ES2946985T3

ES2946985T3 - Formas farmacéuticas sólidas antieméticas de liberación prolongada

Info

Publication number: ES2946985T3
Application number: ES14795266T
Authority: ES
Inventors: Reza Fathi; Gilead Raday
Original assignee: Redhill Biopharma Ltd
Current assignee: Redhill Biopharma Ltd
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2023-07-31
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: US20180028452A1; IL241580B; RU2679448C2; BR112015022398A2; WO2014184662A3; US20140271851A1; PH12015502093B1; ZA201506961B; HK1223012A1; US20140271887A1; EP2983664A4; AU2014264342A1; KR20150127253A; CA2905553A1; BR112015022398A8; MX378261B; EP2983664B1; CN112274489A; NZ712159A; AU2014264342B2

Abstract

Una forma de dosificación oral sólida incluye un núcleo que comprende una matriz polimérica no iónica, una primera cantidad de un primer fármaco antiemético o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersada dentro de la matriz, y una sal dispersada dentro de la matriz; una primera capa de sellado de una matriz polimérica no iónica que rodea el núcleo; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea la primera capa de sellado, en la que la capa de fármaco de liberación inmediata comprende un polímero no iónico y una segunda cantidad de un segundo fármaco antiemético o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersada en él, en la que la capa de fármaco está suficientemente diseñada para liberar la segunda cantidad del fármaco antiemético durante un período de al menos 1 hora, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formas farmacéuticas sólidas antieméticas de liberación prolongada

Solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. con número de serie 61/782.395, presentada el 14 de marzo de 2013.

Antecedentes

Los antagonistas de 5-HT₃son una clase de fármacos que actúan como antagonistas del receptor 5-HT₃, un subtipo de receptor de serotonina que se encuentra en las terminales del nervio vago y en ciertas áreas del cerebro. Con la notable excepción de alosetrón y cilansetrón, que se usan en el tratamiento del síndrome del intestino irritable, todos los antagonistas de 5-HT₃son antieméticos, utilizados en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Son particularmente efectivos para controlar las náuseas y los vómitos producidos por la quimioterapia contra el cáncer y se consideran el tratamiento de referencia para este propósito. El ondansetrón es un antagonista del receptor 5-HT₃de serotonina que se usa solo o con otros medicamentos para prevenir las náuseas y los vómitos, y se usa para prevenir las náuseas y los vómitos causados por el tratamiento con medicamentos contra el cáncer (quimioterapia) y la radioterapia. También se usa para prevenir y tratar las náuseas y los vómitos después de una cirugía.

El documento WO2009/118763 describe composiciones farmacéuticas multicapa que comprenden un polímero o polímero entérico que predominantemente controla o retrasa la liberación de un agente activo.

Sumario

La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.

En la presente memoria se describen formas farmacéuticas sólidas de liberación prolongada. Más particularmente, en la presente memoria se describen formas farmacéuticas sólidas antieméticas de liberación prolongada para prevenir las náuseas y los vómitos. Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe un comprimido de ondansetrón de liberación prolongada que incluye un núcleo que comprende un agente de liberación sostenida que comprende ondansetrón, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un electrolito; un primer agente de recubrimiento de sellado; una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea al primer agente de recubrimiento de sellado que comprende ondansetrón, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un segundo agente de recubrimiento de sellado, donde la capa de liberación inmediata está suficientemente diseñada para liberar alrededor de % de una dosis total de ondansetrón en aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y donde el núcleo está suficientemente diseñado para liberar la dosis restante de ondansetrón durante un período de hasta 24 horas a través de una liberación de orden cero.

En una realización, el núcleo comprende aproximadamente 18 mg de base libre de ondansetrón. En una realización, el núcleo comprende aproximadamente 20 mg de base libre de ondansetrón. En una realización, el núcleo comprende aproximadamente 28 mg de base libre de ondansetrón. En una realización, el electrolito es citrato monosódico anhidro presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% en peso del agente de liberación sostenida. En una realización, el agente de liberación sostenida es una matriz hidrófila hinchable. En una realización, la matriz hidrófila hinchable del núcleo es METHOCEL^™K4M Premium DC, la hipromelosa del primer recubrimiento de sellado y el segundo recubrimiento de sellado es METHOCEL^™E5 Premium LV, y la hipromelosa de la capa de fármaco de liberación inmediata es METHOCEL^™E5 Premium LV. En una realización, la matriz hidrófila hinchable del núcleo es METHOCEL^™K4M Premium CR, la hipromelosa del primer recubrimiento de sellado y el segundo recubrimiento de sellado es METHOCEL^™E5 Premium LV, y la hipromelosa de la capa de fármaco de liberación inmediata es METHOCEL^™E5 Premium LV. En una realización, la capa de liberación inmediata comprende aproximadamente 6 mg de ondansetrón.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe un comprimido de ondansetrón de liberación prolongada que incluye un núcleo que comprende una matriz hidrófila hinchable que comprende ondansetrón, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y citrato monosódico anhidro; un primer recubrimiento de sellado que comprende hipromelosa y PlasACRYL^™; una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado que comprende ondansetrón, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hipromelosa y PlasACRYL^™; y un segundo recubrimiento de sellado que comprende hipromelosa y PlasACRYL^™T20, donde la capa de liberación inmediata está suficientemente diseñada para liberar alrededor de % de la dosis total de ondansetrón en aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y donde el núcleo está suficientemente diseñado para liberar la dosis restante de ondansetrón durante un período de hasta 24 horas a través de una liberación de orden cero. En una realización, el núcleo comprende aproximadamente 18 mg de base libre de ondansetrón. En una realización, el núcleo comprende aproximadamente 20 mg de base libre de ondansetrón. En una realización, el núcleo comprende aproximadamente 28 mg de base libre de ondansetrón. En una realización, el citrato sódico anhidro está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% en peso de la matriz hidrófila hinchable. En una realización, la matriz hidrófila hinchable del núcleo es METHOCEL^™K4M Premium DC, la hipromelosa del primer recubrimiento de sellado y el segundo recubrimiento de sellado es METHOCEL^™E5 Premium LV, y la hipromelosa de la capa de fármaco de liberación inmediata es METHOCEL™ E5 Premium LV. En una realización, la matriz hidrófila hinchable del núcleo es METHOCEL™ K4M Premium CR, la hipromelosa del primer recubrimiento de sellado y el segundo recubrimiento de sellado es METHOCEL™ E5 Premium LV, y la hipromelosa de la capa de fármaco de liberación inmediata es METHOCEL™ E5 Premium LV. En una realización, la capa de liberación inmediata comprende aproximadamente 6 mg de ondansetrón.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada que incluye una porción interna, donde la porción interna comprende una primera dosis de al menos un antagonista de serotonina; un primer recubrimiento, donde el primer recubrimiento encapsula directamente la porción interna de la forma farmacéutica sólida; un recubrimiento de la capa de fármaco, donde el recubrimiento de la capa de fármaco encapsula directamente el primer recubrimiento, donde el recubrimiento de la capa de fármaco comprende una segunda dosis del al menos un antagonista de serotonina, donde el recubrimiento de la capa de fármaco es al menos el 4%, en peso, de la forma farmacéutica sólida, donde la segunda dosis es igual a al menos el 15%, en peso, de una dosis total del al menos un antagonista de serotonina en la forma farmacéutica sólida, y donde la primera dosis es igual a la dosis total menos la segunda dosis; y un segundo recubrimiento, donde el segundo recubrimiento encapsula directamente el recubrimiento de la capa de fármaco, donde la porción interna tiene una solubilidad en agua de X, donde el primer recubrimiento, el recubrimiento de la capa de fármaco y el segundo recubrimiento tienen una solubilidad en agua de al menos Y, y donde X es menor que Y. En una realización, el al menos un antagonista del receptor de serotonina-3 es clorhidrato de ondansetrón. En una realización, la segunda dosis es igual a al menos el 20%, en peso, de la dosis total del al menos un antagonista del receptor de serotonina-3 en la forma farmacéutica sólida. En una realización, el al menos un antagonista del receptor de serotonina-3 es clorhidrato de ondansetrón. En una realización, la segunda dosis es igual a al menos el 25%, en peso, de la dosis total del al menos un antagonista del receptor de serotonina-3 en la forma farmacéutica sólida. En una realización, el primer recubrimiento y el segundo recubrimiento comprenden un material hidrófilo. En una realización, la capa de fármaco comprende además un material hidrófilo. En una realización, el material hidrófilo es hipromelosa. En una realización, el primer recubrimiento y el segundo recubrimiento son cada uno de al menos 1,5% en peso de la forma farmacéutica sólida. En una realización, la proporción de hipromelosa respecto del al menos un antagonista del receptor de serotonina-3 en la capa de fármaco es de aproximadamente 4:6. En una realización, la cantidad total de hipromelosa en el primer recubrimiento, la capa de fármaco y el segundo recubrimiento es inferior al 4%, en peso, de la forma farmacéutica sólida. En una realización, el núcleo comprende además citrato sódico en una cantidad inferior al 15%, en peso, del núcleo. En una realización, X es suficientemente menor que Y para que la segunda dosis se libere sustancialmente de la forma farmacéutica sólida en menos de 12 horas después de que la forma farmacéutica sólida se exponga a un medio acuoso, y la primera dosis se libere sustancialmente de la forma farmacéutica sólida con un perfil de liberación de orden cero durante un período de 12 a 24 horas después de que la forma farmacéutica sólida se exponga al medio acuoso. En una realización, el ambiente acuoso tiene un pH en el intervalo de pH de 1,5 a pH 7,5. En una realización, la forma farmacéutica sólida se comprime hasta un comprimido. En una realización, la forma farmacéutica sólida se forma como una cápsula. En una realización, el núcleo comprende además glicina en una cantidad inferior al 20%, en peso, del núcleo.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe un comprimido de ondansetrón de liberación prolongada fabricado comprimiendo un comprimido central de liberación sostenida y luego recubriendo el comprimido central con un primer recubrimiento de sellado seguido por un recubrimiento de fármaco y finalmente un segundo recubrimiento de sellado, donde el comprimido central comprende una matriz hinchable hidrófila que comprende clorhidrato de ondansetrón y citrato monosódico anhidro, donde el primer recubrimiento de sellado comprende hipromelosa y PlasACRYL™, donde el recubrimiento de fármaco comprende clorhidrato de ondansetrón, hipromelosa y PlasACRYL™, y donde el segundo recubrimiento de sellado comprende hipromelosa y PlasACRYL™ T20.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende una matriz de polímero no iónico, una primera cantidad de un primer fármaco antiemético o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersa dentro de la matriz, y una sal dispersa dentro de la matriz; un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo, donde el primer recubrimiento de sellado está compuesto de una matriz de polímero no iónico; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado, donde la capa de fármaco de liberación inmediata comprende un polímero no iónico y una segunda cantidad de un segundo fármaco antiemético o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersada en él, donde la capa de fármaco está suficientemente diseñada para liberar la segunda cantidad del fármaco antiemético durante un período de al menos 1 hora, donde la forma farmacéutica oral sólida está suficientemente diseñada para liberar la primera cantidad del primer fármaco antiemético y la segunda cantidad del segundo fármaco antiemético durante un período mínimo de 16 horas.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende hipromelosa, 18 mg de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón y citrato sódico anhidro; un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo y que comprende hipromelosa; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado y que comprende hipromelosa y 6 mg de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón, y la capa de fármaco de liberación inmediata es suficiente para liberar el ondansetrón durante un período de al menos 1 hora, donde la cantidad total de ondansetrón en la forma farmacéutica se libera en 24 horas.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende una matriz de polímero no iónico, una primera cantidad de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón dispersada dentro de la matriz, y una sal dispersada dentro la matriz; un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo, donde el primer recubrimiento de sellado está compuesto por una matriz de polímero no iónico; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado, donde la capa de fármaco de liberación inmediata comprende un polímero no iónico y una segunda cantidad de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón dispersada en ella, donde la forma farmacéutica oral sólida da como resultado un perfil de disolución de ondansetrón in vitro cuando se mide en un aparato de disolución de paleta tipo 2 a 37 °C en una disolución acuosa que contiene agua destilada a 50 rpm que presenta las siguientes características: a) se libera de alrededor del 20% al 50% del ondansetrón total después de dos horas y media de medición en el aparato; b) se libera aproximadamente del 50% al 70% del ondansetrón total después de cinco horas de medición en el aparato; y c) se libera no menos del 90% del ondansetrón total después de quince horas de medición en el aparato.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una preparación farmacéutica envasada que incluye una pluralidad de formas farmacéuticas sólidas orales de la presente invención en un recipiente sellado e instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir las náuseas y los vómitos.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una preparación farmacéutica que incluye una pluralidad de formas farmacéuticas sólidas orales de la presente invención, cada una en un alojamiento sellado discreto, e instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir náuseas y vómitos.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica sólida para el uso en un método para controlar las náuseas y los vómitos de un paciente, donde las náuseas y los vómitos se controlan después de que se haya liberado una cantidad de ondansetrón de la forma farmacéutica sólida, alcance la circulación sistémica del paciente, y sea absorbida por el paciente.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica sólida para el uso en un método para reducir los efectos secundarios del tratamiento de quimioterapia, donde los efectos secundarios, incluidos las náuseas y los vómitos, se reducen después de que se haya liberado una cantidad de ondansetrón de la forma farmacéutica sólida, sea absorbida por el paciente, y llegue a la circulación sistémica del paciente.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica sólida para el uso en un método para reducir los efectos secundarios del mareo por movimiento, donde los efectos secundarios, incluidos las náuseas y los vómitos, se reducen después de que se haya liberado una cantidad de ondansetrón de la forma farmacéutica sólida, sea absorbida por el paciente, y alcance la circulación sistémica del paciente.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica sólida para el uso en un método para reducir los efectos secundarios de los anestésicos después de que el paciente haya estado expuesto a un anestésico, donde los efectos secundarios que incluyen náuseas y vómitos se reducen después de que se haya liberado una cantidad de ondansetrón de la forma farmacéutica sólida, sea absorbida por el paciente y llegue a la circulación sistémica del paciente.

