CN85102130A - 制备青霉素和头孢菌素衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本文介绍了一种用N，O-双-甲硅烷化酰胺作为甲硅烷化介质，制备青霉素衍生物和头孢菌素衍生物的新方法。在甲硅烷化(Sily-liert)时，6-APA，7-ACA以及7ADCA与N，O-双-甲硅烷化酰胺的克分子比在0.9∶1和1.2∶1之间。在甲硅烷化时加入一种酸性催化剂，使反应时间缩短，反应温度降低。此法避免了过去采用酰氯化法制青霉素和头孢菌素衍生物时，生成难于彻底除去的有毒的，致癌的碱(中间产物)。
Description
由6氨基青霉烷酸（＝6-APA）的甲硅烷化衍生物和7-氨基以及7-氨基脱乙酰氧头孢烷酸（7-ACA，7-ADCA）制备青霉素和头孢菌素衍生物的方法是大家所熟知的。这种甲硅烷化方法是经济的和合理的，因为甲硅烷酯可用简单的水溶液水解。上面方法的缺点是，当用酰氯进行酰化时，释放的游离氯化氢生成碱，它是很难从最终产品中除去。特别是用α-氨基酸氯化物-氯化氢酰化时，只能用碱，它的PKa-值处于很窄的范围，如3至5之间。由文献已知，这种形式的碱是有毒的，是致癌的。要将其从最终产品中除去是很困难的。大多数情况下是不可能完全除去。改进的方法是用一种N，O-双-甲硅烷化酰胺作为甲硅烷化介质，当6-APA，7-ACA以及7-ADCA甲硅烷化时形成二甲硅烷和单甲硅烷产物以及二甲硅烷基产物。
本发明方法的特点是，在甲硅烷化时6-APA，7-ACA或7-ADCA或N，O-双-甲硅烷化酰胺的克分子处于0.9∶1和1.2∶1之间，同时反应经单甲硅烷基衍生物。
最好采用N，O-双-三甲基硅烷乙酰胺（＝BSA）作为N，O-双-甲硅烷化酰胺。
按照发明由6-APA，7-ACA或7-ADCA与BSA反应生成单甲硅烷衍生物，然后单甲硅烷衍生物酰化，甲硅烷基团水解分解。
依照发明方法可将6-APA，7-ACA或7-ADCA在惰性溶剂和反应条件下配成溶液或悬浮液;例如，在氯化碳氢化合物中，如氯仿或二氯甲烷中，室温或升温下，最好是在室温下慢慢滴入BSA;6-APA，7-ACA或7-ADCA与BSA克分子比处于0.9∶1和1.2∶1之间，最好是处于1至1.05∶1。将6-APA，7-ACA和7-ADCA加工成细粉末加入。加一种酸式催化剂到反应混合物中，例如加一种中等强的或强的有机酸，如醋酸或三氟醋酸更好。通过这些措施可大大降低反应温度和/或反应时间。在这种方法所要求的条件下，实际上只形成单甲硅烷衍生物。
用各种甲硅烷化介质甲硅烷化氨基酸时，采用其他BSA下（与Houben-Weyl，Band 15/1 P400比较）一般生成N-三甲基硅烷-氨基酸三甲基硅烷酯和氨基酸三甲基酯混合物。因此，6-APA，7-ACA和7-ADCA与BSA甲硅烷化反应时，实际上只形成单甲硅烷衍生物。酰化时氨基上的N原子上不能进行取代反应（也就是说，不能甲硅烷化）。与氮原子比较氨基酸三甲基硅烷酯容易形成取代基衍生物。反应进行的比较完全，并且比双-甲硅烷衍生物存在下或比用双-甲硅烷衍生物反应时的收率高。
本发明与AT-PS No 308968（Toyama）以及314，081（Am-erican Home）的区别是本发明方法中所采用的原料6-APA，7-ACA以及7-ADCA的盐，是不能在碱性范围中不稳定的。因为，按本发明的酰化作用进行时没有酸结合物，同时也没有用毒性高的，致癌的碱。用量最大的甲硅烷化介质可以工业生产。反应中要求加入当量原料，原料不应过量。与AT-PS的另一不同的地方是甲硅烷化时加入酸性催化剂，从而使反应时间缩短，反应温度降低。这样就能很好的保护β-内酰胺骨架，并且提高收率和纯度。
青霉素衍生物的通式为
其中R1为下面基团
其中R2表示氢，一种烷基，一种苯基，一种环烷基，一种环烯基或一种苯烷基，其式子为
其中R3和R4表示氢或卤素，或者其式子为
用6-APA与BSA反应生成下式单甲硅烷衍生物
接着此种甲硅烷衍生物与下式酸的反应性衍生物反应
