CN1711271A

CN1711271A - 制备富含(z)－异构体的7－氨基－3－丙烯－1－基－3－头孢烯－4－羧酸的方法

Info

Publication number: CN1711271A
Application number: CNA2003801033500A
Authority: CN
Inventors: Y·库马尔; N·特瓦里; S·K·辛格; B·P·拉伊
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2002-10-08
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2005-12-21
Also published as: WO2004033464A1; US20060173176A1; EP1554288A1; AU2003267733A1

Abstract

本发明涉及一种使7－氨基－3－(1－丙烯－1－基)－3－头孢稀－4－羧酸的(Z)－和(E)－异构体中富含该(Z)－异构体的方法。

Description

制备富含(Z)-异构体的7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的方法

发明领域

本发明涉及一种使式I的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸的(Z)-和(E)-异构体混合物中富含(Z)-异构体的方法。

式I

发明背景

式I化合物是制备3-丙烯基头孢菌素抗生素如头孢罗齐(cefprozil)和BAYv3522的重要中间物。制备这些抗生素的合成方法通常产生含有(Z)-和(E)异构体的混合物。丙烯基的Z-构型与3-丙烯基头孢菌素抗生素抗革兰氏阴性菌的活性有关，因此，需要减少这些抗生素中不需要的(E)-异构体。

美国专利4727070描述了一种制备头孢罗齐的方法，该抗生素基本上没有相应的E-异构体。该方法涉及制备含有头孢罗齐及其相应E-异构体的混合物的咪唑烷酮衍生物的钠盐，基于它们的不同溶解度分离该咪唑烷酮衍生物异构体。

美国专利6136967描述了一种制备富含(Z)-异构体的式I的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸的方法，该方法涉及对式I羧酸的(Z)-和(E)-异构体混合物进行吸附层析，减少该混合物应的(E)异构体。

美国专利5869648描述了一种制备富含(Z)-异构体的式I羧酸的方法，该方法包括：使(1)式(Z)-和(E)-异构体的混合物与锂、钠或钾碱、氨水或胺反应，形成相应盐的(Z)-和(E)-异构体的混合物；(2)在两种异构体在其中具有不同溶解度的溶剂或溶剂混合物中从(Z)-异构体盐中排除(E)-异构体，回收得到富含(Z)-异构体的式I羧酸的盐；和(3)将其转化成游离酸。

美国专利6333049基于式I羧酸的盐酸盐的(Z)-和(E)-异构体的不同溶解度，给出上述方法的另一种变体。

美国专利5359058提供了具有(环)亚烷基氨基的头孢子菌素酸衍生物，并在不得不保护氨基羧酸的合成中用作保护氨基的方法。在7-位具有醛亚氨基取代基的头孢子菌素酸衍生物已在如以下文献中描述：W.A.Spitzer、T.Goodson、R.J.Smithey和I.G.Wright、J.C.Soc.Chem.Comm.，1388(1972)。

发明概要

在一个总的方面，本发明提供制备富含(Z)-异构体的式I的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸的方法：

式I

该方法包括：

a)在酸HX的存在下使式I羧酸的(Z)-和(E)-异构体混合物与式II化合物反应：

式II

其中，R₁和R₂独立为氢、烷基、脂环族基团、芳基、芳烷基，或R₁和R₂一起形成5元或7元碳环，

形成含有式III的亚烷基氨基盐衍生物的反应化合物：

式III

其中，R₁和R₂的定义与上述相同，X是酸HX的阴离子；

b)从反应混合物获得富含(Z)-异构体的式III的亚烷基氨基盐衍生物；和

c)将富含(Z)-异构体的式III的亚烷基氨基盐衍生物转化成式I的7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸，为游离酸，或成盐的形式。

该方法的实施方式可包括一个或多个下述特征。例如，式II化合物可以是一种酮。该酮可以选自丙酮、甲基异丁基酮、环己酮、环戊醛和二苯甲酮的一种或多种。式II化合物可以是一种醛。该醛可选自苯甲醛、乙醛和甲醛中的一种或多种。