Breve descripción de los dibujos

Las realizaciones descritas actualmente se explicarán con más detalle con referencia a los dibujos adjuntos. Los dibujos que se muestran no están necesariamente a escala, sino que generalmente se hace hincapié en ilustrar los principios de las realizaciones actualmente descritas.

La FIG. 1 ilustra los perfiles de disolución de ondansetrón de dos realizaciones de las formas farmacéuticas sólidas de liberación prolongada de la presente descripción, medidos utilizando un sistema de disolución USP tipo 2 (paleta) a 50 rpm, a una temperatura de 37 ± 0,5 °C con agua destilada como medio de disolución. La realización "aminoácido IR/SR" no es según la invención.

La FIG. 2 ilustra el perfil de disolución de ondansetrón de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción medida usando un sistema de disolución USP tipo 2 (paleta) a 50 rpm, a una temperatura de 37 ± 0,5 °C con HCl 0,1 N y tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución.

La FIG. 3 ilustra el perfil de disolución de ondansetrón a partir de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción medida usando un sistema de disolución USP tipo 2 (paleta) a 50 rpm, a una temperatura de 37 ± 0,5 °C con HCl 0,1 N y tampón fosfato de pH 6,8 como medio de disolución.

La FIG. 4 ilustra los perfiles de disolución de ondansetrón de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción, medida usando un sistema de disolución USP tipo 2 (paleta) a 50 rpm, a una temperatura de 37 ± 0,5 °C con medios fisiológicamente relevantes dentro de un intervalo de pH de 1,2 a 7,2, que se aproxima a los niveles encontrados en el tracto GI.

La FIG. 5 ilustra la concentración plasmática media medida frente al perfil de tiempo de ondansetrón, derivada de la administración de varias realizaciones de las formas farmacéuticas sólidas de liberación prolongada de la presente descripción y un producto de referencia. El producto de la Prueba 1 no es según la invención.

La FIG. 6 ilustra el perfil de concentración media transformada por ln frente al tiempo de ondansetrón, derivado de la administración de varias realizaciones de las formas farmacéuticas sólidas de liberación prolongada de la presente descripción y un producto de referencia. El producto de la Prueba 1 no es según la invención.

La FIG. 7 ilustra el perfil de concentración plasmática media lineal medida frente al tiempo del producto de prueba en el día 1, derivado de la administración de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción y un producto de referencia.

La FIG. 8 ilustra el perfil de concentración plasmática media lineal medida frente al tiempo del producto de prueba en el día 2, derivado de la administración de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción y un producto de referencia.

La FIG. 9 ilustra el perfil de concentración media transformada por ln frente al tiempo del producto de prueba en el día 1, derivado de la administración de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción y un producto de referencia.

La FIG. 10 ilustra el perfil de concentración media transformado por ln frente al tiempo del producto de prueba en el día 2, derivado de la administración de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción y un producto de referencia.

La FIG. 11 ilustra el perfil general lineal de la concentración plasmática media medida frente al tiempo del producto de prueba y el producto de referencia, derivado de la administración de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción y el producto de referencia.

La FIG. 12 ilustra el perfil general transformado por In de la concentración plasmática media medida frente al tiempo del producto de prueba y el producto de referencia, derivado de la administración de una realización de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción y el producto de referencia.

Si bien los dibujos identificados anteriormente exponen las realizaciones actualmente descritas, también se contemplan otras realizaciones, como se indica en la discusión. Esta descripción presenta realizaciones ilustrativas a modo de representación y no de limitación.

Descripción detallada

Tal como se utilizan en la presente memoria, los siguientes términos tienen las definiciones que se establecen a continuación.

"Hidropatía" se refiere a una escala de características de solubilidad que combina la hidrofobia y la hidrofilia de los aminoácidos. Más particularmente, este término se refiere a una escala móvil, similar a una escala de pH, que asigna valores relativos que representan el equilibrio relativo entre los componentes hidrófobos e hidrófilos de un aminoácido. Una escala típica se establece en Pliska et al., J. Chromatog. 216, 79, 1981, titulado Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains, donde la glicina tiene un valor de 0, lo que representa un equilibrio relativamente igual entre los componentes hidrófobos e hidrófilos y puede denominarse relativamente "neutra", "equilibrada", "ligeramente hidrófila"; o "débilmente hidrófoba", la isoleucina tiene un valor positivo de 1,83 y es fuertemente hidrófoba, y en el extremo opuesto de la escala, el ácido aspártico tiene un valor negativo de -2,15 y puede caracterizarse como fuertemente hidrófilo. Dicha escala y las características de hidropatía descritas en la presente memoria son bien conocidas y comprendidas por los expertos en la técnica.

"Monolítico" se refiere a comprimidos que no requieren capas múltiples, formas especiales, compartimentos osmóticos y/o recubrimientos especializados, generalmente sin juntas ni costuras, y que pueden formarse en comprimidos en equipos modernos de formación de comprimidos de alta velocidad.

El término "bimodal", como se usa en la presente memoria, se refiere a los perfiles de liberación de fármacos bimodales (liberación rápida/liberación lenta).

Un "antagonista de serotonina" o "antagonista del receptor 5-HT₃" se refiere a una clase de medicamentos útiles para prevenir y aliviar las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia y la anestesia. Se cree que los antagonistas de serotonina actúan bloqueando los efectos de la sustancia química serotonina, que se produce en el cerebro y el estómago. Los antagonistas de los receptores 5 -HT₃eficaces en el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia incluyen, pero sin limitación, dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, palonosetrón, tropisetrón.

Se proporcionan formas farmacéuticas sólidas de liberación prolongada. Más particularmente, la presente descripción se refiere a formas farmacéuticas sólidas bimodales de liberación prolongada para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. En una realización, una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada incluye una porción interna, donde la porción interna comprende una primera dosis de ondansetrón; un primer recubrimiento, donde el primer recubrimiento encapsula directamente la porción interna de la forma farmacéutica sólida; un recubrimiento de la capa de fármaco, donde el recubrimiento de capa de fármaco encapsula directamente el primer recubrimiento, donde el recubrimiento de capa de fármaco comprende una segunda dosis de ondansetrón, donde el recubrimiento de capa de fármaco es al menos el 4%, en peso, de la forma farmacéutica sólida, donde la segunda dosis es igual a al menos el 15%, en peso, de una dosis total de ondansetrón en la forma farmacéutica sólida, y donde la primera dosis es igual a la dosis total menos la segunda dosis; y un segundo recubrimiento, donde el segundo recubrimiento encapsula directamente el recubrimiento de capa de fármaco, donde la porción interna tiene una solubilidad en agua de X, donde el primer recubrimiento, el recubrimiento de capa de fármaco y el segundo recubrimiento tienen una solubilidad en agua de al menos Y, y donde X es menor que Y. En una realización, la forma farmacéutica sólida de liberación prolongada es capaz de producir una liberación instantánea de aproximadamente un 25% de ondansetrón, seguida de una liberación de orden cero del ondansetrón restante durante un período de entre 16 y 20 horas. En una realización, la forma farmacéutica sólida de liberación prolongada es capaz de producir una liberación instantánea de aproximadamente un 25% de ondansetrón, seguida de una liberación de orden cero del ondansetrón restante durante un período de entre 20 y 30 horas.

En una realización, una forma farmacéutica sólida de la presente invención incluye formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, gránulos.

Ondansetrón

El ondansetrón es un agente antiemético eficaz que ha mejorado mucho la calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia. La dosis habitual administrada a los pacientes oscila entre 8 mg, 16 mg, 24 mg o 32 mg al día, administrados una vez al día o en dosis fraccionadas. El ondansetrón muestra una acción central y/o periférica bloqueando preferentemente los receptores 5-HT3 de serotonina. El clorhidrato de ondansetrón (HCl) es el dihidrato, la forma racémica de ondansetrón. El ondansetrón tiene la fórmula empírica C18H1gN3O-HCl-2H₂O, lo que representa un peso molecular de 365,9. El ondansetrón HCl dihidrato es un polvo de color blanco a blanquecino que es soluble en agua y solución salina normal.

Porción interna ("núcleo") de las formas farmacéuticas sólidas de una realización de la presente descripción

Cuando un comprimido pasa a través del tracto digestivo humano, se somete a valores de pH que oscilan entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 7,4. La saliva de la boca tiene un pH neutro, el estómago tiene un pH que varía entre aproximadamente 1,5 y 4,0, y el intestino tiene un pH entre aproximadamente 5,0 y 7,5. Para que un fármaco se acerque a la liberación de orden cero, la disolución del fármaco debe ser independiente del pH del medio circundante. La porción interna ("núcleo") de una forma farmacéutica de la presente descripción puede aproximarse a la administración de orden cero de un fármaco.

Porción interna: plataforma de electrolitos

La porción interna ("núcleo") está compuesta por una matriz hidrófila hinchable, donde se dispone un agente farmacéuticamente activo ("API") y uno o más electrolitos. El "núcleo de electrolito" es una formulación de liberación lenta ("SR"). El uno o más electrolitos, ya sea en combinación con el API u otra sal al reaccionar en un medio acuoso, provoca una reacción de endurecimiento de la matriz. La velocidad de difusión hacia el exterior se controla exponiendo la porción interna a un medio acuoso. Esto, a su vez, hace que se produzca una reacción de endurecimiento de manera dependiente del tiempo desde los límites exteriores hacia los límites interiores de la porción interna; el producto de reacción endurecido limita a su vez la difusión hacia el exterior del API ya que la entrada del medio acuoso hacia el interior provoca un endurecimiento progresivo desde los límites exteriores de la porción interna hacia el núcleo interno.

La porción interna emplea el fenómeno químico coloidal de "salificación" para moderar la cinética de hinchamiento y erosión de una matriz de polímero no iónico que contiene el API y uno o más electrolitos. La presencia de estos compuestos electrolíticos en forma de sales ionizables permite que se formen canales de difusión no colapsables; los agentes de canalización utilizados en el pasado no eran ionizables, por lo tanto, los canales de difusión eran impredecibles, lo que generaba perfiles de liberación deficientes y falta de control. Los electrolitos también contribuyen a un microambiente de contracción dentro del comprimido, cuyo pH está mediado por el pKa del electrolito, mejorando o suprimiendo así la solubilidad del propio API. A medida que la matriz se hidrata, los electrolitos y el polímero compiten por el agua de hidratación con el API, lo que da como resultado una velocidad de liberación programable. Por lo tanto, la porción interna es capaz de proporcionar una liberación del API de orden cero, independiente del pH, durante un máximo de 24 horas, sin tener en cuenta la solubilidad del propio API.

