KR20160148371A - Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법 - Google Patents

Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 DPP-IV 억제제의 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 DPP-IV 억제제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 중간체를 이용하여 간단하고 경제적으로 고순도의 DPP-IV 억제제를 고수율로 제조할 수 있다.

Description

DPP-IV 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 DPP-IV 억제제의 제조방법 {Novel intermediates for preparing DPP-IV inhibitors, preparing method thereof and preparing method of DPP-IV inhibitors using the same}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제 IV(Dipeptidyl Peptidase IV, 이하 'DPP-IV'라 함) 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 DPP-IV 억제제의 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병에 대한 치료법 중의 하나로, 인슐린을 제외한 기타 호르몬으로 혈당을 낮출 수 있는 후보군 중에서 글루카곤 유사 펩티드-1(Glucagon Like Peptide-1, 이하 'GLP-1'이라 함)이라는 인크레틴(incretin) 호르몬을 조절하여 치료하는 치료법이 있다. 특히, 제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1을 파괴하는 DPP-IV를 억제하면 GLP-1의 농도가 증가하여 혈당이 감소하며(Diabetes. 1998, 47(11), 1663-1670), DPP-IV의 선택적인 억제는 GLP-1의 분해를 막아 인슐린 분비 촉진 효과를 증진시킬 수 있다는 내용이 보고된 바 있다(Diabetes. 1998, 47(5), 764-769).
제2형 당뇨병의 치료를 위한 최초의 DPP-IV 억제제인 시타글립틴(sitagliptin)은 국제공개특허공보 WO 2003/004498호에 최초로 개시되었으며, 하기 반응식 1의 경로로 시타글립틴 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 반응식 1에서는, (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]피라진을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 및 히드록시벤조트리아졸(HOBT) 존재 하에서 디클로로메탄에서 약 14 시간 동안 반응시켜 시타글립틴의 중간체인 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진을 제조한 후, 메탄올 중에 포화된 염산으로 처리하여 시타글립틴 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기 반응에 사용된 EDC 및 HOBT는 상당히 고가의 시약이며, 추출 공정에서 층분리가 잘 되지 않는 어려움이 있을 뿐만 아니라 크로마토그래피를 통한 정제를 진행하기에 산업화의 대량 생산에는 난점이 있다. 중간체 제조 수율 또한 33.3 %로 상당히 저조하다.
국제공개특허공보 WO 2004/087650호에는 하기 반응식 2와 같이 (3S)-3-히드록시-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산에서 5 단계의 공정으로 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure pat00002
하지만 상기 반응식 2에서는 통상적인 보관 조건 온도가 -20 ℃인 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)가 1단계 공정과 4단계 공정의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]]피라진 염산염과 반응 공정에 사용되어 원료 보관 및 관리에 있어 난점이 있고, 아미노 보호기인 벤질옥시기의 탈보호를 위해 팔라듐/카본 존재 하에 수소반응 등의 상당히 고가의 금속 촉매와 폭발 위험성이 내포된 수소반응이 필요하기에 산업화에 있어서 생산단가의 증가 및 위험성의 문제점이 있다.
국제공개특허공보 WO 2009/064476호에는 하기 반응식 3과 같이 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 3]
Figure pat00003
상기 반응식 3에는, (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]]피라진 염산염을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민 존재 하에서 디메틸포름아미드에서 1일 이상 장시간 반응시켜 시타글립틴의 중간체인 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진을 제조한 후, 2-프로판올 중에 염산으로 처리하여 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
하지만, 반응 완료 후에 DCC 및 DMAP의 사용으로 인한 부산물이 다량 생성되기에 여과 제거가 필수적으로 수반되며, 끓는점이 약 152 ℃로 높은 디메틸포름아미드를 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산의 중량 대비 12.5 배의 부피로 과량 사용한 후 농축하여 추출공정을 진행하기에 추출 공정에서 층분리가 잘 되지 않는 문제점이 있고, 순도 또한 저하되는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 시타글립틴의 신규 중간체 및 이의 제조방법을 도입하여 온화한 조건에서 간단하고 경제적인 방법으로 고수율, 고순도로 시타글립틴을 제조할 수 있고 산업화에 적용할 수 있는 방법을 발명하였다.
또한, DPP-IV 억제제인 에보글립틴(Evogliptin)은 대한민국공개특허공보 제2008-0094604호에 최초로 개시되었으며, 하기 반응식 4의 경로로 에보글립틴 을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 4]
Figure pat00004
상기 반응식 4에는, (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산과 (R)-(3-t-부톡시메틸)피페라진-2-온을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 3차 아민 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드에서 약 12 시간 동안 반응시켜 에보글립틴의 중간체인 t-부틸 (R)-4-[(R)-2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 제조한 후, 메탄올에 용해하여 2N-염산/디에틸에테르로 처리하여 에보글립틴 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기 반응에 사용된 EDC 및 HOBT는 상당히 고가의 시약이며, 추출 공정에서 층분리가 잘 되지 않는 어려움이 있을 뿐만 아니라 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제를 진행하기에 산업화를 위한 대량 생산에는 난점이 있다. 중간체 제조 수율 또한 62.0 %로 상당히 저조하다.