该酸可以是无机酸。该无机酸可是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸和高氯酸中的一种或多种。

该酸可以是有机酸。该有机酸可是蚁酸或乙酸中的一种或多种。

反应可以在惰性非水有机溶剂或溶剂混合物中进行，其中，式III衍生物的(Z)-和(E)-异构体在该溶剂中具有不同的溶解度。有机溶剂或其混合物可以是使式III的盐衍生物的(Z)-异构体相对于(E)-异构体不溶的溶剂。有机溶剂或混合物可以是羧酸、酰胺、亚砜、砜、卤化的烃、酮、酯、醚和腈的一种或多种。有机溶剂或混合物可以是乙酸、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。

可用反萃溶剂或反萃溶剂的混合物稀释步骤(a)的反应混合物，得到富含(Z)-异构体的式III衍生物。有机反萃溶剂可以是酮、醚、酯和腈的一种或多种。有机反萃溶剂可以是丙酮、叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙腈的一种或多种。

可在约20-55℃进行反应步骤(a)，更具体地，可在约30-45℃进行反应。

获得富含(Z)-异构体的式III的亚烷基氨基盐衍生物可包括在约0-30℃，更具体地，在约0-15℃使式III的衍生物结晶。

式I羧酸的转化可提供Z/E异构体比值为约91∶9到99∶1的式I化合物。

该方法可进一步包括将富含(Z)-异构体的式I羧酸转化成3-丙烯基头孢菌素抗生素。该方法还包括将富含(Z)-异构体的式I羧酸转化成头孢罗齐。该头孢罗齐的Z/E异构体比值约为91∶9到99∶1。

该方法可进一步包括采用一下步骤获得头孢罗齐：(1)将富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸硅烷化；和(2)使该硅烷化的产物与由Dane盐和氯代甲酸乙酯反应产生的混合的羧酸酐反应。

在另一总的方面，本发明提供一种药物产品，它含有通过将富含(Z)-异构体的式I的羧酸转化成3-丙烯基头孢菌素抗生素而形成的3-丙烯基头孢菌素抗生素。

在另一总的方面，本发明提供一种药物产品，它含有头孢罗齐，该头孢罗齐采用以下方法形成，该方法包括将富含(Z)-异构体的式I的羧酸转化成头孢罗齐。

在另一总的方面，本发明提供一种药物产品，它含有Z/E异构体比值约为91∶9到99∶1的头孢罗齐。

在另一总的方面，本发明提供一种药物产品，它含有通过以下方法形成的头孢罗齐：(1)将富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸硅烷化；和(2)使该硅烷化的产物与Dane盐和氯代甲酸乙酯反应产生的混合的羧酸酐反应。

在另一总的方面，本发明提供一种治疗需要用抗生素治疗的疾病的方法。该方法包括提供一种药物产品，它含有通过将富含(Z)-异构体的式I的羧酸转化成3-丙烯基头孢菌素抗生素而形成的3-丙烯基头孢菌素抗生素。

