fosfolipídio, poloxâmero, éteres de alquila de polioxietileno, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano, polioxil 15 hidroxiestearato, polioxilglicerídeos, povidona, pirrolidona, lauril-sulfato de sódio, ésteres de sorbitano (ácidos graxos de ésteres de sorbitano), tricaprilina, triole- ína e polietileno glicol succinato de vitamina E.

[0097] Por conseguinte, em uma modalidade do um ou mais agen tes solubilizantes farmacêuticos (d) compreendem um ou mais agentes solubilizantes farmacêuticos selecionados a partir de cloreto de ben- zalcônio, benzoato de benzila, éter de sódio betadex sulfobutila, cloreto de cetilpiridínio, ciclodextrinas, éter e monoetila de dietilenoglicol, ácido fumárico, betadex hidroxipropila, hipromelose, álcoois de lanoli- na, lecitina, álcool oleílico, fosfolipídio, poloxâmeros, éteres de alquila de polioxietileno, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano, polioxil 15 hidroxiesteara- to, polioxilglicerídeos, povidona, pirrolidona, lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano (ácido graxo de ésteres de sorbitano), tricaprilina, trioleína e polietileno glicol succinato de vitamina E.

[0098] Em uma modalidade, o agente solubilizante é o sulfato de laurila de sódio.

[0099] A composição farmacêutica descrita a seguir em comprimi dos como no Exemplo 2 incluiu um agente de solubilização (lauril sulfato de sódio) que pode ser esperado para promover a dissolução e potencialmente aliviar um ou mais dos problemas anteriormente mencionados. Enquanto por um lado, a taxa de dissolução inicial para o Exemplo 2 foi melhorada em relação à do Exemplo Comparativo 1 (isto é, a simples "mistura em cápsula”), a melhoria foi modesta, proporcionando 46,5% de dissolução após 15 minutos. Houve também um problema existente que a formulação melhorada do Exemplo 2, no entanto, exibiu a libertação incompleta do mesilato de AZD9291 (apenas 69,1% após 60 minutos no teste de dissolução a pH 6,8).

[00100] Surpreendentemente, verificou-se que uma solução para os problemas acima mencionados foi minimizar a utilização de um agente de solubilização. Como mostrado na seção experimental a seguir, os Exemplos 2 e 3 são substancialmente idênticos, exceto que nenhum agente de solubilização foi utilizado com o Exemplo 3. Tal como apresentado na tabela abaixo, a formulação do Exemplo 3 atingiu uma melhoria da dissolução tanto em t = 15 minutos e melhorou a liberação aos 60 minutos, vs Exemplo 2.

[00101] De acordo com este aspecto da presente invenção, mais reivindicações e modalidades da presente invenção são proporcionadas em que a composição farmacêutica (ou comprimido farmacêutico), tal como definido na presente invenção pode ter a quantidade de agente de solubilização farmacêutica (d) limitado a qualquer um dos intervalos listados abaixo: • de 0 a 1 parte em peso. • de 0 a 0,75 parte em peso. • de 0 a 0,5 parte em peso. • de 0 a 0,25 parte em peso. • de 0 a 0,15 parte em peso. • de 0 a 0,1 parte em peso. • de 0 a 0,05 parte em peso.

[00102] Em aspectos, reivindicações e modalidades adicionais, um agente de solubilização farmacêutico (d) não está presente na composição farmacêutica (ou comprimido farmacêutico).

Lubrificantes farmacêuticos

[00103] No presente relatório descritivo, os termos "lubrificantes" e "lubrificantes" destinam-se a ser interpretados no contexto da ciência formulação farmacêutica. Por conseguinte, um lubrificante pode ser, por exemplo, estearato de cálcio, behenato de glicerila, dibeenato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, uma mistura de ésteres benenato de glicerina (por exemplo, uma mistura de bi-henehato de glicerila, tribeenina e beenato de glicerila), leucina, estearato de magnésio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxero, poli- etileno-glicol, benzoato de potássio, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, fumarato de estearila de sódio, ácido esteárico, talco, estearato de tribeenina e de zinco.

[00104] Por conseguinte, em uma modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem um ou mais lubrificantes far- macêuticos selecionados a partir de estearato de cálcio, behenato de glicerila, dibeenato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoes- tearato de glicerila, uma mistura de ésteres de benenato de glicerina (por exemplo, uma mistura de bi-henehato de glicerila, beenato de tri- beenina e glicerila), leucina, estearato de magnésio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxero, polietileno-glicol, benzoato de potássio, ben- zoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, fumarato de estearila de sódio, ácido esteárico, talco, estearato de tribeenina e zinco .

[00105] A composição farmacêutica descrita a seguir, como Exemplo 6, não inclui qualquer lubrificante, demonstrando que um lubrificante pode não ser um elemento essencial no fornecimento de uma formulação de comprimido farmacêutica do Agente. No entanto, no contexto em que tais formulações de comprimidos podem ser destinadas a serem fabricadas em grande escala para o consumo humano, a utilização de um lubrificante pode, contudo, ser preferível, a fim de tentar reduzir o risco de dano físico para ambos os comprimidos farmacêuticos e a fabricação de equipamentos (por exemplo, danos as embalagens de comprimido). Tal dano físico tem o potencial de provocar a contaminação do produto comprimido farmacêutico com pequenas quantidades de metais provenientes do equipamento danificado. Um lubrificante geralmente utilizado é o estearato de magnésio e estearato de magnésio incluído em um certo número de composições farmacêuticas descritas a seguir (por exemplo, Exemplos 2, 3 e 4).

