HUT77102A - Szililező eljárás - Google Patents
Szililező eljárás Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77102A HUT77102A HU9701868A HU9701868A HUT77102A HU T77102 A HUT77102 A HU T77102A HU 9701868 A HU9701868 A HU 9701868A HU 9701868 A HU9701868 A HU 9701868A HU T77102 A HUT77102 A HU T77102A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- silylated
- amino
- alkyl group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 title description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 55
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- -1 (trimethyl) -silyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 13
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- ADCLUNXWXYNFQA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-oxo-2-trimethylsilylpropanoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)C(O)=O ADCLUNXWXYNFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C VTACLVUOTMPORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 12
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 7
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 7
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 4
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHFHKLORHNUNPO-QWRGUYRKSA-N 4-[(3s,4s)-3,4-dimethoxy-1-azacyclooct-5-yn-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CO[C@H]1CN(C(=O)CCC(O)=O)CCC#C[C@@H]1OC IHFHKLORHNUNPO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C12 NVIAYEIXYQCDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPNJKRJJAMPSNX-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(trimethylsilyl)butanediamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)CCC(=O)N[Si](C)(C)C FPNJKRJJAMPSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOQNYLFMVKQHO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)N(C(N)=O)[Si](C)(C)C JYOQNYLFMVKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWECAMZREPTGKH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylpropanedioic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(=O)O)C(=O)O SWECAMZREPTGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKGDRPPPSXBSR-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 MKKGDRPPPSXBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- LQLFATDAZWOBHS-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(trimethylsilyl)propanediamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)CC(=O)N[Si](C)(C)C LQLFATDAZWOBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQGZACFVAEITL-UHFFFAOYSA-N n,n-disilylacetamide Chemical compound CC(=O)N([SiH3])[SiH3] DFQGZACFVAEITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical class CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Vibration Prevention Devices (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Description
KIVONAT
Szililező eljárás
A találmány tárgya eljárás szililezett 7-amino-dezacetoxi -cefalosporinsav előállítására egy 7-amino-dezacetoxi-cefalo sporinsav szililezésével egy
X-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol egymástól függetle nül
X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szén atomos alkilcsoport, vagy jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y je lentése alkilcsoport.
63.692/ZE
S.B.G.&*·
Nemzetközi
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Szililező eljárás
A találmány tárgya eljárás szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy 6-amino-penicillánsav előállítására a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a 6-amino-penicillánsav szililezésével, és ezen szililezett köztitermékek felhasználása egy 7-(α-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporin vagy egy 6-(a-amino-acil)-penicillin előállítására.
A találmányunkban referenciaként tekintett, 439.096 számú európai szabadalmi leírásban egy, a 6-amino-penicillánsavból vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavból kiinduló vegyes anhidrides eljárást írnak le többek között az ampicillin, amoxicillin, epicillin, cefradin és cefradoxil előállítására.
A leirás szerint vízzel nem elegyedő, halogénmentes oldószereket használnak a vegyes anhidrid előállítására jó hozammal és jó tisztaságú terméket is kapnak. Leírják, hogy a kiindulási anyagként használt penicillánsav vagy cefalosporinsav lehet szililezett is, de a kiindulási anyag szililezésének eljárását nem adják meg példában.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy ha szililezett kiindulási anyagokat használunk a 493.096 számú európai szabadalmi leírás
szerinti eljárásban az említett termékek előállítására, úgy rendkívül magas hozammal és tisztasággal kapjuk meg a termékeket, ha a kiinduló 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav és a 6-amino-penicillánsav szililezését bizonyos karbonsav-észter oldószerekben hajtjuk végre.
Ennek megfelelően találmányunk tárgya egyrészt egy eljárás szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav előállítására egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav szililezésével egy
X-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol egymástól függetlenül
X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagy
X jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport.
Találmányunk tárgya másrészt egy eljárás szililezett 6-amino-penicillánsav előállítására 6-amino-penicillánsav szililezésével egy
X-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol egymástól függetlenül
X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagy • · · · · · • ·· · · · · • · · · · · · ·····« · · ··
X jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, egy, az Ν,Ν-bisz(trimetil-szilil)-acetamidtól, N,N'-bisz(trimetilszilil)-malonsavamidtól és N,Ν'-bisz(trimetil-szilil)-karbamidtól eltérő szililezőszer jelenlétében.
Az alkilcsoport például lehet egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen egyenes szénláncú vagy elágazó alkilcsoport. Példaként említjük azokat az alkil-acetátokat, ahol Y jelentése egy legalább 3 szénatomos, például egy 3-8 szénatomos alkilcsoport és X jelentése egy 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos, előnyösebben 1-4 szénatomos alkilcsoport. X jelentése lehet például metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport.
Az előnyös oldószerek közé tartoznak a propil-acetátok vagy a butil-acetátok, például a butil-acetát vagy az izopropil-acetát.
Találmányunk további tárgya egy eljárás egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítására 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy 6-amino-penicillánsav szililezésével izopropil-acetátban vagy butil-acetátban.
Egy (I) általános képletű vegyületet használunk az oldószer-rendszer legalább egyik összetevőjeként. Az alkalmazott oldószer-rendszer egynél több (I) általános képletű vegyületet is tartalmazhat.
A szililező eljárást a következő módon végezhetjük el.
A kiindulási anyagot, például a 6-amino-penicillánsavat • · · * • ··· · · • · · · »····« · ·
- 4 vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavat elszuszpendálhatjuk vagy feloldhatjuk egy fent megadott, (I) általános képletű oldószerben.