本发明的治疗实施例可包括上述任何一种特征。例如，3-丙烯基头孢菌素抗生素可以是头孢罗齐。

下文将详细描述本发明的一个或多个实施例。由这些描述和权利要求书，本发明的其它特征、目标和优点将更显而易见。

发明详细描述

上述现有化合物可用作合成中间物。但是，现有技术还没有使用这些衍生物来分离头孢菌素的存在双键几何异构现象的混合物。

本发明已开发出一种制备富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸。该方法包括：

式II

形成含有式III的亚烷基氨基盐衍生物的反应化合物：

式III

其中，R₁和R₂的定义与上述相同，X是酸HX的阴离子；

b)从上述反应混合物获得富含(Z)-异构体的式III的亚烷基氨基盐衍生物；和

可将式I化合物的(Z)-和(E)-异构体混合物的游离酸或盐用作反应的起始化合物，该混合物可含有达30％的(E)-异构体。

该烷基可以是C1-6直链或支链烷基。脂环族基团可以是5-7元碳环基团。芳基可以是苯基，它可进一步被烷基、卤素、烷氧基或羟基取代。

式II的化合物可以是酮，如丙酮、甲基异丁基酮、环己酮、环戊酮、或二苯甲酮；或醛，如苯甲醛、乙醛或甲醛。

酸可以是合适的无机酸或有机酸。通常，以浓缩的无水溶液的方式加入酸，或以气态形式充入反应混合物中。合适的无机酸包括氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸和高氯酸。合适的有机酸包括甲酸和乙酸。

因此，式III的盐衍生物中的X可以是Cl^-、Br^-、I^-、ClO₄ ^-、HSO₄ ^-、HCOO^-或CH₃COO^-。

用于反应中的该酸和式II的醛或酮还可以用作反应的溶剂。此外，还可使用合适的有机溶剂。在所使用的醛或酮不是合适的溶剂物质的情况下，该醛或酮可以以有机溶剂中的溶质提供。该溶剂可以是任何反应惰性的、非水有机溶剂或溶剂混合物，在该溶剂或其混合物中，式III的亚烷基氨基盐衍生物的(Z)-和(E)-异构体具有不同的溶解度。

选择一种溶剂，在该溶剂中，式III的盐衍生物的(Z)-异构体相对不溶，而(E)-异构体是可溶的。测试醛/酮、酸和溶剂的各种组合以判断其是否能实现此目的在实验化学领域的技术人员所掌握的知识范围之内。

在实际上无水的系统中进行操作，将式I羧酸的(Z)-和(E)-异构体混合物溶解或悬浮在酸中，然后加入式II化合物和任选的有机溶剂。一旦形成式III的盐衍生物，任选地用反萃溶剂或反萃溶剂混合物稀释反应混合物，从而结晶生成富含(Z)-异构体的式III盐衍生物的晶体。由于式III盐衍生物的(Z)-异构体的溶解度低于(E)-异构体，(Z)-异构体选择性沉淀。过滤或离心回收富含(Z)-异构体的式III衍生物晶体。

有机溶剂的例子是羧酸，如乙酸；酰胺，如二甲基甲酰胺；亚砜，如二甲亚砜；砜，如环丁砜；卤化的烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氢呋喃；腈，如乙腈；或者这些溶剂的混合物。还可混合加入其它溶剂，如乙醚或叔丁基甲基醚。

合适的有机反萃溶剂是(尤其是)酮，如丙酮；醚，如叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；腈，如乙腈；或它们的混合物。

反应可在室温或稍微高点的温度下进行，如约20-55℃，或约0-45℃。式III产物在室温或较低的温度结晶，如约0-30℃，或约0-15℃。

根据另一种变动形式，可将从反应中获得的式III衍生物悬浮或溶解在式III的(E)-异构体的溶解度比相应的(Z)-异构体的溶解度更高的溶剂或溶剂混合物中。合适的溶剂是以上提及的有机溶剂。然后如通过任选地加入一种上述反萃溶剂，调整(Z)-或(E)-异构体的溶解度，诱发沉淀，从而获得(E)-异构体的量减少的式III衍生物。

然后，可以常规的方式，如通过调节水的pH到适当的等电点，再次将Z/E比例有极大改善的式III衍生物转化成式I的羧酸。

通过本文所述的方法，可以良好的产率和纯度制备含有不同Z/E比例(约91∶9到约99∶1或更高)的式I化合物。为了获得所需的Z/E比例，可重复该方法。

式III的亚烷基氨基盐衍生物晶体是新颖的，也是本发明的一部分。Z/E比值至少为91∶9或更多的式III衍生物也是新颖的，也是本发明的一部分。这些化合物可用作制备富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸的中间物。