[00106] Em um outro aspecto da presente invenção, os presentes inventores surpreendentemente descobriram que a utilização de certos lubrificantes fornecidos melhorou significativamente as características de dissolução para as composições farmacêuticas da presente invenção. Neste aspecto da presente invenção, um lubrificante particularmente benéfico é estearil fumarato de sódio. De uma maneira alterna- tiva, uma mistura de ésteres de beenato de glicerina (contendo dibee- nato de glicerila, beenato de glicerila e tribeenina) também se verificou ser particularmente benéfica. Os dados comparativos demonstram as características de dissolução melhoradas versus a utilização de estea- rato de magnésio são mostrados na tabela abaixo:

[00107] Como mostrado na seguir na seção experimental, as formulações dos Exemplos 4 e 5 eram idênticas exceto para a diferença na identidade da substância lubrificante. Da mesma forma, as formulações dos Exemplos 4 e 6B, com exceção da diferença da identidade da substância lubrificante, de outro modo eram substancialmente muito semelhantes.

[00108] De acordo com este aspecto adicional da presente invenção, outras modalidades e reivindicações são proporcionadas em que a composição farmacêutica (ou comprimido farmacêutico), tal como definido na presente invenção pode ter a quantidade de lubrificante farmacêutico (e) limitada a qualquer um dos intervalos listados abaixo: • desde 0,25 a 3 partes em peso. • desde 0,5 a 3 partes em peso. • de 0,5 a 2,5 partes em peso • de 0,75 a 3 partes em peso. • de 1 a 3 partes em peso. • de 1,5 a 3 partes em peso • a partir de 1 a 2,5 partes em peso. • de 1,5 a 2,5 partes em peso.

[00109] De acordo com este aspecto da presente invenção, em uma modalidade um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compre- endem fumarato de estearila de sódio, dibeenato de glicerila ou uma mistura dos mesmos.

[00110] Em uma modalidade, um ou mais desintegrantes farmacêuticos (e) compreendem um ou mais desintegrantes farmacêuticos selecionados de fumarato de estearila de sódio, dibeenato de glicerila, beenato de glicerila e tribeenina.

[00111] Em uma modalidade, fumarato de estearila de sódio e/ou dibenato de glicerila são um ou dois dos um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) em que o fumarato de estearila de sódio e/ou dibenato de glicerila tornam-se de 30 a 100% em peso de um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e).

[00112] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 40 a 100 % em peso.

[00113] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[00114] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[00115] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[00116] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[00117] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[00118] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem em estearil fumarato de sódio, dibeenato de glicerila ou uma mistura dos mesmos.

[00119] Em uma modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

[00120] Em um fumarato de estearila de sódio modalidade e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina são um ou mais dos um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) em que o fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina compõem a partir de 30 para 100 % em peso de um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e).

[00121] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 40 a 100 % em peso.

[00122] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[00123] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[00124] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[00125] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[00126] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[00127] Em uma outra modalidade , um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) consistem em estearil fumarato de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina ou uma mistura dos mesmos.

[00128] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) consistem em fumarato de estearila de sódio, dibeenato de glicerila, beenato de glicerila, tribeenina ou qualquer mistura dos mesmos.

[00129] Em uma modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem fumarato de estearila e sódio.

[00130] Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio é um dos um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) em que o fumarato de este- arila de sódio faz-se de 30 a 100 % em peso de um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e).

[00131] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 40 a 100 % em peso.

[00132] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[00133] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[00134] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[00135] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[00136] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[00137] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) consistem em estearil fumarato de sódio.

[00138] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem um ou mais ésteres de beenato de glicerina. (Isto é, um ou mais de dibeenato de glicerila, beenato de glicerila e tribeenina).

[00139] Em uma modalidade, um ou mais ésteres de beenato de glicerina é um ou mais dos um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) em que o um ou mais ésteres de beenato de glicerina faz-se de 30 a 100 % em peso de um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e).

[00140] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 40 a 100 % em peso.

[00141] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[00142] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[00143] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[00144] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[00145] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[00146] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) consistem em um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

[00147] Em uma modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem dibehenato de glicerila.

[00148] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreendem um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

[00149] Em uma modalidade, um ou mais ésteres de beenato de glicerina é um ou mais dos um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) em que o um ou mais ésteres de beenato de glicerina faz-se de 30 a 100 % em peso de um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e ).

[00150] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 40 a 100 % em peso.

[00151] Em outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 50 a 100 % em peso.

[00152] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 60 a 100 % em peso.

[00153] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 70 a 100 % em peso.

[00154] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 80 a 100 % em peso.

[00155] Em uma outra modalidade, o intervalo acima mencionado é de 90 a 100 % em peso.