Kívánt esetben egy kis mennyiségű társoldószer is jelen lehet, például a szakterületen ismertek, köztük szerves amidok, például formamid vagy acetamid, vagy ezek N-metil- vagy N,N-dimetil-származékai, például dimetil-formamid, N-metil-acetamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy tetrametil-karbamid.
A társoldószer szokásosan az oldószer-rendszer körülbelül
- 50 tömeg%-át alkotja. Rendszerint azonban nem szükséges társoldószert használni.
Szililezőszerként azok használhatók, amelyek közismertek a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a 6-amino-penicillánsav szililezéséhez; ide tartoznak a szilánok, mint amilyen a triklór-szilán, vagy az alkil-szilánok, mint amilyenek a klór-trialkil-szilánok, például a klór-trimetil-szilán, vagy a dialkil-diklór-szilánok; a szililezett amidok, mint amilyen a bisszilil-acetamid, például az N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, az
N,N'-bisz(trimetil-szilil)-malonsavamid, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-szukcinamid, N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid; N,Ν'-bisz(trimetil-szilil)-malonsav-diamid, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-borostyánkősav-diamid; szililezett karbamidok, mint amilyen a bisszilil-karbamid, például az N,N-bisz(trimetil-szilil)-karbamid, a hexametil-diszilazán. így például alkil-szilánokat, hexametil-diszilazánt vagy bisszilil-acetamidokat, például alkil-szilánokat vagy hexametil-diszilazánt, például hexametil-diszilazánt használunk. A szililező reagens • * tartalmazhat egy vagy több szililezőszert.
A 6-amino-penicillánsav esetében az eljárást egy N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamidtól, N,N’-bisz(trimetil-szilil)-malonsavamidtól és N,Ν'-bisz(trimetil-szilil)-karbamidtól eltérő szililezőszer jelenlétében hajtjuk végre.
Egy, a szililezés területén közönséges katalizátor, mint amilyen egy amin, különösen egy trialkil-amin, egy amid, például egy ciklusos amid, például a szacharin, egy savas katalizátor, például egy szerves sav, például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, oxálsav, 4-toluolszulfonsav, vagy egy szervetlen sav, például hidrogén-klorid, kénsav, vagy egy só, például ammónium-szulfát, kálium-acetát is lehet jelen a reakcióelegyben. Ezek használata azonban nem szükségszerű.
A reakció végrehajtható légköri nyomáson, vagy vákuumot használhatunk.
A szililezőszer mennyisége attól függhet, hogy monoszililezett vagy bisszililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy 6-amino-penicillánsav a megkívánt termék. A bisszililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy 6-amino-penicillánsav esetében a 4-helyzetű karboxilcsoport és a 6- illetve 7-helyzetű nitrogénatom is szililezve van. így például körülbelül ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben lévő szililezőszert használhatunk, azaz körülbelül 1-2 egyenértéknyit a penicillánsav vagy cefalosporinsav mindkét szililezendő csoportjához. A 6vagy 7-helyzetű amincsoport acilezéséhez például monoszililezett vagy bisszililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavat vagy 6-amino-penicillánsavat, vagy mono- és bisszililezett 7-amino-dezacetoxi-cef alosporinsav vagy 6-amino-penicillánsav ke·· · • ·*· · « · * · « ♦ » e ·· ·«· · · verékeket használhatunk kiinduló anyagként.
Az alkalmas reakcióhőmérséklet az, amit általában használnak a szakterületen, azaz a 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő, például szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet. Adott esetben a kiinduló anyag alacsonyabb hőmérsékletre is lehűthető a szililezőszer hozzáadásakor, például -40, -30, -20 vagy -10 °C-ra.
A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozhatjuk fel.
A végterméket a szokásos módon izolálhatjuk, például az oldószerek kíméletes eltávolítására szolgáló eljárásokkal, hogy ne befolyásoljuk a szililezett 6-amino-penicillánsav vagy a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav stabilitását. A tisztaság foka igen magas lehet, például 95 % vagy 98 % felett. A szililezett 6-amino-penicillánsav vagy a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav felhasználható a reakcióelegy feldolgozása és/vagy a szililezett terméknek a reakcióelegyből való izolálása nélkül, például oldatban, a 439.096 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárások kiinduló anyagaként, penicillinek vagy dezacetoxi-cefalosporinok előállítására.
A találmány szerinti eljárás a fenti leírás szerint alkalmas a 6-(α-amino-acil)-penicillinek és a 7-(α-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporinok széles körének előállítására, — mint amilyenek például az ampicillin, amoxicillin, epicillin, cefadrin, cefalexin vagy cefadroxil —, a szililezett 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav N-acilezése útján egy acilezőszerrel, köztük egy vegyes karbonsavanhidriddel, például egy α-aminosav vegyes karbonsavanhidridjével, amely lehet egy N-szubsztituált vinil-a-aminosav, amelynek az • · · aminocsoportja például N-enaminként védett; mint amilyen egy Dane-só vegyes anhidridje; és megfelelő esetben a védett csoport felszabadításával. Ide tartoznak a 6-(α-amino-acil)-penicillinek és a 7-(α-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporinok szabad formában, vagy — ahol az ilyen formák léteznek — só és/vagy szolvát formában; például a szubsztituált 6-acetamido-penicillánsav-származékok és a 7-acetamido-3-dezacetoxi-cefem-4-karbonsav-származékok, és ezek sói és szolvátjai, mint amilyenek a savaddíciós sók vagy bázissal képezett sók, hidrátok vagy más oldószerekkel képezett szolvátok, például a dimetil-formamidszolvátok. Találmányunkban a származék fogalom például analógokat jelent, így olyan vegyületeket, amelyek egy szubsztituenst hordoznak az aminocsoporton és/vagy amelyeken a karboxilcsoport észteresítve van.