其中R1为上述的基团之一，并且从反应产物中分解出甲硅烷基团。
用酯，卤素化合物，特别是氯化物，溴化物、酸酐或混合酸酐和其它酸能作为羧酸的反应性衍生物。特别是采用羧酸氯化物更好。
本发明方法最适合于制备下式化合物
其中R′ 1有时是一种取代苯基，由6-APA与BSA反应，最后与下式相应的一种羧酸反应性衍生物酰化。
其中R′ 1意义同前，然后分离出甲硅烷基
再者，其优点是制备下式化合物
其中R′ 3为H，氯或氟;同时R′ 4为氢或氯，由6-APA与BSA反应，接着是与下式相应的一种羧酸反应性衍生物酰化。
其中R′ 3和R′ 4意义同上，然后分离出甲硅烷基保护基团。制备下式化合物时也很合适。
其中R″ 1为一环烷基，由6-APA与BSA反应，最后与一个羧酸相应的反应性衍生物酰化。其羧酸的式子为
其中R″ 1意义同上，并分离出甲硅烷保护基团。
本发明特别适用于制备下列化合物。
其中R″ 1为苯基，它能由一羟基取代，或者是-1，4环己二烯基，并可制备下式化合物
其中R″ 3是氢或氯，R4是氢，氯或氟，由6-APA与BSA反应，最后与一个羧酸（见下列）相应的反应性衍生物酰化
其中R′′′ 1意义同上，或者为下式
其中R″ 3和R″ 4意义同上，并且分离出甲硅烷保护基团。
本发明不受下面举例范围的限制。所有的温度采用摄氏单位。应尽可能准确的测定举例中所使用的有机溶剂中的水含量。然而，制备工作中不能完全杜绝系统中含有微量水份，因此反应之前必须先加入少量BSA，以除去水份。
例1：6-（D-（-）-α-氨基-α-苯乙酰胺）青霉烷酸
在一个500毫升三颈园底烧瓶中，加入21.6克研细的6-APA，烧瓶上安装上搅拌器，滴定漏斗和温度计。加200毫升二氯甲烷，搅拌下加入105毫升三氟醋酸，并继续搅拌10分钟。此时反应物的温度为18℃。在强烈搅拌下，于10分钟内滴完27.4毫升BSA，在五分钟内温度上升到22℃，然后保持稳定。当溶液清亮后立刻将其冷却到-10℃（内温）。再将21.6克D-苯基甘氨酰氯-氯化氢在10分钟内逐渐加到烧瓶中，在-10℃下继续搅拌一小时，温度在一小时内上升到5℃。然后滴入14毫升三乙胺，此时温度不允许超过-5℃。然后迅速加入150毫升5℃的水，再强烈搅拌5分钟。用分液漏斗分离出水相，弃去二氯甲烷相。将水相液集中后加入70毫升甲基异丁基酮，并在搅拌下和用冰水外冷却下加入浓氨水，将溶液调到PH2.8，产物很快结晶，此时停止搅拌。在0℃下放置20分钟，然后慢慢加入氨水，将PH值调到4.8（等电点，isoelektrischer Pun-kt）。在0℃下再搅拌2小时。吸滤出粗结晶的安比西林。用30毫升水洗二次，用30毫升80%丙酮再洗涤二次，最后用50毫升丙酮洗涤。将产品置于40℃的真空烘箱中烘干。
收率：90%（理论值的）
纯度：＞99%（HPLC法和光旋转法测定）
例2：6-（D-（-）-α-氨基-α苯乙酰胺）青霉烷酸
将研细的21.6克6-APA加入到一个500毫升三口园底烧瓶中。加入200毫升用五氧化二磷干燥后新鲜蒸馏出的氯仿，搅拌10分钟。将此溶液加温到28℃，在强烈搅拌下滴入25毫升BSA，此时温度升到33℃，将此温度保持15分钟，加入200毫升无水二氯甲烷。如例1所述相同的方法，用D-苯基甘氨酰氯进行环化作用，水解后分离得到本标题下的化合物。
收率：91%（理论值的）
纯度：＞99%（HPLC和光旋转法测定）
例3：6-（D-（-）-α氨基-4羟基苯乙酰胺）-青霉烷酸
将31.7克N-（1-乙氧基碳酰丙烯基）-α氨基-P羟基苯醋酸钾盐和300毫升干燥过的醋酸酯配成乳液，将其冷却到-10℃，加入9.9毫升氯甲酸酯。加入100毫升N-甲基吗啉后再在-10℃下冷却一小时（溶液A）。在此期间将21.6克6-APA与200毫升二氯甲烷配成悬浮液，加入100毫克三氟醋酸酯，搅拌10分钟。将25.5毫升BSA在10分钟内滴入，并继续搅拌10分钟。在真空下抽去溶剂，并加入200毫升醋酸酯。（溶液B）