대한민국공개특허공보 제2010-0109493호에는 하기 반응식 5와 같이 에보글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 5]
Figure pat00005
상기 반응식 5에는, (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산과 (R)-(3-t-부톡시메틸)피페라진-2-온을 이소부틸클로로포메이트(IBCF) 및 4-메틸몰포린(NMM), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 염기 존재 하에 디클로로메탄에서 0 ℃의 온도로 반응시켜 에보글립틴의 중간체인 t-부틸 (R)-4-[(R)-2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 제조한 후, 메탄올에 용해하여 2N-염산/디에틸에테르로 처리하여 에보글립틴 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기 반응에 사용된 IBCF는 함습에 분해되는 시약으로 상당히 수분에 민감하며 저온에서 냉장 보관하기에 원료 보관 및 관리에 있어 난점이 있을 뿐만 아니라 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제를 진행하기에 산업화를 위한 대량 생산에는 역시 어려운 점이 있다. 중간체 제조 수율 또한 55.7 %로 상당히 저조하다.
대한민국공개특허공보 제2010-0109494호에는 하기 반응식 6과 같이 에보글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 6]
Figure pat00006
상기 반응식 6에는, (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산과 (R)-(3-t-부톡시메틸)피페라진-2-온을 비스(2,2'-벤조티아졸릴)디설파이드(DBTDS) 및 트리페닐포스핀(TPP), 트리에틸아민, 피리딘의 염기 존재 하에서 톨루엔에서 반응시켜 에보글립틴의 중간체인 t-부틸 (R)-4-[(R)-2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 제조한 후, 메탄올에 용해하여 2N-염산/디에틸에테르로 처리하여 에보글립틴 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기 반응에서는 반응 완결 후 2-벤조티아졸티올(MBT)와 트리페닐포스핀 옥사이드라는 부산물이 다량 생성되기에 순도 및 수율 저하의 요인이 된다. 뿐만 아니라 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제를 진행하기에 산업화를 위한 대량 생산에는 역시 어려운 점이 있다. 또한 중간체 수득량이 컬럼 크로마토그래피 정제로 인해서인지 5.6 %로 상당히 저조하다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 에보글립틴의 신규 중간체 및 이의 제조방법을 도입하여 산업화에 적용할 수 있는 방법을 제공하려 한다.
추가적으로, DPP-IV 억제제인 레타글립틴(Retagliptin)은 대한민국공개특허공보 제2011-0002003호에 최초로 개시되었으며, 하기 반응식 7의 경로로 레타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 7]
Figure pat00007
상기 반응식 7에서, (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산과 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-α]]피라진의 반응 공정은, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화 포스폰산(BOP-Cl) 및 트리에틸아민 존재 하에서 디클로로메탄에서 반응시켜 레타글립틴의 중간체인 (R)-[3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-α]]피라진-7-일)-프로필]-카르밤산 t-부틸 에스테르를 제조한 후, 브롬 치환, 메틸에스터 치환 반응을 진행하여 아민 보호기를 탈보호하고 레타글립틴 염산염을 제조한다.
그러나, 상기 제조법은 컬럼 크로마토그래피 정제가 대부분의 공정에서 진행되기에 산업화를 위한 대량 생산에는 난점이 있고 많은 공정 단계가 필요하다. 또한, 중간체 제조에서 수율이 50.0%인 저수율 공정을 포함한다.
추가로, 하기 반응식 8의 경로로 즉, 응축제 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)염화 포스폰산(BOP-Cl)의 존재 하에 응축 생성물을 수득하고 추가로 산의 존재 하에서 아미노 보호기를 탈보호시켜 레타글립틴을 제조하는 방법을 청구하고 있으나 실시예나 수율 등의 설명없이 명시만 되어 있다.
[반응식 8]
Figure pat00008
이에, 본 발명자들은 상기 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 레타글립틴의 신규 중간체 및 이의 제조방법을 도입하여 산업화에 적용할 수 있는 방법을 제공하려 한다.
국제공개특허공보 WO 2003/004498호 국제공개특허공보 WO 2004/087650호 국제공개특허공보 WO 2009/064476호 대한민국공개특허공보 제2008-0094604호 대한민국공개특허공보 제2010-0109493호 대한민국공개특허공보 제2010-0109494호 대한민국공개특허공보 제2011-0002003호
본 발명의 목적은 DPP-IV 억제제의 제조에 사용될 수 있는 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 중간체를 이용하여 간단하게 DPP-IV 억제제를 고순도 및 고수율로 얻는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 DPP-IV 억제제의 제조에 사용될 수 있는 신규 중간체를 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 신규 중간체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00009
상기 식에서,
R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
PG는 아민 보호기이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 신규 중간체 화학식 1의 제조방법은, 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00010
[화학식 2]
Figure pat00011
[화학식 3]
Figure pat00012
상기 식에서,
R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
PG는 아민 보호기이다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규 중간체를 이용하여 DPP-IV 억제제를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, (S1) 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 신규 중간체를 제조하는 단계; 및 (S2) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4a 내지 4c로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 중 어느 하나와 반응시켜 하기 화학식 5a 내지 5c로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00013