Másrészt találmányunk tárgyát képezi a találmány szerinti eljárás alkalmazása, például az 1. igénypont szerinti eljárás alkalmazása egy 7-(α-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporin előállítására és a 2. igénypont szerinti eljárás alkalmazása egy 6(α-amino-acil)-penicillin előállítására. Az 1. igénypont szerinti eljárás például alkalmas a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav 7-helyzetű, vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav 6-helyzetű amincsoportjának N-acilezésére, például egy vegyes anhidriddel történő acilezésére. Ebből a szempontból a termék az amoxicillintől eltérő.
A másik szempontból talámányunk egy eljárást biztosít egy 7-(amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporin vagy egy — az amoxicillintől eltérő — 6-(amino-acil)-penicillin előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:
(i) egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav, vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítása egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy 6-amino-penicillánsav szililezésével egy
X-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagy
X jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, és (ii) a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav acilezése egy alkalmas acilezőszerrel, például egy vegyes karbonsavanhidriddel, amit egy olyan α-aminosav sójának reakciójával állítunk elő, amelynek amincsoportja N-enaminként van védve egy megfelelő acilezőszerrel.
Egy további szempontból talámányunk egy eljárást biztosít az amoxicillin előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:
(i) egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav, vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítása egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy 6-amino-penicillánsav szililezésével egy
X-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagy
X jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, egy, az N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamidtól, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-malonsavamidtól és N,Ν'-bisz(trimetilszilil) -karbamidtól eltérő szililezőszer jelenlétében, és (ii) a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav acilezése egy alkalmas acilezőszerrel, például egy vegyes karbonsavanhidriddel, amit egy olyan α-aminosav sójának reakciójával állítunk elő, amelynek amincsoportja N-enaminként van védve egy megfelelő acilezőszerrel, és egy még további szempontból egy eljárást az amoxicillin előállítására, amely az alábbi lépésekből áll:
(i) egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav, vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítása egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy 6-amino-penicillánsav szililezésével egy
X-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol
X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, és
X (ii) a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav acilezése egy alkalmas acilezőszerrel, például egy vegyes karbonsavanhidriddel, amit egy olyan α-aminosav sójának reakciójával állítunk elő, amelynek amincsoportja N-enaminként van védve egy megfelelő acilezőszerrel, amely egy klór-karbonsav-észtertől eltérő vegyület.
Egy, a fenti meghatározás szerinti, (I) általános képletű vegyület használható oldószerként egy 7-(α-amino-acil)-cefalosporin vagy egy 6-(amino-acil)-penicillin előállításának további lépéseiben is, így például a vegyes anhidrid előállításában, és/vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vegyes anhidriddel történő acilezésében, és/vagy egy alkalmas felszabadító reakciólépésben; így például ugyanazt az oldószert használhatjuk, amit az (i) lépésben használunk.
A (ii) reakciólépés terméke — ha úgy megfelelő — lehet védetlen. Kívánt esetben egy védetlen 6-(α-amino-acil)-penicillin vagy egy 7-(α-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporin sóvá és/ vagy szolváttá alakítható át és fordítva.
Egy vegyes karbonsavanhidrid, például egy Dane-só, és a 6-(α-amino-acil)-penicillinek és 7-(α-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporinok 6-amino-penicillánsavból vagy 7-amino-dezacetoxicefalosporinsavból, a vegyes anhidriddel való reagáltatás útján történő előállításának alkalmas körülményei és reagensei szintén le vannak írva a 439.096 számú európai szabadalmi leírásban. így például egy (I) általános képletű oldószert használunk, azaz ugyanazt, amit a 6-amino-penicillánsav vagy a 7-ami• ·
- 11 no-dezacetoxi-cefalosporinsav szililezéséhez használunk, adott esetben egy, a 439.096 számú európai szabadalmi leírásban leírt társoldószer jelenlétében. Ahelyett, hogy a 439.096 számú európai szabadalmi leírás szerint a 6-amino-penicillánsavat vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavat sóképzéssel igyekeznénk oldatba vinni, találmányunk szerint szililezett, előnyösen biszszililezett 6-amino-penicillánsavat vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavat használunk. A vegyes anhidrid előállításához előnyös acílezőszerek azok, amelyeket a 439.096 számú európai szabadalmi leírás említ, továbbá a szubsztituált és szubsztituálatlan benzoil-kloridok. A szubsztituált benzoil-kloridok közé azok tartoznak, amelyek szubsztituensei inertek az adott reakciókörülmények között, előnyösen alkilcsoporttal, például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, például a toluoil-kloridok, például a 2-klór-toluol. Az alkalmazott Dane-só szabad hidroxilcsoportjai lehetnek szililezettek a vegyes anhidrid kialakítása előtt, és a vegyes anhidrid szabad hidroxilcsoportj ai szililezhetők a vegyes anhidrid és a szililezett 6-amino-penicillánsav vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav reakciójában is. Az ilyen szabad hidroxilcsoportok szililezése ismert eljárásokkal végezhető el.
