KR102270521B1

KR102270521B1 - 구토억제 서방형 고체 제형

Info

Publication number: KR102270521B1
Application number: KR1020157028825A
Authority: KR
Inventors: 레자 파티; 길리어드 라데이
Original assignee: 레드힐 바이오파마 엘티디
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2021-06-30
Also published as: BR112015022398A8; US20140271851A1; EP2983664A4; CL2015002666A1; US20200330392A1; WO2014184662A2; PH12015502093B1; CN112274489A; CA2905553A1; RU2015143993A3; ES2946985T3; KR20150127253A; HK1223012A1; PH12015502093A1; RU2679448C2; AU2014264342B2; WO2014184662A3; JP6282676B2; IL241580B; CN105530935A

Abstract

경구용 고체 제형은 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 제1 구토억제 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있는 비이온성 폴리머 매트릭스로 된 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 및 여기에 분산되어 있는 제2 양의 제2 구토억제 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 제2 양의 상기 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있는 즉시 방출 약물층을 포함하며, 상기 경구용 고체 제형은 16시간의 최소 기간에 걸쳐서 상기 제1 양의 제1 구토억제 약물과 제2 양의 제2 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있다.

Description

구토억제 서방형 고체 제형{ANTIEMETIC EXTENDED RELEASE SOLID DOSAGE FORMS}

관련 출원

본원은 2013년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/782,395호의 혜택과 이에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 전체적으로 참조로 포함된다.

5-HT₃ 길항제는 미주신경 말단 및 뇌의 특정 영역에서 발견되는 세로토닌 수용체의 서브타입인, 5-HT₃ 수용체에서 수용체 길항제로서 작용하는 약물 부류이다. 과민성 대장 증후군의 치료에 사용되는 알로세트론(alosetron)과 실란세트론(cilansetron)이라는 현저한 예외는 있으나, 5-HT₃ 길항제는 모두 구역(nausea) 및 구토(vomiting)의 예방과 치료에 사용되는 구토억제제이다. 이들은 특히 암의 화학요법에 의해 발생하는 구역 및 구토를 제어하는데 효과적이며 이 목적에 있어서 표준(gold standard)으로 간주된다. 온단세트론(ondansetron)은 단독으로 또는 구역 및 구토를 예방하기 위한 다른 약물과 함께 사용되는 세로토닌 5-HT₃ 수용체 길항제이며, 암의 약물 치료(화학요법) 및 방사선 요법에 의해 유발되는 구역 및 구토를 예방하기 위하여 사용된다. 이는 또한 수술 후의 구역 및 구토를 예방하고 치료하기 위하여 사용된다.

서방형 고체 제형이 본원에 개시된다. 더욱 구체적으로, 구역 및 구토를 예방하기 위한 구토억제 서방형 고체 제형이 본원에 개시된다. 본원에 설명되는 양태에 따라서, 온단세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 전해질이 함유되어 있는 서방출제를 포함하는 코어(core); 제1 밀봉 코팅제; 상기 제1 밀봉 코팅제를 둘러싸고 있으며, 온단세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 약물층; 및 제2 밀봉 코팅제를 포함하며, 상기 즉시 방출층은 경구 투여 후 약 1시간 내에 온단세트론의 총 투여량의 약 ¼을 방출하기에 충분하도록 설계되어 있고, 상기 코어는 0차 방출(zero-order release)을 통하여 24-시간 이하의 기간 동안 온단세트론의 나머지 투여량을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있는, 서방형 온단세트론 정제가 개시된다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 약 18 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 약 20 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 약 28 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 전해질이 상기 서방출제의 약 50 중량% 내지 약 100 중량% 범위의 농도로 존재하는 나트륨 2수소 시트레이트 무수물이다. 하나의 구현양태로, 상기 서방출제가 친수성 팽윤성 매트릭스이다. 하나의 구현양태로, 상기 코어의 친수성 팽윤성 매트릭스가 METHOCEL™ K4M Premium DC이고, 제1 밀봉 코팅 및 제2 밀봉 코팅의 하이프로멜로스(hypromellose)가 METHOCEL™ E5 Premium LV이며, 즉시 방출 약물층의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이다. 하나의 구현양태로, 상기 코어의 친수성 팽윤성 매트릭스가 METHOCEL™ K4M Premium CR이고, 제1 밀봉 코팅 및 제2 밀봉 코팅의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이며, 즉시 방출 약물층의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이다. 하나의 구현양태로, 상기 즉시 방출층이 약 6 mg의 온단세트론을 포함한다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 온단세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 나트륨 2수소 시트레이트 무수물을 포함하는 친수성 팽윤성 매트릭스를 포함하는 코어; 하이프로멜로스와 plasACRYL™를 포함하는 제1 밀봉 코팅; 온단세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하이프로멜로스 및 plasACRYL™를 포함하며 상기 제1 밀봉 코팅을 둘러싸고 있는 즉시 방출 약물층; 및 하이프로멜로스와 plasACRYL™T20을 포함하는 제2 밀봉 코팅을 포함하며, 상기 즉시 방출층은 경구 투여 후 약 1시간 내에 온단세트론의 총 투여량의 약 ¼을 방출하기에 충분하도록 설계되어 있고, 상기 코어는 0차 방출을 통하여 24-시간 이하의 기간 동안 온단세트론의 나머지 투여량을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있는, 서방형 온단세트론 정제가 개시된다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 약 18 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 약 20 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 약 28 mg의 온단세트론 유리 염기를 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 나트륨 시트레이트 무수물이 상기 친수성 팽윤성 매트릭스의 약 50 중량% 내지 약 100 중량% 범위의 농도로 존재한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어의 친수성 팽윤성 매트릭스가 METHOCEL™ K4M Premium DC이고, 제1 밀봉 코팅 및 제2 밀봉 코팅의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이며, 즉시 방출 약물층의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이다. 하나의 구현양태로, 상기 코어의 친수성 팽윤성 매트릭스가 METHOCEL™ K4M Premium CR이고, 제1 밀봉 코팅 및 제2 밀봉 코팅의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이며, 즉시 방출 약물층의 하이프로멜로스가 METHOCEL™ E5 Premium LV이다. 하나의 구현양태로, 상기 즉시 방출층이 약 6 mg의 온단세트론을 포함한다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 제1 투여량의, 적어도 1종의 세로토닌 길항제를 포함하는 내부 영역; 고체 제형의 내부 영역을 직접 캡슐화하는 제1 코팅; 상기 제1 코팅을 직접 캡슐화하며, 제2 투여량의, 적어도 1종의 세로토닌 길항제를 포함하고, 고체 제형의 적어도 4 중량%인 약물층 코팅 (여기서 상기 제2 투여량은 고체 제형에서 적어도 1종의 세로토닌 길항제의 전체 투여량의 적어도 15 중량%와 등가이고, 상기 제1 투여량은 총 투여량에서 상기 제2 투여량을 뺀 것과 등가이다); 및 상기 약물층 코팅을 직접 캡슐화하는 제2 코팅을 포함하고, 상기 내부 영역은 X의 수중 용해도를 가지며, 상기 제1 코팅, 상기 약물층 코팅, 및 상기 제2 코팅은 적어도 Y의 수중 용해도를 갖는데, X는 Y보다 작은, 서방형 고체 제형이 개시된다. 하나의 구현양태로, 상기 적어도 1종의 세로토닌-3 수용체 길항제가 온단세트론 하이드로클로라이드이다. 하나의 구현양태로, 상기 제2 투여량이 고체 제형 중 적어도 1종의 세로토닌-3 수용체 길항제의 총 투여량의, 적어도 20 중량%와 등가이다. 하나의 구현양태로, 상기 적어도 1종의 세로토닌-3 수용체 길항제가 온단세트론 하이드로클로라이드이다. 하나의 구현양태로, 상기 제2 투여량이 고체 제형 중 적어도 1종의 세로토닌-3 수용체 길항제의 총 투여량의, 적어도 25 중량%와 등가이다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅이 친수성 물질을 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 약물층이 친수성 물질을 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 친수성 물질이 하이프로멜로스이다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅이 각각 고체 제형의 적어도 1.5 중량%이다. 하나의 구현양태로, 상기 약물층에서 하이프로멜로스 대 적어도 1종의 세로토닌-3 수용체 길항제의 비율이 약 4:6이다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 코팅, 약물층, 및 제2 코팅 중 하이프로멜로스의 총량이 고체 제형의 4 중량% 미만이다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 나트륨 시트레이트를 코어의 15 중량% 미만의 양으로 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, X가 Y보다 충분하게 더 작아서 고체 제형이 수성 환경에 노출된 후 12시간 미만 내에 제2 투여량이 고체 제형으로부터 실질적으로 방출되고, 제1 투여량은 고체 제형이 수성 환경에 노출된 후 12 내지 24시간의 기간에 걸쳐서 0차 방출 프로파일로 고체 제형으로부터 실질적으로 방출된다. 하나의 구현양태로, 상기 수성 환경이 pH 1.5 내지 pH 7.5 범위의 pH를 갖는다. 하나의 구현양태로, 상기 고체 제형이 정제로 압축된다. 하나의 구현양태로, 상기 고체 제형이 캡슐로 형성된다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 글리신을, 코어의 20 중량% 미만의 양으로 추가로 포함한다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 서방출 코어 정제를 타정한 다음 상기 코어 정제를 제1 밀봉 코트로 코팅하고 이어서 약물 코트로, 최종적으로 제2 밀봉 코트로 코팅시켜 제조되며, 여기서 상기 코어 정제는 온단세트론 하이드로클로라이드와 나트륨 2수소 시트레이트 무수물을 포함하는 친수성 팽윤성 매트릭스를 포함하고, 상기 제1 밀봉 코트는 하이프로멜로스와 plasACRYL™를 포함하며, 상기 약물 코트는 온단세트론 하이드로클로라이드, 하이프로멜로스와 plasACRYL™를 포함하고, 상기 제2 밀봉 코트는 하이프로멜로스와 plasACRYL™ T20을 포함하는, 서방형 온단세트론 정제가 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는, 제1 양의 제1 구토억제 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 매트릭스로 이루어진 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 및 여기에 분산되어 있는, 제2 양의 제2 구토억제 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 제2 양의 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있는 즉시 방출 약물층을 포함하는 경구용 고체 제형으로, 상기 경구용 고체 제형은 제1 양의 제1 구토억제 약물과 제2 양의 제2 구토억제 약물을 16시간의 최소 기간에 걸쳐 방출하기에 충분하도록 설계되어 있는, 경구용 고체 제형이 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 하이프로멜로스, 18 mg의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염, 및 나트륨 시트레이트 무수물을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스를 포함하는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스와 6 mg의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하고, 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 상기 온단세트론을 충분하게 방출시키는 즉시 방출 약물층을 포함하는 경구용 고체 제형으로, 제형 중 온단세트론의 총량이 24시간에 걸쳐 방출되는, 경구용 고체 제형이 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는, 제1 양의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 및 여기에 분산되어 있는, 제2 양의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하는 즉시 방출 약물층을 포함하는 경구용 고체 제형으로, 본 경구용 고체 제형은 증류수를 포함하는 수용액 중 37℃의 타입 2 패들 용해 장치에서 50 rpm으로 측정시 a) 전체 온단세트론의 약 20% 내지 50%가 상기 장치에서의 2시간 30분의 측정 후 방출되는 것; b) 전체 온단세트론의 약 50% 내지 70%가 상기 장치에서의 5시간의 측정 후 방출되는 것; 및 c) 전체 온단세트론의 약 90% 이상이 상기 장치에서의 15시간의 측정 후 방출되는 것을 나타내는, 시험관내 온단세트론 용해 프로파일을 초래하는, 경구용 고체 제형이 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 밀봉된 용기 내에 본 발명의 경구용 고체 제형 다수 개와 구역 및 구토를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구적으로 투여하기 위한 지침서가 들어 있는, 포장된 약제학적 제제가 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 별개의 밀봉된 하우징에 각각 본 발명의 경구용 고체 제형 다수 개와, 구역 및 구토를 예방하기 위하여 상기 제형을 경구적으로 투여하기 위한 지침서가 들어 있는 약제학적 제제가 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 환자에게 본 발명의 고체 제형을 투여함을 특징으로 하여 구역 및 구토를 제어하는 방법으로, 구역 및 구토는 온단세트론의 양이 상기 고체 제형으로부터 방출되고, 환자의 체순환에 도달하여, 환자에 의해 흡수된 후에 감소되는 방법이 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 환자에게 본 발명의 고체 제형을 투여함을 특징으로 하여 화학요법 치료의 부작용을 감소시키는 방법으로, 구역 및 구토를 포함하는 부작용이 온단세트론의 양이 고체 제형으로부터 방출되어, 환자에 의해 흡수되고, 환자의 체순환에 도달한 후 감소되는 방법이 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 환자에게 본 발명의 고체 제형을 투여함을 특징으로 하여 멀미의 부작용을 감소시키는 방법으로, 구역 및 구토를 포함하는 부작용이 온단세트론의 양이 고체 제형으로부터 방출되어, 환자에 의해 흡수되고, 환자의 체순환에 도달한 후 감소되는 방법이 개시된다.