[00156] Em uma outra modalidade, um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) consistem em um ou mais ésteres de beenato de glicerina. ]

Interpretação

[00157] No presente relatório descritivo, a palavra "compreendendo" descreve componentes que devem estar presentes, mas deixa em aberto a possibilidade de que outros componentes não especificados possam também estar presentes dentro do âmbito do termo relevante.

[00158] No presente relatório descritivo, a palavra "consistindo" descreve os componentes da presente invenção que tem de estar presente, mas não deixam em aberto a possibilidade de que outros componentes adicionais não especificados possam também estar presentes dentro do âmbito do termo relevante.

[00159] Dessa maneira, por exemplo, no primeiro aspecto da presente invenção, tal como definido na presente invenção acima, onde "compreendendo" é utilizado, o fato de (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100 não impede outros componentes farmaceuticamente relevantes não especificado de estarem presentes na composição farmacêutica. Tais componentes adicionais podem incluir, por exemplo, um corante far- maceuticamente aceitável ou outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis que podem ser incluídos como parte de um revestimento de comprimido.

[00160] A pessoa que é versada na técnica irá apreciar que certos excipientes farmacêuticos podem ser usados na forma anidra ou em um ou mais formas hidratadas. Por exemplo, a lactose pode ser usada como uma forma anidra ou como um mono-hidrato. Da mesma forma, o fosfato de cálcio dibásico pode ser usado como a forma anidrato ou como a forma di-hidrato. No presente relatório descritivo, onde o nível de hidratação de qualquer um dos excipientes farmacêuticos não seja explicitamente mencionado, é para ser interpretado no sentido de que quaisquer e todos os níveis de hidratação convencionais são englobados pelo termo. Portanto, "sem lactose" (sem mais) inclui mono-hidrato de lactose, lactose na forma não hidratada e as misturas dos mesmos. De um modo semelhante, a pessoa qe é versada na técnica irá apre- ciar que o fosfato de cálcio pode ser utilizado em uma forma dibásico ou em uma forma tribásico. Na presente especificação, "fosfato de cálcio" (sem mais) inclui a forma dibásica, a forma tribásica e as misturas dos mesmos.

A composição farmacêutica e um comprimido farmacêutico

[00161] A composição farmacêutica da presente invenção se destina a ser formada em comprimidos farmacêuticos adequados para administração oral a um ser humano. Isto pode ser conseguido através de um processo de mistura a seco / compressão direta, tal como descrito em mais detalhe na seção experimental adiante.

[00162] Por conseguinte, em um aspecto, é proporcionado um comprimido farmacêutico que compreende a composição farmacêutica como definido na presente invenção.

[00163] Em uma modalidade, proporciona-se um comprimido farmacêutico compreendendo um núcleo do comprimido em que o núcleo do comprimido compreende a composição farmacêutica como definido na presente invenção e em que o núcleo do comprimido tem um revestimento. Em uma modalidade o revestimento é um revestimento de película.

[00164] Quando o comprimido tem um revestimento de película, a película de revestimento pode ser aplicada usando os métodos convencionais. Um revestimento pode ser utilizado para proporcionar uma proteção contra, por exemplo, entrada de umidade ou degradação pela luz, para colorir a formulação, ou para modificar ou controlar a liberação do agente a partir da formulação.

[00165] Os revestimentos adequados, tal como revestimentos de película, que podem ser aplicados à composição de acordo com a presente invenção compreendem um agente de formação de película, por exemplo, um açúcar ou, mais particularmente, um polímero de formação de película. Os revestimentos de açúcar adequados são bem co- nhecidos e compreendem por exemplo, sacarose ou lactose. Os agentes de formações de película adequados incluem, por exemplo, polímeros que formam película, tais como éteres de celulose, ésteres e éteres mistos e ésteres, incluindo ésteres de éteres de celulose solúveis em água, por metilcelulose exemplo hidroxipropil celulose, etilce- lulose hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, acetato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilce- lulose ou ftalato; polímeros acrílicos, por exemplo, copolímeros de me- tacrilato-metilmetacrilato de formação de película; e polímeros de vinila de formação de película, por exemplo álcoois de polivinila ou ftalato de acetato de polivinila. Adequadamente, o polímero de formação de película é um polímero de formação de película solúvel em água, particularmente um éter de celulose solúvel em água, por exemplo, hidroxi- propilmetilcelulose (particularmente hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade dinâmica desde 2 a 18cP (medido em um 2 % p / v a 20 ° C) e selecionados a partir de, por exemplo, os graus 1828, 2208, 2906 e especialmente 2910 como anteriormente definido). A quantidade de agente de formação de película utilizado dependerá das propriedades desejadas da película de revestimento. Geralmente, o agente de formação de película estará presente em uma quantidade de desde 40 a 90 % em peso do revestimento de película, por exemplo, de 50 a 80 % da película de revestimento. O agente de formação de película é tipicamente presente em uma quantidade de 0,5 a 5 %, adequadamente de 2,5 a 5% em peso da formulação de acordo com a presente invenção.

[00166] Opcionalmente, o revestimento de película contém componentes adicionais, tais como plastificantes, corantes, auxiliares de dispersão e opacificantes. Os plastificantes podem ser utilizados para melhorar a flexibilidade da película e a durabilidade e propriedades de adesão da película de revestimento. Os plastificantes adequados in- cluem, por exemplo, glicerina, monoglicerídeos acetilados, ésteres de citrato (por exemplo, citrato de trietila), propileno glicóis, polietileno gli- cóis (por glicóis exemplo de polietileno com um peso molecular de 200 a 500, particularmente 300), triacetina (glicerol triacetato), triglicerídeos (por exemplo, óleo de rícino), ou ésteres de ftalato (por exemplo, die- tilftalato). De um modo geral o plastificante, quando utilizado, está presente em uma quantidade de desde 1 a 20 %, por exemplo, 5 a 15 % em peso com base no peso da película de revestimento.

[00167] Os opacificantes e corantes adequados são bem conhecidos e incluem, por exemplo, dióxido de titânio, óxidos de ferro (por exemplo, óxido de ferro).

[00168] Os auxiliares de dispersão apropriados incluem, por exemplo, talco.

[00169] Em uma modalidade da presente invenção, a película compreende o revestimento de

[00170] (i) de 50 a 100 (adequadamente, desde 50 a 80 partes de um éter de celulose solúvel em água (adequadamente hidroxipropilme- tilcelulose, particularmente hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade dinâmica desde 2 a 18cP (medido em um 2 % p / v a 20 ° C ), por exemplo, os graus 2910, 1828, 2208 ou 2906 como anteriormente definido, com uma viscosidade dinâmica desde 5 a 7cP);

[00171] (ii) de 0 a 25 (particularmente de 5 a 20) partes de plastifi- cante (adequadamente polietileno glicol, particularmente polietilenogli- col com um peso molecular de 200 a 500); e

[00172] (iii) de 0 a 50 (particularmente de 0 a 30) partes no total de opacificantes (adequadamente dióxido de titânio), corantes (adequadamente um óxido de ferro) e auxiliares de dispersão;

[00173] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (i) + (ii) + (iii) = 100.

[00174] O revestimento pode compreender, por exemplo, 0,5 a 10% em peso da composição, particularmente 1 a 6 %, e de preferência 2,5 a 5%. Os revestimentos de película adequados são comercialmente disponíveis como concentrados que podem ser diluídos com água e opcionalmente um éter de celulose tal como HPMC e um plastificante tal como polietilenoglicol antes da aplicação para a composição. Estes concentrados incluem os revestimentos OpasprayTM de Colorcon, por exemplo OpasprayTM Castanho M-1-25092 e Opaspray Amarelo M-1- 22842.

[00175] Em uma modalidade a película de revestimento compreende um éter de celulose solúvel em água e/ou um éster de um éter de celulose solúvel em água.

[00176] Em uma modalidade a película de revestimento compreende um éter de celulose solúvel em água.

[00177] Em uma modalidade a película de revestimento compreende hidroxipropilmetilcelulose.

[00178] Em uma modalidade o revestimento de película é à base de hidroxipropil metilcelulose.

[00179] Um exemplo de um revestimento de película à base de me- tilcelulose hidroxilpropila adequado está disponível comercialmente de Colorcon com a marca comercial "Opadry II", por exemplo "Opadry II bege".

[00180] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico que consiste em um núcleo de comprimido que tem um revestimento de película; em que o núcleo de comprimido consiste na composição farmacêutica tal como definido na presente invenção.

[00181] Em qualquer reivindicação, aspecto ou modalidade da presente invenção em que a "composição farmacêutica" é mencionada, as seguintes modalidades pode também ser aplicadas, a menos que o contexto exija de outra forma, a fim de proporcionar outras reivindicações, modalidades, ou aspectos:

[00182] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica em comprimidos (para administração oral).

[00183] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da pre sente invenção é uma composição farmacêutica de comprimido adequado para administração oral a um ser humano.

[00184] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é uma composição farmacêutica de comprimido adequado para administração oral a um ser humano que tem câncer [em especial o câncer do pulmão, mais particularmente câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), por exemplo, EGFRM+ NSCLC].

[00185] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é uma composição farmacêutica de comprimido adequado para administração oral a um ser humano que tem câncer do pulmão de células não pequenas EGFRM + e T790M +.

[00186] Em qualquer reivindicação, aspecto ou modalidade da presente invenção em que o "comprimido farmacêutico" é mencionado, as seguintes modalidades também podem ser aplicadas a fim de proporcionar outras reivindicações, modalidades ou aspectos:

[00187] Em uma modalidade, o comprimido farmacêutico tem um peso no intervalo desde 25 a 1500 mg.

[00188] Em uma modalidade, o comprimido farmacêutico tem um peso no intervalo de 30 a 1200 mg.

[00189] Em uma modalidade, o comprimido farmacêutico tem um peso no intervalo de 40 a 1000 mg.

[00190] Em uma modalidade, o comprimido farmacêutico tem um peso no intervalo de 75 a 750 mg.

[00191] Em qualquer reivindicação, aspecto ou modalidade da presente invenção em que a "composição farmacêutica" ou "comprimido farmacêutico" é mencionado, as seguintes modalidades também podem ser aplicadas a fim de proporcionar outras reivindicações, modali- dades ou aspectos:

[00192] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 75 % do peso total da composição farmacêutica.

[00193] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 75 % do peso total do comprimido farmacêutico.

[00194] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 85 % do peso total da composição farmacêutica.

[00195] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 85 % do peso total do comprimido farmacêutico.

[00196] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 90 % do peso total da composição farmacêutica.

[00197] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 90 % do peso total do comprimido farmacêutico.

[00198] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 95 % do peso total da composição farmacêutica.

[00199] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 95 % do peso total do comprimido farmacêutico.

[00200] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 97,5 % do peso total da composição farmacêutica.

[00201] Em uma modalidade o peso combinado dos componentes (a), (b), (c), (d) e (e), tal como definido na presente invenção, é maior do que ou igual a 97,5 % do peso total do comprimido farmacêutico.

[00202] Em um aspecto adicional da presente invenção é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica, tal como definido na presente invenção, para a fabricação de um medicamento.

[00203] Em uma modalidade, é proporcionada a utilização de uma composição farmacêutica, tal como definido na presente invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[00204] Em um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, tal como definido na presente invenção, para uso como um medicamento.

[00205] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico, tal como definido na presente invenção, para uso como um medicamento.

[00206] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica, tal como definido na presente invenção, para uso no tratamento de câncer.

[00207] Em uma modalidade, é proporcionado um comprimido farmacêutico, tal como definido na presente invenção, para uso no tratamento de câncer.

[00208] Em um aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, cujo método compreende a administração oral de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica, tal como definido na presente invenção, para o paciente.

[00209] Em uma modalidade, o paciente é um mamífero de sangue quente.

[00210] Em uma outra modalidade o paciente é um paciente humano.

[00211] Em uma outra modalidade o paciente é um paciente humano adulto.

[00212] Em uma modalidade, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, cujo método compreende a administração oral de um número eficaz do (s) comprimido (s) farmacêutico (s), tal como definido na presente invenção, para o paciente.

[00213] Em qualquer aspecto, modalidade ou reivindicação, onde "câncer" é mencionado neste relatório descritivo, o câncer pode ser ainda definido de acordo com as modalidades listados abaixo, a menos que tal definição seria apropriado em um contexto particular:

[00214] Em uma modalidade, o câncer é câncer do pulmão.

[00215] Em uma modalidade, o câncer é o câncer do pulmão de células não pequenas.

[00216] Em uma modalidade, o câncer é o câncer do pulmão de células não pequenas positivas de mutação EGFR.

[00217] Em uma modalidade, o câncer é o câncer do pulmão de células não pequenas de T790M +.

[00218] Em uma modalidade, o câncer é câncer do pulmão de células não pequenas de EGFRM + e T790M +.

Outras modalidades da presente invenção

[00219] No presente relatório descritivo pretende-se que qualquer número de intervalos-limitações, modalidades, aspectos ou reivindicações, tal como definido anteriormente ou daqui em diante, podem ser combinados em conjunto (a menos que o contexto prevê que uma determinada combinação seria inadequada) de modo a proporcionar outras modalidades e reivindicações da presente invenção. Por exemplo, tais combinações podem combinar-se para proporcionar outras modalidades, tal como definido abaixo.

[00220] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00221] (a) de 2 a 70 partes do Agente;

[00222] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00223] (c) de 0 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farma cêuticos;

[00224] (d) desde 0 a 1,5 parte de um ou mais agentes solubilizan- tes farmacêuticos; e

[00225] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00226] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00227] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30% em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[00228] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00229] (a) de 2 a 70 partes do Agente;

[00230] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00231] (c) de 0 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farma cêuticos;

[00232] (d) desde 0 a 1,5 parte de um ou mais agentes solubilizan- tes farmacêuticos; e

[00233] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00234] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00235] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); e em que o um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreende fumara- to de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

[00236] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00237] (a) de 2 a 70 partes do Agente;

[00238] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00239] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00240] (d) desde 0 a 1,5 partes de um ou mais agentes solubilizan- tes farmacêuticos; e

[00241] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00242] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00243] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[00244] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00245] (a) de 2 a 70 partes do Agente;

[00246] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00247] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00248] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00249] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00250] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00251] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30% em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[00252] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00253] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00254] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00255] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00256] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00257] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00258] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00259] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30% em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[00260] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00261] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00262] (b) de 55 a 85 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00263] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00264] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00265] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma- cêuticos;

[00266] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00267] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

[00268] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00269] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00270] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00271] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00272] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00273] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00274] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00275] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); e em que o um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreende hidro- xipropil celulose de baixa substituição.

[00276] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00277] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00278] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00279] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00280] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00281] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00282] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00283] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); e em que o um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreende hidro- xipropil celulose de baixa substituição; e em que o um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreende fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

[00284] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00285] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00286] (b) de 55 a 85 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00287] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00288] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00289] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00290] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00291] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); e em que o um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreende hidro- xipropil celulose de baixa substituição.