A vegyes anhidrid az r5-c6h4-ch(co-o-co-r4)-nh-cr1=cr2-coor3 (la) általános képletű vegyület lehet, ahol r! jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy egy 1-3 szénatomos alkilcso• · ·
- 12 port, r3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése 3-8 szénatomos alkilcsoport vagy a —CO—R4 csoport egy benzoilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy egy — adott esetben szililezett — hidroxilcsoport.
Az egymáshoz kettős kötéssel kapcsolódó aminocsoport és karbonilcsoport cisz-konfigurációjú lehet.
Az alkalmas Dane-sók közé tartozik a nátrium- vagy kálium-D-N-(l-metoxi-karbonil-propén-2-il)-(α-amino-fenil)-acetát, a nátrium- vagy kálium-D-N-(l-etoxi-karbonil-propén-2-il)-(a-amino-fenil)-acetát, a nátrium- vagy kálium-D-N-(l-metoxi-karbonil-propén-2-il)-[α-amino-(4-hidroxi-fenil)]-acetát, vagy a nátrium- vagy kálium-D-N-(l-etoxi-karbonil-propén-2-il)-[a-amino-(4-hidroxi-fenil)]-acetát.
Amennyiben a találmány szerinti eljárásban alkalmazott bármely kiinduló anyag előállítását nem írjuk le részletesen, úgy azok ismert módon, vagy ismert eljárások analógiájára állíthatók elő.
A felszabadítás, és a só és/vagy szolvátképzés ismert eljárásokkal végezhető el, amelyek nem korlátozódnak a 439.096 számú európai szabadalmi leírásban leírtakra.
A találmány szerinti szililező eljárás használatának a 7-(amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporin vagy a szililezett 6-(amino-acil)-penicillin előállításában a következő előnyei vannak:
a kiinduló anyagot oldatként szolgáltatja egy olyan oldószerben, amely kívánt esetben az összes további — például a ···
- 13 439.096 számú európai szabadalmi leírásban leírt — reakciólépésben is használható. A teljes eljárásban ugyanazt az oldószert lehet használni, amivel elkerülhetők az oldószer-elegyek, amelyeket bonyolult szétválasztani egy reciklizéló eljárásban. Az oldószert nem szükséges elpárologtatni az eljárás alatt, mert a végtermék általában kikristályosodik és kiszűrhető. Magas, például legalább 88 %-os, például 90 %-os kitermelést, és magas fokú, 97 %-os vagy jobb, például 99 %-os vagy jobb tisztaságot érhetünk el a 6-(α-amino-acil)-penicillinek és 7-(a-amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporinok gyártása során.
Találmányunkat az alábbi, nem korlátozó példákban mutatjuk be. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg; az értékek nem korrigáltak .
A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:
ACI = izopropil-acetát
7-ADCA = 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav
6-APA = 6-amino-penicillánsav
BSA = N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid
Dane-só A = kálium-D-N-(l-etoxi-karbonil-propén-2-il)-(a-amino-fenil)-acetát
Dane-só B = kálium-D-N-(l-metoxi-karbonil-propén-2-il)-[a-amino-(4-hidroxi-fenil)]-acetát
DIMAC = N,N-dimetil-acetamid
DMF = Ν,Ν-dimetil-formamid
HMDS = 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán
IPA = izopropanol
NBA butil-acetát
TCA = triklór-ecetsav
Ha nem állítunk mást, a kitermelést a kiinduló anyagként használt 6-amino-penicillánsavra vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavra vonatkoztatva adjuk meg. A tisztaságot a vízmentes bázis nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatával határozzuk meg.
A példákban lépésekként mutatjuk be a:
a) a 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav szililezését,
b) a vegyes karbonsavanhidrid előállítását,
c) az a) lépésben szililezett 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav reakcióját a b) lépésben előállított vegyes anhidriddel, valamint a termékhez vezető feldolgozást és felszabadítást.
1. példa. Cefalexin-monohidrát előállítása
a) lépés
15,0 g 7-ADCA, 73,5 ml NBA, 15,39 ml HMDS és 0,05 g szacharin keverékét 70 - 75 °C hőmérsékletre melegítjük fel. Az elegy felforrásáig vákuumot alkalmazunk. Ezután az elegyet viszszacsepegő hűtő alatt, 70 - 75 °C hőmérsékleten forraljuk 30 percen át, majd lehűtjük 10 - 20 °C-ra. Egy tiszta, halványbarna oldatot kapunk, amely a bisszililezett 7-amino-dezacetoxicef alosporinsavat tartalmazza. Kiinduló anyag nem mutatható ki.
b) lépés
22,55 g Dane-só A, 75 ml NBA és 0,012 ml 4-pikolin elegyét ··· • · · · · · · ··· ·«« · · ··
- 15 -30 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 8,53 ml benzoil-kloridot. Az elegyet 45 percen át keverjük -20/-25 °C hőmérsékleten, majd -45 °C-ra lehűtve kapjuk meg azt az elegyet, amely a vegyes anhidridet tartalmazza.
c) lépés
Az a) lépésben kapott oldatot -45 - -30 °C közötti hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük a b) lépésben kapott oldathoz, majd a reakcióelegyet még 90 percen át keverjük -30 -35 °C hőmérsékleten.