본원에 설명되는 양태에 따라서, 환자가 마취제에 노출된 후 환자에게 본 발명의 고체 제형을 투여함을 특징으로 하여 마취제의 부작용을 감소시키는 방법으로, 구역 및 구토를 포함하는 부작용이 온단세트론의 양이 고체 제형으로부터 방출되어, 환자에 의해 흡수되고, 환자의 체순환에 도달한 후 감소되는 방법이 개시된다.

본원에 개시되는 구현양태는 첨부되는 도면을 참고로 하여 추가로 설명될 것이다. 나타낸 도면은 본원에 개시되는 구현양태의 원리를 설명할 때 일반적으로 사용되는 대신 반드시 강조하여 올릴 필요는 없다.
도 1은 용해 매질로서 증류수를 사용하여 37±0.5℃의 온도에서, 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 이용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 2개의 구현양태로부터 온단세트론의 용해 프로파일을 보여준다.
도 2는 용해 매질로서 0.1N HCl 및 pH 6.8 인산염 완충액을 사용하여 37±0.5℃의 온도에서, 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 이용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태로부터 온단세트론의 용해 프로파일을 보여준다.
도 3은 용해 매질로서 0.1N HCl 및 pH 6.8 인산염 완충액을 사용하여 37±0.5℃의 온도에서, 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 사용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태로부터 온단세트론의 용해 프로파일을 보여준다.
도 4는 GI 관을 통하여 밝혀진 수준에 근접하는, 1.2 내지 7.2의 pH 범위 내의 생리학적으로 관련 있는 매질을 사용하여, 37±0.5℃의 온도에서, 50 rpm으로 USP 타입 2 (패들) 용해 시스템을 이용하여 측정한 바와 같은, 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태로부터 온단세트론의 용해 프로필을 보여준다.
도 5는 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 여러가지 구현양태 및 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 온단세트론의 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 6은 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 여러가지 구현양태 및 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 온단세트론의 ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 7은 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태와 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 제1일 차 시험 제품(Test Product)의 선형 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 8은 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태와 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 제2일 차 시험 제품의 선형 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 9는 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태와 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 제1일 차 시험 제품의 ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 10은 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태와 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 제2일 차 시험 제품의 ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 11은 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태와 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 시험 제품과 기준물질 제품의 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일의 선형의 전체적인 프로파일을 보여준다.
도 12는 본 개시내용의 서방형 고체 제형의 구현양태와 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 시험 제품과 기준물질 제품의 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일의 ln-변환된 전체적인 프로파일을 보여준다.
상기 명시된 도면들은 여기에 개시된 구현양태를 기재하지만, 논의 부분에 서 지적되는 바와 같이, 다른 구현양태도 고려된다. 본 개시내용은 예시의 방법으로 실례가 되는 구현양태를 제시하는 것이며 제한하는 것이 아니다. 수많은 다른 변형 및 구현양태가 여기 개시되는 구현양태의 원리의 범위 및 정신 내에 속하는 관련 기술 분야에서의 통상의 기술자들에 의해 창안될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 다음 용어들은 하기에 기재되는 정의를 갖는다.

"하이드로파시(hydropathy)"는 아미노산의 소수성과 친수성을 합한 용해도 특성의 스케일을 언급한다. 더욱 구체적으로, 이 용어는 pH 스케일과 유사한 슬라이딩 스케일을 언급하는 것으로, 아미노산의 소수성 성분과 친수성 성분 간의 상대적 균형을 나타내는 상대적인 값을 부여한다. 전형적인 스케일이 문헌(Pliska et al., J. Chromatog. 216, 79, 1981, entitled Relative Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains)에 기재되어 있으며, 여기서 글리신은 0의 값을 갖는데, 이는 소수성 성분과 친수성 성분 간에 상대적으로 등가인 균형을 나타내며 상대적으로 '중성', '균형잡힌', '약간 친수성'; 또는 '약하게 소수성'인 것을 언급할 수 있으며, 이소-류신은 1.83의 양의 값을 가지며 강한 소수성이고, 상기 스케일의 반대쪽 끝에 있는, 아스파르트산은 -2.15의 음의 값을 가지며 강한 친수성으로 특징될 수 있다. 그러한 스케일과 본원에 기재되는 하이드로파시 특징은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 숙지되어 있으며 이해된다.

"모노리식(monolithic)"은 복수의 층, 특별한 형태, 삼투성 구획 및/또는 특수 코팅을 필요로 하지 않는, 전형적으로 조인트(joint) 또는 심(seam)이 없는, 현대식 고속 정제화 장치에서 타정할수 있는 정제(tablet)를 언급한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "바이모달(bimodal)"은 바이모달 약물 방출 프로파일 (빠른 방출/느린 방출)을 언급한다.

"세로토닌 길항제" 또는 "5-HT₃ 수용체 길항제"는 화학요법 및 마취에 의해 유발되는 구역 및 구토를 예방하고 완화시키는데 유용한 약물 부류를 언급한다. 세로토닌 길항제는 뇌 및 위에서 생산되는 화학물질인 세로토닌의 효과를 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 화학요법-유발된 구토(emesis)를 치료하는데 있어서 효과적인 5-HT₃ 수용체 길항제로 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 온단세트론(ondansetron), 팔로노세트론(palonosetron), 트로피세트론(tropisetron)이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

서방형 고체 제형이 제공된다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용은 화학요법 유발된 구역 및 구토의 예방를 위한 서방형 바이모달(bimodal) 고체 제형에 관한 것이다. 하나의 구현양태로, 서방형 고체 제형이 제1 투여량의 온단세트론을 포함하는 내부 영역; 고체 제형의 내부 영역을 직접 캡슐화하는 제1 코팅; 상기 제1 코팅을 직접 캡슐화하며, 제2 투여량의 온단세트론을 포함하고, 고체 제형의 적어도 4 중량%인 약물층 코팅 (여기서 상기 제2 투여량은 고체 제형 중의 온단세트론의 총 투여량의 적어도 15 중량%와 등가이고, 상기 제1 투여량은 총 투여량에서 상기 제2 투여량을 뺀 것과 등가이다); 및 상기 약물층 코팅을 직접 캡슐화하는 제2 코팅을 포함하고, 상기 내부 영역은 X의 수중 용해도를 가지며, 상기 제1 코팅, 상기 약물층 코팅, 및 상기 제2 코팅은 적어도 Y의 수중 용해도를 갖는데, X는 Y보다 작은, 서방형 바이모달 고체 제형에 관한 것이다. 하나의 구현양태로, 상기 서방형 고체 제형이 대략적으로 25%의 온단세트론 버스트(burst)를 생성시킬 수 있고, 이어서 16 내지 20시간의 기간에 걸쳐 나머지 양의 온단세트론을 0차 방출시킬 수 있다. 하나의 구현양태로, 상기 서방형 고체 제형이 대략적으로 25%의 온단세트론 버스트를 생성시킬 수 있고, 이어서 20 내지 30시간의 기간에 걸쳐 나머지 양의 온단세트론을 0차 방출시킬 수 있다.

하나의 구현양태로, 본 발명의 고체 제형이 정제, 캡슐제, 과립제와 같은 경구용 제형을 포함한다. 하나의 구현양태로, 본 발명의 고체 제형이 좌제와 같은 직장 제형이다.

온단세트론

온단세트론은 화학요법을 받고 있는 환자의 삶의 질을 크게 향상시키는 효과적인 구토억제제이다. 환자에게 투여되는 통상의 복용량은 하루 한번 투여되거나 분할량으로, 일일 8 mg, 16 mg, 24 mg 또는 32 mg 사이의 범위이다. 온단세트론은 세로토닌 5-HT₃ 수용체를 우선적으로 차단시킴으로써 중추 및/또는 지엽적인 작용을 나타낸다. 온단세트론 하이드로클로라이드(HCl)는 온단세트론의 2수화물, 라세미체이다. 온단세트론은 실험식 C18 H19 N3O·HCl·2H2O를 가지며, 365.9의 분자량을 나타낸다. 온단세트론 HCl 2수화물은 물 및 통상의 염수에 가용성인 백색 내지 오염된 백색 분말이다.

본 개시내용의 구현양태의 고체 제형의 내부 영역("코어")

정제가 인간의 소화관을 통과함에 따라, 약 1.5 내지 약 7.4 범위의 pH 값에 영향받기 쉽다. 입안의 타액은 중성 pH를 가지며, 위는 약 1.5 내지 4.0의 변화되는 pH를 가지고, 장의 pH는 약 5.0 내지 7.5 사이의 pH를 수반한다. 0차 방출에 진입하는 약물의 경우, 상기 약물의 용해는 주변 환경의 pH에 대해 독립적이어야 한다. 본 개시내용의 제형의 내부 영역("코어")은 약물의 0차 운반에 진입할 수 있다.

내부 영역 - 전해질 플랫폼

하나의 구현양태로, 내부 영역("코어")이 친수성 팽윤성 매트릭스로 이루어져 있으며, 상기 매트릭스에는 약제학적 활성제("API")와 하나 이상의 전해질이 분산되어 있다. "전해질 코어"는 느린 방출("SR") 제제이다. 수성 매질에서 반응 시 상기 API 또는 다른 염과 함께, 상기 하나 이상의 전해질은 매트릭스의 경화 반응을 일으킨다. 외부 확산 속도는 내부 영역이 수성 매질에 노출됨으로써 제어된다. 이는 차례로 경화 반응이 내부 영역의 외부 경계면으로부터 내부 경계면쪽으로 시간 의존적 방식으로 일어나도록 유도하고; 이어서 경화된 반응 생성물은 수성 매질이 내부로 들어옴에 따라 그곳의 안쪽 코어 방향으로 내부 영역의 외부 경계면으로부터 점진적인 경화를 일으키기 때문에 API의 외부 확산을 차단한다.

내부 영역은 "염석(salting-out)"의 콜로이드상 화학 현상을 이용하여 API와 하나 이상의 전해질을 함유하는 비이온성 폴리머 매트릭스의 팽윤 및 부식 속도를 완화시킨다. 이들 전해질 화합물이 이온화가능한 염의 형태로 존재함으로써 비-붕괴성 확산 채널이 형성되도록 하며; 과거에 사용되던 채널화제는 이온화될 수 없었고, 따라서, 확산 채널을 예측할 수 없었으므로 방출 프로파일이 불량하고 제어가 부족했다. 전해질도, 정제의 pH가 전해질의 pKa에 의해 매개되므로, API 자체의 용해도를 향상시키거나 억제하는, 정제 내에서 수축하는 미세-환경에 기여한다. 매트릭스가 수화됨에 따라, 전해질과 중합체가 수화용 물에 대해 API와 경쟁하게 되고, 그 결과, 방출 속도를 프로그램화할 수 있게 된다. 따라서 내부 영역은 API 자체의 용해도와 상관없이, 24-시간 이하 동안 API를 0차, pH-독립적으로 방출시킬 수 있다.

하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 팽윤성 폴리머에 균질하게 분산되어 있는, 이온성 상호반응/복합체화/분자 및/또는 약물과 전해질 또는 전해질/약물 조합간의 자가 회합 공정을 통하여, 약 1.5 내지 7.0 범위의 외부 pH 환경에서의 변화에 따라, 매트릭스 팽윤 속도와 팽윤성 폴리머의 부식의 동력학을 변경시킨다. 이러한 상호반응으로 매트릭스 경화(hardening)가 제어된다. 그러한 경화는 폴리머 부식/용해 및 약물 방출 속도의 제어의 원인이 된다. 설계에 의해, 용매가 정제의 주변에 침투하고 폴리머성 매트릭스에 임베딩되어 있는 약물과 전해질 사이의 신속한 초기 상호반응은 외부 정제 경계부의 즉각적인 경화를 일으키고, 경화 속도는 장시간에 걸쳐 (예를 들면, 24시간) 시간-의존적 방식으로 매트릭스 코어의 중심부쪽으로 지속적으로 감소하게 된다.