采用本领域已知的方法将富含(Z)-异构体的式I羧酸转化成3-丙烯基头孢菌素抗生素，这些方法包括如美国专利4699979、5171854、5608055和6060268以及美国专利申请2002/120136中所述的方法，本文将这些文献纳入作为参考。

具体而言，可采用以下方法制备头孢罗齐：

i)将Dane盐与氯代甲酸乙酯反应，制备混合的羧酸酐；

ii)将所得的混合的羧酸酐与采用本发明方法获得的硅烷化的富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-头孢-3-烯-4-羧酸反应，以良好产率和纯度获得头孢罗齐。

该Dane盐可选自(D)-N-(1-甲氧基羰基)-丙烯-2-基)-α-氨基-p-羟基苯基乙酸钠或钾，或(D)-N-(1-乙氧基羰基丙烯-2-基)-α-氨基-p-羟基苯基乙酸钠或钾。

对于混合的羧酸酐的形成，可使用碱，如叔胺碱如N-甲基吗啉、N，N-二甲基苄胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶，作为催化剂。

可在常规使用的溶剂中制备混合的酐，该溶剂如卤化的烃，如二氯甲烷；酮，如甲基异丁基酮；酯，如乙酸乙酯；或芳香烃，如甲苯；和共溶剂，如有机胺。有机酰胺选自甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

用于制备混合的酐的溶剂还可用于步骤ii)的缩合。

可根据本文所述的方法制备具有各种Z/E比值(从约91∶9到99∶1或更多)的抗生素头孢罗齐。

在以下部分中，将以实施例的方式描述优选的实施方式，阐述本发明的方法。但是，这些实施方式并不是用来限制本发明的范围。这些实施例的多种变动对于本领域技术人员而言是显而易见的。

盐酸(6R，7R)-7-异亚丙基氨基-3-〔(Z/E)-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸的制备

实施例1

在25-35℃，使氯化氢气体(100g)通过乙酸(200ml)和丙酮(500ml)的混合物。在30-35℃，在2-3分钟内加入7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(700g，Z/E＝75/25)，搅拌，获得清晰的溶液。然后在5分钟内加入丙酮(500ml)，继续搅拌。从该清晰的溶液中分离出固体。将反应混合物冷却到0-5℃，搅拌2-3小时。滤出固体，用丙酮洗涤，干燥，得到100g标题化合物。

Z/E比值：90.0/9.5，(E)-异构体含量(通过NMR测得)：9.0％，氯化物含量：12％。

¹HNMR(300MHz)：2.54(d，3H，CH₃，Z-异构体)，2.56(d，3H，CH₃，E-异构体)

(CF₃COOD)δ值

3.51(S，3H， )，3.51(S，3H，

)

4.25-4.55，(m，2H,-SCH₂-)，6.3(d，1H，β-内酰胺)，

6.73-6.86(m，2H,CH＝CHCH₃ & β-内酰胺)，

7.22-7.34(d，1H，CH＝CHCH₃ & Z-异构体和E-异构体)

IR(KBr，cm^-1)：3426，2906，1780，1707，1653，1621，1404，1351，1213，809，

718和691

实施例2

30-35℃，将7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸(100g，Z/E：80/20)溶解在经氯化氢气体饱和的乙酸(200ml)和丙酮(500ml)的混合物中。5分钟后，加入丙酮(500ml)，从所得清晰溶液中分离出固体。0-5℃搅拌2-3小时后，滤出固体，用丙酮洗涤，干燥。

得率： 100g

Z/E比值： 91.0/9.0

(E)-异构体含量(以NMR测)： 8.5％

氯化物含量： 14％

表I给出了用具有不同Z/E比值的式I羧酸进行的试验所得到的得率以及所获得的式III异亚丙基氨基衍生物的Z/E比值。

表I

实施例编号	进料(式I)	进料Z/E比值	式III衍生物的得率	所获得的Z/E
实施例编号	进料(式I)	进料Z/E比值	式III衍生物的得率	所获得的Z/E	3	100g	80/20	110g	92.0/8.0
4	100g	85/15	100g	92.0/8.0	3	100g	80/20	110g	92.0/8.0
4	100g	85/15	100g	92.0/8.0	5	100g	88.5/11.5	115g	93.5/6.5