A través de procesos de interacción iónica/complejación/asociación molecular y/o auto-asociación entre un fármaco y un electrolito o combinaciones electrolito/fármaco, homogéneamente dispersos en un polímero hinchable como la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se modifica la dinámica de la velocidad de hinchamiento de la matriz y la erosión del polímero hinchable, según las variaciones en un medio externo de pH que oscila entre aproximadamente 1,5 y 7,0. Estas interacciones dan como resultado un endurecimiento controlado de la matriz. Dicho endurecimiento es responsable del control de la erosión/disolución del polímero y de las velocidades de liberación del fármaco. Por diseño, el disolvente penetra en la periferia del comprimido y una rápida interacción inicial entre el fármaco y el electrolito incrustado en la matriz polimérica provoca el endurecimiento inmediato del límite exterior del comprimido, la velocidad de endurecimiento disminuye constantemente hacia el centro del núcleo de la matriz de una manera dependiente del tiempo durante un largo período de tiempo (por ejemplo, 24 horas).

La velocidad diferencial de endurecimiento de la matriz es el principio impulsor en la porción interna, que depende y está controlada por la velocidad de entrada de líquido al núcleo de la porción interna. Con la disminución simultánea dependiente del tiempo de la integridad de la capa de gel, la velocidad de difusión del fármaco disminuye. Este fenómeno compensa el aumento de la longitud del camino de difusión y la disminución del área superficial del núcleo en retroceso que surge de la propiedad de hinchamiento del polímero. Por tanto, se consigue una liberación del fármaco mejor controlada, preferiblemente de orden cero. El proceso de liberación del fármaco se puede adaptar hasta en 24 horas. El control de los cambios en la dureza del núcleo y la sincronización del frente gomoso/hinchable y los límites de la fase de retroceso descritos, así como la erosión del límite del frente de disolución (es decir, la erosión de la periferia del comprimido) dan como resultado una liberación controlada del fármaco, que incluye preferiblemente una cinética de orden cero. Opcionalmente, los endurecimientos de la matriz polimérica también se pueden lograr fácilmente a través de la interacción de sales dobles. Esta combinación de sales binaria también se dispersa uniformemente en la matriz polimérica, que a través de la interacción iónica/complejación/asociación molecular y/o auto-asociación, aumenta la fuerza y rigidez relativas de la matriz, lo que da como resultado una liberación controlada del fármaco con un mecanismo similar al descrito anteriormente.

Un material de matriz hidrófilo útil en la porción interna es HPMC K4M. Este es un polímero hidrófilo hinchable no iónico fabricado por "The Dow Chemical Company" con el nombre comercial "Methocel". HPMC K4M también se abrevia como HPMC K4MP, donde la "P" se refiere al éter de celulosa de alta calidad diseñado para formulaciones de liberación controlada. El "4" de la abreviatura sugiere que el polímero tiene una viscosidad nominal (2% en agua) de 4000. El porcentaje de grupos metoxilo e hidroxipropilo es 19-24 y 7-12, respectivamente. En su forma física, HPMC K4M es un polvo blanquecino de flujo libre con una limitación de tamaño de partícula del 90% con un tamaño de malla <100. Existen otros tipos de Hp Mc como K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP y E10MP CR con viscosidades nominales de 100, 1500, 100000, 4000 y 10000, respectivamente.

Debido a que la porción interna consta de una matriz unida no covalentemente, el proceso de fabricación es fundamentalmente un proceso de dos pasos de mezcla en seco y compresión directa.

En una realización, se dispersa una sal en la matriz a una concentración en el intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% en peso de la matriz polimérica. La sal se selecciona de uno o dos miembros del grupo que consiste en cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, citrato sódico, bisulfato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de potasio y carbonato de sodio.

Se cree que una interacción entre el fármaco y la sal forma un complejo en la matriz hinchable circundante en forma de capas porque se produce de forma dependiente del tiempo a medida que el medio disolvente para la liberación del fármaco penetra en el interior del comprimido. Del mismo modo, debido a que el catalizador para el inicio de la liberación del fármaco es la entrada de líquido, la velocidad de liberación del fármaco también está controlada por el endurecimiento progresivo hacia el interior del complejo salino.

También se puede usar un sistema de sales binario (por ejemplo, cloruro de calcio y carbonato de sodio), en cuyo caso la reacción de endurecimiento puede ser una función de la interacción entre las sales. Puede incorporarse cloruro de calcio para formar un complejo con carbonato de sodio. Con esta combinación, los productos de reacción son carbonato de calcio insoluble y el formador de canales soluble, cloruro de sodio. Por lo tanto, el carbonato de calcio se incrusta en la matriz polimérica, inicia el endurecimiento y se disuelve lentamente con la entrada de líquido y la subsiguiente creación de canales de difusión a medida que el fármaco se difunde. De manera similar, otras combinaciones de sales binarias muestran un comportamiento de "endurecimiento/desendurecimiento" dependiente del tiempo.

La cantidad de sal a utilizar se puede determinar teniendo en cuenta la solubilidad del fármaco, la naturaleza del polímero y el grado requerido de endurecimiento de la matriz deseado. En el caso del clorhidrato de diltiazem en una matriz de HPMC, 100 mg de bicarbonato de sodio proporcionan un endurecimiento adecuado de la matriz para una liberación controlada de orden cero, mientras que, en el caso de la misma cantidad de fármaco en un polímero diferente, como el poli(óxido de etileno), 50 mg de bicarbonato de sodio parecen ser ideales para conseguir la liberación controlada de orden cero.

El ingrediente farmacéuticamente activo es Ondansetrón (Zofran).

En una realización, la porción interna de una forma farmacéutica sólida de la presente descripción es una matriz polimérica hidrófila hinchable que tiene dispersa dentro de la matriz una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un antagonista de serotonina cuyo grado de solubilización es sustancialmente independiente del pH a lo largo de un pH en el intervalo de 1,5 a pH 7,5 y una sal inorgánica, en donde la sal inorgánica está presente en una concentración en el intervalo de 50% a 100% en peso de la matriz polimérica. En una realización, la sal inorgánica es citrato sódico. En una realización, la matriz polimérica hidrófila hinchable es hidroxipropilmetilcelulosa o poli(óxido de etileno).

Se puede preparar una porción interna como se describió anteriormente mediante un proceso como se describe en la patente de e E. UU. n°: 6.090.411.

Porción interna - Plataforma de aminoácidos

En una realización, la porción interna ("núcleo") está compuesta de un polímero extragranular hidrófilo donde se dispersa una pluralidad de gránulos de un API, granulado con al menos un aminoácido y un polímero intragranular. El "núcleo de aminoácido" o "núcleo AA" es una formulación de liberación lenta ("SR"). Los gránulos se dispersan dentro de un polímero extragranular hidrófilo para formar una matriz monolítica. El polímero extragranular se hidrata más rápidamente respecto del polímero intragranular. La rápida hidratación del polímero extragranular ayuda a aproximarse a un perfil de liberación lineal del fármaco y facilita una disolución cercana al 100%, al mismo tiempo que prolonga la duración de la liberación y reduce el efecto de liberación instantánea que se encuentra con frecuencia en las formas farmacéuticas de liberación prolongada. Aunque la velocidad de liberación lineal se puede adaptar para ajustarse a las necesidades de cada aplicación seleccionando los polímeros para las diferentes velocidades de disolución, como entenderá un experto en la técnica, se prefiere un tiempo de liberación de 12 a 24 horas.

El polímero intragranular se combina con un API y al menos un aminoácido para formar gránulos. El polímero intragranular puede ser uno o más de los siguientes: poli(acetato de vinilo), un polisacárido de galactomanano como hidroxipropil guar, goma guar, goma de algarroba, pectina, goma arábiga, goma de tragacanto, goma karaya, éteres de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), así como otras gomas y éteres de celulosa a elegir por un experto en la técnica por sus propiedades coherentes con las enseñanzas de esta descripción. En una realización, el polímero intragranular es un polisacárido de galactomanano como la goma guar (con un intervalo de viscosidad de 75-6000 cps para una disolución al 1% a 25 °C en agua y un tamaño de partícula de 10-300 μm).

El polímero intragranular en la porción interna está presente en cantidades entre un 4% y 45% del peso total de la forma farmacéutica. El tipo específico de polímero intragranular y la cantidad de polímero intragranular usado se elige dependiendo de la velocidad deseada de liberación del fármaco, la viscosidad del polímero, la carga deseada del fármaco y la solubilidad del fármaco. El polímero intragranular se hidrata menos rápidamente que el polímero extragranular. La diferencia relativa en las velocidades de hidratación entre los dos polímeros crea un polímero intragranular menos viscoso y un polímero extragranular más viscoso. Con el tiempo, la diferencia de viscosidad contribuye a la erosión y desintegración continuas de la forma farmacéutica sólida.

Los aminoácidos son útiles en esta realización por dos razones principales. Primero, los aminoácidos son un factor para determinar la viscosidad de los polímeros. Como se indicó anteriormente, con el tiempo, la diferencia de viscosidad entre los polímeros extragranulares e intragranulares contribuye a la erosión y desintegración continuas del núcleo, facilitando aproximadamente el 100% de la liberación del fármaco. Otro aspecto importante del uso de un aminoácido en el gránulo es que puede aprovecharse la hidropatía del aminoácido para modular la solubilidad y liberación de un fármaco.

Así, el aminoácido se selecciona por sus características hidropáticas dependiendo de las características de solubilidad del compuesto activo. Cuando el compuesto es al menos escasamente soluble en agua, es decir, por ejemplo, escasamente soluble, soluble o tiene un mayor nivel de solubilidad, según lo define la Farmacopea de los Estados Unidos, se utiliza un aminoácido que tiene un equilibrio relativamente igual entre componentes hidrófilos e hidrófobos, es decir, es neutro o equilibrado o muy próximo a la neutralidad, o es relativamente más fuertemente hidrófilo.

Por ejemplo, la disolución y liberación de fármacos ionizables solubles o escasamente solubles tales como HCl de verapamilo pueden controlarse mediante la inclusión de uno o más aminoácidos en los gránulos. Sin suscribirse a una teoría particular de liberación y disolución de fármacos, se cree que la naturaleza del proceso de granulación es tal que a medida que los componentes de la formulación entran en estrecho contacto molecular, la granulación reduce el área superficial disponible de las partículas, reduciendo así la velocidad inicial de hidratación. En las formulaciones granuladas, hay tiempo suficiente para que los grupos carboxilo del aminoácido (COOH-) y los grupos amino (NH₂/NH3+) interactúen con los grupos hidroxilo del polímero, mediando así en las propiedades de hinchamiento, viscosidad y gel del polímero y ejerciendo así un control sobre la difusión del fármaco mediada por el hinchamiento. Simultáneamente, los grupos carboxilo del aminoácido también pueden interactuar con sustituyentes polares adecuados en la molécula del fármaco, como las aminas secundarias o terciarias. Además, la naturaleza hidrófila e iónica de los aminoácidos da como resultado su extensa hidratación en disolución acuosa. En consecuencia, el aminoácido promueve la erosión, pero también compite tanto con el polímero como con el fármaco por la absorción de agua necesaria para la hidratación y disolución.

Sin embargo, cuando el compuesto activo es poco soluble, incluidos los compuestos activos que son ligeramente solubles o insolubles, se utiliza una combinación de al menos dos aminoácidos, uno de los cuales es fuertemente hidrófobo, el otro es relativamente más hidrófilo que el componente hidrófobo, es decir, aproximadamente neutro o equilibrado a fuertemente hidrófilo.

El componente de aminoácido de los gránulos puede comprender cualquier a-aminoácido o p-aminoácido farmacéuticamente aceptable, sales de a- o p-aminoácidos, o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de a-aminoácidos adecuados son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, cisteína, asparagina y glutamina. Un ejemplo de un p-aminoácido es p-alanina.

El tipo de aminoácidos usados en esta realización de la porción interna puede describirse como sales de aminoácidos hidrófilos, hidrófobos, hidrófilos o hidrófobos, o cualquier combinación de los mismos. Los aminoácidos hidrófobos adecuados para el uso incluyen, pero sin limitación, isoleucina, fenilalanina, leucina y valina. Además, en el gránulo se pueden usar aminoácidos hidrófilos, tales como glicina, aspartato y glutamato. En última instancia, puede emplearse cualquier aminoácido y cualquier aminoácido en combinación con otro aminoácido en la presente descripción para mejorar la solubilidad de un fármaco. Para obtener una lista detallada de los aminoácidos que se pueden usar en la presente descripción y la hidropatía de cada uno, véase Albert L. Lehninger et al., Principles of Biochemistry 113 (2a ed., Worth Publishers 1993).