A kapott nyers elegyet, amely a védett cefalexint tartalmazza, úgy dolgozzuk fel, hogy jeges víz és koncentrált hidrogén-klorid-oldat keverékét adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet jégben hűtve keverjük 30 percen át. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist újra extraháljuk koncentrált hidrogén-klorid-oldat és víz elegyével. Az egyesített fázisokat szűréssegítő anyagon átszűrjük. A pH-t 4,5 - 5,0 -ra állítjuk be koncentrált ammónium-hidroxiddal. A kikristályosodott cefalexinmonohidrátot kiszűrjük, 90 %-os ammóniával mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 89,9 %. A tisztaság foka 98,2 %-os.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, de az 1 - 3. táblázatokban feltüntetett változtatásokkal állítjuk elő a cefalexin-monohidrátot a 2 - 7. példákban.
···
- 16 ··
1. táblázat. Cefalexin-monohidrát előállítása 7-ADCA-ból
a) lépés: bisszililezett 7-ADCA előállítása
| 2. példa | 3. példa | 4. példa | 5. példa | 6. példa | 7. példa | |
| ADCA (g) | 5,0 | 15,0 | 5,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| oldószer | ACI | NBA | ACI | NBA | NBA | ACI |
| (ml) | 35,0 | 73,5 | 35,0 | 50,0 | 73,5 | 73,0 |
| szililező | HMDS | HMDS | HMDS | HMDS | HMDS | BSA | |
| (ml) | 5,13 | 15,39 | 5,13 | 15,39 | 15,39 | 19,34 |
| katalizátor (g) | szacharii 0,01 | l TCA 0,03 | nincs | TCA 0,03 | szacharii 0,01 | i nincs |
| vákuum | igen | igen | igen | igen | igen | nem |
| hőmérséklet | 70-75 | 70-75 | 70-75 | 70-75 | 70-75 | 40 °C | |
| keverés (p) | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| a kapott, | tiszta | tiszta | tiszta | tiszta | tiszta | kissé |
| bisszilile- | halvány | halvány | sárga | halvány | halvány | turbid |
| zett 7-ADCA | sárga | barna | oldat | barna | barna | sárga |
| formáj a | oldat | oldat | oldat | oldat | oldat |
• · ·
- 17 2. táblázat. Cefalexin-monohidrát előállítása 7-ADCA-ból
b) lépés: a vegyes anhidrid előállítása; megkapjuk a vegyes anhidridet tartalmazó elegyet
| 2. példa | 3. példa | 4. példa | 5. példa | 6. példa | 7. példa | |
| Dane-só A (g | 7,85 | 22,5 | 7,85 | 22,5 | 22,5 | 22,5 |
| oldószer | ACI | NBA | ACI | NBA | NBA | ACI |
| (ml) | 41,0 | 75,0 | 41,0 | 50,0 | 75,0 | 73,0 |
| szililező | HMDS | HMDS | HMDS | HMDS | HMDS | BSA | |
| (ml) | 5,13 | 15,39 | 5,13 | 15,39 | 15,39 | 19,34 |
| katalizátor | 4 - I | 3 i k < | 3 1 i I | 1 | ||
| (ml) | 0,004 | 0,012 | 0,004 | 0,012 | 0,012 | 0,012 |
| acilező- | benzoil- | benzoil- | benzoil- | 2-toluo- | benzoil- | benzoil- |
| szer | klorid | klorid | klorid | il-klorid klorid | klorid | |
| (ml) | 2,97 | 8,53 | 8,53 | 9,59 | 8,53 | 8,53 |
| hőmérséklet | -20/-25° | -20/-25° | -30/-35° | -20/-25° | -20/-25° | -20/-25°| |
| keverés (p) | 45 | 45 | 240 | 45 | 45 | in 1 1 |
3. táblázat. Cefalexin-monohidrát előállítása 7-ADCA-ból
c) lépés: a kristályos cefalexin-monohidrát előállítása az a) lépés oldatának és a b) lépés oldatának reakciójával
| 2. példa | 3. példa | 4. példa | 5. példa | 6. példa | 7. példa | |
| adagolás hőmérséklete | -45/-30° | -45/-30° | -45/-30° | -45/-30° | -45/-30° | -45/-30° |
| adagolás ideje (perc) | 20 | 45 | 20 | 45 | 45 | 45 |
| keverés hőmérséklete | -20/-25° | -30/-35° | -20/-25° | -30/-35° | -30/-35° | -30/-35° |
| keverés ideje (perc) | 240 | 180 | 240 | 180 | 180 | 180 |
| kitermelés | 87,8 % | 90,0 % | 87,8 % | 90,8 % | 89,3% | 87,8 % |
| tisztaság | 98,0 % | 98,2 % | 98,0 % | 97,2 % | 98,1 % | 98,0 % |
8. példa. Cefadroxil előállítása
a) lépés
Az a) lépést az 1. példában leírtakkal analóg módon vitelezzük ki, de 50 ml ACI-t (73,5 ml NBA helyett), és 0,03 g triklór-ecetsavat (0,05 g szacharin helyett) használunk. Egy tiszta, halványbarna oldatot kapunk, amely a bisszililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsavat tartalmazza. Kiinduló anyag nem mutatható ki.
b) lépés
25,00 g Dane-só B, 95 ml ACI, 95 ml DMF és 10,28 ml BSA elegyét erélyesen keverjük 25 °C hőmérsékleten, 30 percen át. Hozzáadunk 0,025 ml 4-pikolint, az elegyet -50 °C-ra lehűtjük,
- 19 ««· és hozzáadunk 9,50 ml benzoil-kloridot. Az elegyet 60 percen át keverjük -45/-50 °C hőmérsékleten. Egy halványsárga szuszpenziót kapunk, amely a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazza.
c) lépés
Az a) lépésben kapott oldatot -45/-35 °C közötti hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük a b) lépésben kapott oldathoz, majd a reakcióelegyet még 3 órán át keverjük -35/-25 °C hőmérsékleten.
