CN1062272C - 甲硅烷基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由6-氨基青霉烷酸或7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸在某些羧酸酯中的甲硅烷基化方法及其在6-α-氨基酰基-青霉素和7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素制备中的用途。

Description

甲硅烷基化方法
本发明涉及由7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸或6-氨基青霉烷酸的甲硅烷化反应制备甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸或甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸的方法和甲硅烷化的中间体在制备7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素或6-α-氨基酰基青霉素中的用途。
欧洲专利EP 439096中描述了从6-氨基青霉烷酸(6-APA)，或7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)开始来制备氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，环烯氨苄青霉素，环己烯胺头孢菌素，先锋霉素Ⅳ，氨羟苄头孢菌素的一种混合的酸酐的方法，在此并入本文以作参考。
按本公开，水不混溶的无卤素溶剂用在混合酸酐的制备中所得产品的产率和纯度都较高。一般认为，作为起始原料的青霉烷酸或头孢烷酸也可被甲硅烷基化，但是起始原料甲硅烷基化反应的方法没有专门例举。
目前惊奇地发现，如果起始原料7-ADCA或6-APA的甲硅烷基化反应在某羧酸酯溶剂中进行，可得到用于EP 439096方法中制备上述高产率和高纯度产品的硅烷化的起始原料。
因此，本发明一方面提供了由7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸在式(Ⅰ)羧酸酯中的甲硅烷基化反应制备甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸的方法
            X-COO-Y          (Ⅰ)其中相互独立的
X代表甲基，而Y代表至少3个碳原子的烷基，或，
X代表至少2个碳原子的烷基，而Y代表烷基。
本发明另一方面提供了由6-氨基烷酸在式(Ⅰ)羧酸酯中，除N，N-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，N′-二(三甲基甲硅烷基)丙二酰胺和N，N＇-二(三甲基甲硅烷基)脲以外的烷基化试剂存在下的甲硅烷基化反应制备甲硅烷基化的6-氨基烷酸的方法
            X-COO-Y              (Ⅰ)其中相互独立的
X代表甲基，而Y代表至少3个碳原子的烷基，或，
X代表至少2个碳原子的烷基，而Y代表烷基。
烷基包括，例如，直链或支链(C1-8)烷基或(C5-6)环烷基，尤其是直链或支链烷基。实例中包括醋酸烷基酯，其中Y至少有3个碳原子，例如3-8个碳原子，而X代表C1-8烷基，优选的C1-6烷基，更优选的C1-4烷基。X可以，例如，代表甲基，而Y代表至少3个碳原子的烷基。
优选溶剂包括醋酸丙酯或醋酸丁酯，例如，醋酸正丁酯或醋酸异丙酯。
本发明进一方面提供了由7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸，或6-氨基青霉烷酸在醋酸异丙酯或醋酸正丁酯中的甲硅烷基化反应制备甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸的方法。
式(Ⅰ)化合物至少作为部分溶剂系来使用。所使用的溶剂系统可含有一种以上的式(Ⅰ)化合物。
可按下列方法进行甲硅烷基化反应：
可将起始原料，即6-APA或7-ADCA，悬浮或溶解在上述定义的一种式Ⅰ溶剂中。