매트릭스 경화의 차등적인 속도는 내부 영역에서의 구동 원리로, 이는 내부 영역 코어로 액체가 침투하는 속도에 의존적이며 이에 의해 제어된다. 겔층 유지상태(integrity)에서의 동시적인 시간-의존적 감소에 따라, 약물 확산 속도가 감소하게 된다. 이 현상은 확산 이동 거리에서의 증가와 폴리머의 팽윤 특성으로부터 발생하게되는 움푹들어간(receding) 코어의 표면적에서의 감소를 보충하게 된다. 그러므로, 제어가 더 잘되는, 바람직하게는 0차 약물 방출이 달성된다. 이런 약물 방출 과정은 24시간 이하 동안 맞춰질 수 있다. 코어 경도에서의 변화 및 고무질(rubbery)/팽윤하는 전단부(front)와 기재된 움푹패인 상의 경계부의 동기화 뿐만 아니라 용해 전단 경계부의 부식(즉, 정제 주변부의 부식)을 제어하게 되면 약물 방출, 바람직하게는 0차 속도론을 포함한, 약물 방출이 제어된다. 선택적으로, 폴리머 매트릭스 경화가 또한 복염(double salt) 상호반응을 통하여 용이하게 성취될 수 있다. 이런 2원(binary) 염 조합물도 이온성 상호반응/복합체화/분자 및/또는 자가 회합을 통하여, 폴리머 매트릭스에 균질하게 분산되며, 매트릭스의 상대적인 강도와 강성(rigidity)이 증가하여, 상기 기재된 것과 유사한 메카니즘으로 약물 방출이 제어된다.

내부 영역에서 유용한 친수성 매트릭스 물질 중 하나가 HPMC K4M이다. 이는 "The Dow Chemical Company"에 의해 상표명 "Methocel"로 제조되는 비이온성 팽윤성 친수성 폴리머이다. HPMC K4M은 또한 HPMC K4MP로 생략되는데, 여기서 "P"는 방출 제어형 제제용으로 고안된 프리미엄 셀룰로오스 에테르를 언급한다. 상기 약어에서 "4"는 폴리머가 4000의 공칭 점도 (수중 2%)를 갖고 있음을 표시하는 것이다. 메톡실 및 하이드록시프로필 기의 퍼센트는 각각 19 내지 24 및 7 내지 12이다. 이의 물리적 형태에 있어서, HPMC K4M은 자유-유동하는, 오염된 백색의 분말로 입자 크기 제한치는 90%<100 메쉬 스크린이다. 공칭 점도가 각각 100, 1500, 100000, 4000, 및 10000인, K100LVP, K15MP, K100MP, E4MP 및 E10MP CR와 같은 다른 타입의 HPMC가 있다.

내부 영역이 비-공유결합식으로 결합된 매트릭스로 이루어져 있기 때문에, 제조 공정은 건식-블렌딩 및 직접적인 압축의 기본적인 2-단계 공정이다.

하나의 구현양태로, 염이 폴리머성 매트릭스에 상기 매트릭스의 약 50 내지 약 100 중량% 범위의 농도로 분산되어 있다. 하나의 구현양태로, 상기 염이 염화나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 바이술페이트, 나트륨 술파이트, 마그네슘 술페이트, 염화칼슘, 염화칼륨, 및 탄산나트륨으로 이루어진 군 중 하나 또는 두 성분으로부터 선택된다.

약물 방출용 용매 매질이 정제 안쪽으로 침투함에 따라 시간-의존적 방식으로 약물과 염 간의 상호반응이 일어나기 때문에 층화식으로 둘러싸고 있는 팽윤성 매트릭스에 복합체가 형성된다. 마찬가지로, 약물 방출의 개시를 위한 촉매가 액체 침투이기 때문에, 상기 염 복합체의 내부쪽으로의 점진적인 경화에 의해 약물 방출 속도가 또한 제어된다.

2원(binary) 염 시스템 (예를 들면, 염화칼슘과 탄산나트륨)은 경화 반응이 염들 간의 상호반응의 함수일 수 있는 경우에도 사용될 수 있다. 염화칼슘dl 포함되어 탄산나트륨과 복합체를 형성할 수 있다. 이 조합의 경우, 반응 생성물이 불용성 탄산칼슘과 가용성 채널 형성제(former)인 염화나트륨이다. 따라서, 탄산칼슘은 폴리머 매트릭스에 자체가 임베딩되어, 경화를 개시하게 되고 액체가 침투함에 따라 천천히 용해되어 후속해서 확산 채널을 형성시켜 약물이 외부로 확산되도록 한다. 유사한 방식으로, 다른 2원 염 조합이 시간-의존적 "경화/탈-경화" 행태를 나타낸다.

사용할 염의 양은 약물의 용해도, 폴리머의 특성 및 목적하는 매트릭스 경화의 요구되는 정도를 고려하여 결정할 수 있다. HPMC 매트릭스 중의 딜티아젬 하이드로클로라이드의 경우, 100 mg의 중탄산나트륨이 0차 제어식 방출에 적합한 매트릭스 경화를 제공하는 반면, 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 다른 폴리머 중 동일한 양의 약물의 경우, 50 mg의 중탄산나트륨이 제어식 0차 방출의 성취에 이상적인 것으로 나타났다.

약제학적 활성 성분은 아프레피탄트(Aprepitant; Emend), 덱사메타손(Dexamethasone), 돌라세트론(Dolasetron; Anzemet), 드로나비놀(Dronabinol; Marinol), 드로페리돌(Droperidol; Insapsine), 그라니세트론(Granisetron; Kytril), 할로페리돌(Haloperidol; Haldol), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone; Medrol), 메토클로프라미드(Metoclopramide; Reglan), 나빌론(Nabilone; Cesamet), 온단세트론(Ondansetron; Zofran), 팔로노세트론(Palonosetron; Aloxi), 프로클로르페라진(Prochlorperazine; Procomp), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

하나의 구현양태로, 본 개시내용의 고체 제형의 내부 영역이 친수성 팽윤성 폴리머 매트릭스 내에 약제학적 유효량의 세로토닌 길항제 적어도 하나 (여기서 이의 가용화 정도는 pH 1.5 내지 pH 7.5 범위의 pH에 걸쳐서 실질적으로 pH에 독립적이다)와, 무기 염 (여기서 무기 염은 폴리머 매트릭스의 50 중량% 내지 100 중량% 범위의 농도로 존재한다)이 분산되어 있는, 친수성 팽윤성 폴리머 매트릭스이다. 하나의 구현양태로, 상기 무기 염이 나트륨 시트레이트이다. 하나의 구현양태로, 상기 친수성 팽윤성 폴리머 매트릭스가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 옥사이드이다.

상기 기재된 바와 같은 내부 영역은 미국 특허 제6,090,411호에 개시된 바와 같은 공정으로 제조될 수 있으며, 이 특허에 개시된 기술에 대해서는 본원에서 참조로 포함된다.

내부 영역 - 아미노산 플랫폼

하나의 구현양태로, 상기 내부 영역("코어")이 적어도 하나의 아미노산으로 과립화된, API의 과립 다수 개가 분산되어 있는 친수성 과립외(extragranular) 폴리머와, 과립내(intragranular) 폴리머로 이루어져 있다. 상기 "아미노산 코어" 또는 "AA 코어"는 느린 방출("SR") 제제이다. 상기 과립은 친수성 과립외 폴리머 내에 분산되어 모노리식 매트릭스를 형성한다. 과립외 폴리머는 과립내 폴리머에 비해서 더욱 신속하게 수화된다. 과립외 폴리머의 신속한 수화는 약물의 선형 방출 프로파일로의 근접(approximation)에 도움이 되며 거의 100% 용해가 가능하게 하는 반면, 방출 지속기간을 연장시키고 서방형 제형이 자주 겪게 되는 버스트 효과(burst effect)를 감소시킨다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 상이한 용해 속도에 대해 폴리머를 선택함으로써 각 용도의 필요에 맞도록 선형 방출 속도가 맞추어질 수 있지만, 12 내지 24시간의 방출 시간이 가장 바람직하다.

과립내 폴리머는 API, 및 적어도 하나의 아미노산과 조합되어 과립을 형성한다. 과립내 폴리머는 다음 중 하나 이상일 수 있다: 폴리비닐 아세테이트, 갈락토만난 폴리사카라이드, 예로서 하이드록시프로필 구아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 셀룰로오스 에테르, 예로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 뿐만 아니라 본 발명의 교시와 일치하는 특성에 대해 관련 분야의 통상의 기술자에 의해 선택되는 기타 검 및 셀룰로오스 에테르. 하나의 구현양태로, 상기 과립내 폴리머가 갈락토만난 폴리사카라이드, 예로서 구아 검 (25℃ 수중 1% 용액에 대해 75 내지 6000 cps 범위의 점도와 10 내지 300 ㎛의 입자 크기를 갖는다)이다.

내부 영역 내의 과립내 폴리머는 제형 총 중량의 4% 내지 45%의 양으로 존재한다. 사용되는 특정 타입의 과립내 폴리머와 과립내 폴리머의 양은 약물 방출의 목적하는 속도, 폴리머의 점도, 목적하는 약물 부하량, 및 약물 용해도에 따라서 선택된다. 과립내 폴리머는 과립외 폴리머보다 덜 신속하게 수화된다. 두 폴리머 간의 수화 속도에서의 상대적인 차이는 과립내 폴리머의 점성이 더 작고 과립외 폴리머의 점성이 더 크도록 만든다. 시간이 경과함에 따라, 점도에서의 차이는 고체 제형의 연속적인 부식과 붕해에 기여하게 된다.

아미노산은 상기 구현양태에서 2개의 주된 이유로 유용하다. 첫째는, 아미노산은 폴리머의 점도를 결정하는 인자이다. 상기에 언급된 바와 같이, 과립외 폴리머와 과립내 폴리머 간의 시간 경과에 따른 점도에서의 차이는 코어의 연속적인 부식과 붕해에 기여하게 되어, 약물이 약 100% 방출되도록 한다. 과립에 아미노산을 사용하는 다른 중요한 측면은 아미노산의 하이드로파시가 약물의 용해도와 방출을 조절하도록 활용될 수 있다는 것이다.

따라서, 아미노산은 활성 화합물의 용해도 특성에 따라 하이드로파시 특성에 대해 선택된다. 화합물이 부족하게 수용성, 즉, 예를 들어, 난용성, 가용성이거나 United States Pharmacopeia에 의해 규정된 바와 같은, 더 높은 수준의 용해도를 갖는 경우, 친수성 성분과 소수성 성분 간에 상대적으로 대등한 균형을 갖는 아미노산, 즉, 중성이거나 균형잡혀있거나 중립(neutrality)에 밀접하거나, 상대적으로 친수성이 더 강한 아미노산이 이용된다.

예를 들어, 베라파밀 HCl과 같이 수용성 또는 난용성 이온화가능한 약물의 용해와 방출은 과립내에 아미노산 하나 이상을 포함시킴으로써 제어될 수 있다. 약물 방출 및 용해의 특정 이론에 대한 지지 없이도, 과립화 과정의 특성은 제제 성분이 분자 접촉하도록 하고, 과립화는 입자의 사용가능한 표면적을 감소시켜, 수화의 초기 속도를 감소시키는 방식으로 생각된다. 과립화된 제제에서, 아미노산 카르복실(COOH-) 기와 아미노 기(NH₂/NH₃₊)의 경우 폴리머 상의 하이드록실 기와 상호반응하기에 충분한 시간이 있으므로, 폴리머의 팽윤, 점도, 및 겔 특성이 중재되고, 이에 의해 팽윤 매개된 약물 확산에 대한 제어가 발휘되게 된다. 동시에, 아미노산 카르복실 기는 또한 2차 또는 3차 아민과 같은 약물 분자 상의 적합한 극성 치환체와 상호반응할 수 있다. 또한, 아미노산의 이온 특성에 의해 수용액에서 이들의 광범위한 수화가 일어나게 된다. 결과적으로, 아미노산은 부식을 촉진하지만, 수화 및 용해에 필수적인 물 흡수에 대해 폴리머 및 약물 둘 다와 경쟁하기도 한다.

그러나, 약간 가용성 내지 불용성인 활성 화합물을 포함하여 활성 화합물이 난용성보다 작은 가용성인 경우, 적어도 2종의 아미노산의 조합을 이용하는데, 이 중 하나는 강력한 소수성이고, 다른 하나는 상기 소수성 성분보다는 상대적으로 친수성이 더 큰, 즉, 약 중성이거나 강력한 친수성에 대해 균형잡인 것이다.

과립의 아미노산 성분은 임의의 약제학적으로 허용되는 α-아미노산 또는 β-아미노산, α- 또는 β-아미노산의 염, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 α-아미노산의 예로 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소-류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 및 글루타민이 있다. β-아미노산의 예로 β-알라닌이 있다.

내부 영역의 상기 구현양태에서 사용되는 타입의 아미노산은 친수성, 소수성, 친수성 또는 소수성 아미노산의 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 기재될 수 있다. 사용하기에 적합한 소수성 아미노산으로는 이소-류신, 페닐알라닌, 류신, 및 발린이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 글리신, 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 친수성 아미노산이 과립에 사용될 수 있다. 궁극적으로, 임의의 아미노산, 및 다른 아미노산과 임의의 아미노산과의 조합이 본 발명에 사용되어 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아미노산의 세부 목록과 각각의 하이드로파시에 대해서는 문헌(Albert L. Lehninger et al., Principles of Biochemistry 113 (2nd ed. Worth Publishers 1993))을 참조한다.