A kapott nyers elegyet, amely a védett cefadroxilt tartalmazza, úgy dolgozzuk fel, hogy jeges víz és koncentrált hidrogén-klorid-oldat keverékét adjuk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist újra extraháljuk koncentrált hidrogén-klorid-oldat és víz elegyével. Az egyesített vizes fázisokat további DMF-dal kezeljük, az oldatot szűrjük és hűtőszekrényben hagyjuk egy éjszakán át. A kikristályosodott cefadroxil-dimetil-formamid szolvátot kiszűrjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 83 %.
Ezt a szolvátot vizes metanollal kezelve alakíthatjuk át cefadroxillá.
9. példa. Cefadroxil előállítása
A 8. példát ismételjük meg, de a 8. példa b) lépése helyett az alábbi b) lépést hajtjuk végre:
25,00 g Dane-só B, 75 ml ACI, 8,7 ml HMDS és 0,015 g triklór-ecetsav keverékét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 6 órán át. Egy halványsárga szuszpenziót kapunk, amit szobahőmérsékletre lehűtünk és 75 ml DMF-ot adunk hozzá. Miután 15 percig ·*·
- 20 kevertük, az elegyet -50 °C-ra hűtjük, majd 0,025 g 4-pikolint és 9,50 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 60 percen át keverjük -45/-50 °C hőmérsékleten. Egy halványsárga szuszpenziót kapunk, amely a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazza.
Kristályos cefadroxil-dimetil-formamid szolvátot kapunk. A kitermelés 81 %.
10. példa. Ampicillin-trihidrát. előállítása
a) lépés
14,0 g 6-APA, 32 ml NBA, 13,84 g BSA és 0,02 g triklór-ecetsav keverékét 40 °C-ra melegítjük. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten keverjük 60 percen át, majd lehűtjük 25 °C-ra. Egy kissé zavaros oldatot kapunk, amely a bisszililezett 6-amino-penicillánsavat tartalmazza. Kiinduló anyag nem mutatható ki.
b) lépés
0,01 ml 4-pikolint adunk 21,1 g Dane-só A és 0,18 g pivalinsav 46 ml NBA-ban készült szuszpenziójához. A kapott elegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd -30 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 8,31 g pivaloil-kloridot. A kapott, tej szerű szuszpenziót -15 °C hőmérsékleten keverjük 60 percen át. Hozzáadunk 1,8 g pivalinsavat és az elegyet -45 °C-ra lehűtjük. Az elegy tartalmazza a vegyes karbonsavanhidridet.
c) lépés
Az a) lépésben kapott elegyet a b) lépésben kapott elegyhez csepegtetjük -45/-35 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet 2 órán át keverjük -15/-35 °C hőmérsékleten. Az így kapott nyers, • *«·· ···· ·· · · • ··« · • · · ··* ··· ·
- 21 védett ampicillin-elegyet úgy dolgozzuk, fel, hogy jeges víz és koncentrált hidrogén-klorid-oldat keverékével kezeljük és 20 percen át keverjük jeges vízben hűtve. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist újra extraháljuk víz és koncentrált hidrogén-klorid-oldat keverékével. Az egyesített vizes fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, hogy pH-ja 4,5
- 5,5 között legyen. Az ampicillin-trihidrát kikristályosodik, ha az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, a kristályokat elkülönítjük, 88 %-os izopropanollal mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 89,0 %; a tisztaság 98,4 %-os.
11, példa. Ampicillin-trihidrát előállítása
a) lépés
14,0 g 6-APA, 32 ml NBA, 14,2 ml HMDS és 0,03 g triklór-ecetsav keverékét 70 - 80 °C-ra melegítjük. A forrás megindulásáig vákuumot használunk. Az elegyet visszacsepegő hűtő alatt, 70 - 30 °C hőmérsékleten forraljuk 60 percen át, majd lehűtjük 10 °C-ra. Egy tiszta, sárga oldatot kapunk, amely a bisszililezett 6-amino-penicillánsavat tartalmazza.
b) lépés
0,01 ml 4-pikolint adunk 21,1 g Dane-só A 51 ml NBA-ban készült szuszpenziójához. A kapott elegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd -30 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 10,65 g 2-toluoil-kloridot. A kapott szuszpenziót -20/-25 °C hőmérsékleten keverjük 60 percen át, majd lehűtjük -45 °C-ra. Az elegy tartalmazza a vegyes karbonsavanhidridet.
c) lépés
Az a) lépésben kapott elegyet a b) lépésben kapott elegyhez csepegtetjük -45/-30 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet 90 percen át keverjük -35/-20 °C hőmérsékleten. Az így kapott nyers, védett ampicillin-elegyet a 10. példa c) lépésében leírtakkal azonos módon dolgozzuk fel. Kristályos ampicillin-trihidrátot kapunk. A kitermelés 88,5 %; a tisztaság 98,0 %-os.
12. példa. Ampicillin-trihidrát előállítása
A 10. példát megismételjük, de a b) lépésben 0,01 ml 3,5-lutidint használunk a 0,01 ml 4-pikolin helyett, és a c) lépést a 11. példa c) lépése szerint hajtjuk végre, de az elegyet 150 percen át keverjük (90 perc helyett). Kristályos ampicillin-trihidrátot kapunk. A kitermelés 89 %; a tisztaság 98,1 %os.