如果需要，可使用少量的共溶剂，例如本领域已知的共溶剂包括有机酰胺(例如甲酰胺或乙酰胺)或这些有机酰胺的N-甲基或N，N-二甲基衍生物(例如二甲基甲酰胺，或N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺)或N-甲基吡咯烷或四甲基脲。包括占溶剂系统重量的约10-50％的共溶剂是适宜的，然而，在特殊情况下，不必使用共溶剂。
可使用常用于7-ADCA或6-APA甲硅烷基化反应的甲硅烷基化试剂；包括硅烷类如三氯硅烷，或烷基硅烷，如三烷基一氯硅烷(例如，三甲基氯硅烷)，二烷基二氯硅烷；甲硅烷基化酰胺类，如二甲硅烷基乙酰胺(例如，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)，N，N′-双-三甲基甲硅烷基丙二酰胺，N，N′-双-三甲基甲硅烷基丁二酰胺，N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺；N，N′-双-三甲基甲硅烷基丙二酰二胺，N，N＇-双三甲基甲硅烷基丁二酰二胺；甲硅烷基化的脲类如二甲硅烷基脲，(例如N，N-双(三甲基甲硅烷基)脲)，六甲基-二硅氮烷。例如，使用烷基硅烷，六甲基二硅氮烷或二甲硅烷基乙酰胺，例如，烷基硅烷或六甲基二硅氮烷，例如，六甲基二硅氮烷。甲硅烷化试剂可以含有一种或多种甲硅烷化试剂。
就6-APA来说，其甲硅烷基化方法是在除N，N-双三甲基甲硅烷基乙酰胺，N，N’-双三甲基甲硅烷基丙二酰胺和N，N＇-双三甲基甲硅烷脲之外的甲硅烷化试剂存在下进行。
可以在反应混合物中使用甲硅烷基化领域中常用的催化剂，如胺类，尤其是三烷基胺；酰胺类，例如环酰胺(如邻磺酰苯甲酰亚胺)；酸催化剂，例如有机酸(例如，三氯醋酸、三氟醋酸、乙二酸，对-甲苯磺酸)或无机酸(例如盐酸，硫酸)；或盐，例如硫酸铵，醋酸钾。然而不是必须要使用这些催化剂。
本反应可在常压下或真空中进行。
甲硅烷基化试剂的用量可根据7-ADCA或6-APA要求的单甲硅烷基化或二甲硅烷基化而定。在二甲硅烷基化的7-ADCA或6-APA分子中，其硅烷基化各自发生在分子中4位的羧基及6位或7位的氮原子上。例如，对需要甲硅烷基化的青霉烷酸或头孢烷酸中的每个基团可使用近似等量的或过量的甲硅烷基化试剂，即约1-2当量的试剂。为了对6位或7位上氨基甲硅烷基化，例如可用一甲硅烷基化，或二甲硅烷基化，或一甲硅烷基化和二甲硅烷基化混合的7-ADCA或6-APA来作为起始原料。
适合的反应温度包括其本领域中常用的从0℃到所用溶剂的回流温度，例如从室温到回流温度。在加入硅烷化试剂的时候，可将起始原料任选冷却至低温，例如冷却到-40，-30，-20或-10℃。
反应混合物可按常规方法处理。
按常规方法，例如在不影响甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸或甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸的稳定性的温和条件下使用除去溶剂的方法，可将最终产品分离出来。其产品可达到很高纯度，例如可达约95或98％以上。按EP 439096方法在未进行处理反应混合物和/或甲硅烷化的产品未从反应混合物例如溶液中分离出来的情况下，可使用甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸或甲硅烷化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸作为制备青霉素或去乙酰氧-头孢菌素的起始原料。
作为上述的发明方法在制备各种6-α-氨基酰基-青霉素和7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢茵素中是有用的，例如用一种酰化试剂通过对甲硅烷基化的6-APA或7-ADCA N-酰化反应制备氨苄青霉素，羟氨苄青霉素，环烯氨苄青霉素，环己烯胺头孢菌素，先锋霉素Ⅳ，氨羟苄头孢菌素，酰化试剂包括混合酸酐，例如可以是N-取代的乙烯基α-氨基酸的混合酸酐(例如其所含有的氨基作为N-烯胺的形式被保护)；如Dane盐的混合酸酐；而且如果需要可去保护。这里包括的是以游离形式的或可存在的盐和/或溶剂物形式的6-α-氨基酰基青霉素和7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢茵素的制备；例如，取代的6-乙酰氨基青霉烷酸衍生物和7-乙酰氨基-3-去乙酰氧基-头孢烯-4-羧酸衍生物及其盐和其溶剂化物，如酸加成盐或碱加成盐，水合物或其它溶剂化物，例如，二甲基甲酰胺溶剂化物。在本说明书中，术语“衍生物”代表类似物，例如氨基带有取代基和/或其中的羧基是酯化的这样化合物。
