CN117024396A - 一种替格瑞洛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备替格瑞洛中间体Ⅰ或其盐的方法，该方法采用Boc保护基对式1化合物氨基进行保护得中间体Ⅱ，然后和硫酸乙烯酯反应制备中间体III，再经水解脱硫酸、脱除氨基保护基，得到替格瑞洛中间体I或其盐，该方法原料便宜易得，后处理简单，绿色环保，具有很好的产业化前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的制备方法。
背景技术
替格瑞洛，英文名：Ticatrelor，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。该药是由阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的首款口服P2Y12血小板抑制剂。
WO2012172426报道路线以化合物1为原料，经N-酰基保护得到Cbz保护的化合物2；然后与溴乙酸乙酯进行取代反应，硼氢化锂还原反应得到3；最后脱除保护基得到替格瑞洛中间体I，该制备方法采用重金属钯进行催化氢化脱除保护基，工艺成本较高、操作复杂，不宜工业化生产。
中国专利CN103539773B报道一种新的工艺，以化合物1为原料，其氨基采用苄氧羰基，苄基或邻苯二甲酸酰基保护，但其催化氢化反应，也采用重金属钯，成本较高，后处理复杂。
发明内容
本发明目的在于克服现有替格瑞洛中间体制备方法中采用重金属钯进行催化氢化脱除保护基，工艺成本较高、操作复杂，不宜工业化生产等的缺陷，提供一种替格瑞洛中间体或其盐的制备方法，该制备方法原料便宜易得，操作简便、环境友好，适合工业化生产。具体技术方案如下：
一种替格瑞洛中间体或其盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)化合物1与碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)反应制得中间体Ⅱ；
2)在叔丁醇碱金属盐的作用下，中间体Ⅱ和硫酸乙烯酯反应制得中间体Ⅲ；
3)在酸作用下，中间体Ⅲ脱硫酸酯制得中间体Ⅳ；
4)中间体Ⅳ脱除Boc保护基制得替格瑞洛中间体Ⅰ；任选的，替格瑞洛中间体Ⅰ和酸反应制得替格瑞洛中间体Ⅰ的盐；
其中，X表示Na、K、Li。
在一种实施方式中，所述步骤1)在溶剂作用下进行，所述的溶剂为醇溶液。
在一种实施方式中，所述步骤1)中醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选为乙醇溶液。
在一种实施方式中，所述步骤1)反应温度为25～55℃，优选为30～40℃，更优选为35～40℃。
在一种实施方式中，所述步骤1)的后处理为：将化合物1和碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)的反应物减压蒸馏，残留物中加入有机溶剂，所述有机溶剂为正庚烷、正己烷、石油醚中的一种或几种，然后于5～30℃条件下打浆1～6小时，过滤，干燥，得中间体Ⅱ。
在一种实施方式中，所述步骤2)中叔丁醇碱金属盐为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂中的一种或几种，优选为叔丁醇钾。
在一种实施方式中，所述步骤2)反应温度为-20～0℃，搅拌时间为0.5～5h，优选温度为-15～-10℃。
在一种实施方式中，所述步骤3)中酸为甲磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种，优选为甲磺酸。
在一种实施方式中，所述步骤3)反应温度为15～40℃，优选为20～25℃。
在一种实施方式中，所述步骤4)在水溶液中进行反应。
在一种实施方式中，所述步骤4)水溶液中反应温度为90～120℃，优选为90～110℃，更优选为100～105℃。
在一种实施方式中，所述步骤4)中间体Ⅰ的盐为盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐中的一种或几种，优选为酒石酸盐。
本发明的有益效果在于：提供一种替格瑞洛中间体或其盐的制备方法，该方法采用Boc保护基团，在脱除保护基过程中不需要采用重金属钯碳催化，直接水溶液加热即可脱除保护基，生产成本较低，操作简便、绿色环保，更适合工业化生产。
具体实施方案
实施例1：
第一步中间体II
向反应瓶中加入化合物1的甲醇溶液(含化合物1 173克，甲醇1500mL)，Boc2O 216克，该混合物于30～35℃条件下搅拌反应6小时，反应毕，减压蒸去甲醇，向残留物加入100mL正庚烷，25～30℃打浆2小时，过滤，固体干燥，得中间体II 265克，收率97％。
第二步中间体Ⅲ
向反应瓶中加入叔丁醇钾固体23克，四氢呋喃150mL，溶液降温至<-10℃，然后向反应瓶中滴加中间体II的四氢呋喃溶液(含中间体II 50克，200mL THF)，保持温度<-10℃。滴毕，保温搅拌1小时，向溶液中滴加硫酸乙烯酯25克，滴毕，-10℃条件下搅拌反应1小时，直接用于下一步反应。
第三步中间体IV
向第二步的反应液中加入甲磺酸3克，饮用水5克，体系升温至20～25℃，搅拌反应2小时。然后加入30％氢氧化钠溶液，调pH值至8-9，减压蒸去四氢呋喃，向混合物加入250mL乙酸乙酯，水洗，减压除去乙酸乙酯，得黄色油状物中间体IV，直接用于下一步反应。
第四步中间体I的盐
向中间体IV中加入500mL水，升温至100～105℃，搅拌反应16小时。减压浓缩至无液体滴出，降温至50℃，分别加入乙醇100mL夹带两次。残留物加入150mL95％乙醇，搅拌溶解，升温至35℃，加入L-酒石酸24.7克，于35℃条件下搅拌2h。降温至20～25℃，析晶2小时，过滤，干燥得替格瑞洛中间体I的酒石酸盐53.5克，上述第二步、第三步、第四步反应三步总收率79.4％。
实施例2
第一步中间体Ⅱ