将溶液A加到冷却到-10℃下的溶液B中，在10℃下搅拌一小时，再在0℃搅拌一小时。然后再加入200毫升水，用6N盐酸将PH值调到1.8，在0℃下搅拌一小时。分离出水相，用氨水将PH值调到4.8，即得到本标题下所要制备的化合物的晶体，过滤和水洗后，用80%的丙酮和丙酮洗涤。
产率：73%（理论值）
纯度：98.4%（HPLC）
例4：6〔3-（2-氯-6氟苯基）5-甲基-4-异噁唑〕乙酰胺青霉烷酸
将10.8克6-APA，100毫升二氯甲烷和三氯醋酸混合，在室温下搅拌10分钟。然后加入13.7毫升BSA搅拌至形成一清亮的溶液（约40分钟）。在冰水冷却下加入14克3（2-氟-6氯苯基）-5-甲基异噁唑-4-碳酸氯化物（溶于50毫升二氯甲烷），首先在冷却下搅拌10分钟，再在室温下继续搅拌1.5小时。第一次用200毫升水摇晃后弃去水相，再用200毫升饱和食盐溶液摇晃后分离去水相，二氯甲烷相用Na2SO4干燥后过滤，再用25毫升2克分子丙酮Na-乙基己醇溶液加到此清亮溶液中，将其置于转动真空蒸发器中蒸发。留下的油状物用二乙基醚处理，用此方法可制得本标题下要求的钠盐，抽滤出后用乙醚洗涤二次，将其放在干燥器中干燥后，再放在真空烘箱中在50℃下干燥。
收率：76%（理论值）
纯度：＞97%
例5：6〔3-（2-氯-6-氟苯基）-5-甲基-4-异噁唑〕-乙酰胺青霉烷酸（钠盐）
制备方法同例4所述。用10.5克3-苯基-5-甲基-异噁唑-4-羧酸氯化物进行酰化。其他步骤如例4，但沉淀时采用相同量的异丙醇-乙酰基己醇钠溶液，过滤和干燥后得到本标题下的化合物。
收率：75%（理论值的）
纯度：＞97%
例6：6-（D-（-）-α-胺基-4-羟基苯乙酰胺）-青霉烷酸
用BSA进行6-APA甲硅烷基化如同例1所述。将所生成的甲硅烷衍生物的清亮溶液冷却到-10℃。在强烈搅拌下于20分钟内将26.1克D-（-）-4-羟基苯甘氨酰氯-氯化氢一点一点的加入。然后在-10℃下搅拌2.5小时。将其冷却到-15℃，逐渐滴入11毫升三乙胺，此过程中温度不允许超过-10℃。搅拌5分钟后，将此溶液在搅拌下倒入400毫升冰水中，并强烈搅拌5分钟。在分液漏斗中分离出水相，用50毫升水再萃取二氯甲烷。将硅藻土加到水相中净化过滤，滤液加入70毫升甲基异丁基酮。搅拌和用冰水外冷却下用氨水（浓）将其酸度调到PH2.5。出现结晶后继续搅拌20分钟，然后再慢慢的加氨水将其调到PH5.2。在0℃下搅拌2小时，放在冰箱中静置12小时后抽滤出三水戊氧基西林，并二次用30毫升水，二次用30毫升甲基异丁基酮洗涤。产物在45℃下干燥。
收率：80%
纯度：超过99%（用HPLC和光旋转法测定）
例7：6〔D-（-）-α-氨基-α-（1，4-环己二烯）乙酰胺〕-青霉烷酸
在室温下将21.6克6-APA，200毫升二氯甲烷和200毫克三氯醋酸搅拌10分钟，继续搅拌下将27.4毫升BSA于10分钟滴入。再搅拌20分钟，直至形成清亮溶液。将反应物冷却到-10℃，然后将21.8克D-（-）-α-氨基-α（1，4环己二烯）乙酰氯-氯化氢于20分钟内在强搅拌下一点一点的加入。在-10℃下搅拌一小时，然后温度在半小时内上升到0℃，并在此温度下再搅拌一小时。将其冷却到-15℃下滴入14毫升三乙胺，过程中温度不允许超过-10℃。搅拌5分钟后倒入150毫升冰水中，并将混合物强搅拌5分钟。分离出水相，再用50毫升水萃取一下二氯甲烷相。加硅藻土到此溶液中净化后过滤，滤液在搅拌和用冰水外冷却下滴入浓氨水将PH-值调到2.8。当开始结晶后再继续搅拌20分钟，然后用氨水慢慢调到PH5，在0℃下再搅拌2小时。将产物放在冰箱内静置过夜后抽滤，二次用30毫升水，二次用80%丙酮洗涤，最后用丙酮洗涤。45℃下在烘箱中干燥。
收率：89%（理论值的）
纯度：＞98%（HPLC）
例8：采发力新单水化合物（Cefalexinmonohydrat）