本发明的另一方面涉及发明方法的用途，即权利要求1方法在7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素的制备方法中的用途和关于权利要求2方法在6-α-氨基酰基青霉素的制备方法中的用途。例如，在使用混合酸酐的酰化反应中，权利要求1的方法，例如在甲硅烷化的7-ADCA7位氨基或甲硅烷化的6-APA 6位氨基的N-酰化反应是有用的。本发明产品不包括羟氨苄青霉素。
本发明另一方面提供了除羟氨苄青霉素以外的7-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素或6-氨基酰基-青霉素的制备方法，它包括
(ⅰ)通过7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或6-氨基青霉烷酸在式(Ⅰ)羧酸酯中的甲硅烷基化反应，制备甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或甲硅烷基化的6-氨基-青霉烷酸X-COO-Y          (Ⅰ)其中
X代表甲基，而Y代表至少3个碳原子的烷基，或，
X代表至少2个碳原子的烷基，而Y代表烷基，和
(ⅱ)用一种适合的酰化试剂，例如用混合羧酸酐(通过用其氨基以N-烯胺保护的α-氨基酸的盐与适合的酰化试剂反应生成的)酰化甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或甲硅烷化的6-氨基青霉烷酸。
本发明在另一方面提供了羟氨苄青霉素的制备方法，它包括下列步骤：
(ⅰ)在式(Ⅰ)羧酸酯中，通过除N，N-双三甲基甲硅烷基乙酰胺，N，N′-双三甲基甲硅烷基丙二酰胺和N，N＇-双三甲基甲硅烷基脲之外的甲硅烷化试剂存在下，使7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或6-氨基青霉烷酸甲硅烷基化制备甲硅烷化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或6-氨基青霉烷酸，X-COO-Y          (Ⅰ)其中
X代表甲基，而Y代表至少3个碳原子的烷基，或，
X代表至少2个碳原子的烷基，而Y代表烷基，和
(ⅱ)使用适合的酰化试剂，例如使用由其氨基以N-烯胺形式所保护的α-氨基酸的盐与适合的酰化试剂反应生成的混合羧酸酐酰化甲硅烷化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或甲硅烷化的6-氨基青霉烷酸；
和制备羟氨苄青霉素的另一方法，它包括下列步骤：
(ⅰ)通过7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或6-氨基青霉烷酸在式(Ⅰ)羧酸酯中的甲硅烷基化反应制备甲硅烷化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或甲硅烷化的6-氨基青霉烷酸X-COO-Y         (Ⅰ)其中
X代表甲基，而Y代表至少3个碳原子的烷基，或，
X代表至少2个碳原子的烷基，而Y代表烷基，和
(ⅱ)使用其氨基以N-烯胺形式所保护的α-氨基酸的盐与除氯碳酸酯以外适合的酰化试剂反应生成的混合羧酸酐酰化甲硅烷化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸或甲硅烷化的6-氨基青霉烷酸。
上述所定义的式Ⅰ化合物也可作为进一步制备7-α-氨基酰基-头孢菌素或6-氨基酰基青霉素反应的溶剂，例如，它可用于混合酸酐制备的溶剂，和/或用混合酸酐进行甲硅烷化的6-氨基青霉烷酸或7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸酰化反应的溶剂，和/或一种适合的去保护步骤的溶剂；例如，在步骤(ⅰ)中所使用的相同溶剂可使用。