El tipo y la cantidad de aminoácidos pueden elegirse dependiendo de la carga de fármaco deseada, la velocidad deseada de liberación del fármaco y la solubilidad del fármaco. El aminoácido en la forma farmacéutica está normalmente entre el 4% y el 45% del peso total de la forma farmacéutica. Sin embargo, la cantidad de aminoácido está preferentemente entre el 11% y el 29% en peso de la forma farmacéutica total.

Los gránulos se pueden mezclar opcionalmente con un material de recubrimiento, por ejemplo, estearato de magnesio u otros derivados hidrófobos del ácido esteárico. La cantidad de material de recubrimiento utilizado puede variar del 1% al 3% del peso total de la forma farmacéutica. Normalmente, se usa estearato de magnesio para facilitar el procesamiento, por ejemplo, como auxiliar de fluidez, pero en la presente descripción el estearato de magnesio tiene el beneficio adicional de retardar la disolución, debido a la naturaleza hidrófoba del material de recubrimiento. Por lo tanto, se puede usar estearato de magnesio para ajustar aún más la solubilidad de la forma farmacéutica y retardar aún más la liberación del fármaco desde los gránulos.

Para mejorar las propiedades mecánicas y/o influir aún más en la velocidad de liberación del fármaco, los gránulos también pueden contener pequeñas cantidades de rellenos farmacéuticos inertes y aglutinantes/agentes de granulación como es convencional en la técnica. Los ejemplos de rellenos farmacéuticos inertes incluyen: lactosa, sacarosa, maltosa, maltodextrinas, dextrinas, almidón, celulosa microcristalina, fructosa, sorbitol, fosfato dicálcico y tricálcico. Los ejemplos de agentes de granulación/aglutinantes incluyen almidón, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona, goma arábiga, tragacanto y sacarosa. También pueden emplearse otras cargas adecuadas, como entenderá un experto en la técnica. Dependiendo de las propiedades físicas y/o químicas del fármaco, se puede emplear un procedimiento de granulación en húmedo (usando un fluido de granulación acuoso u orgánico) o un procedimiento de granulación en seco (p. ej., compactación con rodillos o precompresión).

Después de la granulación del compuesto farmacéuticamente activo, el polímero intragranular, los aminoácidos y, opcionalmente, las cargas y los materiales de recubrimiento hidrófobos, el gránulo se mezcla y se dispersa dentro de un polímero extragranular.

El polímero extragranular puede ser uno o más de los siguientes: poli(óxido de etileno), un polisacárido de galactomanano como hidroxipropil guar, goma guar, goma de algarroba, pectina, goma arábiga, goma de tragacanto, goma karaya, éteres de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), así como otras gomas y éteres de celulosa a elegir por un experto en la técnica por sus propiedades coherentes con las enseñanzas de esta descripción. El polímero extragranular puede ser un polisacárido de galactomanano como la goma guar (con un intervalo de viscosidad de 75-6000 cps para una disolución al 1% a 25 °C en agua y un tamaño de partícula de 10-300 μm). Como se indicó anteriormente, el polímero extragranular debe hidratarse rápidamente y alcanzar un alto nivel de viscosidad en un período de tiempo más corto respecto del polímero intragranular.

La diferencia en las velocidades de hidratación entre el polímero extragranular y el polímero intragranular se logra mediante tres medios principales: (1) eligiendo polímeros en función de las diferencias en el tamaño de las partículas, (2) eligiendo polímeros en función de las diferencias en el peso molecular y la composición química y (3) eligiendo polímeros en función de una combinación de (1) y (2). Aunque esta descripción se enfoca principalmente en polímeros elegidos por diferencias en el tamaño de las partículas, es posible lograr los resultados de esta descripción usando un polímero intragranular con un peso molecular y/o composición química diferente que el polímero extragranular. Por ejemplo, se puede usar poli(óxido de etileno) como polímero intragranular y goma guar como polímero extragranular.

El tamaño de las partículas es otra característica de la goma guar comercial porque las partículas más gruesas aseguran una rápida dispersión, mientras que las partículas más finas son ideales para una hidratación rápida. Por lo tanto, para lograr el resultado deseado de la presente descripción. En una realización, las partículas más finas se usan para el polímero extragranular y las partículas menos finas se usan para las partículas de polímero intragranular. El folleto de HERCULES Incorporated, titulado "Supercol® Guar Gum, 1997" contiene las propiedades típicas de la goma guar de diferentes grados y tamaños de partículas. Otros polímeros extragranulares de hidratación rápida que pueden usarse incluyen: poli(óxido de etileno) (PEO), éteres de celulosa y polisacáridos como hidroxipropil guar, pectina, goma arábiga y tragacanto, goma karaya, mezclas de los polímeros antes mencionados y cualquier otro polímero que elija un experto en la técnica por las propiedades coherentes con la enseñanza de esta descripción. Las cantidades y los tipos de polímero extragranular se eligen dependiendo de la carga de fármaco deseada, la velocidad de liberación del fármaco y la solubilidad del fármaco. Se ha descubierto que es factible un intervalo de aproximadamente un 4-47% (en peso total del comprimido) de polímero extragranular, pero se prefiere particularmente un intervalo de aproximadamente un 15%-47%.

Se puede incluir en la porción interna una cantidad terapéutica de un API, por ejemplo, hasta aproximadamente el 75% del peso total de la forma farmacéutica. Con esta carga de fármaco, la porción interna se aproxima a un perfil de liberación lineal, con un efecto de liberación instantánea mínimo, o con la eliminación del efecto de liberación instantánea. Sin embargo, si lo desea un experto en la técnica, el polímero extragranular puede contener cantidades adicionales del compuesto farmacéuticamente activo para lograr una liberación más rápida del fármaco o un efecto inducido de liberación instantánea, así como contener aminoácidos para mediar en la disolución del compuesto farmacéuticamente activo, como se describió anteriormente.

La forma farmacéutica oral de liberación prolongada en comprimidos puede recubrirse opcionalmente con polímeros, plastificantes, opacificantes y colorantes como es convencional en la técnica.

En una realización, la porción interna de una forma farmacéutica sólida de la presente descripción es (1) una pluralidad de gránulos que comprenden (a) al menos un antagonista de serotonina; (b) al menos un aminoácido; y (c) un polímero intragranular; y el polímero intragranular constituye del 4% al 45% de la forma farmacéutica total en peso y (2) un polímero extragranular hidrófilo donde se dispersan los gránulos, y el polímero extragranular constituye del 4% al 47% de la forma farmacéutica total en peso y se hidrata más rápidamente que el polímero intragranular, donde el aminoácido se selecciona por sus características de hidropatía dependiendo de las características de solubilidad del al menos un antagonista de serotonina y constituye del 11% al 29% de la forma farmacéutica total en peso. En una realización, cuando el al menos un antagonista de serotonina es al menos escasamente soluble en agua, el aminoácido tiene un equilibrio relativamente igual entre los componentes hidrófobos e hidrófilos o es relativamente más hidrófilo. En una realización, cuando el al menos un antagonista de serotonina es menos de escasamente soluble en agua, el aminoácido es una combinación de al menos dos aminoácidos, uno de los cuales es moderada o fuertemente hidrófobo, el otro de los cuales es relativamente más hidrófilo. En una realización, el polímero intragranular comprende al menos uno de lo siguiente: poli(acetato de vinilo), un polisacárido de galactomanano seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil guar, goma guar, goma de algarroba, pectina, goma arábiga, tragacanto, goma karaya o éteres de celulosa. En una realización, el aminoácido se selecciona del grupo que consiste en: a) a-aminoácidos b) paminoácidos c) una combinación de a- y p-aminoácidos. En una realización, el a-aminoácido es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, cisteína, asparagina y glutamina. En una realización, la combinación de a- y p-aminoácidos comprende p-alanina y al menos un a-aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, serina, treonina, cisteína, asparagina y glutamina. En una realización, el aminoácido se selecciona del grupo que consiste en: a) un aminoácido equilibrado que tiene un equilibrio relativamente igual entre componentes hidrófobos e hidrófilos o un aminoácido relativamente más hidrófilo, o b) una combinación de (i) un aminoácido equilibrado o un aminoácido relativamente más hidrófilo y (ii) un aminoácido hidrófobo. En una realización, el aminoácido balanceado comprende glicina. En una realización, la porción interna comprende glicina y un aminoácido hidrófobo seleccionado de isoleucina, valina y fenilalanina. En una realización, la pluralidad de gránulos se mezcla con un material de recubrimiento hidrófobo. En una realización, el material de recubrimiento hidrófobo es estearato de magnesio. En una realización, el material de recubrimiento hidrófobo es del 1% al 3% del peso total de la forma farmacéutica.

Se puede preparar una porción interna como se describió anteriormente mediante un proceso como se describe en la patente de e E. UU. n°: 6.517.868.

Primeros y segundos recubrimientos

El primer recubrimiento y el segundo recubrimiento de una forma farmacéutica sólida bimodal de liberación prolongada de la presente descripción son recubrimientos no funcionales que actúan como auxiliares de procesamiento. El primer recubrimiento y el segundo recubrimiento no afectan sustancialmente a la liberación del API desde la forma farmacéutica. El primer y el segundo recubrimiento comprenden hipromelosa. En una realización, la hipromelosa es Methocel E5. En una realización, el primer y el segundo recubrimiento comprenden además el aditivo de recubrimiento PlasACRYL™, una emulsión acuosa de monoestearato de glicerilo y citrato de trietilo (desarrollada por Emerson Resources, Inc. de Norristown, PA, EE. UU.). En una realización, el PlasACRYL™ utilizado en el primer y segundo recubrimiento es de grado T20. En una realización, el PlasACRYL™ T20 es una suspensión acuosa al 20% que contiene un agente antiadherente, un plastificante y un estabilizador. La hipromelosa es un polímero no iónico independiente del pH formado por sustitución parcial con grupos O-metilados y O-(2-hidroxipropilados). Los grados de hipromelosa pueden variar según el grado de sustitución que afecta a la viscosidad. HPMC K4M Premium exhibe una viscosidad de 3550 mPas, mientras que HPMC E5 premium LV es un polímero de baja viscosidad que tiene una viscosidad de 5 mPas. La hipromelosa es soluble en agua fría y forma un líquido viscoso coloidal.

Recubrimiento superior de capa de fármaco

El recubrimiento superior de la capa de fármaco de una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción es una capa de fármaco de liberación inmediata ("IR"). En una realización, el recubrimiento superior de la capa de fármaco está suficientemente diseñado para producir una liberación inmediata de aproximadamente un 25% de API que, cuando la forma farmacéutica sólida se ingiere por vía oral, daría como resultado que aproximadamente un 25% del API se liberara en el estómago. En una realización, el recubrimiento superior de la capa de fármaco, o la capa de fármaco de liberación inmediata, comprende clorhidrato de ondansetrón, hipromelosa y PlasACRYL™. En una realización, la hipromelosa utilizada en la capa IR es Methocel E5.

Capas adicionales - Recubrimiento entérico

En una realización, una forma farmacéutica sólida de liberación prolongada de la presente descripción incluye además un recubrimiento entérico. En una realización, se coloca una capa de recubrimiento entérico entre el primer recubrimiento y el recubrimiento superior de la capa de fármaco. En una realización, la capa de recubrimiento entérico es EUDRAGIT® L30D-55. En una realización, la capa de recubrimiento entérico es EUDRAGIT® FS 30 D. En una realización, la capa de recubrimiento entérico es SURETERIC®.

Se presentan los siguientes ejemplos para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo fabricar y utilizar la invención descrita, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención ni tienen la intención de representar que los experimentos siguientes son todos o los únicos experimentos realizados. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la atmosférica o cercana a ella.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Fabricación de núcleos internos de ondansetrón de 18 mg#

# La formulación de aminoácidos ("núcleo AA") no es según la invención

Tabla 1. Núcleo interno de ondansetrón, 18 mg; Núcleo de aminoácido ("núcleo AA")

La formulación de aminoácidos ("núcleo AA") se fabricó usando granulación húmeda de bajo corte. Se mezclaron celulosa microcristalina Avicel® PH-102, ondansetrón HCl, glicina y HPMC K15M en un mezclador en V de 28 l (1 pie cúbico) durante 10 minutos, se descargaron y se disgregaron utilizando un aparato Comil equipado con un tamiz de 0,84 mm (malla 20). A continuación, la premezcla se granuló en el aparato Hobart D300 añadiendo agua a la mezcla mientras se mezclaba. Después de añadir el agua, el material se mezcló durante 2 minutos más. El material se granuló adecuadamente pero no se humedeció demasiado, por lo que no se añadió agua adicional. La masa húmeda se tamizó a través de un tamiz de 2,4 mm (malla 8) y luego se secó en un horno. El granulado seco se molió utilizando un aparato Comil con un tamiz de 1,0 mm (malla 18), se mezcló con HPMC K100LV extragranular y lubricante. La compresión de la mezcla final se llevó a cabo en una prensa Kikusui de 36 estaciones utilizando herramientas ovaladas modificadas de 8,1 mm x 15 mm (0,32" x 0,58").

Tabla 2. Porción interna de ondansetrón, 18 mg; Núcleo de electrolito ("Núcleo de electrolito")

La formulación de electrolito ("núcleo de electrolito") se fabricó mediante mezcla y compresión. Todos los materiales se tamizaron por separado a través de un tamiz manual de 0,60 mm (malla 30), se cargaron en el mezclador en V y se mezclaron durante 15 minutos y luego se lubricaron. La compresión se llevó a cabo en una prensa Kikusui de 36 estaciones utilizando herramientas ovaladas modificadas de 7,1 mm x 13 mm (0,28" x 0,50").

Ejemplo 2 - Primer y segundo recubrimientos de sellado; Recubrimiento entérico opcional

Tabla 3. Fórmula del recubrimiento de sellado (recubrimiento inferior y recubrimiento superior)

Tabla 4. Fórmula de recubrimiento entérico

La disolución de recubrimiento de sellado se fabricó disolviendo Methocel E5 en agua y luego añadiendo PlasACRYL™. La suspensión de recubrimiento entérico se fabricó mezclando agua, citrato de trietilo y PlasACRYL™. Se añadió la dispersión de EUDRAGIT®; la suspensión se mezcló durante 30 minutos y luego se tamizó a través de un tamiz de 0,25 mm (malla 60). La suspensión activa se fabricó disolviendo primero el Methocel E5 en agua y dispersando por separado el ondansetrón en agua y homogeneizando. A continuación, se añadió la disolución de Methocel a la suspensión del fármaco y se añadió el PlasACRYL™ .

Ejemplo 3 - Recubrimiento superior de capa de fármaco

Tabla 5. Fórmulas de recubrimiento de la capa de fármaco

Los comprimidos se recubrieron con los recubrimientos requeridos que se enumeran en las Tablas 6-8. El aumento de peso se controló midiendo el peso de 50 comprimidos cada 10 minutos. Debido a la disponibilidad de los equipos, los primeros dos lotes se recubrieron usando el recubridor de comprimidos R&D (O'Hara LabMX). El tercer lote se fabricó utilizando el equipo cGMP que se utilizará para la fabricación CTM.

Tabla 6. Parámetros de recubrimiento; Producto 1 (no según la invención)

Tabla 7. Parámetros de recubrimiento; Producto 2

Tabla 8. Parámetros de recubrimiento; Producto 3

Tabla 9. Lotes globales

Ejemplo 4 - Perfil de disolución

Tabla 10. Disolución (comprimidos de liberación bimodal de ondansetrón, 24 mg)

La Tabla 10 junto con las FIG. 1 y FIG. 2 muestran el perfil de disolución para los Productos 1,2 y 3.

Para el producto 1 (no según la invención), hubo una liberación inmediata inicial del 25%, seguida de una liberación sostenida durante 24 horas. Para el producto 2, hubo una liberación inmediata inicial del 25%, seguida de una liberación sostenida durante 24 horas. Para el producto 3, hubo una liberación inmediata inicial del 25%, seguida de un retraso en la liberación mientras estaba en el medio ácido.

Ejemplo 5 - Fabricación del núcleo de electrolito interno de ondansetrón

Los núcleos de comprimidos de ondansetrón HCl se prepararon mediante mezcla en seco y compresión directa. Los detalles de los ingredientes de la formulación se muestran en las Tablas 11 y 12. El perfil de disolución (asumiendo un recubrimiento entérico y un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata de 6 mg) para esta fórmula se muestra en la FIG. 3.

Tabla 11. Núcleo del comprimido de electrolito 11 de ondansetrón

Tabla 12. Formulación 11 de 22,5 mg de ondansetrón HCl

Ejemplo 6 - Perfil de disolución

Se realizó la disolución in vitro con medios fisiológicamente relevantes dentro de un intervalo de pH de 1,2 a 7,2, aproximándose a los niveles encontrados en el tracto GI. Debido a las diferencias de solubilidad a los diversos pH del API de ondansetrón HCl, se utilizó la absorbancia máxima para calcular la liberación en disolución en lugar de la curva de calibración creada con el API en agua. Los resultados de la prueba de disolución para los medios: pH 1,2, 4,5, 6,8, 7,2 y diH₂O pueden verse en la FIG. 4.

Ejemplo 7 - Ensayo in vivo de formas farmacéuticas sólidas

Se llevó a cabo un estudio de diseño cruzado, aleatorizado, con enmascaramiento de laboratorio, de 4 períodos y 4 secuencias, en un solo centro, en sujetos sanos de sexo masculino y femenino. Debían administrarse los siguientes productos en investigación en ayunas:

Los productos debían administrarse a 28 sujetos masculinos y femeninos sanos según la Tabla 13.

Selección de las dosis en el estudio

La dosis se eligió para lograr una exposición similar a la de la formulación de liberación inmediata comercializada (Zofran® de 8 mg) cuando se administra tres veces al día.

Selección y distribución temporal de las dosis para cada sujeto

Los sujetos ayunaron durante la noche durante al menos 10 horas antes de la administración del fármaco por la mañana.

Pruebas 1-3

Se administró por vía oral una dosis única de la formulación de prueba asignada con aproximadamente 240 ml de agua a temperatura ambiente, comenzando a las 07:30, a un sujeto por minuto.

Referencia

La formulación de referencia asignada se administró por vía oral (tres veces al día, a intervalos de 8 horas) con aproximadamente 240 ml de agua a temperatura ambiente, a partir de las 07:30, a un sujeto por minuto. Las posteriores administraciones de fármacos se realizaron por la tarde y por la noche a las 15:30 y 23:30, respectivamente.

El ayuno continuó durante al menos 4 horas después de la administración del fármaco por la mañana, después de lo cual se sirvió un almuerzo estándar. El almuerzo debía completarse a más tardar 5 horas después de la administración del fármaco por la mañana. Todas las comidas se sirvieron en los momentos apropiados a partir de entonces, pero no antes de las 9 horas posteriores a la administración del fármaco por la mañana. La cena no debía servirse antes de las 11 horas posteriores a la administración del fármaco por la mañana y debía completarse a más tardar 13 horas después de la administración del fármaco por la mañana. Además, la merienda ligera debía completarse a más tardar 13 horas después de la administración del fármaco por la mañana. El agua estaba permitida a voluntad hasta 1 hora antes de la dosis y comenzando 1 hora después de la administración de cada fármaco.

Medidas de la eficacia y seguridad evaluadas y diagrama de flujo

Evaluaciones farmacocinéticas

Se recogieron muestras de sangre para las mediciones farmacocinéticas antes y hasta 32 horas (muestreo en serie) después de la administración del fármaco cada mañana. Las mediciones directas de este estudio fueron las concentraciones plasmáticas de ondansetrón. Estas concentraciones se obtuvieron mediante el análisis del plasma obtenido de las muestras de sangre extraídas durante este estudio. Se considera que el volumen total de sangre recolectada por sujeto (639 ml para los hombres y 653 ml para las mujeres) tiene un impacto insignificante o nulo en los perfiles farmacocinéticos de los medicamentos y la evaluación de la bioequivalencia. Además, se considera que tiene un impacto insignificante en la seguridad de los sujetos.

Mediciones de la concentración de fármaco

Pruebas 1-3 (21 muestras de sangre):

La primera muestra de sangre de cada período, es decir, la muestra de plasma del blanco se recogió antes de la administración del fármaco, mientras que las demás se recogieron 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 20, 24 y 32 horas después de la administración del fármaco en un tubo de 6 ml (Vacutainers con K2EDTA)

Referencia (33 muestras de sangre):

La primera muestra de sangre de cada período, es decir, la muestra de plasma del blanco, se recogió antes de la administración del fármaco por la mañana, mientras que las demás se recogieron 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 8,25, 8 ,5 ,9 , 9,5, 10, 10,5, 11, 12, 14, 16, 16,25, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 20, 22, 24, 28 y 32 horas después de la administración del fármaco de la mañana en un tubo de 6 ml (Vacutainer con K2EDTA). Las muestras a las 8 y 16 horas se recogieron en los 5 minutos anteriores a la administración del fármaco (las administraciones de la tarde y la noche).

Ondansetrón - Prueba-1 frente a la referencia (el comprimido de la Prueba-1 no es según la invención)

Se incluyeron veintiséis (26) sujetos en la comparación entre la Prueba-1 y la Referencia. Se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos y los patrones para la biodisponibilidad comparativa en las Tablas 14 y 15. El perfil de concentración plasmática media medida frente al tiempo, derivado de la administración de los productos Prueba-1 y Referencia, se representa en la FIG. 5, mientras que el perfil de concentración media transformada por In frente al tiempo se representa en la FIG. 6.

Tabla 14. Resumen de los resultados del estudio principal: ondansetrón, Prueba 1 frente a Referencia

Tabla 15. Comparación de los resultados con los patrones de bioequivalencia - Ondansetrón - Prueba-1 frente a la Referencia

El número de sujetos incluidos en el análisis estadístico de estos parámetros fue n=24 para la Prueba-1 y n=26 para la Referencia. Las C^maxmedias fueron, respectivamente, 50,669 ng/ml y 50,731 ng/ml para las formulaciones de Prueba-1 y Referencia. La proporción de C^maxde la Prueba-1 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS de fue del 99,05% (IC del 90%: 92,89 a 105,62%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS de C^maxrelativas de la formulación de Prueba 1 respecto de la referencia están dentro del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La T^maxmediana fue de 3,50 y 17,50 horas para las formulaciones de Prueba-1 y Referencia, respectivamente. Los AUC^tmedios fueron, respectivamente, 659,098 ng-h/ml y 854,517 ng-h/ml para las formulaciones de Prueba-1 y Referencia. La proporción de AUC^tde Prueba-1 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 77,54% (IC del 90%: 73,60 al 81,68%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS del AUC^trelativo de la formulación de Prueba-1 respecto de la Referencia están fuera del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La K^elmedia fue 0,0671 horas^-1para la formulación de Prueba-1 y 0,1391 horas^-1para la formulación de Referencia. El valor de T^{/ e l}media fue de 11,72 y 5,40 horas, para las formulaciones de Prueba-1 y Referencia, respectivamente. Los A U C medios fueron, respectivamente, 795,397 ngh/ml y 946,030 ngh/ml para las formulaciones de Prueba-1 y Referencia. La proporción de A U C de la Prueba-1 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 83,95% (IC del 90%: 78,46 a 89,82%). Este resultado demuestra que el intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS de A U C relativas de la formulación de Prueba-1 respecto de la Referencia está fuera del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La proporción individual de AUC^trespecto de A U C media (AUC^{t /}~) fueron, respectivamente, 84,61% y 92,07% para las formulaciones de Prueba-1 y de Referencia.

Ondansetrón - Prueba-2 frente a la Referencia

Se incluyeron veintiséis (26) sujetos en la comparación entre la Prueba-2 y la Referencia. Se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos y los patrones para la biodisponibilidad comparativa en las Tablas 16 y 17. El perfil de la concentración plasmática media medida frente al tiempo, derivado de la administración de los productos de Prueba-2 y Referencia, se representa en la FIG. 5, mientras que el perfil de la concentración media transformada por In frente al tiempo se representa en la FIG. 6.

Tabla 16. Resumen de los resultados del estudio principal: ondansetrón, Prueba-2 frente a la Referencia

Tabla 17. Comparación de resultados con los patrones de bioequivalencia - Ondansetrón - Prueba-2 frente a Referencia

Las C^maxmedias fueron, respectivamente, 55,718 ng/ml y 50,731 ng/ml para las formulaciones de Prueba-2 y de Referencia. La proporción de C^maxde la Prueba-2 respecto de la Referencia de medias geométricas de LS fue del 110,93% (IC del 90%: 104,03 a 118,30%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS de C^maxrelativas de la formulación de Prueba 2 respecto de la Referencia están dentro del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La T^maxmediana fue de 4,00 y 17,50 horas para las formulaciones de Prueba-2 y de Referencia, respectivamente. Los AUC^tfueron, respectivamente, 730,199 ngh/ml y 854.517 ng-h/ml para las formulaciones de Prueba-2 y de Referencia. La proporción de AUC^tde referencia de la Prueba-2 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 86,79% (IC del 90%: 82,38 a 91,43%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS del AUC^trelativo de la formulación de Prueba 2 respecto de la Referencia están dentro del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La K^elmedia fue 0,0676 horas^-1para la formulación de Prueba-2 y 0,1391 horas^-1para la formulación de Referencia. El valor de T^{^e l}medio fue de 10,84 y 5,40 horas para las formulaciones de Prueba-2 y de Referencia, respectivamente. Los AUC- medios fueron, respectivamente, 847,660 ngh/ml y 946,030 ng-h/ml para las formulaciones de Prueba-2 y de Referencia. La proporción de AUC- de la Prueba-2 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 91,38% (iC del 90%: 85,57 a 97,58%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS del AUC- relativo de la formulación de Prueba 2 respecto de la Referencia están dentro del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La proporción individual de AUC^trespecto de AUC- media (AUC^{t /}-) fueron, respectivamente, 87,44% y 92,07% para las formulaciones de Prueba y de Referencia.