从盐酸7-异亚丙基氨基-3-〔(Z/E)-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸再生7-氨基-3-〔(Z/E)-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸

实施例6

将盐酸7-异亚丙基氨基-3-〔(Z/E)-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸(从实施例1制得，100g，Z/E＝90.0/9.5)悬浮在水(2000ml)中，将pH调整为8.0-8.5，得到清晰的溶液。加入活性炭，搅拌15分钟，过滤，用水洗涤。用6N盐酸将滤液的pH调整为3.0-3.5。室温，将由此获得的固体额外搅拌30分钟，过滤。然后用水洗涤，接着用丙酮洗涤。48-50℃干燥，得到75g标题化合物。

Z/E＝91.0/9.0，E-含量(由NMR测得)：8.9％，检测(由HPLC测得)：99.5％。

NMR(300MHz，CF₃COOD)：2.47-2.50(d，3H，CH₃，Z-导构体)，2.66-2.68(d，3H，

CH₃，E-导构体)，4.17-4.43(m，2H，SCH₂)，5.92-6.1

(m，2H，b-内酰胺)，6.71(dq，1 H，-CH＝CH-CH₃)，

Z-导构体，7.21-7.24(d，1H，CH＝CH-CH₃)，

Z-导构体)

实施例7

室温，将实施例3(表I)获得的盐酸7-异亚丙基氨基-3-〔(Z/E)-1-丙烯-1-基〕-3-头孢烯-4-羧酸(100g，Z/E＝92.0/8.0)悬浮在水(2500ml)中，并通过将pH调节为8.0-8.5而使其溶解。过滤反应混合物，用6N盐酸将pH调节为3.0-3.5，得到产物。

得率： 78g

Z/E比值： 92.0/8.0

(E)-异构体含量(以NMR测)： 7.8％

检测(由HPLC测得)： 99.7％

7-〔(D)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基〕-3-(Z/E)-1-丙烯基-头孢-3-烯-4-羧酸(头孢罗齐)的二甲基甲酰胺溶剂合物的制备

实施例8

溶液A——将六甲基二硅氮烷(25.2g)、三甲基氯硅烷(17.6g)和咪唑(0.5g)加到7-氨基-3-〔(Z/E)-丙烯-1-基〕-头孢-3-烯-4-羧酸(50g，Z/E：92.0/8.0)在二氯甲烷(300ml)的搅拌浆液中。回流反应混合物3.5-4小时，然后冷却到-10℃到-15℃。

溶液B——在二氯甲烷(300ml)中搅拌(D)-N-〔1-甲氧基羰基丙烯-2-基〕-α-氨基-p-羟基苯基乙酸钾(Dane盐，70.75g)。将该浆液冷却到-25℃，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，400ml)。将该浆液冷却到-30℃到-35℃，加入N-甲基吗啉(0.46g)，接着在-35℃加入氯代甲酸乙酯(8.2g)。然后搅拌1小时，冷却到-45℃。

于-45℃将上述硅烷化的物质(溶液A)加到混合的酐(溶液B)中，在-25℃到-20℃搅拌2.0-3小时。采用HPLC监控反应。反应结束后，将水与盐酸的混合物加到反应混合物中，搅拌10分钟。分离出水层。

将二甲基甲酰胺(500ml)加到该水层中，接着加入活性炭(5g)。将此混合物搅拌5分钟，然后过滤水层，用二甲基甲酰胺洗涤。在25-30℃，用氨水溶液将此水相的pH调整为6.5。滤出由此获得的白色固体，用二甲基甲酰胺洗涤，接着用丙酮洗涤。室温下真空干燥后，得到98g的头孢罗齐(得率92％，Z/E：92.0/8.0)，为二甲基甲酰胺溶剂合物。