如果需要，可将反应步骤(ⅱ)产物进行去保护，如果需要，也可将得到的游离形式的6-α-氨基酰基-青霉素或7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素转变成盐和/或溶剂化物形式或反之亦然。
制备混合羧酸酐(例如，从Dane盐)和用6-APA或7-ADCA与混合酸酐反应制备6-α-氨基酰基-青霉素和7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素的适宜反应条件和试剂在EP 439096中公布。例如，在EP 439096中所描述的共溶剂的存在下任选地使用上述定义的式Ⅰ溶剂(例如，该溶剂同样也用于6-APA或7-ADCA的甲硅烷基化反应中)。本发明使用了甲硅烷基化的，优选的二甲硅烷基化的6-APA或7-ADCA代替了如EP 439096中所述的以盐的形式增溶的6-APA或7-ADCA。制备混合酸酐的优选酰化剂包括象在EP 439096中提到的及进一步取代或未取代的苯甲酰氯。取代的苯甲酰氯包括在本反应条件下为惰性取代基的苯甲酰氯，例如，烷基，优选为C1-4的烷基，例如，甲苯酰氯(例如，邻甲苯酰氯)。所使用的Dane盐的游离羟基在生成混合酸酐之前可进行甲硅烷基化，而且混合酸酐的游离羟基在混合酸酐与甲硅烷基化的6-APA或7-ADCA反应中也可被甲硅烷基化。这种羟基的甲硅烷基化反应可按已知的方法完成。
混合酸酐可以是式Ⅰa
    R5-C6H4-CH(CO-O-CO-R4)-NH-CR1=CR2-COOR3    Ⅰa其中
R1是(C1-3)烷基，
R2是氢或(C1-3)烷基，
R3是(C1-4)烷基，
R4是(C3-8)烷基或-COR4基为苯甲酰基，和
R5是氢或任意被甲硅烷基化的羟基。
接到双键上的氨基和羧基可有顺式构型。
适用的Dane盐包括D-N-(1-甲氧基-羰基丙烯-2-基)-α-氨基苯乙酸钠或钾，D-N-(1-乙氧基羰基丙烯-2-基)-α-氨基苯乙酸钠或钾，D-N-(1-甲氧基羰基丙烯-2-基)-α-氨基-对-羟基苯乙酸钠或钾，或D-N-(1-乙氧基羰基丙烯-2-基)-α-氨基-对-羟基苯乙酸钠或钾。
至于在本发明方法中所使用的任何一种原料的制备，这里没有做具体地描述，它们都是已知的或可按已知类似方法制备。
可按已知的方法进行去保护，成盐和/或形成溶剂化物而没有限定到EP 439096的方法中。
按本发明有关制备7-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素或甲硅烷基化的6-氨基酰基青霉素的方法中，甲硅烷基化方法的应用有下列优点：
起始原料在溶剂中可形成溶液，该溶液如果需要，可用于所描述的(例如，在EP 439096中)所有其它步反应。整个反应过程可使用同一种溶剂，这样避免了混合溶剂在重复操作中分离的困难。由于最终产品一般析出结晶而且可滤出，因此，经过反应后的溶剂在反应过程中不需蒸发。在6-α-氨基酰基-青霉素和7-α-氨基酰基-去乙酰氧基-头孢菌素的制备中可得到例如至少88％(例如90％)高产量和97％以上(例如99％以上)高纯度的产品。
下列非限定实施例对本发明加以说明，所有温度为摄氏度且未校正。
在实施例中使用下列缩写：
ACI=醋酸异丙酯
7-ADCA=7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸
6-APA=6-氨基青霉烷酸
BSA=N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
Dane salt A=D-N-(1-乙氧羰基丙烯-2-基)-α-氨基苯乙酸钾
Dane salt B=D-N-(1-甲氧羰基丙烯-2-基)-α-氨基-对-羟基苯乙酸钾
DIMAC=N，N-二甲基乙酰胺
DMF=N，N=二甲基甲酰胺
HMDS=1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷
IPA=异丙醇
NBA=醋酸正丁酯
如果没有另行声明，其产率是按起始原料6-APA或7-ADCA计算。纯度由HPLC在无水介质中测定。
实施例按以下步骤说明：
a)6-APA或7-ADCA的甲硅烷基化反应
b)混合酸酐的生成
c)a)步的甲硅烷基化的6-APA或7-ADCA与b)步的混合酸酐的反应，包括处理和去保护以得到产品。实施例1：头孢氨苄-水合物