将21.4克7-氨基-脱乙酰基头孢菌烷酸（7-ADCA）分散到200毫升干燥的二氯甲烷中，加入1毫升三氟醋酸，室温下搅拌10分钟。在搅拌下将25毫升BSA于30分钟内滴入，并在室温下继续搅拌30分钟，此时将形成一清亮的溶液。将反应物冷却至0℃（内部温度），在搅拌下将22.6克D-（-）苯基甘氨酰氯化物，氯化氢一点一点的加入。分散物在-10℃下搅拌一小时，在0℃下继续搅拌2小时，形成一种近乎清亮的溶液。将其倒进150毫升冰水中，立刻将水相分离出来，用20%的氨水将PH值调到4.4，从而结晶出本标题下所要求的化合物。在冰水冷却下抽滤，用80%异丙醇洗涤处理后，在50℃下烘干。
收率：85%（理论值的）
纯度：＞99%（HPLC）
例9：戊氧基西林三水化合物（Amoxycillin-Trihydrat）
将8.64克6-氨基青霉烷酸在80毫升二氯甲烷中制成乳液，加入100毫升三氯醋酸，将其搅拌15分钟。将9.2克BSA于15分钟内滴入，再继续搅拌15分钟。此时形成一种清亮的溶液。将其冷却到-10℃下，然后将11克的D-（-）-4羟基苯甘氨酰氯化物、氯化氢（作为二氧杂环己烷半溶剂化合物）其中含有75%的氯酰分为3到4次加入，在-10℃下继续搅拌2小时。此时滴入4.4毫升三乙胺，将其倒入130毫升水中。分离出水相，并在冰水冷却下用20%氨水将PH值调到5，这样就结晶出本标题要求的化合物。过滤后用80%异丙醇洗涤。
收率：94%（理论值的）
纯度：＞99%（HPLC）
勘误表1
CPCH856075
勘误表2
CPCH856075
Claims (15)
1、制备青霉素衍生物和头孢菌衍生物新方法的特征是由6-氨基青霉烷酸(=6-APA)，7氨基头孢菌烷酸(=7-ACA)或者7-氨基脱乙酰氧基头孢菌烷酸(=7ADCA)与一种N，O-双-甲硅烷化酰胺反应，继而酰化作用和水解脱甲硅烷基，在甲硅烷化时6-APA，7-ACA以及7-ADCA与N，O-双-甲硅烷化酰胺的克分子比处于0.9∶1和1.2∶1之间，同时反应经相应的单甲硅烷衍生物。
2、权利要求1的特征是用N，O-双-三甲基硅烷乙酰胺（BSA）作为N，O-双-甲硅烷化酰胺。
3、权利要求1和2的特征是，6-APA，7-ACA或7-ADCA与BSA的克分子比处于1至1.05∶1之间。
4、权利要求1和2的特征是，酰化时BSA逐渐成为溶液，并将6-APA，7-ACA或7-ADCA溶液在反应条件下加到一种惰性溶剂中去。
5、权利要求1的特征是，在甲硅烷化时采用一种酸性催化剂。
6、权利要求1和5的特征是，所使用的酸性催化剂是一种中等强的至强的有机酸。
7、权利要求1，5和6的特征是，应将6-APA，7-ACA或7-ADCA加工成细粉末状。
8、权利要求1至7的特征是在10-35℃下，最好是在20-25℃下工作。
9、权利要求1至8是制备下式的青霉素衍生物。
其中R1为下式的一个基团
其中R2表示氢，一个烷基，一个芳香基，一个环烷基，一个环烯基或一个芳香烷基，其式子如下：
其中R3和R4表示氢或卤素，或者为下列式子
6-APA与BSA反应成为下列式子的单甲硅烷衍生物
此甲硅烷衍生物与下列式子的一种酸的反应衍生物联结
其中R1意义与上面相同;继续反应并从所生成的产物中分解出甲硅烷基团。
10、权利要求1至9制备下式青霉素衍生物
其中R′ 1为一种已知的取代苯基基团，6-APA与BSA反应生成单甲硅烷衍生物，此种甲硅烷衍生物与下列的一种酸的反应衍生物相连接
其中R′ 1与上述基团的意义相同;酰化和脱甲硅烷基团
11、权利要求1至9制备青霉素衍生物的式子是
其中R′ 3为氢，氯或氟和R′ 4为氢或氯，6-APA与BSA反应生成单甲硅烷衍生物，然后此甲硅烷衍生物与一个下列式子的酸的反应衍生物连接
其中R′ 3和R′ 4的意义同上，酰化和脱甲硅烷基团。
12、权利要求1至9制备青霉素衍生物的式子是
其中R″ 1为一个环烯基团，6-APA与BSA反应生成单甲硅烷衍生物，此甲硅烷衍生物与一个下式的酸的反应衍生物连接
其中R″ 1的意义与上相同;酰化和脱甲硅烷基团。
13、权利要求1至9是制备下式青霉素衍生物
其中R″ 1为苯基，它可由羟基取代，或者由1，4-环己二烯基团占据，由6-APA与BSA反应成单甲硅烷衍生物，接着此种甲硅烷衍生物与下式的一种酸的活性衍生物酰化和甲硅烷分解。