Ondansetrón - Prueba-3 frente a Referencia

Se incluyeron veinticinco (25) observaciones para la Prueba-3 y 26 observaciones para la Referencia. Se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos y los patrones para la biodisponibilidad comparativa en las Tablas 18 y 19. El perfil de concentración plasmática media medida frente al tiempo, derivado de la administración de los productos Prueba-3 y Referencia, se muestra en la FIG. 5, mientras que el perfil de concentración media transformada por In frente al tiempo se representa en la FIG. 6.

Tabla 18. Resumen de los resultados del estudio principal - ondansetrón - Prueba-3 frente a Referencia

Tabla 19. Comparación de resultados con patrones de bioequivalencia - Ondansetrón - Prueba-3 frente a Referencia

El número de sujetos incluidos en el análisis estadístico de estos parámetros fue n=23 para la Prueba-3 y n=26 para la Referencia. Las C^maxmedias fueron, respectivamente, 32,958 ng/ml y 50,731 ng/ml para las formulaciones de Prueba-3 y de Referencia. La proporción de C^maxde la Prueba-3 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 65,67% (IC del 90%: 61,54 a 70,09%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS de C^maxrelativas de la formulación de Prueba 3 respecto de la Referencia están fuera del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La T^maxmediana fue de 5,00 y 17,50 horas para las formulaciones de Prueba-3 y de Referencia, respectivamente. Las AUC^tmedias fueron, respectivamente, 646,611 ng h/ml y 854,517 ng h/ml para las formulaciones de Prueba-3 y de Referencia. La proporción de AUC^Tde la prueba-3 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 76,47% (IC del 90%: 72,54 a 80,61%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS de AUC^Trelativas de la formulación de Prueba 3 respecto de la Referencia están fuera del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La K^elmedia fue 0,0640 horas^-1para la formulación de Prueba-3 y 0,1391 horas^-1para la formulación de Referencia. El valor de T^{/ e l}medio fue de 12,73 y 5,40 horas para las formulaciones de Prueba-3 y de Referencia, respectivamente. Los AUC~ medios fueron, respectivamente, 830,321 ng-h/ml y 946,030 ngh/ml para las formulaciones de Prueba-3 y de Referencia. La proporción de A U C de la Prueba-3 respecto de la Referencia de las medias geométricas de LS fue del 88,38% (iC del 90%: 82,53 a 94,65%). Este resultado demuestra que la proporción y el correspondiente intervalo de confianza del 90% de las medias geométricas de LS de AUC~ relativas de la formulación de Prueba 3 respecto de la referencia están dentro del intervalo preespecificado de 80,00 a 125,00%. La proporción individual de AUC^trespecto de A U C media (AUC^t/~) fueron, respectivamente, 80,15% y 92,07% para las formulaciones de Prueba-3 y de Referencia.

Ejemplo 8 - Estudio de biodisponibilidad comparativo cruzado de 3 grupos de las formas farmacéuticas sólidas Estudio de biodisponibilidad comparativo cruzado de 3 grupos de dosificación de cinco días de las formas farmacéuticas sólidas de la presente invención una vez al día frente a una dosificación de dos días de comprimidos de liberación inmediata de ondansetrón de 8 mg dos veces al día frente a una dosis única de comprimidos de liberación inmediata de ondansetrón de 24 mg en hombres y mujeres voluntarios sanos / estado de ayuno.

Objetivos:

El objetivo principal de este estudio fue comparar la biodisponibilidad relativa y las concentraciones máximas y mínimas entre dos regímenes aprobados por la FDA de comprimidos de liberación inmediata de ondansetrón de 8 mg comercialmente disponibles (régimen de dos veces al día de Zofran® de 8 mg administrado durante dos días y régimen de una dosis única de Zofran® de 24 mg administrado como tres comprimidos de Zofran® de 8 mg tomados juntos) y el Producto de prueba del comprimido de liberación prolongada de ondansetrón de 24 mg de la presente invención (administrado una vez al día).

Los objetivos secundarios del estudio fueron:

1. Evaluar la acumulación de ondansetrón en el plasma después de la administración del producto de prueba durante cinco dosis diarias consecutivas, en condiciones de ayuno.

2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la formulación de liberación prolongada en voluntarios sanos.

Metodología:

Diseño cruzado de centro único, aleatorizado, abierto, de 3 períodos, 3 secuencias.

Número de Sujetos (Planificados y Analizados):

Planificados para la inclusión: 18

Incluidos: 18

Abandonos: 0

Analizados: 18

Considerados en el análisis farmacocinético y estadístico: 18

Considerados en el análisis de seguridad: 18

Diagnóstico y principales criterios de inclusión:

En el estudio se incluyeron hombres y mujeres voluntarios, no fumadores o exfumadores, de al menos 18 años de edad con un índice de masa corporal mayor o igual a 18,50 e inferior a 30,00 kg/m2. Los sujetos gozaban de buena salud según lo determinado por un historial médico, un examen físico completo (incluidos los signos vitales), un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y las pruebas de laboratorio clínico habituales (bioquímica general, hematología, análisis de orina), incluidas pruebas negativas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B y la hepatitis C, así como pruebas negativas de detección de drogas en orina para alcohol, cotinina y drogas de abuso y prueba de embarazo en suero cualitativa negativa de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta (para las mujeres).

Producto de prueba, dosis y modo de administración:

Nombre: Ondansetrón

Forma farmacéutica/vía de administración: Un comprimido bimodal de la presente invención (Electrolyte CDT Core) / Oral ("Producto de prueba")

Régimen para el T ratamiento-1: Dosis única de 24 mg (1 x 24 mg) una vez al día durante 5 días consecutivos Producto de referencia, dosis y modo de administración:

Nombre: Zofran®

Forma farmacéutica/vía de administración: Comprimido / oral

Régimen para el Tratamiento-2: Dosis única de 8 mg (1 x 8 mg) dos veces al día con un intervalo de 8 horas el día 1 y con un intervalo de 12 horas el día 2

Régimen para el Tratamiento-3: Dosis única de 24 mg (3 x 8 mg)

Tratamientos:

T ratamiento-1: Prueba administrada una vez al día durante 5 días consecutivos

Tratamiento-2: Referencia administrada dos veces al día, a intervalos de 8 horas el día 1 y a intervalos de 12 horas el día 2

Tratamiento-3: Una dosis única de 24 mg administrada como tres comprimidos de referencia tomados juntos Períodos de tratamiento:

Período 1: 08/08/2013 a 12/08/2013 (Tratamiento-1)

Período 1: 08/08/2013 a 09/08/2013 (Tratamiento-2)

Período 1: 08/08/2013 (Tratamiento-3)

Periodo 2: 17/08/2013 a 21/08/2013 (Tratamiento-1)

Periodo 2: 17/08/2013 a 18/08/2013 (Tratamiento-2)

Período 2: 17/08/2013 (Tratamiento-3)

Período 3: 26/08/2013 a 30/08/2013 (Tratamiento-1)

Periodo 3: 26/08/2013 a 27/08/2013 (Tratamiento-2)

Período 3: 26/08/2013 (Tratamiento-3)

Duración del tratamiento:

Tratamiento-1: Se administró por vía oral una dosis única de 24 mg de ondansetrón (1 x comprimido bimodal de 24 mg (Electrolyte CDT Core)) ("Producto de prueba") una vez al día por la mañana después de un ayuno nocturno de 10 horas durante 5 días consecutivos.

Tratamiento-2: Se administró por vía oral una única dosis de 8 mg de Zofran® (1 x comprimido de 8 mg) dos veces al día, durante dos días consecutivos, a intervalos de 8 horas el día 1 y a intervalos de 12 horas el día 2 (primera dosis en la mañana de cada día después de un ayuno nocturno de 10 horas, y una segunda dosis por la tarde (día 1) o por la noche (día 2)) (para un total de 4 administraciones del fármaco).

Tratamiento-3: Se administró por vía oral una única dosis de 24 mg de Zofran® (3 x comprimidos de 8 mg) después de un ayuno nocturno de 10 horas.

El periodo de reposo farmacológico entre las primeras administraciones del fármaco de cada periodo de estudio sería de 9 días naturales.

Puntos de muestreo de sangre:

Durante el estudio, se recogieron un total de 98 muestras de sangre de la siguiente manera:

Tratamiento-1: En los días 1 y 2 de dosificación, se recogieron 13 muestras de sangre por día. La primera muestra de sangre se recogió antes de la administración del fármaco (en los 5 minutos anteriores), mientras que las otras se recogieron 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 y 20 horas después de la administración del fármaco.

En los días 3 y 4 de dosificación, se recogieron 8 muestras de sangre por día, la primera muestra de sangre se recogió antes de la administración del fármaco (en los 5 minutos anteriores) mientras que las otras se recogieron 2, 4, 6, 8, 10, 14 y 18 horas después de la administración del fármaco. En el día 5 de dosificación, se recogieron 10 muestras de sangre, la primera muestra de sangre se recogió antes de la administración del fármaco (en los 5 minutos anteriores) mientras que las otras se recogieron 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 24 y 48 horas después de la administración del fármaco.

Para un total de 52 muestras por sujeto con este tratamiento.

Tratamiento-2: El día 1 de dosificación, se recogieron 15 muestras de sangre. La primera muestra de sangre se recogió antes de la administración del medicamento por la mañana (en los 5 minutos anteriores), mientras que las otras se recogieron 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 y 20 horas después de la administración del fármaco por la mañana. La muestra de sangre de 8 horas se recogió en los 5 minutos anteriores a la administración de la tarde.

En el día 2 de dosificación, se recogieron 17 muestras de sangre. La primera muestra de sangre se recogió antes de la administración del medicamento por la mañana (en los 5 minutos anteriores), mientras que las demás se recogieron 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 24 y 48 horas después de la administración del fármaco por la mañana. La muestra de sangre de 12 horas se recogió en los 5 minutos anteriores a la administración de la noche.

Para un total de 32 muestras por sujeto con este tratamiento.

Tratamiento-3: En el día 1 de dosificación, se recogieron 14 muestras de sangre. La primera muestra de sangre se recogió antes de la administración del fármaco (en los 5 minutos anteriores), mientras que las otras se recogieron 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 y 48 horas después de la administración del fármaco. Criterios de evaluación

Método analítico:

Analito: Ondansetrón en plasma humano

Método: HPLC con detección por MS/MS

Intervalo de análisis: 0,500 ng/ml a 300,000 ng/ml

Seguridad:

La seguridad se evaluó mediante la evaluación de acontecimientos adversos, análisis de laboratorio estándar, signos vitales, ECG y examen físico.

Modelo matemático y métodos estadísticos de los parámetros farmacocinéticos

Principales parámetros de absorción y eliminación utilizando un enfoque no compartimental con una suposición de fase terminal log-lineal. Regla trapezoidal para estimar el área bajo la curva, estimación de fase terminal basada en maximizar el coeficiente de determinación. Los parámetros farmacocinéticos de interés para este estudio debían ser C^maxpara cada día de dosificación, AUC^0-24por cada día de dosificación, C^minpara cada día de administración y C²⁴para cada día de dosificación. Se debían calcular otros parámetros que incluyen T^maxpara cada día de dosificación, AUC^t, AUC~, AUC^t/“ , K^ely T'^/2el.

Análisis estadístico de todos los parámetros farmacocinéticos basado en un modelo ANOVA aleatorio paramétrico. Intervalo de confianza bilateral del 90% del cociente de las medias geométricas de LS obtenidas a partir de los parámetros farmacocinéticos transformados por In.