向反应瓶中加入化合物1的乙醇溶液(含化合物1 173克，700g乙醇)，Boc2O216克，该混合物于35～40℃条件下搅拌反应6小时，减压蒸去乙醇，残留物加入350mL正己烷，10～15℃打浆4小时，过滤，固体干燥，得中间体II 266克，收率97.4％。
第二步中间体Ⅲ
向反应瓶中加入叔丁醇钠固体22克，四氢呋喃250mL，降温至<-5℃，滴加中间体II的四氢呋喃溶液(含中间体II 50克，150mL THF)，保持温度<-5℃。滴毕，保温搅拌0.5小时。向溶液中滴加硫酸乙烯酯25克，滴毕，0℃条件下搅拌反应2小时，直接用于下一步反应。
第三步中间体Ⅳ
向第二步的反应液中加入70％硫酸8克，升温30～35℃，搅拌，反应2小时。加入30％氢氧化钠溶液调pH值至8-9，减压蒸去四氢呋喃，向混合物中加入300mL乙酸乙酯，水洗，减压除去乙酸乙酯，得黄色油状物中间体IV，直接用于下一步反应。
第四步中间体Ⅰ的盐
向中间体IV中加入500mL水，升温至95～100℃，搅拌反应24小时。减压浓缩至无液体滴出，降温至50℃，分别加入乙醇100mL夹带两次。向残留物中加入250mL无水乙醇，搅拌溶解，升温至45℃。然后加入L-酒石酸24.7克，45℃条件下搅拌1h。降温至20～25℃，析晶2小时，过滤，干燥得替格瑞洛中间体I的酒石酸盐47克，上述第二步、第三步、第四步反应三步总收率69.8％。
实施例3
第一步中间体Ⅱ
向反应瓶中加入化合物1的异丙醇溶液(含化合物1 173克，1200mL异丙醇)，Boc2O216克，该混合物于40～45℃条件下搅拌反应12小时，减压蒸去异丙醇，向残留物加入500mL石油醚，20～25℃打浆4小时，过滤，固体干燥，得中间体II 263克，收率96.3％。
第二步中间体Ⅲ
向反应瓶中加入叔丁醇锂固体16.5克，四氢呋喃150mL，降温至<-15℃，滴加中间体II的四氢呋喃溶液(含中间体II50克，300mL THF)，保持温度<-15℃。滴毕，保温搅拌3小时。向溶液中滴加硫酸乙烯酯25克，滴毕，-15℃搅拌反应3小时，直接用于下一步反应。
第三步中间体Ⅳ
向上面的反应液中加入浓盐酸6克，混合物20～25℃搅拌反应2小时。加入30％氢氧化钠溶液调pH值至8-9，减压蒸去四氢呋喃，向混合物中加入300mL乙酸乙酯，水洗，减压除去乙酸乙酯，得黄色油状物中间体IV，直接用于下一步反应。
第四步中间体Ⅰ的盐
向中间体IV中加入500mL水，升温至90～95℃，搅拌反应24小时。减压浓缩至无液体滴出，降温至50℃，分别加入乙醇100mL夹带两次。向残留物中加入200mL乙醇，搅拌溶解，升温至40℃。然后加入L-酒石酸24.7克，35～40℃条件下搅拌2h。降温至15-20℃，析晶2小时，过滤，干燥得替格瑞洛中间体I的酒石酸盐51克，上述第二步、第三步、第四步反应三步总收率75.7％。
以上所述只是本发明的较佳实施例而已，不对本发明的实质内容作任何形式上的限制，所属技术领域的普通技术人员在阅读了本说明书后依据本发明的技术实质对以上具体实施方式所作的任何简单修改或调整，以及可能利用上述的内容加以变更或修饰为等同变化的等效实施例，均仍属于本发明技术方案的范围内，而不背离本发明的实质和范围。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛中间体或其盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)化合物1与碳酸酐二叔丁酯(Boc2O)反应制得中间体Ⅱ；
2)在叔丁醇碱金属盐的作用下，中间体Ⅱ和硫酸乙烯酯反应制得中间体Ⅲ；
3)在酸作用下，中间体Ⅲ脱硫酸酯制得中间体Ⅳ；
4)中间体Ⅳ脱除Boc保护基制得替格瑞洛中间体Ⅰ；任选的，替格瑞洛中间体Ⅰ和酸反应制得替格瑞洛中间体Ⅰ的盐；
其中，X表示Na、K、Li。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)在溶剂作用下进行，所述溶剂为醇溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选为乙醇溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)反应温度为25～55℃，优选为30～40℃，更优选为35～40℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2)中叔丁醇碱金属盐为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂中的一种或几种，优选为叔丁醇钾。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤2)反应温度为-20～0℃，搅拌时间为0.5～5h，优选反应温度为-15～-10℃。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤3)中酸为甲磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种，优选为甲磺酸。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤3)反应温度为15～40℃，优选为20～25℃。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤4)反应在水溶液中进行，温度为90～120℃，优选为90～110℃，更优选为100～105℃。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤4)替格瑞洛中间体Ⅰ的盐为盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐中的一种或几种，优选为酒石酸盐。
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