HU221199B1

HU221199B1 - Process for producing cephalosporin derivatives

Info

Publication number: HU221199B1
Application number: HU9202230A
Authority: HU
Inventors: Diago Jose Dr; Ludescher Johannes Dr
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 2002-08-28
Also published as: EP0523585B1; HU9202230D0; PL172176B1; JPH05202060A; GB9115203D0; KR930002356A; DE69233476T2; PL295277A1; KR100249581B1; US5608055A; EP0523585A3; DE69233476D1; JP2619589B2; ATE288433T1; GB9214816D0; HK42496A; TW216794B; GB2257703A; GB2257703B; EP0523585A2

Abstract

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű vegyületek – aképletben R jelentése fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport, R1jelentése klóratom, 1–6 szénatomos alkoxicsoport, –CH=CHR3 vagy –CH2Záltalános képletű csoport, és ezekben a képletekben R3 jelentésehidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, és Z jelentése –SR9általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-metil-1H-tetrazol-5-il- vagy 1,2,3-triazol-5-il-csoport, vagy Z jelentése halogénatom,acetoxi-, acetoxi-metil- vagy tetrazolil-tiometil-csoport, és R2jelentése hidrogénatom, kation vagy karboxi-védőcsoport – ésszolvátjaik előállítására (i) N-szubsztituált vinil-?-aminosavnakoldószerben, adott esetben társoldószer jelenlétében való acilezésévelvégzett vegyes karbonsavanhidrid képzésével, és (ii) a kapott vegyeskarbonsavanhidridnek egy (II) általános képletű vegyülettel – aképletben R1 és R2 a fenti jelentésűek és R’ hidrogénatom vagy amino-védőcsoport – oldószerben, adott esetben társoldószer jelenlétébenvégzett reagáltatásá- val, majd a kapott N-védett termékről avédőcsoport hidrolízissel történő lehasításával (I) általános képletűvegyületet képezve, oly módon, hogy az (i) műveletben a vegyessavanhidrid előállítását metil-(2–4 szénatomos)alkil-keton, di(2–4szén- atomos)alkil-keton, 1–3 szénatomos alkánkarbonsav-butil-észter,1–3 szénatomos alkánkarbonsav-propil-észter, to- luol vagy elegyeikközül kiválasztott, halogénatomtól mentes oldószerben és az (ii)acilezési műveletet az (i) lépés- ben használt oldószerrel elegyedőhalogénatomtól mentes oldószerben végzik. ŕ

Description

A találmány tárgya új eljárás az ismert, (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,

Rj jelentése klóratom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

-CH=CHR₃ vagy -CH₂Z általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

Z jelentése -SR₉ általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy l,2,3-triazol-5-il-csoport, vagy

Z jelentése halogénatom, acetoxi-, acetoxi-metilvagy tetrazolil-tiometil-csoport, és

R₂ jelentése hidrogénatom, kation vagy karboxivédőcsoport előállítására halogéntartalmú oldószerek mellőzésével ipari méretben gazdaságosan és környezetkímélő módon.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítására számos eljárás ismeretes. Az eljárásoknak ipari léptékben alkalmazhatóknak kell lenniük, vagyis jó kitermelést, gazdaságos és egyszerű üzemeltetést kell nyújtaniuk, beleértve a végtermék egyszerű és hatékony tisztítását és a szükséges reakciólépések kis számát. Az eddig nagy léptékben alkalmazott ipari eljárásokban halogéntartalmú oldószert, például metilén-dikloridot használtak, annak ellenére, hogy ilyen oldószerek újrafeldolgozása vagy környezetvédelmi szempontból megfelelő tárolása igen körülményes. Az előállított vegyületek elkerülhetetlenül tartalmaznak nyomnyi mennyiségű oldószert, és az olyan halogéntartalmú oldószer, mint a metilén-diklorid esetében ez nem kívánatos, mivel az anyag rákkeltő hatását feltételezik.

A metilén-diklorid fizikai tulajdonságai, például alacsony forráspontja miatt széles körben használt oldószer, mert könnyű eltávolítani. Ezen előnyei ellenére évek óta ellenzik a metilén-diklorid és más halogéntartalmú oldószerek használatát, mivel a környezetre károsak és a metilén-diklorid biológiailag nem bontható le. Törekvések vannak a klórozott szénhidrogéneket felhasználó üzemek károsanyag-kibocsátásának csökkentésére. Különböző gyógyszerkönyvi bizottságok foglalkoznak a gyógyszerkészítmények maradék metilén-diklorid-tartalmának csökkentésével. A kérdés igen éles az antibiotikumok esetében, mivel a javasolt 100-500 ppm maradék metilén-diklorid-koncentrációt antibiotikumoknál jelentősen túllépik (a szokásos érték 1000-3000 ppm).