13. példa. Amoxicillin-trihidrát előállítása
a) lépés
Az a) lépést a 11. példa a) lépésével azonos módon végezzük, de az elegyet 80 - 90 °C hőmérsékletre melegítjük fel (70 80 °C helyett). Egy tiszta, sárga oldatot kapunk, amely a bisszililezett 6-amino-penicillánsavat tartalmazza. Kiinduló anyag nem mutatható ki.
b) lépés
0,03 ml 4-pikolint adunk 21,8 g Dane-só B 64 ml NBA és 5 ml DIMAC keverékében készült szuszpenziójához. A kapott elegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd -25 °C-ra • ·
- 23 hűtjük és hozzáadunk 8,62 g pivaloil-kloridot. A kapott szusz penziót -20 °C hőmérsékleten keverjük 45 percen át. Hozzáadunk 3 g pivalinsavat és az elegyet -40 °C-ra lehűtjük. Az elegy tartalmazza a vegyes karbonsavanhidridet.
c) lépés
Az a) lépésben kapott elegyet a b) lépésben kapott elegyhez csepegtetjük -45/-35 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet 90 percen át keverjük -30/-15 °C hőmérsékleten. Az így kapott nyers, védett ampicillin-elegyet úgy dolgozzuk fel, hogy jeges víz és koncentrált hidrogén-klorid-oldat keverékével kezeljük és 30 percen át keverjük jeges vízben hűtve. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist újra extraháljuk vízzel. Az egyesített vizes fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, hogy pH-ja 4,5 - 5,5 között legyen. A kristályos ampicillin-trihidrátot a 10. példa c) lépésében leírt módon izoláljuk. A kitermelés 88,4 %; a tisztaság 99,3 %-os.
14. példa, Amoxicillin-trihidrát előállítása
Az a) lépést a 10. példa a) lépése szerint végezzük, de 32 ml ACI-t használunk a 32 ml NBA helyett, a b) lépést a 13. példa b) pontja szerint, de 64 ml ACI-t használunk az NBA helyett, és a c) lépést a 10. példa c) pontja szerint. Kristályos amoxicillin-trihidrátot kapunk. A kitermelés 87,8 %; a tisztaság
99,1 %-os.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav előállitására egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav szililezésével egyX-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol egymástól függetlenülX jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagyX jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport.
- 2. Eljárás szililezett 6-amino-penicillánsav előállítására 6-amino-penicillánsav szililezésével egyX-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol egymástól függetlenülX jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagyX jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, egy, az N,N-bisz(trimetil-szilil)-acetamidtól, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-malonsavamidtól és N,Ν'-bisz(trimetil-szilil)-kar25 bamidtól eltérő szililezőszer jelenlétében.
- 3. Egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű karbonsav-észtert használunk, ahol egymástól függetlenülX jelentése metilcsoport és Y jelentése 3-8 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagyX jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport .
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű karbonsav-észtert használunk, aholX jelentése metilcsoport és Y jelentése egy 3-8 szénatomos alkilcsoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonsav-észter egy propil-acetát vagy egy butil-acetát.
- 6. Eljárás egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítására 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy 6-amino-penicillánsav szililezésével izopropil-acetátban vagy butil-acetátban.
- 7. Eljárás egy 7-(amino-acil)-dezacetoxi-cefalosporin vagy egy — az amoxicillintől eltérő — 6-(amino-acil)-penicillin előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:(i) egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav, vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítása egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy 6-amino-penicillánsav szililezésével egyX-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagyX jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, és (ii) a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav acilezése egy alkalmas acilezőszerrel.
- 8. Eljárás amoxicillin előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:(i) egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav, vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítása egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy 6-amino-penicillánsav szililezésével egyX-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, aholX jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3- 27 szénatomos alkilcsoport, vagyX jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, egy, az Ν,Ν-bisz(trimetil-szilil)-acetamidtól, N,N'-bisz(trimetil-szilil)-malonsavamidtól és N,Ν'-bisz(trimetilszilil) -karbamidtól eltérő szililezőszer jelenlétében, és (ii) a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav acilezése egy vegyes karbonsavanhidriddel, egy alkalmas acilezőszerrel.