[00292] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00293] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00294] (b) de 55 a 85 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00295] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00296] (d) desde 0 a 0,75 parte de um ou mais agentes solubilizan- tes farmacêuticos; e

[00297] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00298] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00299] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); e em que o um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreende hidro- xipropil celulose de baixa substituição e em que o um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreende fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

[00300] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00301] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00302] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00303] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00304] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00305] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00306] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00307] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); em que o Agente é o sal mesilato de AZD9291.

[00308] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00309] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00310] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00311] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00312] (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes solubili- zantes farmacêuticos; e

[00313] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00314] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00315] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B) e em que adicionalmente a celulose microcristalina, o (s) outro (s) diluente (s) farmacêutico (s) dentro os dois ou mais diluentes farmacêuticos é / são selecionados a partir de acetato de celulose, o eritritol, etilcelulose, frutose, inulina, isomalte, lactitol, lactose, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, polietileno glicol, pululano, simeticona, clo- reto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, trealose e xilitol; e em que o um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreendem hidroxi- propil celulose de baixa substituição e em que o um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreende fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina; e em que o Agente é o sal mesilato de AZD9291.

[00316] Em uma modalidade, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo:

[00317] (a) de 5 a 50 partes do Agente;

[00318] (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuti cos;

[00319] (c) a partir de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos;

[00320] (d) desde 0 a 0,75 parte de um ou mais agentes solubilizan- tes farmacêuticos; e

[00321] (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farma cêuticos;

[00322] em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100;

[00323] em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (B); em que o Agente é o sal mesilato de AZD9291, e em que além de celulose mi- crocristalina, o (s) outro (s) diluente (s) farmacêutico (s) dentro dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é / são selecionados a partir de acetato de celulose, o eritritol, etilcelulose, frutose, inulina, isomalte, lactitol, lactose, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, polidextrose, polietileno glicol, pululano, simeticona, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, trealose e xilitol.

Listagem das Figuras

[00324] As Figuras 1 a 6 mostram os dados de dissolução que foram obtidos usando a metodologia Farmacopeia dos Estados Unidos, que é descrito a seguir na seção experimental.

[00325] Figura 1: Perfil de dissolução para os Exemplos 1 a 5 (pH 6,8)

[00326] Figura 2: Perfil de dissolução para os Exemplos 6A, 6B, 6C e 6D (pH 6,8)

[00327] Figura 3: Expandido perfil de dissolução para os Exemplos 6A, 6B, 6C e 6D (pH 6,8)

[00328] Figura 4: perfil de dissolução para os Exemplos 7A, 7B, 8A e 8B (pH 6,8)

[00329] Figura 5: Perfil de dissolução para o Exemplo 9 (80 mg, pH 6,8)

[00330] Figura 6: Perfil de dissolução para o Exemplo 9 (pH 1,3)

Os detalhes experimentais Os ensaios de dissolução

[00331] A dissolução descrita na presente invenção foi realizada de acordo com o procedimento geral da Farmacopeia dos Estados Unidos utilizando o aparelho II (pás), quer com 900 ml de pH 6,8 de tampão fosfato (NaH2PO4 a 50 mM) ou pH 1,3 meios (2 g / L de NaCl ajustada a pH 1,3 com quer HCl ou NaOH) a uma temperatura de 37°C. As amostras de 10 ml de meio de dissolução foram retiradas a 7,5, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos, filtradas através de um filtro de seringa de fibra de vidro (parte de fibras de vidro Acrodisc gxf Número 4529 ou equivalente), rejeitando os primeiros 4 ml. A concentração da substância de fármaco na solução restante foi quantificada através de análise de UV a um comprimento de onda de 335nm (pH 6,8) ou 270 nm (pH 1,3) em comparação com uma solução padrão. Geralmente, os resultados de dissolução apresentados no presente relatório descritivo baseiam-se em uma média de três testes repetidos.

Os materiais utilizados nos Exemplos

[00332] Os materiais utilizados nos exemplos a seguir descritos são apresentados na tabela abaixo: #Compitrol 888 ATO é descrito como uma mistura de ésteres de glicerol incluindo dibeenato de glicerila, beenato de glicerila tribeenina e.

Exemplo Comparativo 1 - Formulação de “mistura em cápsulas”

[00333] Mesilato AZD9291 foi misturado com celulose microcristali- na na relação de 1 : 2, em peso, e enchido em cápsulas opacas, brancas, de tamanho 0 de HPMC de tal modo que cada cápsula continha o equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre. A composição quantitativa da presente ‘mistura em cápsula’ de formulação é mostrada na tabela abaixo: a equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 2

[00334] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compressão de mistura seca / direta. Mesilato AZD9291 foi misturado a seco com os excipientes listados na tabela abaixo (excluindo o estearato de magnésio), utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. O estearato de magnésio foi adicionado à mistura e mistura prosseguiu durante mais 5 minutos a 28 rpm. A mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 200 mg utilizando uma única estação de minipressão Riva equipada com punções de côncavos redondos de 8 mm. A composição quantitativa da presente formulação do comprimido é apresentada na tabela abaixo: a equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 3