아미노산의 타입과 양은 목적하는 약물 부하량, 목적하는 약물 방출 속도, 및 약물의 용해도에 따라 선택할 수 있다. 제형 내 아미노산은 전형적으로 제형 총 중량의 4% 내지 45% 사이이다. 그러나, 아미노산의 양은 바람직하게는 전체 제형의 11 중량% 내지 29 중량% 사이이다.

과립은 선택적으로 코팅 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산의 다른 소수성 유도체와 블렌딩할 수 있다. 사용되는 코팅 물질의 양은 제형의 총 중량의 1%부터 3%까지 변화될 수 있다. 통상적으로, 마그네슘 스테아레이트를 예를 들어 유동 조제(flow aid)로 사용하여 가공이 용이하도록 하지만, 본 발명에서 마그네슘 스테아레이트는 코팅 물질의 소수성 특성으로 인하여 용해를 지연시키는 추가적인 이점을 갖는다. 그러므로, 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 제형의 용해도를 추가로 조절하고 과립으로부터 약물 방출을 추가로 지연시킬 수 있다.

기계적 특성을 향상시키고/시키거나 약물 방출 속도에 추가로 영향을 주기 위하여, 과립은 또한 관련 기술 분야에서 통상적인 것과 같은 불활성 약제학적 필러 및 바인더/과립화제를 소량 포함할 수 있다. 불활성 약제학적 필러의 예로는 락토오스, 슈크로오스, 말토오스, 말토덱스트린, 덱스트린, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 프럭토오스, 솔비톨, 2-및 3-칼슘 포스페이트가 있다. 과립화제/바인더의 예로 전분, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필- 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 폴리-비닐 피롤리돈, 아카시아검 트라가칸트 및 슈크로오스가 있다. 다른 적합한 필러가 또한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 약물의 물리적 및/또는 화학적 특성에 따라서, 습식 과립화 공법 (수성 또는 유기 과립화 유체를 사용) 또는 건식 과립화 공법 (예를 들면, 슬러깅(slugging) 또는 롤러 압축(roller compaction))이 이용될 수 있다.

약제학적 활성 화합물, 과립내 폴리머, 아미노산, 및 선택적으로 필러와 소수성 코팅 물질을 과립화한 후, 과립을 과립외 폴리머와 블렌딩하거나 과립외 폴리머 내에 분산시킨다.

과립외 폴리머는 다음 중 하나 이상일 수 있다: 폴리에틸렌 옥사이드, 갈락토만난 폴리사카라이드, 예로서 하이드록시프로필 구아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 아카시아 검, 트라가탄트 검, 카라야 검, 셀룰로오스 에테르, 예로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 뿐만 아니라 본 발명의 교시와 일치하는 특성에 대해 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택되는 기타 검과 셀룰로오스 에테르. 과립외 폴리머가 갈락토만난 폴리사카라이드, 예로서 구아 검 (25℃ 수중 1% 용액에 대해 75 내지 6000 cps 범위의 점도와 10 내지 300 ㎛의 입자 크기를 갖는다)일 수 있다. 상기 알려진 바와 같이, 과립외 폴리머는 신속하게 수화되어 과립내 폴리머에 비해 더 짧은 기간 내에 높은 수준의 점도를 성취해야 한다.

과립외 폴리머와 과립내 폴리머 간의 수화 속도에서의 차이는 3가지 원리에 의해 성취되는데, 이는 (1) 입자 크기에서의 차이를 기본으로 폴리머를 선택, (2) 분자량과 화학적 조성에서의 차이를 기본으로 폴리머를 선택, 및 (3) (1)과 (2)의 조합을 기본으로 폴리머를 선택함을 의미한다. 본 개시내용이 주로 입자 크기에서의 차이에 대해 선택된 폴리머에 촛점을 맞추고 있지만, 과립외 폴리머와는 상이한 분자량 및/또는 화학적 조성을 갖는 과립내 폴리머를 사용함으로써 본 발명의 결과를 성취할 수 있다. 예를 들어, 과립내 폴리머로서 폴리에틸렌 옥사이드와 과립외 폴리머로서 구아 검을 사용할 수 있다.

입자가 더 클수록 신속하게 분산되는 반면, 신속한 수화를 위해서는 더 미세한 입자가 이상적이기 때문에 입자 크기는 시판되는 구아 검의 다른 특징이다. 그러므로, 본 발명의 목적하는 결과를 성취하기 위하여, 다른 구현양태로, 과립외 폴리머용으로 더 미세한 입자를 사용하고 과립내 폴리머 입자용으로 덜 미세한 입자를 사용한다. "Supercol® Guar Gum, 1997" 라는 표제하의, HERCULES Incorporated의 브로셔에는 상이한 등급과 입자 크기를 갖는 구아 검의 전형적인 특성이 포함되어 있다. 사용될 수 있는, 다른 신속하게 수화되는 과립외 폴리머로 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 셀룰로오스 에테르 및 폴리사카라이드, 예로서 하이드록시프로필 구아, 펙틴, 아카시아 검 및 트라가칸트, 카라야 검, 전술한 폴리머의 혼합물 및 본 발명의 교시와 일치하는 특성에 대해 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택되는 임의의 다른 폴리머가 포함된다. 과립외 폴리머의 양과 타입은 목적하는 약물 부하량, 약물 방출 속도 및 약물 용해도에 따라서 선택된다. 약 4 내지 47% (정제의 총 중량에 의해) 범위의 과립외 폴리머가 실현가능한 것으로 밝혀졌지만, 약 15% 내지 47%의 범위가 특히 바람직하다.

치료량의 API, 예를 들면, 제형 총 중량의 약 75% 이하의 양이 내부 영역에 포함될 수 있다. 이런 약물 부하량을 갖는 내부 영역은 최소의 버스트 효과로, 또는 버스트 효과를 없애고 선형 방출 프로파일에 근접한다. 그러나, 통상의 기술자의 목적에 따라, 과립외 폴리머가 추가량의 약제학적 활성 화합물을 함유하여 더욱 신속한 약물 방출 또는 유도된 버스트 효과를 달성할 수 있을 뿐만 아니라 아미노산을 함유하여 상기 기재된 바와 같이, 약제학적 활성 화합물의 용해를 매개할 수 있다.

정제화된 서방형 경구 제형은 선택적으로, 관련 기술 분야에서 통상적인 폴리머, 가소제, 유백제, 및 색소로 코팅될 수 있다.

하나의 구현양태로, 본 개시내용의 고체 제형의 내부 영역이 (1) (a) 적어도 1종의 세로토닌 길항제; (b) 적어도 1종의 아미노산; 및 (c) 과립내 폴리머 (상기 과립내 폴리머는 전체 제형의 4 내지 45 중량%를 차지한다)를 포함하는 다수의 과립, (2) 상기 과립이 분산되어 있으며, 전체 제형의 4 내지 47 중량%를 차지하며 과립내 폴리머보다 더욱 신속하게 수화되는, 친수성 과립외 폴리머이고, 여기서 상기 아미노산은 적어도 1종의 세로토닌 길항제의 용해도 특성에 따라 하이드로파시 특성에 대해 선택되며 전체 제형의 11 내지 29 중량%를 차지한다. 하나의 구현양태로, 적어도 1종의 세로토닌 길항제가 수중에서 적어도 난용성일 때, 상기 아미노산은 소수성 성분과 친수성 성분 간에 상대적으로 대등한 균형을 가지거나 상대적으로 더욱 친수성이다. 하나의 구현양태로, 적어도 1종의 세로토닌 길항제가 수중에서 난용성보다 더 작을 때, 상기 아미노산은 적어도 2종의 아미노산의 조합으로, 이 중 하나는 중간정도 또는 강하게 소수성이고, 다른 하나는 상대적으로 더욱 친수성이다. 하나의 구현양태로, 상기 과립내 폴리머가 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 폴리비닐 아세테이트; 하이드록시프로필 구아, 구아 검, 로커스트 빈 검, 펙틴, 아카시아 검, 트라가칸트, 카라야 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 갈락토만난 폴리사카라이드, 또는 셀룰로오스 에테르. 하나의 구현양태로, 상기 아미노산이 a) α-아미노산, b) β-아미노산, c) α- 및 β-아미노산의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구현양태로, 상기 α-아미노산이 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소-류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 시스테인 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분이다. 하나의 구현양태로, 상기 α- 및 β-아미노산의 조합이 β-알라닌과, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소-류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴, 및 글루타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 α-아미노산 적어도 1종을 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 아미노산이 a) 소수성 성분과 친수성 성분 간에 상대적으로 대등한 균형을 갖는 균형잡인 아미노산 또는 상대적으로 친수성 더 큰 아미노산, 또는 b) (i) 균형잡힌 아미노산 또는 상대적으로 친수성이 더 큰 아미노산과 (ii) 소수성 아미노산의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구현양태로, 상기 균형잡힌 아미노산이 글리신을 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 내부 영역이 글리신과, 이소-류신, 발린, 및 페닐알라닌으로부터 선택되는 소수성 아미노산을 포함한다. 하나의 구현양태로, 복수의 과립이 소수성 코팅 물질과 블렌딩된다. 하나의 구현양태로, 상기 소수성 코팅 물질이 마그네슘 스테아레이트이다. 하나의 구현양태로, 상기 소수성 코팅 물질이 전체 투여량 중량의 1% 내지 3%이다.

상기 기재된 바와 같은 내부 영역은 미국 특허 제6,517,868호에 개시되어 있는 공법으로 제조될 수 있으며, 상기 특허에 개시되어 있는 교시에 대해서는 본원에서 참조로 포함된다.

제1 및 제2 코팅

본 개시내용의 서방형 바이모달 고체 제형의 제1 코팅 및 제2 코팅은 가공조제로서 작용하는 비-작용성 코팅이다. 상기 제1 코팅과 제2 코팅은 제형으로부터 API의 방출에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 및 제2 코팅이 친수성 물질을 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 친수성 물질이 하이프로멜로스이다. 하나의 구현양태로, 상기 하이프로멜로스가 Methocel E5이다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 및 제2 코팅이 코팅 첨가제 plasACRYL™, 글리세릴 모노스테아레이트와 트리에틸 시트레이트의 수성 에멀젼 (미국 펜실바이나주 노리스타운의 Emerson Resources, Inc.에 의해 개발됨)을 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 및 제2 코팅에 사용되는 plasACRYL™이 T20 등급이다. 하나의 구현양태로, plasACRYL™ T20이 접착예방제, 가소제 및 안정화제를 함유하는, 20% 수성 현탁액이다. 하이프로멜로스는 O-메틸화된 및 O-(2-하이드록시프로필화된) 기로 부분적으로 치환시킴으로써 형성된 pH 독립적인 비이온성 폴리머이다. 하이프로멜로스의 등급은 점도에 영향을 주는 치환 정도에 따라 변화될 수 있다. HPMC K4M Premium 은 3550 mPas의 점도를 나타내는 반면, HPMC E5 premium LV는 5 mPas의 점도를 갖는 낮은 점도 등급 폴리머이다. 하이프로멜로스는 냉수에 가용성이며 콜로이드상 점성 액체를 형성한다.

약물층 오버코트(overcoat)

본 개시내용의 서방형 고체 제형의 약물층 오버코트는 즉시 방출("IR") 약물층이다. 하나의 구현양태로, 상기 약물층 오버코트는 약 25% API의 버스트를 내기에 충분하도록 설계되며, 이는 고체 제형이 경구적으로 섭취될 때, 약 25% API가 위에서 방출되도록 한다. 하나의 구현양태로, 상기 약물층 오버코트, 또는 즉시 방출 약물층이 온단세트론 하이드로클로라이드, 하이프로멜로스 및 plasACRYL™을 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 IR 층에 사용되는 하이프로멜로스가 Methocel E5이다.

추가의 층들 - 장용성 코팅

하나의 구현양태로, 본 개시내용의 서방형 고체 제형이 장용성 코팅을 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 장용성 코팅층이 제1 코팅과 약물층 오버코트 사이에 위치한다. 하나의 구현양태로, 상기 장용성 코팅층이 EUDRAGIT® L30D-55이다. 하나의 구현양태로, 상기 장용성 코팅층이 EUDRAGIT® FS 30 D이다. 하나의 구현양태로, 상기 장용성 코팅층이 SURETERIC®이다.

다음 실시예는 관련 기술 분야의 통상의 기술자들에게 완전한 개시내용과 상기 기재된 발명을 만들고 사용하는 방법의 설명을 제공하기 위하여 제시되며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하고자 함이 아니고 또한 이들이 하기 실험 모두 또는 수행된 실험만을 대표하도록 함도 아니다. 사용되는 숫자 (예를 들면, 양, 온도 등)에 대해서 정확도를 기하기 위하여 노력하였으나 일부 실험적 오차와 편차가 고려되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량, 온도는 섭씨이며, 압력은 대기압이거나 대기압 근처이다.