Durante el tratamiento con el producto de prueba, debían compararse la C^maxy el AUC^0-24en los días 2 a 5 con la C^maxy el AUC^0-24en el día 1 para evaluar la acumulación con dosis repetidas. La acumulación de la formulación de prueba se debía evaluar usando la C^maxtransformada por ln y el AUC^0-24. Se debía ajustar un modelo de análisis de la varianza (ANOVA) con el día como efecto fijo y el sujeto como efecto aleatorio.

Modelo ANOVA para comparaciones de tratamientos:

- factores fijos: secuencia, periodo, tratamiento

- factor aleatorio: sujeto (anidado dentro de la secuencia)

ANOVA para la acumulación:

- factores fijos: día

- factor aleatorio: sujeto

Patrones para la biodisponibilidad comparativa:

Las concentraciones de ondansetrón a lo largo del tiempo después de la administración de la formulación de prueba debían compararse con aquellas después de la administración de los regímenes de referencia. Una dosis única de 24 mg de ondansetrón de liberación inmediata se consideró eficaz para la prevención de las náuseas y los vómitos de la quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena, y una dosis de 8 mg dos veces al día se consideró eficaz para la quimioterapia moderadamente emetógena. Por lo tanto, si se descubre que la concentración de ondansetrón después de la administración del producto de prueba es similar o mayor que la concentración de ondansetrón después de la administración de uno o ambos regímenes de referencia en la mayoría de los puntos de tiempo durante el primer período de 24 horas estudiado, se puede concluir que el producto de prueba debía ser al menos un tratamiento tan efectivo como los regímenes existentes para la quimioterapia contra el cáncer moderadamente emetógena.

Seguridad:

Estadísticas descriptivas.

RESUMEN DE RESULTADOS

Resultados de seguridad:

Nueve (9) de los 18 sujetos (50,0%) incluidos en este estudio experimentaron un total de 28 acontecimientos adversos. Los 28 acontecimientos adversos informados durante el estudio fueron de gravedad leve. La siguiente tabla presenta el número de acontecimientos adversos por tratamiento clasificados por severidad y causalidad:

Tabla 20. Número de pacientes con acontecimientos adversos

Seis (6) sujetos (33,3%) informaron 12 acontecimientos adversos (2 clases de órganos y sistemas diferentes y 7 términos preferentes diferentes) después de la administración del Tratamiento-1, 5 sujetos (27,8%) informaron 7 acontecimientos adversos (3 clases de órganos y sistemas diferentes y 5 términos preferentes diferentes) después de la administración del Tratamiento-2 y 6 sujetos (33,3%) informaron 9 acontecimientos adversos (4 clases de órganos y sistemas diferentes y 7 términos preferentes diferentes) después de la administración del Tratamiento-3. El número de sujetos que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el estudio fue similar para los 3 tratamientos.

Los acontecimientos adversos experimentados por dos o más sujetos con cualquier condición de tratamiento fueron (Tratamiento-1, Tratamiento-2, Tratamiento-3) heces anormales (2, 0, 0), estreñimiento (2, 0, 1), hematoma en el sitio de punción del vaso (2, 3, 2), dolor en el sitio de punción del vaso (0, 1, 1), dolor de cabeza (0, 1, 1) y somnolencia (0, 1, 1). Además, los acontecimientos adversos relacionados experimentados por dos o más sujetos con cualquier condición de tratamiento fueron (T ratamiento-1, T ratamiento-2, T ratamiento-3) estreñimiento (2, 0, 1), dolor de cabeza (0, 1, 1) y somnolencia (0, 1, 1).

No se informaron acontecimientos adversos graves ni muertes durante este estudio. Además, no se observaron evaluaciones de laboratorio, signos vitales, ECGs o exámenes físicos clínicamente significativos durante este estudio.

Ningún acontecimiento adverso requirió el uso de medicamentos después de la primera dosis.

Ningún sujeto fue retirado del estudio por razones de seguridad.

Resultados farmacocinéticos:

Comparaciones de tratamientos:

Se midieron los principales parámetros farmacocinéticos (C^min, C^maxC²⁴y AUC^0-24) de cada tratamiento para cada día de dosificación. Se realizaron comparaciones entre los primeros 2 días de administración del producto de prueba con los 2 días de administración de Zofran de 8 mg dos veces al día, así como una comparación entre el primer día de administración del producto de prueba con la administración de Zofran de 24 mg. Se presenta un resumen de los resultados de estas comparaciones en las FIGS. 7-13 y las Tablas 21-24.

Tabla 21. Parámetros farmacocinéticos después de la administración del producto de prueba

Tabla 22. Parámetros farmacocinéticos después de la administración de Zofran de 8 mg dos veces al día

Tabla 23. Parámetros farmacocinéticos tras la administración de Zofran de 24 mg x 1

Tabla 24. Comparaciones de tratamientos (continuación)

Comparaciones de concentración:

Las concentraciones de ondansetrón en puntos de tiempo seleccionados después de la administración del producto de prueba se compararon con las de la administración de Zofran de 8 mg dos veces al día y Zofran de 24 mg x 1. Las 5 concentraciones medidas logradas con el producto de prueba a las 10, 12, 14 y 16 horas después de la dosis del día 1 y 20 horas después de la dosis del día 2 se compararon con las respectivas concentraciones medidas de ondansetrón alcanzadas con la administración de los otros tratamientos. Se presenta un resumen de los resultados de estas comparaciones en las siguientes tablas.

Tabla 25. Concentración después de la administración del producto de prueba

Tabla 26. Concentración después de la administración de Zofran de 8 mg dos veces al día

Tabla 27. Concentración después de la administración de Zofran de 24 mg x 1

Evaluación de la acumulación:

Para evaluar la acumulación de ondansetrón después de múltiples administraciones del producto de prueba, se midieron Cmax y AUC0-24 durante 5 días consecutivos de administración y se compararon con la administración de una dosis única del producto de prueba en el día 1. En las siguientes tablas se presenta un resumen de los resultados. Tabla 29. Evaluación de la acumulación del producto de prueba - Cmax

Tabla 30. Evaluación de la acumulación del producto de prueba - AUC^0-24

Discusión farmacocinética:

Comparaciones de tratamientos:

- Producto de prueba frente a Zofran de 8 mg 2xd:

Los resultados presentados en la presente memoria muestran que la C^miny la C^maxdurante 24 horas, así como el AUC^0-24, fueron mayores durante los primeros dos días de administración del producto de prueba en comparación con los dos días de administración de Zofran de 8 mg dos veces al día.

Se descubrió que la C²⁴era mayor con la administración del producto de prueba durante el primer día de tratamiento y se descubrió que era comparable entre el producto de prueba y Zofran de 8 mg dos veces al día para el segundo día de tratamiento.

- Producto de prueba frente a Zofran de 24 mg x 1:

La C^miny la C²⁴también fueron mayores para el primer día de administración del producto de prueba en comparación con la administración de Zofran de 24 mg x 1.

Sin embargo, la C^maxy el AUC^0-24alcanzados con la administración del producto de prueba fueron aproximadamente un 60% (proporción del 38%) y un 40% (proporción del 59%) inferiores a la C^maxy el AUC^0-24logrados con la administración de Zofran de 24 mg x 1.

Comparaciones de concentración:

- Producto de prueba frente a Zofran de 8 mg 2xd:

Las concentraciones medidas de 3 a 8 horas después de la administración inicial fueron más altas después de la administración del producto de prueba. A las 10 y 12 horas, se encontró que las concentraciones eran más bajas con la administración del producto de prueba para el primer día de tratamiento; las concentraciones posteriores fueron similares entre los dos grupos el primer día.

Debido a la administración tardía de la segunda dosis en el día 2, la forma de la curva de concentración para Zofran de 8 mg dos veces al día fue algo diferente a la del primer día, pero los resultados generales fueron similares.

- Producto de prueba frente a Zofran de 24 mg x 1:

Se encontró que las concentraciones medidas durante 10 horas eran más bajas después de la administración del producto de prueba. Se encontró que la concentración medida a las 12 y 16 horas era comparable entre los dos tratamientos y más alta para el producto de prueba a las 20 y 24 horas.

Evaluación de la acumulación

La evaluación de la acumulación realizada en C^maxdemostró un primer aumento del 15% entre el día 1 y el día 2 y también demostró un aumento uniforme de la estimación de la proporción basada en la transformación inversa de la diferencia de medias de LS entre el día 3 y el día 5 (118-125% de la C^maxobservada el día 1) que indica la acumulación de ondansetrón después de varias administraciones del producto de prueba. Se observó un aumento similar para el AUC^0-24para los días 3 y 4 (125-131% l AUC^0-24observado el día 1) después de un aumento del 22% entre el día 1 y el día 2.

La estimación de la proporción basada en la transformación inversa de la diferencia de las medias de LS para el AUC^0-24fue similar para el día 4 (131%) y el día 5 (132%), lo que indica que se alcanzó el estado estacionario entre los días 4 y 5 de administración diaria repetida del producto de prueba.

Conclusiones:

Biodisponibilidad comparativa:

Los resultados presentados en la presente memoria demuestran que la biodisponibilidad del producto de prueba no es inferior a la de Zofran de 8 mg dos veces al día, el régimen aprobado para la prevención de las náuseas y los vómitos debido a la quimioterapia moderadamente emetógena.

Puntos clave en esta comparación:

• La media geométrica del AUC^0-24del producto de prueba fue un 19% más alto que el de Zofran de 8 mg dos veces al día (IC del 90%: 12-28%) en el día 1 de dosificación, 33% más alto (IC del 90%: 24-43%) en el día 2.

• La media geométrica de la C^maxdel producto de prueba fue un 18% más alta que la de Zofran de 8 mg dos veces al día (IC del 90%: 9-28%) en el día 1 de dosificación, 38% más alto en el día 2 (IC del 90%: 30-47%). •

• Ambas C²⁴y C^mindel producto de prueba fueron más altas que las de Zofran de 8 mg dos veces al día y Zofran de 24 mg x1

• Los niveles de ondansetrón fueron similares o más altos después del producto de prueba que después de Zofran de 8 mg en todos los puntos de tiempo, excepto 10 y 12 horas después de la administración inicial el día 1 y 14-20 horas el día 2.

° A las 10 y 12 horas después de la administración del día 1, los niveles después del producto de prueba fueron un 107% y un 72% más altos que el nivel mínimo de ondansetrón 8 horas después de la dosis inicial de Zofran de 8 mg.

° A las 14-20 horas después de la administración inicial el día 2, los niveles después del producto de prueba fueron un 47-159% más altos que el nivel mínimo de ondansetrón 12 horas después de la dosis inicial de Zofran de 8 mg.

• Además, a partir de las 12 horas, los niveles de ondansetrón después del producto de prueba fueron similares o superiores a los niveles después de Zofran de 24 mg x1, que es el régimen aprobado para la quimioterapia altamente emetógena.

El nivel plasmático de ondansetrón después del producto de prueba es similar o superior al nivel plasmático después de Zofran de 8 mg administrado dos veces al día en la mayoría de los puntos de tiempo evaluados, y las concentraciones en otros puntos de tiempo son considerablemente más altas que los niveles mínimos a las 8 o 12 horas (días 1 y 2, respectivamente) después de la dosis inicial del régimen de referencia de Zofran de 8 mg dos veces al día. Por lo tanto, es razonable concluir que la eficacia del producto de prueba es al menos tan buena como la de Zofran de 8 mg dos veces al día.

Evaluación de la acumulación:

La administración una vez al día del producto de prueba durante 5 días consecutivos en ayunas confirmó una acumulación de ondansetrón en plasma humano. Las concentraciones plasmáticas máximas aumentaron del 15% al 25% del día 2 al día 5. Después del primer aumento del 15%, se observó un aumento de =3% de la concentración máxima para cada día de administración posterior. El AUC^0-24aumentó del 22 al 31% del día 2 al día 4 y posteriormente se estabilizó al 32% para el día 5, lo que indica la llegada a una situación de estado estacionario.

Seguridad y tolerabilidad del producto de prueba:

Los resultados presentados en la presente memoria muestran que la administración una vez al día del producto de prueba durante 5 días consecutivos fue segura y bien tolerada por los sujetos incluidos en este estudio. Además, la cantidad de sujetos que experimentaron al menos un acontecimiento adverso fue comparable entre todos los grupos de tratamiento, y los 28 acontecimientos adversos informados durante el estudio fueron de gravedad leve, lo que demuestra que la seguridad y la tolerabilidad de la formulación de liberación prolongada, el producto de prueba, fue similar al perfil de seguridad de los otros tratamientos.