[화학식 2]
Figure pat00014
[화학식 3]
Figure pat00015
[화학식 4a]
Figure pat00016
[화학식 4b]
Figure pat00017
[화학식 4c]
Figure pat00018
[화학식 5a]
Figure pat00019
[화학식 5b]
Figure pat00020
[화학식 5c]
Figure pat00021
상기 식에서,
R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
PG는 아민 보호기이다.
추가적으로, 본 발명의 DPP-IV 억제제를 제조하는 방법은, (S3) 아민 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6a(시타글립틴), 화학식 6b(에보글립틴) 또는 화학식 6c(레타글립틴)로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 6a]
Figure pat00022
[화학식 6b]
Figure pat00023
[화학식 6c]
Figure pat00024
본 발명의 신규 중간체를 이용하여 간단하고 경제적으로 고순도의 DPP-IV 억제제를 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명은 DPP-IV 억제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 신규 중간체 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 중간체를 이용하여 DPP-IV 억제제를 제조하는 방법을 제공한다.
이하에서 각각에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
신규 중간체
본 발명의 신규 중간체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure pat00025
상기 식에서,
R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
PG는 아민 보호기이다.
본 발명에 있어서, PG는 아민 보호기로 사용될 수 있는 것이라면 어떠한 것도 적용될 수 있다. 아민 보호기의 구체적인 예로, Boc[t-부틸옥시카르보닐(t-butyloxycarbonyl)], Cbz[벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)], Fmoc[플루오레닐메틸옥시카르보닐(fluorenylmethyloxycarbonyl], 아세틸(acetyl) 또는 벤조일(benzoyl)를 포함할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a의 (R)-펜타플루오로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pat00026
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1b의 (R)-4-니트로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트일 수 있다.
[화학식 1b]
Figure pat00027
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1c의 (R)-피리딘-2-일 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트일 수 있다.
[화학식 1c]
Figure pat00028
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 DPP-IV 억제제, 특히 시타글립틴, 에보글립틴 또는 레타글립틴의 제조에서 중간체로 사용될 수 있다. 본 발명의 신규 중간체를 이용하여 DPP-IV 억제제를 제조할 경우 DPP-IV 억제제를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.
신규 중간체 화학식 1의 제조방법
본 발명의 신규 중간체 화학식 1의 제조방법은, 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00029
[화학식 2]
Figure pat00030
[화학식 3]
Figure pat00031
상기 식에서,
R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
PG는 아민 보호기이다.
상기 아민 보호기는 위에서 설명한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3의 카르보네이트 유도체는 전자 끄는 기(Electron Withdrawing Group)를 포함한 페닐기 또는 피리딜기를 포함하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 비스(펜타플루오로페닐) 카르보네이트(bis(pentafluorophenyl) carbonate), 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트(bis(4-nitrophenyl) carbonate), 디-2-피리딜 카르보네이트(di-2-pyridyl carbonate)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3의 카르보네이트 유도체는 상기 화학식 2의 화합물 1 몰당량 대비 1 내지 3 몰당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1 내지 1.5몰 당량의 비율로 사용하는 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린, 트리이소프로필아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 트리에틸아민이다. 또한, 염기의 사용량은 상기 화학식 2의 화합물 1 몰당량 대비 1 내지 3 몰당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 1 내지 1.5 몰당량의 비율로 사용하는 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 유기용매에서 수행될 수 있다. 상기 유기용매는 2-프로판올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 디메틸포름아미드이다. 또한, 유기용매의 사용량은 화학식 2의 화합물 대비 2 내지 20 부피비로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 3 내지 10 부피비로 사용하는 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 0 내지 80 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 20 내지 70 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
신규 중간체를 이용한 DPP-IV 억제제의 제조방법
본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규 중간체를 이용하여 DPP-IV 억제제를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, (S1) 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 신규 중간체를 제조하는 단계; 및 (S2) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4a 내지 4c로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 중 어느 하나와 반응시켜 하기 화학식 5a 내지 5c로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00032