[00335] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando o processo descrito acima para o Exemplo 2. A composição quantitativa desta formulação de comprimidos é apresentada na tabela abaixo: a equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 4

[00336] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando o processo descrito acima para o Exemplo 2. A composição quantitativa desta formulação de comprimidos é apresentada na tabela abaixo: a equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 5

[00337] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando o processo descrito acima para o Exemplo 2. A composição quantitativa desta formulação de comprimidos é apresentada na tabela abaixo: a equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 6A

[00338] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados na tabela abaixo. O mesilato de AZD9291, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. Adicionou-se uma porção do fumarato de estearila de sódio (0,5% do peso da batelada) e a mistura continuou utilizando os mesmos parâmetros, durante mais 5 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Alexanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granu- lador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Os grânulos resultantes foram devolvidos ao misturador Turbula T2, fumarato de estearila de sódio a restante adicionado, e a mistura continuou a 28 rpm, durante 5 minutos. Esta mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 500 mg usando uma prensa rotativa equipada com perfuradores clássicos Riva de 14,5 x 7,25 mm.

Exemplo 6B

[00339] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados na tabela abaixo. O mesilato de AZD9291, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. Adicionou-se uma porção dos ésteres de beenato de glicerina (0,5 % do peso da batelada) e a mistura continuou utilizando os mesmos parâmetros, durante mais 5 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Alexanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granu- lador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Os grânulos resultantes foram devolvidos ao misturador Turbula T2, os restantes ésteres de beenato de glicerina adicionados, e a mistura continuou a 28 rpm, durante 5 minutos. Esta mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 200 mg utilizando um único toque de pressão de Riva equipado com punções de côncavos de 7 mm.

Exemplo 6C

[00340] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados na tabela abaixo. O mesilato de AZD9291, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Alexanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granulador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Esta mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 200 mg utilizando um único toque de pressão de Riva equipada com punções de côncavos de 7 mm.

Exemplo 6D

[00341] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados na tabela abaixo. O mesilato de AZD9291, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. Adicionou-se uma porção do fumarato de estearila de sódio (0,5 % do peso da batelada) e a mistura continuou utilizando os mesmos parâmetros, durante mais 5 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Alexanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granu- lador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Os grânulos resultantes foram devolvidos ao misturador Turbula T2, fumarato de estearila de sódio a restante adicionado, e a mistura continuou a 28 rpm, durante 5 minutos. Esta mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 500 mg usando uma prensa rotativa equipada com perfuradores clássicos Riva de 14,5 x 7,25 mm.

Exemplo 7A

[00342] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados na tabela abaixo. O mesilato de AZD9291, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. Adicionou-se uma porção do fumarato de estearila de sódio (0,5 % do peso da batelada) e a mistura continuou utilizando os mesmos parâmetros, durante mais 5 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Alexanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granu- lador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Os grânulos resultantes foram devolvidos ao misturador Turbula T2, fumarato de estearila de sódio a restante adicionado, e a mistura continuou a 28 rpm, durante 5 minutos. Esta mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 500 mg usando uma prensa rotativa equipada com perfuradores clássicos Riva de 14,5 x 7,25 mm. a equivalente a 80 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 7B

[00343] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados na tabela abaixo. O mesilato de AZD9291, manitol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Turbula T2 a uma velocidade de 28 rpm, durante 30 minutos. Adicionou-se uma porção do fumarato de estearila de sódio (0,5 % do peso da batelada) e a mistura continuou utilizando os mesmos parâmetros, durante mais 5 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Alexanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granu- lador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Os grânulos resultantes foram devolvidos ao misturador Turbula T2, fumarato de estearila de sódio a restante adicionado, e a mistura continuou a 28 rpm, durante 5 minutos. Esta mistura seca foi comprimida para formar comprimidos de 500 mg usando uma prensa rotativa equipada com perfuradores clássicos Riva de 14,5 x 7,25 mm. a equivalente a 80 mg de AZD9291 de base ivre

Exemplos 8A e 8B

[00344] Estas formulações de comprimidos foram fabricadas usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco usando os materiais listados nas tabelas abaixo. O mesilato de AZD9291, mani- tol, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose foram primeiro misturados utilizando um misturador Muller (tambor de 25 litros) em 15 rpm para 58 minutos. Adicionou-se uma porção do fumarato de este- arila de sódio (0,5 % do peso da batelada) e a mistura continuou utilizando os mesmos parâmetros durante mais 9,5 minutos. A mistura foi compactada com rolo usando uma bancada de rolo compactador Ale- xanderwerk com uma pressão do rolo de 40 bar, um tamanho diferença de dois milímetros, uma velocidade de rolo de 10,1 a 10,2 rpm (rolos de 25mm) e uma velocidade de parafuso de 22,4 a 22,9 rpm. A fita resultante foi branqueada usando um U3 Comil com uma velocidade granulador de 100 rpm e um tamanho de tela de 1,27 milímetros. Os grânulos resultantes foram devolvidos ao misturador Muller, o restante fumarato de estearila de sódio adicionado, e a mistura continuou a 15 rpm, durante 5 minutos. Os núcleos de comprimidos foram comprimidos usando uma prensa rotativa Riva Picolla equipado com 7 milímetros (força 20mg) ou 14,5 x 7,25 milímetros (força 80mg) socos com uma velocidade torre de 20rpm.