실시예

실시예 1 - 18 mg 온단세트론 내부 코어의 제조

표 1. 온단세트론 내부 코어, 18 mg ; 아미노산 코어 ("AA 코어")

아미노산 제제 ("AA 코어")는 낮은 전단 습식 과립화법을 사용하여 제조하였다. Avicel® PH-102 미세결정 셀룰로오스, 온단세트론 HCl, 글리신 및 HPMC K15M을 1 cu ft V-블렌더에서 10분간 혼합하고, 배출시켜 20 메쉬 스크린이 장착되어 있는 Comil을 사용하여 덩어리를 분쇄하였다. 이어서 상기 프리-블렌드를 혼합하면서 상기 블렌드에 물을 첨가하여 Hobart D300에서 과립화하였다. 상기 물을 첨가한 후 상기 물질을 추가로 2분간 혼합하였다. 물질을 적절하게 과립화시키지만 과도하게 젖지 않도록 해야하므로 추가로 물을 첨가하지 않았다. 상기 습한 매스를 8 메쉬 스크린에 통과시킨 다음 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 18 메쉬 스크린이 있는 Comil을 사용하여 분쇄하고, 과립외 HPMC K100LV 및 윤활제와 블렌딩하였다. 최종 블렌드의 압축은 0.32" x 0.58" 변형된 타원형 도구를 사용하여 36-스테이션 Kikusui 프레스 상에서 수행하였다.

표 2. 온단세트론 내부 영역, 18 mg ; 전해질 코어 ("전해질 코어")

상기 전해질 제제("전해질 코어")는 블렌딩하고 압축시켜 제조하였다. 모든 물질들은 30 메쉬 핸드 스크린에 따로 통과시켜, V-블렌더에 충전하여 15분간 혼합하고 윤활시켰다. 압축은 0.28" x 0.50" 변형된 타원형 도구를 사용하여 36-스테이션 Kikusui 프레스 상에서 수행하였다.

실시예 2 - 제1 및 제2 밀봉 코팅; 선택적인 장용성 코팅

표 3. 밀봉 코트 제제 (서브 코팅과 탑 코트)

삭제

표 4. 장용성 코팅 제제

삭제

밀봉 코팅 용액은 Methocel E5를 물에 용해시킨 다음, PlasACRYL™를 첨가하여 제조하였다. 장용성 코팅 현탁액은 물, 트리에틸 시트레이트 및 PlasACRYL™를 혼합하여 제조하였다. EUDRAGIT® 분산액을 첨가하고; 상기 현탁액을 30분간 혼합한 다음 60 메쉬 스크린에 통과시켰다. 상기 활성 현탁액은 먼저 Methocel E5를 물에 용해시키고, 별도로 온단세트론을 물에 분산시켜 균질화시켜 제조하였다. 이어서, Methocel 용액을 상기 약물 현탁액에 첨가하고, PlasACRYL™을 첨가하였다.

실시예 3 - 약물층 오버코트

표 5. 약물층 코팅 제제

삭제

정제는 표 6 내지 8에 나열된 바와 같은 요구되는 코팅으로 코팅시켰다. 10분 마다 정제 50개의 중량을 측정하여 중량 증가량을 모니터하였다. 장비 유효성으로 인하여, 첫번째 배치 2개를 R&D 정제 피복기(O'Hara LabMX)를 사용하여 코팅시켰다. 세번째 배치는 cGMP 장비를 사용하여 제조하였으며 이는 CTM 제조용으로 사용될 것이다.

표 6. 코팅 파라미터; 제품 1

표 7. 코팅 파라미터; 제품 2

표 8. 코팅 파라미터; 제품 3

표 9. 전체적인 배치

실시예 4 - 용해 프로파일

표 10. 용해 (온단세트론 바이모달 방출 정제, 24 mg)

표 10은 도 1 및 도 2와 함께 제품 1, 2 및 3에 대한 용해 프로파일을 보여준다. 제품 1의 경우, 초기 25% 버스트, 이어서 24시간에 걸친 서방출이 있었다. 제품 2의 경우, 초기 25% 버스트, 이어서 24시간에 걸친 서방출이 있었다. 제품 3의 경우, 초기 25% 버스트가 있었으며, 이어서 산(acid) 중에서 방출이 떨어졌다.

실시예 5 - 온단세트론 내부 전해질 코어의 제조

온단세트론 HCl 정제 코어는 건식-블렌드와 직접적인 압축을 통하여 제조하였다. 제제 성분의 세부사항은 표 11 및 12에 표시되어 있다. 본 제제에 대한 용해 프로파일 (장용성 코팅과 6 mg 즉시 방출 약물 코팅을 추정함)은 도 3에 나타나 있다.

표 11. 온단세트론 전해질 11 - 정제 코어

표 12. 22. 5 mg 온단세트론 HCl 제제 11

실시예 6 - 용해 프로파일

GI 관을 통하여 밝혀진 수준에 근접하는, 1.2 내지 7.2의 pH 범위 내에서 생리학적으로 관련있는 매질을 사용하여 시험관내 용해를 수행하였다. 온단세트론 HCl API의 다양한 pH에서 용해도에서의 차이로 인하여, 수중에서의 API에 대해 생성된 보정 곡선보다는 흡수 최대값을 사용하여 용해 방출량을 계산하였다. 매질: pH 1.2, 4.5, 6.8, 7.2 및 초순수(diH₂O)에 대한 용해 시험 결과를 도 4에서 볼 수 있다.

실시예 7 - 고체 제형의 생체내 시험

단일 기관, 랜덤화, 실험실-맹검처리된, 4-기간, 4-순번, 교차 설계 연구를 건강한 남성 및 여성 개체에서 수행하였다. 다음과 같은 조사 제품을 공복상태에서 투여하였다:

시험 - 1: 1x 온단세트론 24 mg 바이모달 정제 (아미노산 코어)

시험 - 2: 1x 온단세트론 24 mg 바이모달 정제 (전해질 코어)

시험 - 3: 1x 온단세트론 24 mg 바이모달 정제 (장용성 코팅된 전해질 코어)

기준물질: 3x Zofran® 8 mg 정제 (일일 3회 투여되는 1 x 8 mg 정제, 8-시간 간격: 아침에, 밤새 공복 10-시간 지난 다음, 오후에, 그리고 저녁에)

상기 제품들을 28명의 건강한 남성 및 여성 개체에게 표 13에 따라서 투여하였다.

본 연구에 있어서 복용량의 선택

복용량은 일일 3회 투여시 시판되는 즉시-방출 제제(Zofran®)와 유사한 노출을 성취하도록 선택하였다.

각 개체에 대한 복용량의 선택 및 시기선택

개체는 아침에 약물 투여 전에 적어도 10시간 동안 밤새 공복상태로 만들었다.

시험 1-3

할당된 시험 제제의 단일 복용량을 대략 240 mL의 물과 함께 상온에서, 07:30에 분(minute)당 개체 한 명에게 경구적으로 투여하였다.

기준물질

할당된 기준물질 제제를 대략 240 mL의 물과 함께 상온에서, 07:30에 분당 개체 한 명에게 경구적으로 투여하였다 (일일 3회, 8-시간 간격). 후속 약물 투여는 오후 및 저녁에, 각각 15:30 및 23:30에 수행하였다.

공복상태는 아침 약물 투여 후 적어도 4시간 동안 지속하고, 이후 표준화된 점심을 제공하였다. 점심은 아침 약물 투여 후 5시간을 넘지 않게 완료하였다. 이후 식사는 모두 적절한 시간에 제공하였지만, 아침 약물 투여 후 9시간 전까지는 제공하지 않았다. 저녁은 아침 약물 투여 후 11시간 전에 제공하지 않도록 하였으며 아침 약물 투여 후 13시간을 넘지 않게 완료하였다. 또한, 저녁 간식도 아침 약물 투여 후 13시간을 넘지 않게 완료하였다. 물은 투약 1시간 전까지 및 각각의 약물 투여 후 1시간 경과 후 시작하여 원하는 만큼 마시도록 하였다.

평가된 효능 및 안전성 측정과 플로우 챠트

약동학적 평가

약동학적 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 아침 약물 투여 전 및 투여 후 32시간 까지 수집하였다 (연속적인 샘플 채취). 본 연구의 직접적인 측정은 온단세트론의 혈중농도이다. 이들 농도는 본 연구 중 채취한 혈액 샘플로부터 유래하는 혈장을 분석하여 수득하였다. 개체 당 수집한 혈액의 총 용적 (남성의 경우 639 mL이고 여성의 경우 653 mL)은 약물의 약동학 프로파일 및 생물학적 동등성(bioequivalence) 평가에 있어서 무시할 수 있거나 영향을 주지 않는 것으로 판단된다. 또한, 개체의 안전성에 대한 영향도 무시할 정도인 것으로 판단된다.

약물 농도 측정

시험 1-3 (21개의 혈액 샘플)

각 기간의 첫번째 혈액 샘플, 즉, 블랭크 혈장 샘플은 약물 투여 전에 수집하는 한편, 다른 것들은 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 20, 24 및 32 시간에 6 mL의 시험관 (K₂ EDTA Vacutainers)에 수집하였다.

기준물질 (33개의 혈액 샘플)

각 기간의 첫번째 혈액 샘플, 즉, 블랭크 혈장 샘플은 아침 약물 투여 전에 수집하는 한편, 다른 것들은 아침 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 8.25, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 12, 14, 16, 16.25, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 20, 22, 24, 28 및 32 시간에 6 mL의 시험관 (K₂ EDTA Vacutainers)에 수집하였다. 8-시간 및 16-시간에서의 샘플은 약물 투여(오후 및 저녁 투여) 전 5분내에 수집하였다.

온단세트론 - 시험-1 대 기준물질

시험-1과 기준물질 간의 비교에 26명의 개체를 포함시켰다. 비교 생체이용율에 대한 약동학적 파라미터와 표준에 대한 요약이 표 14와 15에 제시되어 있다. 시험-1 및 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일이 도 5에 제시되는 한편, ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시된다.

표 14. 주요 연구 결과의 요약 - 온단세트론 - 시험-1 대 기준물질

삭제

표 15. 생물학적 동등성에 대한 표준과 결과의 비교 - 온단세트론 - 시험-1 대 기준물질

삭제

이들 파라미터의 통계학적 분석에 포함되는 개체의 수는 시험-1의 경우 n=24이고 기준물질의 경우 n=26이었다. 평균 C_max는 시험-1 및 기준물질 제제에 대해서 각각 50.669 ng/mL 및 50.731 ng/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-1 대 기준물질 C_max비율은 99.05% (90%CI: 92.89 내지 105.62%)였다. 따라서, 이 결과는 시험-1 대 기준물질 제제의 상대적인 C_max 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 중앙값 T_max는 시험-1 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 3.50 및 17.50 시간이었다. 평균 AUC_T는 시험-1 및 기준물질 제제에 대해서 각각 659.098 ng·h/mL 및 854.517 ng·h/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-1 대 기준물질 AUC_T 비율은 77.54% (90%CI: 73.60 내지 81.68%)였다. 따라서, 이 결과는 시험-1 대 기준물질 제제의 상대적인 AUC_T 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 평균 K_e1은 시험-1 제제의 경우 0.0671/시간이고 기준물질 제제의 경우 0.1391/시간이었다. 평균 T_½el 값은 시험-1 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 11.72 및 5.40 시간이었다. 평균 AUC_∞는 시험-1 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 795.397 ng·h/mL 및 946.030 ng·h/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-1 대 기준물질 AUC_∞ 비율은 83.95% (90%CI: 78.46 내지 89.82%)였다. 이 결과는 시험-1 대 기준물질 제제의 상대적인 AUC_∞ 기하 LS평균의 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 평균 AUC_T 나누기 AUC_∞ 각 비율(AUC_T _/∞)은 시험-1 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 84.61% 및 92.07%였다.

온단세트론 - 시험-2 대 기준물질

시험-2와 기준물질 간의 비교에 26명의 개체를 포함시켰다. 비교 생체이용율에 대한 약동학적 파라미터와 표준에 대한 요약이 표 16과 17에 제시되어 있다. 시험-2 및 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일이 도 5에 제시되는 한편, ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시된다.