步骤a)将7-ADCA 15.0g，NBA 73.5ml，HMDS 15.39ml和邻磺酰苯甲酰亚胺0.05g混合后加热至70～75℃。混合物在回流以前保持真空。混合物在70～75℃回流30分钟后冷却至10～20℃。得到含有二甲硅烷基化的6-APA浅棕色的透明溶液。没有检出剩余的起始物。
步骤b)将Dane盐A 22.55g，NBA 75ml和4-甲基吡啶0.012ml混合后降至-30℃。加入苯甲酰氯8.53ml。该混合物在-20/-25℃搅拌45分钟后冷却至-45℃，得到含有混合酸酐的混合物。
步骤c)将a)步得到的溶液在-45～-30℃温度下45分钟内滴到b)步得到的溶液中，并且在-30～-35℃下再搅拌90分钟。
含有被保护的头孢氨苄粗产品的混合物加入冰水和浓盐酸的混合物处理后在冰冷却下搅拌30分钟。分出水相后，有机相用水和浓盐酸的混合液再萃取。合并相通过助滤剂过滤。用浓氨水将滤液的pH调至4.5～5.0。产品析出后过滤，用90％氨水洗涤并干燥，得到结晶的头孢氨苄-水合物。产率：89.9％。纯度：98.2％。
实施例2-7，除在下列表1-3所指明的变化外，用实施例1所述的类似方法得到头孢氨苄-水合物：
                      表1从7-ADCA开始制备头孢氨苄-水合物-步骤a)二甲硅烷基化的7-ADCA的生成
Figure 9519635200111
                          表2从7-ADCA制备头孢氨苄-水合物-步骤b)混合酸酐的制备；得到含有混合酸酐的混合物
                                  表3从7-ADCA制备头孢氨苄-水合物-步骤c)通过将a)反应液加到b)反应液且进行反应生成结晶的头孢氨苄-水合物
Figure 9519635200131
实施例8：氨羟苄头孢菌素
步骤a)按实施例1 a)所描述的类似方法进行，但用ACI 50ml(代替NBA 73.5ml)和三氯醋酸0.03g(代表邻磺酰苯甲酰亚胺0.05g)得到含有二甲硅烷基化的7-ADCA澄清淡棕色溶液。没有检测到剩余起始原料。
步骤b)将Dane盐B 25.00g，ACI 95ml，DMF 95ml和BSA10.28ml混合并且混合物在25℃剧烈搅拌30分钟。加入4-甲基吡啶0.025ml，将反应混合物冷至-50℃后加入苯甲酰氯9.50ml。混合物在-45°/-50℃搅拌60分钟。得到含有混合酸酐的微黄色悬浮液。
步骤c)在-45°/-35°温度及20分钟内将步骤a)得到的溶液滴加到步骤b)的溶液中，并且反应混合物在-35°/-25°温度下搅拌3小时。
含有保护的氨羟苄头孢菌素的粗产物经加入浓盐酸和冰水的混合液处理去保护，分出该相并且用水/HCl再进行萃取。另用DMF处理合并的水相，溶液过滤后放入冰箱中过夜。得到氨羟苄头孢菌素的二甲基甲酰胺溶剂化物结晶，滤出，丙酮洗并且干燥。产率83％。
该溶剂化物通过用甲醇水溶液处理可转变成氨羟苄头孢菌素。实施例9：氨羟苄头孢菌素
重复实施例8，只是用下面的步骤b)代替实施例8中的步骤b)：
将Dane盐B 25.00g、ACI 75ml，HMDS 8.7ml和三氯醋酸0.015g混合。混合物加热并保持回流6小时。将得到的淡黄色悬浮液冷至室温后用DMF 75ml处理。搅拌15分钟后将混合物冷至-50℃并且加入4-甲基吡啶0.025ml和苯甲酰氯9.50ml。所得混合物在-45°/-50°温度下搅拌60分钟。得到含有混合酸酐的浅黄色悬浮液。
得到氨羟苄头孢菌素的二甲基甲酰胺溶剂化物结晶。产率81％。实施例10：氨苄青霉素三水合物
步骤a)将6-APA 14.0g，NBA 32ml，BSA 13.84g和三氯醋酸0.02g混合并加热至40℃。该温度下搅拌60分钟后冷却至25℃。得到一种浅浊的含有二甲硅烷基化6-APA的溶液。没有检测到另外的起始物。
步骤b)将4-甲基吡啶0.01ml加到Dane盐A 21.1g和新戊酸0.18g的NBA 46ml的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌15分钟后冷却至-30℃；加入三甲基乙酰氯8.31g，所得乳浊液在-15℃温度下搅拌60分钟。将新戊酸1.8g加入后混合物冷却至-45℃，得到含有混合酸酐的混合物。