[00345] Os núcleos dos comprimidos resultantes foram revestidos com uma película de revestimento de propriedade (Opadry II bege, fornecido por Colorcon UK Ltd) a um nível de 4 % do peso do núcleo, para dar comprimidos revestidos com um peso nominal de 130 mg (resistência de 20 mg) e 520 mg ( força 80mg) para os Exemplos 8A e 8B, respectivamente. A composição quantitativa do núcleo do comprimido (antes do revestimento) do Exemplo 8A é mostrada na tabela abaixo: a equivalente a 20 mg de AZD9291 de base livre

[00346] A composição quantitativa do núcleo do comprimido (antes do revestimento) do Exemplo 8B é mostrada na tabela abaixo: a equivalente a 80 mg de AZD9291 de base livre

Exemplo 9

[00347] Esta formulação de comprimidos foi fabricada usando um processo de compactação de mistura / rolo a seco como descrito no Exemplo 8A e 8B, utilizando os materiais listados nas tabelas abaixo. Os núcleos de comprimidos foram comprimidos usando uma prensa rotativa Riva clássico equipado com punções de 9 milímetros (força de 40mg) ou 14,5 x 7,25 milímetros (força de 80mg) com uma velocidade torre de 20rpm.

[00348] Os núcleos dos comprimidos resultantes foram revestidos com um película de revestimento de propriedade (Opadry II bege, fornecido por Colorcon UK Ltd) a um nível de 4 % do peso do núcleo, para dar comprimidos revestidos com um peso nominal de 520 mg (resistência 80 mg) e a uma nível de 5 % do peso de núcleo, para dar comprimidos revestidos com um peso nominal de 262.5mg (força de 40 mg). A composição quantitativa do núcleo do comprimido (antes do revestimento) do Exemplo 9 é mostrada na tabela abaixo: a equivalente a 40 mg de AZD9291 de base livre b Equivalente a 80 mg de AZD9291 de base livre

Claims (18)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) de 2 a 70 partes de N(2{2dimetilaminoetil-metilamino}-4- metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuticos selecionados de lactose monohidratada, celulose microcristalina, e manitol; (c) de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos selecionados de glicolato de amido de sódio e hidroxipropilce- lulose de baixa substituição; (d) desde 0 a 0,75 parte de um agente solubilizante farmacêutico selecionado de lauril sulfato de sódio; e (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farmacêuticos selecionados de estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e ésteres beenato de glicerina; em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100; em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b).

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 1 a 2,5 partes de um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) selecionados a partir de estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e ésteres beenato de glicerina.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreende fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 2 a 10 partes de um ou mais desinte- grantes farmacêuticos (c), selecionado a partir de glicolato de amido de sódio e hidroxipropilcelulose de baixa substituição.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreendem hidroxipropil celulose de baixa substituição.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 0 a 0,25 parte de lauril sulfato de sódio.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que um agente solubilizante farmacêutico (d) não está presente.

8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 5 a 50 partes de N(2{2dimetilaminoetil- metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 7 a 30 partes de N(2{2dimetilaminoetil- metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende o sal de mesilato de N(2{2dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1- metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) de 5 a 50 partes de N(2{2dimetilaminoetil- metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2- il]amino}fenil)prop-2-enamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuticos; (c) de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos; (d) desde 0 a 0,75 partes de um ou mais agentes so- lubilizantes farmacêuticos; e (e) desde 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farmacêuticos; em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100; em que um dos dois ou mais diluentes farmacêuticos é celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina torna-se de 7 a 30 % em peso dos dois ou mais diluentes farmacêuticos (b) e em que adicionalmente a celulose microcristalina, o(s) outro(s) diluente(s) farmacêutico(s) dentro os dois ou mais diluentes farmacêuticos é/são selecionados a partir de lactose monohidratada e manitol; e em que o um ou mais desintegrantes farmacêuticos (c) compreendem hidroxi- propil celulose de baixa substituição e em que o um ou mais lubrificantes farmacêuticos (e) compreende fumarato de estearila de sódio e/ou um ou mais ésteres de beenato de glicerina.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: (a) 19,07 % em peso de sal de mesilato de N(2{2dimetilaminoetil-metilamino}-4-metóxi-5-{[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida; (b) 58,93 % em peso de manitol; (c) 15,00 % em peso de celulose microcristalina; (d) 5,000 % em pesode hidroxipropil celulose de baixa substituição; e (e) 2,00 % em peso de fumarato de estearila de sódio.

13. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento.

14. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o medicamento é para tratar câncer.

15. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer do pulmão de células não-pequenas.

16. Comprimido farmacêutico caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

17. Comprimido farmacêutico caracterizado por compreender um núcleo do comprimido em que o núcleo do comprimido compreende a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o núcleo do comprimido tem um revestimento.

18. Uso de um comprimido farmacêutico conforme definido em qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar câncer.