A pesar de cierta acumulación de fármaco con las dosis repetidas, no hubo indicios de que esto diera lugar a problemas de seguridad. En particular, la incidencia de la prolongación leve del intervalo QTc fue mayor después de una dosis única de 24 mg de Zofran de liberación inmediata que después de 5 dosis diarias del producto de prueba.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende una matriz de polímero no iónico, una primera cantidad de un primer fármaco antiemético o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersa dentro de la matriz, y una sal dispersa dentro de la matriz; un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo, donde el primer recubrimiento de sellado está compuesto de una matriz de polímero no iónico; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado, donde la capa de fármaco de liberación inmediata comprende un polímero no iónico y una segunda cantidad de un segundo fármaco antiemético o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dispersada en él, donde la capa de fármaco está suficientemente diseñada para liberar la segunda cantidad del fármaco antiemético durante un período de al menos 1 hora, donde la forma farmacéutica oral sólida está suficientemente diseñada para liberar la primera cantidad del primer fármaco antiemético y la segunda cantidad del segundo fármaco antiemético durante un período mínimo de 16 horas. En una realización, la forma farmacéutica oral sólida incluye además un recubrimiento entérico que rodea el primer recubrimiento de sellado. En una realización, la forma farmacéutica oral sólida incluye además un segundo recubrimiento de sellado que rodea la capa de fármaco de liberación inmediata, donde el segundo recubrimiento de sellado está compuesto de un polímero no iónico. En una realización, el primer recubrimiento de sellado comprende además un aditivo de recubrimiento como PlasACRYL^™. En una realización, la sal del núcleo está dispersada en la matriz a una concentración en el intervalo del 50% al 100% en peso de la matriz. En una realización, tras la exposición de la forma farmacéutica sólida a un medio acuoso, la sal provoca un límite endurecido alrededor de la periferia de la matriz, y el límite progresa secuencialmente hacia el centro de la misma a medida que el medio acuoso penetra en la matriz, y el límite endurecido limita la velocidad a la que se libera del comprimido el fármaco antiemético de la matriz. En una realización, la forma farmacéutica oral sólida está suficientemente diseñada para liberar la primera cantidad del fármaco antiemético y la segunda cantidad del fármaco antiemético durante un período mínimo de 20 horas. En una realización, la forma farmacéutica oral sólida está suficientemente diseñada para liberar la primera cantidad del fármaco antiemético y la segunda cantidad del fármaco antiemético durante un período mínimo de 24 horas. En una realización, el primer fármaco antiemético y el segundo fármaco antiemético son el mismo fármaco. En una realización, el primer fármaco antiemético y el segundo fármaco antiemético son cada uno ondansetrón o una cantidad equivalente de una de sus sales de ondansetrón.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende hipromelosa, 18 mg de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón y citrato sódico anhidro; un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo y que comprende hipromelosa; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado y que comprende hipromelosa y 6 mg de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón del mismo, y es suficiente la capa de fármaco de liberación inmediata para liberar el ondansetrón durante un período de al menos 1 hora, donde la cantidad total de ondansetrón en la forma farmacéutica se libera en 24 horas. En una realización, la forma farmacéutica oral sólida incluye además un recubrimiento entérico que rodea el primer recubrimiento de sellado. En una realización, la forma farmacéutica oral sólida incluye además un segundo recubrimiento de sellado que rodea la capa de fármaco de liberación inmediata, donde el segundo recubrimiento de sellado está compuesto de un polímero no iónico. En una realización, el primer recubrimiento de sellado comprende además un aditivo de recubrimiento como PlasACRYL™. En una realización, el citrato sódico anhidro del núcleo está dispersado en la hipromelosa a una concentración en el intervalo de 50% a 100% en peso de la hipromelosa. En una realización, tras la exposición de la forma farmacéutica oral sólida a un medio acuoso, el citrato sódico anhidro provoca un límite endurecido alrededor de la periferia de la hipromelosa, y el límite progresa secuencialmente hacia el centro del mismo a medida que el medio acuoso penetra en la hipromelosa, y el límite endurecido limita la velocidad a la que el ondansetrón en la hipromelosa se libera del comprimido. En una realización, cuando la forma farmacéutica oral sólida se administra a un paciente en ayunas, se logra una Cmax de al menos 50 ng/ml. En una realización, cuando la forma farmacéutica oral sólida se administra a un paciente en ayunas, alcanza un AUC de al menos 600 nghr/ml.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende una matriz de polímero no iónico, una primera cantidad de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón dispersada dentro de la matriz, y una sal dispersada dentro la matriz; un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo, donde el primer recubrimiento de sellado está compuesto por una matriz de polímero no iónico; y una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado, donde la capa de fármaco de liberación inmediata comprende un polímero no iónico y una segunda cantidad de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón dispersada en ella, donde la forma farmacéutica oral sólida da como resultado un perfil de disolución de ondansetrón in vitro cuando se mide en un aparato de disolución de paleta tipo 2 a 37 °C en una disolución acuosa que contiene agua destilada a 50 rpm que presenta las siguientes características: a) de alrededor del 20% al 50% del ondansetrón total se libera después de dos horas y media de medición en el aparato; b) se libera aproximadamente del 50% al 70% del ondansetrón total después de cinco horas de medición en el aparato; y c) se libera no menos del 90% del ondansetrón total después de quince horas de medición en el aparato. En una realización, cuando la forma farmacéutica oral sólida se administra a un paciente en ayunas a una dosis de 24 mg de ondansetrón, se logra una Cmax de al menos 50 ng/ml. En una realización, cuando la forma farmacéutica oral sólida se administra a un paciente en ayunas a una dosis de 24 mg de ondansetrón, se logra un AUC de al menos 600 nghr/ml.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una preparación farmacéutica envasada que incluye una pluralidad de cualquiera de las formas farmacéuticas sólidas orales de la presente invención en un recipiente sellado e instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir las náuseas y los vómitos.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una preparación farmacéutica que incluye una pluralidad de cualquiera de las formas farmacéuticas sólidas orales de la presente invención, cada una en un alojamiento sellado discreto, e instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir las náuseas y los vómitos.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una forma farmacéutica unitaria para la administración oral a un paciente, donde la forma farmacéutica unitaria está suficientemente diseñada para prevenir las náuseas y los vómitos en el paciente, y donde la forma farmacéutica unitaria incluye una combinación de un componente de ondansetrón de liberación inmediata que contiene una dosis unitaria de ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el intervalo de 4 mg a 8 mg; y un componente de ondansetrón de liberación controlada que contiene una dosis unitaria de ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el intervalo de 16 mg a 28 mg, y el componente de ondansetrón de liberación controlada comprende una matriz de polímero no iónico, el ondansetrón dentro de la matriz y una sal dispersa dentro de la matriz, y donde la forma farmacéutica unitaria muestra una concentración plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas (Tmax) después de la administración y muestra una Cmax comparable a una formulación de ondansetrón de liberación no controlada administrada tres veces al día sin la disminución de la exposición total al fármaco definida por el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), lo que permite la reducción de los efectos secundarios dependientes de la concentración sin una disminución de la eficacia.

Una preparación farmacéutica envasada que incluye una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias de la presente invención puede estar contenida dentro de un recipiente sellado e incluir instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir las náuseas y los vómitos.

Una preparación farmacéutica envasada que incluye una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias de la presente invención puede estar contenida dentro de un alojamiento sellado discreto e incluir instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir las náuseas y los vómitos.

Una forma farmacéutica oral sólida o una forma farmacéutica unitaria de la presente invención se utiliza en un método para prevenir las náuseas y los vómitos en un paciente.

Según los aspectos ilustrados en la presente memoria, se describe una composición de una vez al día que incluye: (a) un núcleo que comprende una matriz de polímero no iónico, una primera cantidad de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón dispersa dentro de la matriz, y una sal dispersa dentro de la matriz; (b) un primer recubrimiento de sellado que rodea el núcleo, donde el primer recubrimiento de sellado está compuesto por una matriz de polímero no iónico; y (c) una capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el recubrimiento entérico, donde la capa de fármaco de liberación inmediata comprende un polímero no iónico y una segunda cantidad de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón dispersada en ella, donde la capa de fármaco de liberación inmediata está suficientemente diseñada para liberar la segunda cantidad de ondansetrón durante un período de al menos 1 hora, donde la capa de fármaco de liberación inmediata libera la segunda cantidad de ondansetrón en el tracto gastrointestinal superior de un paciente humano, donde el núcleo libera la primera cantidad de ondansetrón en el tracto gastrointestinal inferior de un paciente humano, donde la composición es un comprimido o cápsula que contiene de 24 a 40 mg de ondansetrón o una cantidad equivalente de una sal de ondansetrón, y proporciona un perfil plasmático in vivo seleccionado de: (a) una C^maxmedia de al menos 50,0 ng/ml; (b) un AUC^0-24medio de más de 550,0 nghr/ml; y (c) una T^maxmedia de entre aproximadamente 2,0 horas y 5,0 horas. En una realización, la composición de una vez al día, cuando se administra una vez al día a un ser humano en ayunas, es bioequivalente a la administración a un ser humano en ayunas, tres veces al día, de una forma farmacéutica unitaria que comprende 8 mg de ondansetrón. En una realización, la bioequivalencia se establece mediante un intervalo de confianza del 90% de entre 0,80 y 1,25 para la C^maxy el AUC, cuando se administra a un ser humano. En una realización, las características de solubilidad y de disolución son independientes del pH. En una realización, el núcleo tiene un perfil de liberación de disolución independiente del pH en un intervalo de pH de 1,2 a 6,8. En una realización, el núcleo y la capa de fármaco de liberación inmediata tienen un perfil de liberación de disolución independiente del pH en un intervalo de pH de 1,2 a 6,8. En una realización, el núcleo y la capa de fármaco de liberación inmediata están rodeados por una capa de sellado compuesta por un polímero no iónico que aumenta la hidrofilia de la composición y, como resultado, el perfil de disolución de la composición es independiente del pH.

Se apreciará que varias de las características y funciones descritas anteriormente y otras, o alternativas de las mismas, pueden combinarse deseablemente en muchos otros sistemas o aplicaciones diferentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma farmacéutica sólida que comprende:

una porción interna que comprende una matriz hidrófila hinchable, donde está dispuesto un agente farmacéuticamente activo y uno o más electrolitos; donde uno o más electrolitos, ya sea en combinación con el agente farmacéuticamente activo u otra sal al reaccionar en un medio acuoso, provoca una reacción de endurecimiento de la matriz y donde uno o más electrolitos se seleccionan de uno o dos miembros del grupo que consiste de cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, citrato de sodio, bisulfato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de potasio y carbonato de sodio; y donde el ingrediente farmacéuticamente activo es ondansetrón;

un primer recubrimiento de sellado que rodea la porción interna, donde el primer recubrimiento de sellado comprende hipromelosa y donde el primer recubrimiento de sellado no afecta sustancialmente a la liberación de ondansetrón de la forma farmacéutica;

un recubrimiento superior de capa de fármaco de liberación inmediata que rodea el primer recubrimiento de sellado;

un segundo recubrimiento de sellado que rodea la capa de fármaco de liberación inmediata, donde el segundo recubrimiento de sellado comprende hipromelosa y donde el segundo recubrimiento de sellado no afecta sustancialmente a la liberación de ondansetrón de la forma farmacéutica.

2. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1 que comprende además un recubrimiento entérico que rodea el primer recubrimiento de sellado.

3. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, donde el primer y el segundo recubrimiento de sellado comprenden además un aditivo de recubrimiento tal como una emulsión acuosa de monoestearato de glicerilo y citrato de trietilo.

4. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, donde uno de los electrolitos es citrato de sodio.

5. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 4, donde el citrato de sodio es citrato monosódico anhidro presente a una concentración en el intervalo del 50% al 100% en peso de la matriz hidrófila hinchable.

6. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, donde hasta el 75% del peso total de la forma farmacéutica está incluido en la porción interna.

7. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, donde el recubrimiento superior de la capa de fármaco produce una liberación instantánea del 25% del API.

8. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 1, donde la porción interna comprende 18 mg de base libre de ondansetrón y la capa de liberación inmediata comprende 6 mg de ondansetrón.

9. Una preparación farmacéutica envasada que comprende una pluralidad de formas farmacéuticas sólidas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en un recipiente sellado, o cada una en un alojamiento sellado discreto e instrucciones para administrar las formas farmacéuticas por vía oral para prevenir las náuseas y los vómitos.

10. La forma farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el uso en la prevención de las náuseas y los vómitos.