[화학식 2]
Figure pat00033
[화학식 3]
Figure pat00034
[화학식 4a]
Figure pat00035
[화학식 4b]
Figure pat00036
[화학식 4c]
Figure pat00037
[화학식 5a]
Figure pat00038
[화학식 5b]
Figure pat00039
[화학식 5c]
Figure pat00040
상기 식에서,
R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
PG는 아민 보호기이다.
상기 아민 보호기는 위에서 설명한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 (S1) 단계는 본 발명의 신규 중간체 제조방법에 대한 설명에서 언급한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 (S2) 단계는 (S1) 단계에서 제조된 화학식 1로 표시되는 화합물을 단리하지 않고 곧바로 반응에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, (S2) 단계의 화학식 4a 내지 4c로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 중 어느 하나는 (S1) 단계의 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰당량 대비 1 내지 3 몰당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 비율로 사용하는 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 (S2) 단계의 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 0 내지 80 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 보다 바람직하게는, 20 내지 70 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, (S3) 아민 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6a(시타글립틴), 화학식 6b(에보글립틴) 또는 화학식 6c(레타글립틴)로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 6a]
Figure pat00041
[화학식 6b]
Figure pat00042
[화학식 6c]
Figure pat00043
본 발명에 있어서, 상기 (S3) 단계는 통상적인 아민 보호기 탈보호화 반응 조건에서 수행될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 억제제 제조방법은, 화학식 1로 표시되는 신규 중간체를 이용함으로써, 간단한 공정에도 불구하고 고순도 및 고수율로 DPP-IV 억제제를 제조할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 화학식 1로 표시되는 신규 중간체는 DPP-IV 억제제, 특히 시타글립틴, 에보글립틴, 레타글립틴 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 대량생산하는데 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 방법을 실시예에서 구체적으로 상술하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 하나의 예시로 본 발명의 권리 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: (R)-펜타플루오로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트(화학식 1a)의 제조
디메틸포름아미드 100 ml에 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산 33.3 g(0.10 몰)을 가하여 25 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 16.7 ml(0.12 몰)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트 39.4 g(0.10 몰)을 가하고 현탁액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 반응액에 2-프로판올 165 ml 및 물 330 ml를 가하고 실온에서 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 상온에서 감압 여과하고 세척한 후 건조하여 46.1 g(92.3 %)의 (R)-펜타플루오로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.41(s, 9H), 2.95-2.96(m, 4H), 4.25-4.29(m, 1H), 4.91-4.92(m, 1H), 6.92-7.09(m, 2H)
C21H17F8NO4에 관한 원소 분석
이론치 - C: 50.5, H: 3.4, N: 2.8
실험치 - C: 50.8, H: 3.5, N: 2.8
m.p. : 129 ~ 131 ℃
실시예 2: (R)-4-니트로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트(화학식 1b)의 제조
디메틸포름아미드 100 ml에 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산 33.3 g(0.10 몰)을 가하여 25 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 16.7 ml(0.12 몰)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 30.4 g(0.10 몰)을 가하고 현탁액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 반응액에 2-프로판올 100 ml 및 물 330 ml를 가하고 실온에서 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 상온에서 감압 여과하고 세척한 후 건조하여 41.7 g(91.9%)의 (R)-4-니트로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39(s, 9H), 2.81-2.96(m, 4H), 4.32(m, 1H), 5.04(m, 1H), 6.94-8.26(m, 6H)
C21H21F3N2O6에 관한 원소 분석
이론치 - C: 55.8, H: 4.7, N: 6.2
실험치 - C: 55.8, H: 4.8, N: 6.1
m.p. : 138 ~ 140 ℃
실시예 3: (R)-피리딘-2-일 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트(화학식 1c)의 제조
디메틸포름아미드 100 ml에 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산 33.3 g(0.10 몰)을 가하여 25 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 16.7 ml(0.12 몰)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 디-2-피리딜 카르보네이트 21.6 g(0.10 몰)을 가하고 현탁액을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 반응액에 2-프로판올 33 ml 및 물 330 ml를 가하고 실온에서 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 상온에서 감압 여과하고 세척한 후 건조하여 37.5 g(91.4%)의 (R)-피리딘-2-일 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38(s, 9H), 2.81-2.92(m, 4H), 4.27-4.28(m, 1H), 5.14-5.16(m, 1H), 6.90-8.41(m, 6H)
C20H21F3N2O4에 관한 원소 분석
이론치 - C: 58.5, H: 5.2, N: 6.8
실험치 - C: 58.5, H: 5.3, N: 6.9
m.p. : 134 ~ 137 ℃
실시예 4: (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트(화학식 5a)의 제조
디메틸포름아미드 100 ml에 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산 33.3 g(0.10 몰)을 가하여 25 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 16.7 ml(0.12 몰)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 비스(펜타플루오로페닐)카르보네이트 43.3 g(0.11 몰)을 가하고 현탁액을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.
TLC로 반응 완결을 확인한 후 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]피라진 염산염 25.1 g(0.11 몰)을 가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 반응액에 2-프로판올 165 ml 및 물 330 ml를 가하고 실온에서 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 상온에서 감압 여과한 후 165 ml의 2-프로판올을 가하고 2 시간 이상 환류 교반하였다. 서서히 10 ℃ 이하로 냉각한 후 감압 여과하고 세척한 후 건조하여 46.1 g(91.3%)의 (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 얻었다.
HPLC 함량: 99.3%
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), 3.00 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.97-5.48 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 8.04 (m, 1H)
실시예 5: (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트(화학식 5a)의 제조
디메틸포름아미드 100 ml에 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산 33.3 g(0.10 몰)을 가하여 25 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 16.7 ml(0.12 몰)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 30.4 g(0.10 몰)을 가하고 현탁액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다.
TLC로 반응 완결을 확인한 후 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]피라진 염산염 25.1 g(0.11 몰)을 가하고 70 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 반응액에 2-프로판올 100 ml 및 물 330 ml를 가하고 실온에서 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 상온에서 감압 여과한 후 100 ml의 2-프로판올을 가하고 2 시간 이상 환류 교반하였다. 서서히 10 ℃ 이하로 냉각한 후 감압 여과하고 세척한 후 건조하여 46.5 g(92.0%)의 (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 얻었다.
HPLC 함량: 99.3%
여기서 spectrum data는 실시예 4와 동일함.
실시예 6: (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트(화학식 5a)의 제조
디메틸포름아미드 100 ml에 (R)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노익산 33.3 g(0.10 몰)을 가하여 25 ℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 16.7 ml(0.12 몰)를 가하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 디-2-피리딜 카르보네이트 21.6 g(0.10 몰)을 가하고 현탁액을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
TLC로 반응 완결을 확인한 후 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]피라진 염산염 25.1 g(0.11 몰)을 가하고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후 반응액에 2-프로판올 33 ml 및 물 330 ml를 가하고 실온에서 2 시간 이상 교반하였다. 생성된 고체를 상온에서 감압 여과한 후 100 ml의 2-프로판올을 가하고 2시간 이상 환류 교반하였다. 서서히 10 ℃ 이하로 냉각한 후 감압 여과하고 세척한 후 건조하여 45.9 g(90.9%)의 (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 얻었다.
HPLC 함량: 99.2%
여기서 spectrum data는 실시예 4와 동일함.
실시예 7: 7-[(3R)-3-아미노-1-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진(화학식 6a: 시타글립틴)의 제조
실시예 4에서 제조한 50.5 g(0.10 몰)의 (R)-t-부틸 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸[4,3-α]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카바메이트를 150 ml의 2-프로판올에 가하고 61 ml의 농염산(35.0%)을 서서히 가하여 40 ℃로 유지하면서 2 시간 이상 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후 실온으로 냉각하고 4N NaOH를 서서히 가하여 pH 6 ~ 7로 조절하였다. 반응액을 감압 농축하여 150 ml의 디클로로메탄을 가하고 4N NaOH를 서서히 가하여 pH 12로 조절한 후 추출하였다. 유기층을 모아서 150 ml의 정제수로 세척하고 무수 황산마그네슘을 가한 후 건조하여 감압 농축하였다. 농축된 잔사를 150 ml의 2-프로판올에서 결정화하여 7-[(3R)-3-아미노-1-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진(시타글립틴) 34.4 g(84.6%)을 얻었다.
HPLC 함량: 99.8%
1H NMR (CH3OD, 400MHz): 1.37(s, 9H) 2.61~3.00(m, 4H) 3.92~4.30(m, 5H) 4.93(s, 1H) 4.95~5.12(m, 1H) 5.22~5.35(br, 1H) 6.83~6.95(m, 1H) 7.02~7.12(m, 1H)

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00044

    상기 식에서,
    R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
    PG는 아민 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 (R)-펜타플루오로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트;
    하기 화학식 1b의 (R)-4-니트로페닐 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트; 및
    하기 화학식 1c의 (R)-피리딘-2-일 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노에이트;
    로 이루어진 군으로 선택된 것인 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure pat00045

    [화학식 1b]
    Figure pat00046

    [화학식 1c]
    Figure pat00047
  3. 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00048

    [화학식 2]
    Figure pat00049

    [화학식 3]
    Figure pat00050

    상기 식에서,
    R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
    PG는 아민 보호기이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰당량비는 1:1 내지 1:3 인 것인 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린, 트리이소프로필아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것인 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민인 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 2-프로판올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 유기용매 하에서 반응하는 것인 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸포름아미드인 제조방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 반응은 0 내지 80 ℃에서 수행되는 것인 제조방법.
  10. (S1) 제3항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 따라 염기 존재 하에 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (S2) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화학식 4a 내지 4c로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 중 어느 하나와 반응시켜 하기 화학식 5a 내지 5c로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 제조하는 단계;
    를 포함하는 DPP-IV 억제제의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00051

    [화학식 2]
    Figure pat00052

    [화학식 3]
    Figure pat00053

    [화학식 4a]
    Figure pat00054

    [화학식 4b]
    Figure pat00055

    [화학식 4c]
    Figure pat00056

    [화학식 5a]
    Figure pat00057

    [화학식 5b]
    Figure pat00058

    [화학식 5c]
    Figure pat00059

    상기 식에서,
    R은 펜타플루오로페닐(pentafluorophenyl), 4-니트로페닐(4-nitrophenyl) 또는 2-피리딜(2-pyridyl)이고,
    PG는 아민 보호기이다.
  11. 제10항에 있어서, (S1) 단계에서 제조된 화학식 1로 표시되는 화합물을 단리하지 않고 (S2) 단계를 수행하는 것인 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, (S1) 단계의 화학식 2로 표시되는 화합물 및 (S2) 단계의 화학식 4a 내지 4c로 표시되는 화합물 또는 이들의 염 중 어느 하나의 몰당량비는 1:1 내지 1:3 인 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, (S2) 단계의 반응은 0 내지 80℃의 온도에서 수행되는 것인 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, (S3) 아민 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6a 내지 6c로 표시되는 화합물 중 어느 하나를 제조하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    [화학식 6a]
    Figure pat00060

    [화학식 6b]
    Figure pat00061

    [화학식 6c]
    Figure pat00062

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