虽然已描述了本发明的几种特殊形式，但明显的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本文羧酸的本发明做出各种改动和组合。例如，采用本文羧酸的方法制得的头孢罗齐可用在药物产品剂型中，如片剂、胶囊、小袋、可分散的片剂、溶液等，这些剂型具有不同的传送特性，如渗透性、缓释、即释、持续或延长释放、改进的释放等。该剂型还可含有除头孢罗齐外的其它活性成分。此外，起始物质的Z/E比值可在本文所公开的范围之外。而且，还考虑的是，本文所描述的任何单独的特征或本发明变动的优选特征的任何组合都可从所要求的发明中排除，并可作为一种消极的限定进行描述。因此，本发明并不限于附带的权利要求书所预期的范围。

Claims

1.一种制备富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢稀-4-羧酸的方法：

式I

该方法包括：

式II

形成含有式III的亚烷基氨基盐衍生物的反应化合物：

式III

其中，R₁和R₂的定义与上述相同，X是酸HX的阴离子；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物为酮。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酮选自丙酮、甲基异丁基酮、环己酮、环戊酮和二苯甲酮中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物是醛。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述醛选自苯甲醛、乙醛和甲醛中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸是无机酸。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述无机酸是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸和高氯酸中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸是有机酸。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机酸选自甲酸和乙酸中的一种或多种。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在惰性非水有机溶剂或溶剂混合物中进行，其中，所述式III衍生物的(Z)-和(E)-异构体在该溶剂或溶剂混合物中具有不同的溶解度。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂或混合物是于其中式III衍生物的(Z)-异构体相对于其(E)-异构体不溶的溶剂或混合物。

12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂或混合物包含羧酸、酰胺、亚砜、砜、卤化的烃、酮、酯、醚和腈中的一种或多种。

13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂或混合物包含乙酸、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用反萃溶剂或反萃溶剂混合物稀释步骤(a)的反应混合物，得到富含(Z)-异构体的式III衍生物。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述有机反萃溶剂包含酮、醚、酯和腈的一种或多种。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述有机反萃溶剂包含丙酮、叔丁基甲基醚、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙腈中的一种或多种。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在约20-55℃进行步骤(a)的反应。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，在约30-45℃进行所述反应。

19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，富含(Z)-异构体的式III亚烷基氨基盐衍生物的获得包括在约0-30℃使式III衍生物结晶。

20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述富含(Z)-异构体的式III亚烷基氨基盐衍生物在约0-15℃结晶。

21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式I羧酸的转化提供含有比例约为91∶9到99∶1的Z/E异构体的式I化合物。

22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将富含(Z)-异构体的式I羧酸转化成3-丙烯基头孢菌素抗生素。

23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将富含(Z)-异构体的式I羧酸转化成头孢罗齐。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，头孢罗齐包含比例约为91∶9到99∶1的Z/E异构体。

25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下获得头孢罗齐：

将富含(Z)-异构体的式I 7-氨基-3-(1-丙烯-1-基)-3-头孢烯-4-羧酸硅烷化；和

使该硅烷化的产物与由Dane盐和氯代甲酸乙酯反应产生的混合的羧酸酐反应。

26.一种药物产品，它含有采用权利要求22所述的方法制得的3-丙烯基头孢菌素抗生素。

27.一种药物产品，它含有采用权利要求23所述的方法制得的头孢罗齐。

28.一种药物产品，它含有采用权利要求24所述的方法制得的头孢罗齐。

29.一种药物产品，它含有采用权利要求25所述的方法制得的头孢罗齐。

30.一种治疗需要用抗生素进行治疗的疾病的方法，其特征在于，该方法包括提供一种含有采用权利要求22所述的方法制得的3-丙烯基头孢菌素抗生素的药物产品。

31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述3-丙烯基头孢菌素抗生素是头孢罗齐。