A szakirodalom nem nyújt támpontot arra, hogy a vegyületek szintézisében hogyan befolyásolja a kitermelést és a tisztaságot a reakciófeltételek változása, az oldószerek és egyéb technológiai tényezők. Ez azzal magyarázható, hogy a cefalosporinok igen labilisak, több reaktív csoportot tartalmaznak.

Az US 4,073,902 számú szabadalmi leírás szerint a cefroxadint metilén-dikloridban, védett aminocsoportot tartalmazó a-amino-a-(l,4-ciklohexadienil)-ecetsav vegyes anhidrid és 7-amino-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil-észter reagáltatásával, majd a védőcsoportok eltávolításával állítják elő.

Az US 3,422,103 számú szabadalmi leírás szerint a cefaloglicint egy kevés szénatomos alkánkarbonsav és egy N-tritil-aminosav vegyes anhidridje és 7-amino-cefalosporánsav kloroformban végzett reagáltatásával (29,5% hozam), majd a tritilcsoport ecetsavas hidrolízisével (37,8%-os hozam) vagy palládiumszenes hidrogenolízisével (7,1%-os hozam) állítják elő.

Az US 3,925,372 számú szabadalmi leírás ismerteti a cefaklór szintézisét az igen toxikus acetonitrilben. A cefémmagot először szililezik, majd klór-hangyasavészterből és Dane-sóból képezett vegyes anhidriddel reagáltatják. A hozam csekély, 44%-os.

Az EP 65 270 számú szabadalmi leírás szerint vegyes anhidridet állítanak elő, majd ezt a megfelelő 7amino-cefém-karbonsavval reagáltatják. Az alkalmazott oldószer vízzel elegyedik vagy vízben oldódik és/vagy halogéntartalmú.

Az EP 1133 számú szabadalmi leírás D-a-amino(p-hidroxi-fenil)-acetamido-csoportot tartalmazó penicillinek és cefalosporinok - többek között a cefatrizin, amely nem 7-ADCA származék - előállítására vonatkozik szililezett 6-APA, 7-ADCA vagy 7-ACA vegyes savanhidriddel végzett acilezésével. A vegyes savanhidridet Dane-sóból és egy megfelelő szerves savból állítják elő. A vegyes savanhidrid képzését például a cefatrizin előállításához a vízben oldható tetrahidrofüránban végzik, és az acilezést acetonitril és tetrahidrofurán elegyében hajtják végre. Mindkét oldószer vízzel elegyedik, így ezeket az elkülönítés során komplikált extrakciós és bepárlási műveletekkel el kell távolítani. A cefatrizint 65,5-73%-os hozammal 98-98,4%-os tisztaságban kapják.

Az elmondottakból következik, hogy szükség van a cefalosporinok alternatív szintézisének kidolgozására. Gondos vizsgálatok eredményeképpen sikerült új szintézist találni ezen vegyületek előállítására. Ennek az eljárásnak számos fontos gyakorlati és gazdasági előnye van. Az eljárás a 3-helyzetben sokféle szubsztituenst tartalmazó cefémek előállításához alkalmas. Olyan oldószereket használunk, amelyek nem tartalmaznak halogénatomokat és környezetvédelmi szempontból elfogadhatóak, legalább 80-85%, esetenként 90% feletti hozamot eredményeznek és igen tiszta terméket szolgáltatnak. Emellett nincs szükség vákuumot alkalmazó berendezésekre, elkerüljük a tömítési és üzembiztonsági problémákat, amelyek például acetonitril vagy aceton alkalmazásából fakadnak. Ezenfelül gazdaságos az üzemeltetés, és nincs szükség bonyolult tisztítási műveletekre sem.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,

R[ jelentése klóratom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

Z jelentése -SR₉ általános képletű csoport, amelyben

R₉ jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy l,2,3-triazol-5-il-csoport, vagy

HU 221 199 Bl

R₂ jelentése hidrogénatom, kation vagy karboxivédőcsoport és szolvátjaik előállítására (i) N-szubsztituált vinil-a-aminosavnak oldószerben, adott esetben társoldószer jelenlétében való acilezésével vegyes karbonsavanhidrid képzésével, és (ii) a kapott vegyes karbonsavanhidridnek egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj és R₂ a fenti jelentésűek és