표 16. 주요 연구 결과의 요약 - 온단세트론 - 시험-2 대 기준물질

삭제

표 17. 생물학적 동등성에 대한 표준과 결과의 비교 - 온단세트론 - 시험-2 대 기준물질

삭제

평균 C_max는 시험-2 및 기준물질 제제에 대해서 각각 55.718 ng/mL 및 50.731 ng/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-2 대 기준물질 C_max비율은 110.93% (90%CI: 104.03 내지 118.30%)였다. 따라서, 이 결과는 시험-2 대 기준물질 제제의 상대적인 C_max 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 중앙값 T_max는 시험-2 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 4.00 및 17.50 시간이었다. 평균 AUC_T는 시험-2 및 기준물질 제제에 대해서 각각 730.199 ng·h/mL 및 854.517 ng·h/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-2 대 기준물질 AUC_T 비율은 86.79% (90%CI: 82.38 내지 91.43%)였다. 따라서, 이 결과는 시험-2 대 기준물질 제제의 상대적인 AUC_T 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 평균 K_e1은 시험-2 제제의 경우 0.0676/시간이고 기준물질 제제의 경우 0.1391/시간이었다. 평균 T_½el 값은 시험-2 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 10.84 및 5.40 시간이었다. 평균 AUC_∞는 시험-2 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 847.660 ng·h/mL 및 946.030 ng·h/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-2 대 기준물질 AUC_∞ 비율은 91.38% (90%CI: 85.57 내지 97.58%)였다. 이 결과는 시험-2 대 기준물질 제제의 상대적인 AUC_∞ 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 평균 AUC_T 나누기 AUC_∞ 각 비율(AUC_T _/∞)은 시험-2 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 87.44% 및 92.07%였다.

온단세트론 - 시험-3 대 기준물질

시험-3과 기준물질 간의 비교에 25명의 관찰자를 포함시켰다. 비교 생체이용율에 대한 약동학적 파라미터와 표준에 대한 요약이 표 18과 19에 제시되어 있다. 시험-3 및 기준물질 제품의 투여로부터 유래하는, 평균 측정된 혈중농도 대 시간 프로파일이 도 5에 제시되는 한편, ln-변환된 평균 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시된다.

표 18. 주요 연구 결과의 요약 - 온단세트론 - 시험-3 대 기준물질

삭제

표 19. 생물학적 동등성에 대한 표준과 결과의 비교 - 온단세트론 - 시험-3 대 기준물질

삭제

이들 파라미터의 통계학적 분석에 포함되는 개체의 수는 시험-3의 경우 n=23이고 기준물질의 경우 n=26이었다. 평균 C_max는 시험-3 및 기준물질 제제에 대해서 각각 32.958 ng/mL 및 50.731 ng/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-3 대 기준물질 C_max비율은 65.67% (90%CI: 61.54 내지 70.09%)였다. 따라서, 이 결과는 시험-3 대 기준물질 제제의 상대적인 C_max 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 중앙값 T_max는 시험-3 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 5.00 및 17.50 시간이었다. 평균 AUC_T는 시험-3 및 기준물질 제제에 대해서 각각 646.611 ng·h/mL 및 854.517 ng·h/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-3 대 기준물질 AUC_T 비율은 76.47% (90%CI: 72.54 내지 80.61%)였다. 따라서, 이 결과는 시험-3 대 기준물질 제제의 상대적인 AUC_T 기하 LS평균의 비율과 대응하는 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위를 벗어나 있음을 증명한다. 평균 K_e1은 시험-3 제제의 경우 0.0640/시간이고 기준물질 제제의 경우 0.1391/시간이었다. 평균 T_½el 값은 시험-3 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 12.73 및 5.40 시간이었다. 평균 AUC_∞는 시험-3 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 830.321 ng·h/mL 및 946.030 ng·h/mL이었다. 기하 LS평균의 시험-3 대 기준물질 AUC_∞ 비율은 88.38% (90%CI: 82.53 내지 94.65%)였다. 이 결과는 시험-3 대 기준물질 제제의 상대적인 AUC_∞ 기하 LS평균의 비율과 90% 신뢰구간은 미리-명시된 80.00 내지 125.00% 범위 내에 있음을 증명한다. 평균 AUC_T 나누기 AUC_∞ 각 비율(AUC_T _/∞)은 시험-3 및 기준물질 제제에 대해서, 각각 80.15% 및 92.07%였다.

실시예 8 - 고체 제형의 3-Arm 교차 비교 생체이용율 연구

건강한 남성 및 여성 지원자/공복 상태에서 본 발명의 고체 제형을 일일 1회 5일간 투여 대 온단세트론 8 mg 즉시-방출 정제를 일일 2회씩 2일간 투여 대 온단세트론 24 mg 즉시-방출 정제의 단일 투여의 3-arm 교차 비교 생체이용율 연구

목적:

본 연구의 주요 목적은 상업적으로 입수가능한 온단세트론 8 mg 즉시 방출 정제(일일 2회 2일간 투여되는 Zofran® 8 mg 요법과 3개의 Zofran® 8 mg 정제fmf 함께 취하여 투여되는 단일 투여의 Zofran® 24 mg 요법)의 2종의 FDA 승인된 요법과 본 발명의 온단세트론 24 mg 서방형 정제인 시험 제품 (일일 1회 투여된다) 간의 상대적인 생체이용율 및 최고농도와 최저(trough) 농도를 비교하기 위함이다.

본 연구의 두번째 목적은 다음:

1. 공복 상태에서, 5개의 연속적인 일일 투여량에 대해서 시험 제품을 투여한 후 혈장 내 온단세트론의 축적량을 평가하기 위함

2. 건강한 지원자에서 상기 서방형 제형의 안전성과 내약성을 평가하기 위함이다.

방법론:

단일 기관, 랜덤화된, 공개실험(open-label), 3개-기간, 3개-순번, 교차 설계.

개체의 수(계획되고 분석된):

포함하기로 계획된 수: 18

포함된 수: 18

탈락자: 0

분석된 수: 18

약동학적 및 통계적 분석에 고려된 수: 18

안전성 분석에 고려된 수: 18

포함된 사람의 진단 및 주요 기준(Main Criteria):

비-흡연자 또는 이전-흡연자이며, 적어도 18세 이상의, 체질량지수가 18.50보다 크거나 등가이고 30.00 kg/㎡ 이하인 남성 및 여성 지원자를 본 연구에 포함시켰다. 개체들은 병력, 완전한 신체검사 (활력징후 포함), 12-lead 심전도검사(ECG) 및 음성 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 및 C형 간염 시험 뿐만 아니라 알코올, 코티닌의 음성 약물 요 선별검사 및 약물 남용을 포함한, 통상적인 임상실 테스트(일반적인 생화학, 혈액학, 소변검사) 및 음성 베타 인간 융모막 고나도트로핀(HCG) 정성적 혈청 임신 테스트 (여성 개체의 경우)에 의해 측정한 바, 양호한 건강 상태에 있었다.

시험 제품, 투여량 및 투여 방식:

명칭: 온단세트론

제형/투여 경로: 본 발명의 바이모달 정제 (전해질 CDT 코어)/경구적("시험 제품")

처치-1에 대한 요법: 단일 24 mg 투여 (1 x 24 mg) 5일 연속해서 일일 1회

기준물질 제품, 투여량 및 투여 방식:

명칭: Zofran®

제형/투여 경로: 정제/경구적

처치-2에 대한 요법: 단일 8 mg 투여 (1 x 8 mg) 제1일 차에는 8-시간 간격으로, 제2일 차에는 12-시간 간격으로 일일 2회

처치-3에 대한 요법: 단일 24 mg 투여 (3 x 8 mg)

처치:

처치-1: 5일 연속해서 일일 1회 투여되는 시험

처치-2: 제1일 차에는 8-시간 간격으로, 제2일 차에는 12-시간 간격으로, 일일 2회 투여되는 기준물질

처치-3: 3개의 기준물질 정제를 함께 취하여 투여되는 단일 24 mg 투여

처치 기간:

기간 1: 2013/08/08 에서 2013/08/12 (처치-1)

기간 1: 2013/08/08 에서 2013/08/09 (처치-2)

기간 1: 2013/08/08 (처치-3)

기간 2: 2013/08/17 에서 2013/08/21 (처치-1)

기간 2: 2013/08/17 에서 2013/08/18 (처치-2)

기간 2: 2013/08/17 (처치-3)

기간 3: 2013/08/26 에서 2013/08/30 (처치-1)

기간 3: 2013/08/26 에서 2013/08/27 (처치-2)

기간 3: 2013/08/26 (처치-3)

처치의 지속기간:

처치-1: 단일 24 mg 투여량의 온단세트론 (1 x 24 mg 바이모달 정제 (전해질 CDT 코어))("시험 제품")을 5일간 연속해서 아침에 일일 1회 경구적으로 투여한 다음 10-시간 밤새 공복시켰다.

처치-2: 단일 8 mg 투여량의 Zofran® (1 x 8 mg 정제)를 연속해서 2일간, 제1일 차에는 8-시간 간격으로, 제2일 차에는 12-시간 간격으로 일일 2회 경구 투여하였다 (각각의 날의 아침에 제1 투여량을 이어서 10-시간 밤새 공복시키고, 오후(제1일) 또는 저녁(제2일)에 두번째 투여량)(총 4번의 약물 투여).

처치-3: 단일 24 mg 투여량의 Zofran® (3 x 8 mg 정제)을 경구 투여한 다음 10-시간 밤새 공복시켰다.

각 연구 기간의 첫번째 약물 투여 사이의 워시아웃(wash-out) 기간은 9 역일(calendar days)로 정했다.

채혈 시점:

연구 중, 총 98개의 혈액 샘플을 다음과 같이 수집하였다:

처치-1: 투여 제1일 및 제2일에, 1일 13개의 혈액 샘플을 수집하였다. 첫번째 혈액 샘플은 약물 투여 전 (5분 내에) 수집하는 한편 다른 것들은 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 20 시간에 수집하였다.

투여 제3일 및 제4일에, 1일 8개의 혈액 샘플을 수집하였으며, 첫번째 혈액 샘플은 약물 투여 전 (5분 내에) 수집하는 한편 다른 것들은 약물 투여 후 2, 4, 6, 8, 10, 14 및 18 시간에 수집하였다.

투여 제5일에, 10개의 혈액 샘플을 수집하였으며, 첫번째 혈액 샘플은 약물 투여 전 (5분 내에) 수집하는 한편 다른 것들은 약물 투여 후 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 24 및 48 시간에 수집하였다.

본 처치의 경우 개체당 총 52개의 샘플.

처치-2: 투여 제1일에, 15개의 혈액 샘플을 수집하였다. 첫번째 혈액 샘플은 아침 약물 투여 전 (5분 내에) 수집하는 한편 다른 것들은 아침 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 및 20 시간에 수집하였다. 8-시간 혈액 샘플은 오후 투여 전 5분 내에 수집하였다.

투여 제2일에, 17개의 혈액 샘플을 수집하였다. 첫번째 혈액 샘플은 아침 약물 투여 전 (5분 내에) 수집하는 한편 다른 것들은 아침 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 24 및 48 시간에 수집하였다. 12-시간 혈액 샘플은 저녁 투여 전에 5분 내에 수집하였다.

본 처치의 경우 개체당 총 32개의 샘플

처치-3: 투여 제1일에, 14개의 혈액 샘플을 수집하였다. 첫번째 혈액 샘플은 약물 투여 전 (5분 내에) 수집하는 한편 다른 것들은 약물 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 및 48 시간에 수집하였다.

평가 기준

분석 방법:

분석물: 인간 혈장 중의 온단세트론

방법: MS/MS 검출에 의한 HPLC

검정 범위: 0.500 ng/mL 내지 300.000 ng/mL

안전성:

안전성은 이상반응(adverse events), 표준 실험실 평가, 활력 징후, ECG 및 신체검사의 평가를 통하여 평가하였다.

약동학적 파라미터의 수학적 모델 및 통계학적 방법

로그-선형 종료 단계 추정에 의한 비-구획적 방법을 사용하여 주요 흡수 및 배치 파라미터. 곡선 아래 면적을 추산하기 위한 사다리꼴 공식, 측정 계수를 최대화를 기본으로 하는 종료 단계 추산. 본 연구에 있어서 흥미있는 약동학적 파라미터는 각 투여일에 대한 C_max, 각 투여일에 대한 AUC₀ _-24, 각 투여일에 대한 C_min 및각 투여일에 대한 C₂₄ 였다. 각 투여일에 대한 T_max, AUC_T, AUC_∞, AUC_T _/∞, K_el 및 T_½el을 포함한 다른 파라미터도 계산하였다.

파라미터의 랜덤 ANOVA 모델을 기본으로 모든 약동학적 파라미터의 통계학적 분석. ln-변환된 약동학적 파라미터로부터 수득한 기하 LS평균 비율의 양측 90% 신뢰구간.

시험 제품을 사용한 처치 중, 제2일차에서 5일차의 C_max와 AUC₀ _-24를 제1일차의 C_max와 AUC₀ _-24를 비교하여 반복된 투여에 따른 축적량을 평가하였다. 시험 제제의 축적량은 ln-변환된 C_max와 AUC₀ _-24를 사용하여 평가하였다. 분산(ANOVA) 모델의 분석은 고정 효과로서 일수(day)와 랜덤 효과로서 개체와 피팅시켰다.