- 9. Eljárás amoxicillin előállítására, amely eljárás az alábbi lépésekből áll:(i) egy szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav, vagy egy szililezett 6-amino-penicillánsav előállítása egy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy egy 6-amino-penicillánsav szililezésével egyX-COO-Y (I) általános képletű karbonsav-észterben, ahol X jelentése metilcsoport és Y jelentése egy legalább 3 szénatomos alkilcsoport, vagyX jelentése egy legalább 2 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése alkilcsoport, és (ii) a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav vagy a szililezett 6-amino-penicillánsav acilezése egy vegyes karbonsavanhidriddel, amit egy olyan α-aminosav sójának reakciójával állítunk elő, amelynek amincsoportja N- 28 enaminként van védve egy megfelelő acilezőszerrel, amely egy klór-karbonsav-észtertől eltérő vegyület.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9423459A GB9423459D0 (en) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Silylation process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77102A true HUT77102A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=10764738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701868A HUT77102A (hu) | 1994-11-21 | 1995-11-20 | Szililező eljárás |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998610A (hu) |
| EP (1) | EP0793666B1 (hu) |
| JP (2) | JP3072857B2 (hu) |
| KR (1) | KR100416673B1 (hu) |
| CN (2) | CN1062272C (hu) |
| AT (1) | ATE216702T1 (hu) |
| AU (1) | AU4174496A (hu) |
| DE (1) | DE69526519T2 (hu) |
| ES (1) | ES2176349T3 (hu) |
| GB (1) | GB9423459D0 (hu) |
| HU (1) | HUT77102A (hu) |
| PL (1) | PL184270B1 (hu) |
| PT (1) | PT793666E (hu) |
| SI (1) | SI0793666T1 (hu) |
| TW (1) | TW432070B (hu) |
| WO (1) | WO1996016067A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001023393A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Cristaux obtenus a partir d'un derive de 3-cepheme et methode de preparation |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US7534781B2 (en) * | 2003-03-21 | 2009-05-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Crystalline amoxicillin trihydrate powder |
| BRPI0408403A (pt) * | 2003-03-21 | 2006-03-21 | Dsm Ip Assets Bv | pó cristalino de triidrato de amoxicilina |
| CN101772509B (zh) * | 2007-07-30 | 2013-12-04 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 用于β-内酰胺化合物的硅烷基化的方法 |
| CN101845053B (zh) * | 2010-03-09 | 2012-07-25 | 河北科技大学 | 一种分离提纯阿莫西林三水化合物的方法 |
| CN103183685B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-03-30 | 浙江新和成股份有限公司 | 6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE311519B (hu) * | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
| US4093803A (en) * | 1971-05-14 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| US5336776A (en) * | 1976-01-23 | 1994-08-09 | Roussel Uclaf | 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid |
| US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US5079369A (en) * | 1976-04-12 | 1992-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| DE2760484C2 (hu) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2001985B (en) * | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS5459296A (en) * | 1977-10-14 | 1979-05-12 | Toshin Chemical Co | Production of alphaaaminoo paraahydroxybenzylpeniciline |
| CA1125745A (en) * | 1978-11-20 | 1982-06-15 | Joseph Kaspi | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
| DE3539901A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| US5034522A (en) * | 1988-08-02 | 1991-07-23 | Biocraft Laboratories, Inc. | Method for the production of 3-methyl cephem derivatives |
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
| CA2033692A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-07-26 | Wilhelm Bannwarth | Energy transfer systems |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
-
1994
- 1994-11-21 GB GB9423459A patent/GB9423459D0/en active Pending
-
1995
- 1995-11-02 US US08/836,776 patent/US5998610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 DE DE69526519T patent/DE69526519T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 WO PCT/EP1995/004562 patent/WO1996016067A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-20 PL PL95319752A patent/PL184270B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 KR KR1019970703336A patent/KR100416673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 CN CN95196352A patent/CN1062272C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 PT PT95940215T patent/PT793666E/pt unknown
- 1995-11-20 JP JP08516566A patent/JP3072857B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 TW TW084112300A patent/TW432070B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 SI SI9530598T patent/SI0793666T1/xx unknown
- 1995-11-20 HU HU9701868A patent/HUT77102A/hu unknown
- 1995-11-20 ES ES95940215T patent/ES2176349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 EP EP95940215A patent/EP0793666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 AU AU41744/96A patent/AU4174496A/en not_active Abandoned
- 1995-11-20 AT AT95940215T patent/ATE216702T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-24 JP JP11333242A patent/JP2000229986A/ja active Pending
- 1999-12-30 CN CN99127526A patent/CN1124277C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1062272C (zh) | 2001-02-21 |
| DE69526519D1 (de) | 2002-05-29 |
| GB9423459D0 (en) | 1995-01-11 |
| PL319752A1 (en) | 1997-08-18 |
| EP0793666B1 (en) | 2002-04-24 |
| TW432070B (en) | 2001-05-01 |
| JP3072857B2 (ja) | 2000-08-07 |
| ATE216702T1 (de) | 2002-05-15 |
| KR100416673B1 (ko) | 2004-03-18 |
| EP0793666A1 (en) | 1997-09-10 |
| JP2000229986A (ja) | 2000-08-22 |
| PT793666E (pt) | 2002-09-30 |
| AU4174496A (en) | 1996-06-17 |
| WO1996016067A1 (en) | 1996-05-30 |
| CN1164235A (zh) | 1997-11-05 |
| US5998610A (en) | 1999-12-07 |
| CN1280982A (zh) | 2001-01-24 |
| KR970707135A (ko) | 1997-12-01 |
| ES2176349T3 (es) | 2002-12-01 |
| JPH10507773A (ja) | 1998-07-28 |
| CN1124277C (zh) | 2003-10-15 |
| PL184270B1 (pl) | 2002-09-30 |
| DE69526519T2 (de) | 2002-10-31 |
| SI0793666T1 (en) | 2002-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3302369B2 (ja) | セファロスポリン合成 | |
| JPS6354717B2 (hu) | ||
| HUT77102A (hu) | Szililező eljárás | |
| CA1125745A (en) | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| KR100789156B1 (ko) | 세팔로스포린 중간체 | |
| JP2005511480A (ja) | セフポドキシム酸の製造方法 | |
| JP2619589B2 (ja) | ベータラクタム製造に関する改良法 | |
| HU221200B1 (en) | Process for producing beta-lactames | |
| EP0531981B1 (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| RO109652B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
| EP1608661A2 (en) | Process for the preparaton of 7-(p-hydroxyphenylglycylamido)cephem compounds | |
| US4625021A (en) | High yield process for preparing beta-lactam antibiotics having a high purity degree | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| WO2005040175A2 (en) | Process for the preparation of cephem carboxylic acids | |
| IE50135B1 (en) | Process for the preparation of a(d-a-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido)cephalosporanic acid derivatives | |
| AU2002307885A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime acid |