步骤c)在-45°/-35°的温度下，将步骤a)混合物滴加到步骤b)的混合物中。所得混合物在-15°/-35°下搅拌2小时。用冰水和浓盐酸的混合物处理所得保护的氨苄青霉素的粗混合物并在冰冷却下搅拌20分钟。分出水相后有机相用水和浓盐酸的混合液重新萃取。合并后的水相用浓氢氧化钠水溶液调至pH 4.5/5.5。氨苄青霉素三水合物从放入冰箱过夜的混合物中结晶析出，分出晶体，用88％的IPA洗涤后干燥。产率：89.0％，纯度98.4％。实施例11：氨苄青霉素三水合物
步骤a)将6-APA 14.0g，NBA 32ml，HMDS 14.2ml，和三氯醋酸0.03g混合后加热至70-80℃。混合物开始回流前保持真空。混合物在70-80℃温度下回流60分钟后冷却至10℃。得到含有二甲硅烷基化的6-APA的淡黄色澄清溶液。
步骤b)将4-甲基吡啶0.01ml加到Dane盐A 21.1g，NBA 51ml的溶液中。所得混合物在室温下搅拌15分钟后冷却至-30℃；加入邻甲基苯甲酰氯10.65g。所得悬浮液在-20～-25℃温度下搅拌60分钟后冷却至-45℃。得到含有混合酸酐的混合物。
步骤c)在-45°/-30°温度下将步骤a)的混合物滴加到步骤b)的混合物中。所得混合物在-35/-20℃的温度下搅拌90分钟。用实施例10c)中所描述的类似的方法将得到保护的氨苄青霉素的粗混合物处理。得到氨苄青霉素三水合物。产率：88.5％。纯度：98.0％。实施例12：氨苄青霉素三水合物
重复实施例10，只是在步骤b)中用3，5-二甲基吡啶0.01ml代替4-甲基吡啶0.01ml并且按实施例11c)所描述的类似的方法进行步骤c的反应，但只是将混合物搅拌150分钟(代替90分钟)，得到氨苄青霉素三水合物结晶。产率为89％，纯度为98.1％。实施例13：羟氨苄青霉素三水合物
步骤a)按实施例11 a)所描述的类似的方法进行操作，只是加热至80～90℃(代替70～80℃)。得到浅黄色含有二甲硅烷基化的6-APA。没有检测到其它起始原料。
步骤b)将4-甲基吡啶0.03ml加到Dane盐B21.8g的NBA 64ml和DIMAC 5ml悬浮液中。所得混合物于室温下搅拌15分钟后冷至-25℃并加入三甲基乙酰氯8.62g。所得悬浮液于-20℃温度搅拌45分钟。加入新戊酸3g后将混合物冷至-40℃。得到含混合酸酐的混合物。
步骤c)在-45/-30℃温度，将步骤a)中获得的溶液滴加到步骤b)混合物中。该混合物在-30/-15℃温度搅拌90分钟。所得保护的羟氨苄青霉素粗混合物在冰冷却下用冰水与浓盐酸混合物处理并搅拌30分钟。分出水相后有机相用水重新萃取。合并的水相用浓氢氧化钠水溶液调至pH 4.5/5.5。用实施例10 c)所描述的方法将羟氨苄青霉素三水合物结晶分离出来。产率88.4％，纯度99.3％。实施例14：羟氨苄青霉素三水合物
按实施例10 a)所述的类似方法进行步骤a)，只是用ACI 32ml代替NBA 32ml，按实施例13 b)所述的类似方法进行步骤b)，只有用ACI 64ml代替NBA，而且按实施例10 c)所述类似方法进行步骤c)，得到羟氨苄青霉素三水合物结晶。产率87.8％，纯度99.1％。

Claims (4)

1．一种制备甲硅烷基化的7-氨基-去乙酰氧基-头孢烷酸的方法，该方法包括在式(Ⅰ)羧酸酯中甲硅烷基化7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸
              X-COO-X         (Ⅰ)
式中X代表甲基，而Y代表C3-C8烷基。
2．一种制备甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸的方法，该方法包括在除了N，N-双三甲基甲硅烷基乙酰胺，N，N＇-双三甲基甲硅烷基丙二酰胺和N，N＇-双三甲基甲硅烷基脲的甲硅烷基化试剂存在下，在式Ⅰ的羧酸酯中甲硅烷化6-氨基青霉烷酸
              X-COO-Y          (Ⅰ)
3．按照权利要求1或2的方法，其中该羧酯酯是乙酸丙酯或乙酸丁酯。
4．按照权利要求1或2的方法，其中该羧酸酯是乙酸异丙酯或乙酸正丁酯。
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