처치 비교를 위한 ANOVA 모델:

- 고정 인자: 순번, 기간, 처치

- 랜덤 인자: 개체 (순번 내에 포함된 개체)

축적량에 대한 ANOVA :

- 고정 인자: 일수(day)

- 랜덤 인자: 개체

비교 생체이용율에 대한 표준:

시험 제제를 투여한 후 시간이 경과함에 따른 온단세트론의 농도를 기준물질 요법으로 투여한 후의 것들과 비교하였다. 단일 24 mg 투여의 즉시 방출 온단세트론이 고도로 구토를 일으키는 암 화학요법으로부터의 구역 및 구토를 예방하는데 효과적인 것으로 판단되었으며, 일일 2회 8 mg 투여는 중간 정도로 구토를 일으키는 화학요법에 대해 효과적인 것으로 판단되었다. 따라서, 시험 제품을 투여한 후 온단세트론의 농도가 연구된 초기 24-시간 기간에 걸쳐 대부분의 시점에서 기준물질 요법 중 하나 또는 둘 다를 투여한 후의 것과 유사하거나 더 높은 것으로 밝혀졌을 경우, 시험 제품은 적어도, 중간 정도로 구토를 일으키는 암 화학요법 용으로 현존하는 요법을 사용한 처치만큼 효과적인 것이라고 결론지을 수 있다.

안전성:

기술통계학.

결과의 요약

안전성 결과:

본 연구에 포함된 18명의 개체 중 9명(50.0%)은 총 28개의 이상반응을 경험하였다. 연구 중에 보고된 상기 28개의 이상반응은 모두 중증도에 있어서 약했다. 하기 표에는 중증도와 인과성에 의해 분류된 처치에 의한 이상반응의 개수가 제시되어 있다:

표 20. 이상반응을 경험한 환자의 수

삭제

6명의 개체(33.3%)는 처치-1의 투여 후 12개의 이상반응 (2개의 상이한 시스템 기관분류와 7개의 상이한 선호되는 기간(Preferred Term)을 보고하였으며, 5명의 개체(27.8%)는 처치-2의 투여 후 7개의 이상반응 (3개의 상이한 시스템 기관분류와 5개의 상이한 선호되는 기간을 보고하였고 6명의 개체(33.3%)는 처치-3의 투여 후 9개의 이상반응 (4개의 상이한 시스템 기관분류와 7개의 상이한 선호되는 기간을 보고하였다. 상기 연구 중에 적어도 1개의 이상반응을 경험한 개체의 수는 3가지 처치 모두에 있어서 유사하였다.

임의의 처치 조건으로 처리된 개체 2명 이상이 경험한 이상반응 (처치-1, 처치-2, 처치-3)은 비정상적인 대변(2,0,0), 변비(2,0,1), 혈관 천자부위 혈종(2,3,2), 혈관 천자부위 통증(0,1,1), 두통(0,1,1) 및 경면(0,1,1)이었다. 또한, 임의의 처치 조건으로 처리된 개체 2명 이상이 경험한 관련된 이상반응 (처치-1, 처치-2, 처치-3)은 변비(2,0,1), 두통(0,1,1) 및 경면(0,1,1)이었다.

본 연구 중에 심각한 이상반응이나 사망은 보고되지 않았다. 또한, 본 연구 중에 임상적으로 유의한 실험실 평가, 활력 징후, ECGs 또는 신체검사는 관찰되지 않았다.

1차 투여 후 의약을 사용할 필요가 있는 이상반응은 없었다.

안전성 이유로 본 연구에서 제외되는 개체는 한 명도 없었다.

약동학적 결과:

처치 비교:

각 처치의 주요 약동학적 파라미터(C_min, C_max, C₂₄ 및 AUC₀ _- ₂₄)를 각각의 투여일에 측정하였다. 시험 제품의 처음 2일의 투여와 Zofran 8 mg 일일 2회의 2일 투여 간의 비교를 수행할 뿐만 아니라 시험 제품의 최초 투여일과 Zofran 24 mg의 투여 간의 비교를 수행하였다. 이들 비교 결과에 대한 요약이 도 7 내지 13과 표 21 내지 24에 제시된다.

표 21. 시험 제품의 투여 후 약동학적 파라미터

표 22. Zofran 8 mg 일일 2회(bid) 투여 후 약동학적 파라미터

표 23. Zofran 24 mg x 1의 투여 후 약동학적 파라미터

표 24. 처치 비교 (계속)

삭제

농도 비교:

시험 제품을 투여한 후 선택된 시점에서 온단세트론의 농도를 Zofran 8 mg bid 및 Zofran 24 mg x 1을 투여한 후의 것들과 비교하였다. 제1일의 경우 투여 후 10, 12, 14 및 16 시간 및 제2일의 경우 투여 후 20 시간에서 시험 제품으로 성취한 측정 농도를 다른 처치의 투여로 성취한 온단세트론의 각각의 측정 농도와 비교하였다. 이들 비교의 결과에 대한 요약이 하기 표에 제시되어 있다.

표 25. 시험 제품의 투여 후 농도

N/AP: 적용할 수 없음

표 26. Zofran 8 mg bid 투여 후 농도

표 27. Zofran 24 mg x 1 투여 후 농도

표 28. 투여 후 농도 비교

삭제

축적량 평가:

시험 제품을 여러 번 투여한 후 온단세트론의 축적량을 평가하기 위하여, 5일 연속 투여에 대해 C_max 및 AUC₀ _-24를 측정하고 제1일 차에 시험 제품의 단일 투여량 투여와 비교하였다. 결과에 대한 요약이 하기 표에 제시되어 있다.

표 29. 시험 제품의 축적량 평가 - C _max

삭제

표 30. 시험 제품의 축적량 평가 - AUC ₀ _-24

삭제

약동학적 논의:

처치 비교:

- 시험 제품 대 Zofran 8 mg bid:

본원에 제시된 결과는 24시간에 걸친 C_min 및 C_max 뿐만 아니라 AUC₀ _-24는 Zofran 8 mg bid의 투여의 처음 2일과 비교하여 시험 제품의 처음 2일의 투여 중에 더 높았음을 보여준다.

C₂₄는 처치 최초일의 경우 시험 제품의 투여일 때 더 높은 것으로 밝혀졌으며 처치 이튿날의 경우 시험 제품과 Zofran 8 mg bid 간에 비슷한 수준인 것으로 밝혀졌다.

- 시험 제품 대 Zofran 24 mg x 1:

C_min 과 C_max는 또한 Zofran 24 mg x 1의 투여와 비교하여 시험 제품의 투여 첫째날의 경우 더 높았다.

그러나, 시험 제품의 투여로 성취한 C_max 와 AUC₀ _-24는 Zofran 24 mg x 1의 투여로 성취한 C_max 와 AUC₀ _- ₂₄ 보다 약 60% (38%의 비율) 및 40% (59%의 비율) 더 낮았다.

농도 비교:

- 시험 제품 대 Zofran 8 mg bid:

초기 투여 후 3 내지 8시간 경과 후 측정한 농도는 시험 제품의 투여 후가 더 높았다. 10시간 및 12시간에서의 농도는 처치 최초일의 경우 시험 제품의 투여일 때 더 낮은 것으로 밝혀졌으며; 후속 농도는 최초일 때 두 그룹간에 유사했다.

제2일 차에 두번째 투여량을 늦게 투여했기 때문에, Zofran 8 mg bid에 대한 농도 곡선의 형태가 최초일 때와 약간 상이했지만, 전체적인 결과는 유사했다.

- 시험 제품 대 Zofran 24 mg x 1:

10시간 경과 후 측정한 농도는 시험 제품의 투여 후 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 12시간 및 16시간에 측정한 농도는 두 처치 간에 비슷한 수준이고 20시간 및 24시간에서는 시험 제품의 경우가 더 높은 것으로 밝혀졌다.

축적량 평가

C_max에 대해 수행된 축적량 평가로 제1일과 제2일 사이에 처음 15% 증가한 것으로 증명되었으며 또한 시험 제품의 다회 투여 후 온단세트론의 축적량을 표시하는, 3일에서 5일까지의 LS 평균의 차이의 역변환을 기본으로 하는 비율 산정의 균일한 증가 (제1일에 관측된 C_max의 118 내지 125%)가 증명되었다. 제3일 및 제4일에 대한 AUC₀ _-24의 경우 유사한 증가가 관측되었으며 (제1일에 관측된 AUC₀ _-24의 125 내지 131%), 이어서 제1일과 제2일 사이에는 22% 증가가 관측되었다.

AUC₀ _-24에 대한 LS 평균의 차이의 역변환을 기본으로 하는 비율 산정은 제4일(131%)과 제5일(132%)의 경우 유사했는데 이는 시험 제품의 반복되는 일일 투여의 제4일과 제5일 사이에 일정한 상태에 도달했음을 나타낸다.

결론:

비교 생체이용율 :

본원에 제시된 상기 결과는 시험 제품의 생체이용율이, 중간 정도로 구토를 일으키는 화학요법으로 인한 구역 및 구토 예방용으로 승인된 요법인, Zofran 8 mg bid의 것보다 떨어지지 않음을 증명한다.

본 비교에 있어서 키 포인트:

● 시험 제품의 기하 평균 AUC₀ _-24는 투여 제1일에 Zofran 8 mg bid의 것보다 19% 더 높았으며, 제2일에는 33% 더 높았다 (90% Cl 24-43%).

● 시험 제품의 기하 평균 C_max는 투여 제1일에 Zofran 8 mg bid의 것보다 18% 더 높았으며, 제2일에는 38% 더 높았다 (90% Cl 30-47%).

● 시험 제품의 C₂₄와 C_min는 둘 다 Zofran 8 mg bid 및 Zofran 24 mg x 1의 것들보다 더 높았다.

● 온단세트론 농도는 시험 제품의 투여 후가 Zofran 8 mg 투여 후일 때와, 제1일의 최초 투여 후 10시간 및 12시간과 제2일의 14-20시간을 제외하고 모든 시점에서 유사하거나 더 높았다.

○ 제1일 투여 후 10시간 및 12시간에는, 시험 제품 투여 후의 농도가 Zofran 8 mg의 최초 투여 후 8시간의 최저 온단세트론 농도보다 107% 및 72% 높았다.

○ 제2일 최초 투여 후 14-20시간에는, 시험 제품 투여 후의 온단세트론 농도가 Zofran 8 mg의 최초 투여 후 12시간의 최저 온단세트론 농도보다 47-159% 높았다.

● 또한, 시험 제품 투여 후 12시간 부터 온단세트론의 농도는, 고도로 구토를 일으키는 화학요법에 대해 승인된 요법인, Zofran 24 mg x 1 투여 후의 수준과 유사하거나 이보다 높았다.

시험 제품 투여 후 온단세트론의 혈중농도는 시험된 대부분의 시점에서 일일 2회 Zofran 8 mg을 투여한 후의 혈중농도와 유사하거나 더 높으며, 다른 시점에서의 농도는 Zofran 8 mg 일일 2회의 기준 물질 요법에 대한 최초 투여 후 8시간 또는 12시간(각각 제1 및 2일)에서의 최소혈중농도보다 상당히 더 높다. 따라서, 시험 제품의 효과는 적어도 Zofran 8 mg 일일 2회의 효과만큼 좋다는 결론이 타당하다.

축적량 평가:

공복 상태에서 5일간 연속해서 시험 제품을 일일 1회 투여하여 인간 혈장 중 온단세트론의 축적량을 확인하였다. 제2일에서 제5일 까지 최대 혈중농도가 15%에서 25%까지 증가하였다. 최초 15% 증가한 다음, 최대 농도가 대략 3% 증가되는 것이 각각의 후속 투여일에 관측되었다. AUC₀ _-24는 제2일에서 제4일까지 22%에서 31%까지 증가하였으며 이어서 제5일에 32%로 안정화되었는데 이는 일정 상태 상황에 도달하였음을 나타낸다.

시험 제품의 안전성 및 내약성 :

본원에 제시되는 결과는 연속 5일간 시험 제품의 일일 1회 투여가 본 연구에 포함된 개체에서 안전하고 개체가 잘 견딜 수 있음을 나타낸다. 또한, 적어도 하나의 이상반응을 경험한 개체의 수는 모든 처치 그룹 간에 비슷하였으며 본 연구 중에 보고된 28개의 이상반응은 모두 중증도에 있어서 약하였고, 이는 서방출 제제인 시험 제품의 안전성과 내약성이 다른 처치의 안전성 프로파일과 유사했음을 증명하는 것이다.