其中R″ 1意义同上。
14、权利要求1至9和11是制备下式青霉素衍生物。
其中R″ 3为氢或氯，R″ 4为氢、氯或氟，由6-APA与BSA反应成单甲硅烷衍生物，此甲硅烷衍生物与下式的一种酸的活性衍生物酰化并分解出甲硅烷基团。
其中R′′′ 1意义同上。
15、方法要点1至10和13是制备安比西林，其法是由6-APA与BSA反应生成单硅烷衍生物，接着此甲硅烷衍生物与下式的一种酸的活性衍生物酰化并分解出甲硅烷基
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
| CN102702227A (zh) * | 2012-06-12 | 2012-10-03 | 河北华日药业有限公司 | 一种氟氯西林钠的制备方法 |
| WO2012164355A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Vardhman Chemtech Limited | Improved process for preparing penicillins and intermediate compounds |
| CN102964356A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-03-13 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
| CN103183685A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 浙江新和成股份有限公司 | 6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法 |
-
1985
- 1985-04-01 CN CN 85102130 patent/CN85102130A/zh active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
| WO2012164355A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Vardhman Chemtech Limited | Improved process for preparing penicillins and intermediate compounds |
| CN103183685A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 浙江新和成股份有限公司 | 6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法 |
| CN103183685B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-03-30 | 浙江新和成股份有限公司 | 6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法 |
| CN102702227A (zh) * | 2012-06-12 | 2012-10-03 | 河北华日药业有限公司 | 一种氟氯西林钠的制备方法 |
| CN102964356A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-03-13 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
| CN102964356B (zh) * | 2012-12-25 | 2015-06-17 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种氟氯西林钠的合成方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |