CN112458141A - 一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：常温下向纯化水中加入头孢噻肟，调节pH后加入头孢菌素C去乙酰酶，当pH维持不变时滤除头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液，滴加无机酸和有机溶剂的混合液，调节pH结晶，养晶后过滤、干燥得到3‑羟甲基头孢噻肟。本发明以头孢噻肟为原料，采用生物酶法，避免了使用化学合成方式，溶剂种类少，低毒环保，反应条件温和，步骤简单，产品转化率高，操作简单易控。目标产物收率可达74%，纯度最高可达97.6%。填补了通过生物酶法合成手段制备该杂质的空白，有利于后续结构解析与药理研究，对提高头孢噻肟钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。

Description

一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法
技术领域
本发明涉及生物与医药原料和中间体，更具体地，涉及头孢噻肟钠质量研究中关键已知杂质3-羟甲基头孢噻肟的合成制备方法。
背景技术
头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)是第三代半合成头孢菌素，其化学名称为(6R,7R-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酞胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，该药由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发，在1977年研制成功，于1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforan，具有广谱、高效、耐酶、毒副作用小的特点。临床应用于各种敏感菌感染的治疗。
国内外头孢噻肟钠的合成路线中，大部分采用7-ACA为起始原料，和AE活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应生成头孢噻肟酸，再与成盐剂反应，在溶剂中析晶得到头孢噻肟钠。在7-ACA原料中均会引入杂质去乙酰基7-ACA（D-7ACA）,随7位氨基酰化反应生成3-羟甲基头孢噻肟，成为头孢噻肟中主要的工艺杂质。头孢噻肟钠在储存过程中也会降解生成3-羟甲基头孢噻肟，影响产品的质量和纯度，降低药物的稳定性和疗效。
随着国家对药品监管要求的不断提高，对药品在生产过程中可能产生或降解的杂质均需要进行相应研究，同时欧洲药典EP9.0也列出了3-羟甲基头孢噻肟的结构式。如下：
Figure RE-760017DEST_PATH_IMAGE001
CN109503630 A公开了一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，该方法以D-7ACA和AE-活性酯为反应原料，通过对原料配比、反应温度、体系酸碱度进行匹配控制，制得3-羟甲基头孢噻肟成品。该方法操作复杂，步骤较多，工艺控制点要求严格。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，利用生物酶解技术，提供一种生产周期短、操作简单、安全环保的3-羟甲基头孢噻肟的合成方法。
本发明解决的技术问题通过以下技术方案实现：提供一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，该方法以头孢噻肟（头孢噻肟酸或者头孢噻肟钠）为原料，在头孢菌素C去乙酰酶的催化下，脱去乙酰基，制得3-羟甲基头孢噻肟。头孢噻肟酸和头孢噻肟钠的结构式如下：
Figure RE-8596DEST_PATH_IMAGE002
这种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
a. 常温下向纯化水中加入头孢噻肟后，滴加3mol/L氨水溶液，调节pH至7.0～7.5，所述头孢噻肟与纯化水的重量比为8～12:1；
b. 常温下向步骤a溶液中加入头孢菌素C去乙酰酶后，用3mol/L氨水溶液调节维持pH在7.0～7.5，当pH维持5分钟不变时反应结束，然后滤除头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液；
c. 调整步骤b中的滤液温度到10～15℃时，滴加无机酸和有机溶剂的混合液，调节pH到2.0～3.0时结晶，养晶45min后过滤，然后在50～60℃、-0.085～-0.095MPa下干燥至水分小于2.0%时得到3-羟甲基头孢噻肟。
所述无机酸采用36%的浓盐酸或85%的磷酸，所述有机溶剂采用异丙醇、乙醇或甲醇，所述有机溶剂与无机酸的体积比为1.0～2.0:1。
本发明取得的技术进步：
（1）本发明以头孢噻肟为原料，采用生物酶法制备，避免了使用化学合成方式，使用溶剂种类少，低毒环保。
（2）本发明反应条件温和，步骤简单，产品转化率高，不需要转相纯化、过碳脱色等步骤，操作简单易控。
（3）本发明目标产物质量收率最高可达74%，纯度不低于95%，最高可达97.6%。
（4）本发明填补了国内外还未有通过生物酶法合成的手段制备3-羟甲基头孢噻肟杂质的空白，解决了头孢噻肟钠注册申报过程中主要工艺杂质对照品制备问题，有利于后续的结构解析与药理研究，对于提高头孢噻肟钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。
附图说明
图1为本发明目标产物质谱图图谱。
图2为本发明目标产物1HNMR图谱。
图3为本发明目标产物13C-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明3-羟甲基头孢噻肟的制备方法作进一步说明。