반복된 투여에 따라 약물이 일부 축적됨에도 불구하고, 이로 인한 어떠한 안전성 문제가 일어났다는 표시는 없었다. 특히, 약한 QTc 연장의 발생율은 시험 제품의 5일 투여 후의 것보다 즉시 방출 Zofran 단일 24 mg 투여 후가 더 높았다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 제1 구토억제 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 매트릭스로 이루어진 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 및 여기에 분산되어 있는 제2 양의 제2 구토억제 약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 약물층을 포함하는 경구용 고체 제형으로, 상기 약물층은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 제2 양의 제2 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있고, 상기 고체 제형은 최소 16시간의 기간에 걸쳐서 제1 양의 제1 구토억제 약물과 제2 양의 제2 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있는 경구용 고체 제형이 개시되어 있다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형이 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있는 장용성 코팅을 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형이 상기 즉시 방출 약물층을 둘러싸고 있는 제2 밀봉 코트를 추가로 포함하며, 이때, 상기 제2 밀봉 코트는 비이온성 폴리머로 이루어져 있다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 밀봉 코트가 plasACRYL™과 같은 코팅 첨가제를 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어 중의 염이 매트릭스 내에 매트릭스의 50 내지 100 중량% 범위의 농도로 분산되어 있다. 하나의 구현양태로, 상기 고체 제형이 수성 매질에 노출 시, 상기 염이 매트릭스의 주변 주위의 경화된 경계면을 유발하고, 수성 매질이 매트릭스로 침투함에 따라 상기 경계면은 연속해서 이의 중앙쪽으로 안쪽으로 진행하여, 경화된 경계면이 매트릭스 내의 구토억제 약물이 정제로부터 방출되는 속도를 제한한다. 하나의 양태로, 상기 경구용 고체 제형이 20시간의 최소 기간에 걸쳐서 제1 양의 구토억제 약물과 제2 양의 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형이 24시간의 최소 기간에 걸쳐서 제1 양의 구토억제 약물과 제2 양의 구토억제 약물을 방출시키기에 충분하도록 설계되어 있다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 구토억제 약물과 제2 구토억제 약물이 동일한 약물이다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 구토억제 약물과 제2 구토억제 약물이 각각 온단세트론이거나 이의 등가량의 온단세트론 염이다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 하이프로멜로스, 18 mg의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염, 및 나트륨 시트레이트 무수물을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스를 포함하는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스와 6 mg의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하고, 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 온단세트론을 방출시키기에 충분한 즉시 방출 약물층을 포함하는 경구용 고체 제형으로, 상기 제형 중의 온단세트론의 총량은 24시간에 걸쳐서 방출되는, 경구용 고체 제형이 개시된다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형이 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있는 장용성 코팅을 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형이 상기 즉시 방출 약물층을 둘러싸고 있는 제2 밀봉 코트를 추가로 포함하며, 이때, 상기 제2 밀봉 코트는 비이온성 폴리머로 이루어져 있다. 하나의 구현양태로, 상기 제1 밀봉 코트가 plasACRYL™과 같은 코팅 첨가제를 추가로 포함한다. 하나의 구현양태로, 상기 코어 중의 나트륨 시트레이트 무수물이 하이프로멜로스 내에 하이프로멜로스의 50 내지 100 중량% 범위의 농도로 분산되어 있다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형이 수성 매질에 노출 시, 상기 나트륨 시트레이트 무수물이 하이프로멜로스의 주변 주위의 경화된 경계면을 유발하고, 수성 매질이 하이프로멜로스로 침투함에 따라 상기 경계면은 연속해서 이의 중앙쪽으로 안쪽으로 진행하여, 경화된 경계면이 하이프로멜로스 내의 온단세트론이 정제로부터 방출되는 속도를 제한한다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형을 공복 상태의 환자에게 투여 시, 적어도 50 ng/ml의 C_max를 성취한다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형을 공복 상태의 환자에게 투여시, 적어도 600 nghr/ml의 AUC를 성취한다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어; 상기 코어를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 매트릭스로 이루어져 있는 제1 밀봉 코트; 및 상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 및 여기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하는 즉시 방출 약물층을 포함하는 경구용 고체 제형으로, 상기 경구용 고체 제형은 증류수를 포함하는 수용액 중 37℃의 타입 2 패들 용해 장치에서 50 rpm으로 측정시 a) 전체 온단세트론의 약 20% 내지 50%가 상기 장치에서의 2시간 30분의 측정 후 방출되는 것; b) 전체 온단세트론의 약 50% 내지 70%가 상기 장치에서의 5시간의 측정 후 방출되는 것; 및 c) 전체 온단세트론의 약 90% 이상이 상기 장치에서의 15시간의 측정 후 방출되는 것을 나타내는, 시험관내 온단세트론 용해 프로파일을 초래하는, 경구용 고체 제형이 개시된다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형을 공복 상태의 환자에게 24 mg 온단세트론의 복용량으로 투여 시, 적어도 50 ng/ml의 C_max를 성취한다. 하나의 구현양태로, 상기 경구용 고체 제형을 공복 상태의 환자에게 24 mg 온단세트론의 복용량으로 투여 시, 적어도 600 nghr/ml의 AUC를 성취한다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 밀봉된 용기 내에 본 발명의 임의의 경구용 고체 제형 다수 개와 구역 및 구토를 예방하기 위하여 경구적으로 제형을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 포장된 약제학적 제제가 개시된다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 별개의 밀봉된 하우징 내에 본 발명의 임의의 경구용 고체 제형 다수 개와 구역 및 구토를 예방하기 위하여 경구적으로 제형을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 약제학적 제제가 개시된다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 환자에게 경구적으로 투여하기 위한 단위 제형으로, 상기 단위 제형은 환자에서 구역 및 구토를 예방하기에 충분하도록 설계되어 있으며, 상기 단위 제형은 4 mg 내지 8 mg 범위의 단위 투여량의 온단세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 온단세트론 성분과 16 mg 내지 28 mg 범위의 단위 투여량의 온단세트론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제어식 방출 온단세트론 성분의 조합을 포함하고, 상기 제어식 방출 온단세트론 성분은 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 온단세트론, 및 상기 메트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하며, 상기 단위 제형은 투여 후 약 2 내지 약 5시간(T_max)에 최대 혈중농도(C_max)를 나타내고 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)에 의해 정의되는 전체 약물 노출을 감소시키지 않고 일일 3회 투여되는 비-제어식 방출 온단세트론 제형과 비슷한 Cmax를 나타내며, 이에 의해 효과에서의 감소 없이도 농도-의존성 부작용을 감소시킬 수 있는, 단위 제형이 개시된다.

본 발명의 단위 제형을 다수 개 포함하는 포장된 약제학적 제제는 밀봉된 용기 내에 포함될 수 있으며 구역 및 구토를 예방하기 위하여 경구적으로 제형을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.

본 발명의 단위 제형을 다수 개 포함하는 포장된 약제학적 제제는 별개의 밀봉된 하우징 내에 포함될 수 있으며 구역 및 구토를 예방하기 위하여 경구적으로 제형을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.

구역 및 구토를 예방하는 방법은 치료 유효량의 본 발명의 경구용 고체 제형 또는 단위 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 설명된 양태에 따라서, 일일 1회 조성물이 개시되는데, 이는

(a) 비이온성 폴리머 매트릭스, 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 제1 양의 온단세트론 또는 등가량의 온단세트론 염, 및 상기 매트릭스 내에 분산되어 있는 염을 포함하는 코어;

(b) 상기 코어를 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 매트릭스로 이루어져 있는, 제1 밀봉 코트; 및

(c) 상기 장용성 코팅을 둘러싸고 있으며, 비이온성 폴리머 및 여기에 분산되어 있는 제2 양의 온단세트론 또는 등가량의 온단세트론 염을 포함하는 즉시 방출 약물층을 포함하며,

여기서, 상기 즉시 방출 약물층은 적어도 1시간의 기간에 걸쳐 상기 제2 양의 온단세트론을 방출하기에 충분하도록 설계되어 있고, 상기 즉시 방출 약물층은 인간 환자의 상부 위장관에서 제2 양의 온단세트론을 방출시키며,

여기서, 상기 코어는 인간 환자의 하부 위장관에서 제1 양의 온단세트론을 방출시키고,

여기서, 상기 조성물은 20 내지 40 mg의 온단세트론 또는 등가량의 온단세트론 염을 함유하는 정제 또는 캡슐제이며, (a) 적어도 50.0 ng/ml의 평균 C_max; (b) 550.0 nghr/ml보다 큰 평균 AUC₀ _-24; 및 (c) 대략 2.0시간에서 5.0시간 사이의 평균 T_max로부터 선택되는 생체내 혈중 프로파일을 제공한다. 하나의 구현양태로, 상기 일일 1회 조성물이 공복 상태의 인간에게 투여 시, 8 mg 온단세트론을 포함하는 일일 3회 단위 제형을 공복 상태의 인간에게 투여하는 것과 생물학적 등가성이다. 하나의 구현양태로, 상기 생물학적 등가성(bioequivalency)이 인간에게 투여 시, C_max 및 AUC 둘 다의 경우 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰구간으로 확립된다. 하나의 구현양태로, 용해도와 용해 특성이 pH-독립적이다. 하나의 구현양태로, 상기 코어가 1.2 내지 6.8의 pH 범위에 걸쳐서 pH-독립적인 용해 방출 프로파일을 갖는다. 하나의 구현양태로, 각각의 코어와 즉시 방출 약물층이 1.2 내지 6.8의 pH 범위에 걸쳐서 pH-독립적인 용해 방출 프로파일을 갖는다. 하나의 구현양태로, 각각의 코어와 즉시 방출 약물층이 비이온성 폴리머로 이루어진 밀봉 코트로 둘러싸여 있으며 상기 밀봉 코트는 상기 조성물의 친수성을 증가시키며 그 결과 조성물의 용해 프로파일이 pH-독립적이 된다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개된 참고문헌은 그 전체로서 본원에서 참고로 포함된다. 상기 개시된 몇몇과 기타 특징 및 기능들, 또는 이들의 대안들이 수많은 다른 상이한 시스템 또는 용도로 목적에 맞게 조합될 수 있음을 알게될 것이다. 지금 떠오르지 않거나 예측되지 않은 그 안의 다양한 대안, 개량, 변형, 또는 개선들이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 후속적으로 이루어질 수 있다.

Claims

하이프로멜로스(hypromellose), 하이프로멜로스 내에 분산되어 있는 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염, 및 하이프로멜로스 내에 분산되어 있는 나트륨 시트레이트 무수물을 포함하는 모노리식 코어로서, 상기 나트륨 시트레이트 무수물이, 수성 매질에 노출시 하이프로멜로스의 주변 주위에 경화된 경계면을 형성하여 하이프로멜로스 내에 분산된 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염이 코어로부터 방출되는 속도를 제한하기에 충분한 양으로 존재하는 모노리식 코어;
상기 코어를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스를 포함하고 온단세트론 정제로부터의 온단세트론의 방출에 영향을 주지 않는 특성을 갖는 제1 비-작용성 밀봉 코트;
상기 제1 밀봉 코트를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스 및 온단세트론 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하는 즉시 방출 약물층 오버코트; 및
상기 즉시 방출 약물층 오버코트를 둘러싸고 있으며 하이프로멜로스를 포함하고, 온단세트론 정제로부터의 온단세트론의 방출에 영향을 주지 않는 제2 비-작용성 밀봉 코트
를 포함하는 온단세트론 정제.
제1항에 있어서, 장용성 코팅을 추가로 포함하고, 상기 장용성 코팅은 상기 제1 비-작용성 밀봉 코트 및 상기 약물층 오버코트 사이에 위치하는 온단세트론 정제.
제1항에 있어서, 상기 제1 비-작용성 밀봉 코트가 코팅 첨가제를 추가로 포함하는 온단세트론 정제.
제1항에 있어서, 제형 총 중량의 75% 이하의 양이 내부 영역에 포함되는 온단세트론 정제.
제1항에 있어서, 상기 약물층 오버코트가 25%의 온단세트론의 버스트(burst)를 생성하는 온단세트론 정제.
제1항에 있어서, 상기 모노리식 코어가 18 mg의 온단세트론 유리 염기 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하고, 상기 즉시 방출 약물층 오버코트가 6 mg의 온단세트론 유리 염기 또는 이의 등가량의 온단세트론 염을 포함하는 온단세트론 정제.
밀봉된 용기 중에 복수의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 온단세트론 정제 및 상기 정제를 경구 투여하여 구역 및 구토의 예방을 실현하기 위한 지침서를 포함하는 포장된 약제학적 제제.
각각 별개의 밀봉된 하우징 내에 복수의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 온단세트론 정제 및 상기 정제를 경구 투여하여 구역 및 구토의 예방을 실현하기 위한 지침서를 포함하는 포장된 약제학적 제제.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제