实施例1：在500ml四口瓶中，加入20g头孢噻肟酸和160ml纯化水，控制温度25℃～30℃，搅拌均匀，滴加3mol/L氨水溶液调节pH到7.0～7.5，搅拌5min后加入4g头孢菌素C去乙酰酶，继续用3mol/L氨水溶液微调pH保持在7.0～7.5，当pH值维持5分钟不变时反应结束，然后过滤，滤去头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液；
调节上述滤液温度到10～15℃时，滴加5ml 36%的浓盐酸和7.5ml异丙醇组成的混合溶液，调节pH值到2.5时结晶，养晶45min过滤，再用30ml纯化水洗涤后，在干燥温度55℃、-0.090MPa下干燥5～10小时，至水分小于2.0%，得到淡黄色粉末3-羟甲基头孢噻肟目标产物，目标产物质量收率72%，产物纯度（HPLC）为97.6%。
将上述制得的目标产物进行结构解析确定该目标产物为3-羟甲基头孢噻肟，所述结构解析包括质谱分析、紫外光谱分析、红外光谱分析及NMR分析。
质谱图如图1所示，从图1可看出，正离子模式下 m/z414.0522 处的信号峰对应(M+H) +信号，与3-羟甲基头孢噻肟的分子量一致。
1H-NMR、13C-NMR分析分别如图2、图3所示，从图2可看出，1 H-NMR 谱出现的8组质子信号，根据其积分面积比可知该样品中含有13个氢原子（2个活泼氢未出峰），其中包括2组活泼氢质子信号1-NH(δH9.605-9.585, d, 1H )和5′-NH 2 (δH 7.238, s, 2H) ；1个双键质子信号 H-4′(δH 6.748,s, 1H)；2个次甲基质子信号H-2(δH 5.748-5.716, dd, 1H )和H-4(δH 5.112-5.101, d,1H )；2个亚甲基质子信号 H-9(δH 4.291-4.205, ABq, 2H )和H-5(δH 3.622-3.495,ABq, 2H )；1个甲基质子信号 H-6(δH 3.841, s, 3H )。以上分析和3-羟甲基头孢噻肟结构相符合。从图3可看出，13 C-NMR显示该样品含有14组共14个碳的信号，其中包括1个噻唑环上的 C=N 双键碳信号 C-5′(δC168.372)；3个羰基碳信号 C-1(δC163.691)、C-3(δC 163.258)和 C-8(δC 162.966)；1个肟上季碳信号 C-2′(δC 148.954)；2对双键上的4个季碳信号 C-3′(δC 142.508)、C-4′(δC 108.967)、C-6(δC 131.012)和 C-7(δC 123.568)；2个与杂原子相连的次甲基碳信号C-2(δC 61.862)和C-4(δC 58.454)；2个亚甲基碳信号C-9(δC 59.858)和 C-5(δC 25.639)；1个甲氧基碳信号 C-6′(δC57.512)。以上分析和3-羟甲基头孢噻肟结构相符合。
综上所述，依照本发明的方法可以制得3-羟甲基头孢噻肟，经质谱（MS）、核磁（NMR）、紫外（UV）、红外（IR）检测，确证其结构为本发明3-羟甲基头孢噻肟。
实施例2：在500ml四口瓶中，加入20g头孢噻肟酸和200ml纯化水，控制温度25℃～30℃，搅拌均匀后，滴加3mol/L氨水溶液调节pH到7.0～7.5，搅拌5min后加入6g头孢菌素C去乙酰酶，继续用3mol/L氨水溶液微调pH保持在7.0～7.5，当pH值维持5分钟不变时反应结束，然后过滤，滤去头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液；
调节上述滤液温度到10～15℃时，滴加6ml 36%的浓盐酸和6ml乙醇组成的混合溶液，调节pH值到2.0时结晶，养晶45min后过滤，再用20ml纯化水洗涤后，在干燥温度50℃、-0.095MPa下真空干燥5～10小时，至水分小于2.0%，得到淡黄色粉末3-羟甲基头孢噻肟目标产物，本实施例中制得的目标产物质量收率74%，产物纯度（HPLC）为97.2%。
实施例3：在500ml四口瓶中，加入20g头孢噻肟钠和240ml纯化水，控制温度25℃～30℃，搅拌均匀后，滴加3mol/L氨水溶液调节pH到7.0～7.5，搅拌5min后加入8g头孢菌素C去乙酰酶，继续用3mol/L氨水溶液微调pH保持在7.0～7.5，当pH值维持5分钟不变时反应结束，然后过滤，滤去头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液；
调节上述滤液温度到10～15℃时，滴加4ml 85%的磷酸和8ml甲醇组成的混合溶液，调节pH值到4.0时结晶，养晶45min后过滤，再用25ml纯化水洗涤后，在干燥温度60℃、-0.085MPa下真空干燥5～10小时，至水分小于2.0%，得到淡黄色粉末3-羟甲基头孢噻肟目标产物，本实施例中制得的目标产物质量收率66%，产物纯度（HPLC）为97.6%。

Claims (2)

1.一种3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
a. 常温下向纯化水中加入头孢噻肟后，滴加3mol/L氨水溶液，调节pH至7.0～7.5，所述头孢噻肟与纯化水的重量比为8～12:1；
b. 常温下向步骤a溶液中加入头孢菌素C去乙酰酶后，用3mol/L氨水溶液调节维持pH在7.0～7.5，当pH维持5分钟不变时反应结束，然后滤除头孢菌素C去乙酰酶，收集滤液；
c. 调整步骤b中的滤液温度到10～15℃时，滴加无机酸和有机溶剂的混合液，调节pH到2.0～3.0时结晶，养晶45min后过滤，然后在50～60℃、-0.085～-0.095MPa下干燥至水分小于2.0%时得到3-羟甲基头孢噻肟。
2.根据权利要求1所述的3-羟甲基头孢噻肟的制备方法，其特征在于所述无机酸采用36%的浓盐酸或85%的磷酸，所述有机溶剂采用异丙醇、乙醇或甲醇，所述有机溶剂与无机酸的体积比为1.0～2.0:1。
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