R’ hidrogénatom vagy amino-védőcsoport - oldószerben, adott esetben társoldószer jelenlétében végzett reagáltatásával, majd a kapott N-védett termékről a védőcsoport hidrolízissel történő lehasításával (I) általános képletű vegyületet képezve, oly módon, hogy az (i) műveletben a vegyes savanhidrid előállítását metil-(2-4 szénatomos)alkil-keton, di(2—4 szénatomos)alkil-keton, 1-3 szénatomos alkánkarbonsav-butil-észter, 1-3 szénatomos alkánkarbonsav-propil-észter, toluol vagy elegyeik közül kiválasztott, halogénatomtól mentes oldószerben és az (ii) acilezési műveletet az (i) lépésben használt oldószerrel elegyedő halogénatomtól mentes oldószerben végezzük.

Az R₂ meghatározásánál a kation alkálifém-, alkáliföldfémet-, ammónium- vagy szubsztituált ammóniumiont jelent. A „karboxi-védőcsoport” kifejezés a szokásos szilil védőcsoportokat, például trialkil-szililcsoportot jelent.

A találmány szerinti eljárás alkalmas számos 7alfa-(amino-acil)-cefalosporin, például cefaklór, cefaloglicin, cefatrizin, cefroxadin, cefprozil vagy lorakarbef előállítására.

N-szubsztituált vinil-alfa-aminosavra példaként szolgálnak az olyan α-aminosavak, amelyekben az aminocsoportot valamilyen védőcsoport, például l-(metoxi-karbonil)-2-propenil-, 1 -(etoxi-karbonil)-2-propenil-, 1-acetil-2-propenil-, l-benzoil-2-propenil-, l-(4metoxi-benzoil)-2-propenil- vagy l-(2,6-dimetoxi-benzoil)-2-propenil-csoport védi.

Az N-szubsztituált vinil-alfa-aminosav valamilyen sója formájában használható. Ilyen só lehet például kálium-, nátrium-, diciklohexil-ammónium-, N-metil-piperidinium- vagy N-metil-morfoliniumsó. Előnyösen sókat használunk, legelőnyösebben Dane-sókat.

A cefaklór, cefatrizin vagy cefroxadin előállítására alkalmas Dane-sókra példaként a nátrium- vagy kálium-D-N-[l-(metoxi-karbonil)-2-propenil]-a-aminofenil-acetát, a nátrium- vagy kálium-D-N-[l-(etoxi-karbonil)-2-propenil]-a-amino-fenil-acetát, a nátriumvagy kálium-D-N-[l-(metoxi-karbonil)-2-propenil]-aamino-(p-hidroxi-fenil)-acetát vagy a nátrium- vagy kálium-D-N-[l-(etoxi-karbonil)-2-propenil]-a-amino-(phidroxi-fenil-acetát, a nátrium- vagy kálium-D-N-[l(metoxi-karbonil)-2-propenil]-a-amino-2-( 1,4-ciklohexadien-l-il)-acetát említhető.

Acilezőszerként szolgálhat egy 4-9 szénatomos sav valamilyen reakcióképes származéka. Megfelelő reakcióképes származékként említhetők a halogenidek, például valamilyen savklorid. A sav lehet alifás, aliciklikus vagy aromás sav. A sav lehet például alkánsav, mint a pivalinsav vagy 2-etil-hexánsav. Kívánt esetben a sav tartalmazhat egy aromás gyűrűt, mint például a benzoesav. Előnyös acilezőszer például a pivaloil-klorid, a 2-etil-hexanoil-klorid és a benzoil-klorid. Az acilezőszer lehet ezenkívül valamilyen klór-hangyasav-alkil-észter is, például klór-hangyasav-etil-észter.

A vegyes anhidrid előnyösen az (Γ) általános képlettel ábrázolható, amely képletben

R jelentése azonos az előbb megadottal,

Rj₃ jelentése 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport,

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom,

R,5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport; 1-4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport; fenil-, adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituálva,

R₁₆ jelentése fenilcsoport, és a kettős kötéshez kapcsolódó aminocsoport és karbonilcsoport előnyösen cisz-konfigurációjú.

Kis mennyiségű 4-9 szénatomos szabad sav is jelen lehet a vegyes anhidrid előállításakor. A sav lehet 4-9 szénatomos sav. Savra példaként szolgál valamilyen alkánsav, például a pivalinsav vagy a 2-etil-hexánsav. Kívánt esetben a sav aromás gyűrűt tartalmazhat, lehet például benzoesav.

A szabad sav oldallánca lehet azonos, vagy különbözhet az acilezőszer oldalláncától. A szabad sav előnyösen 2-etil-hexánsav vagy pivalinsav.

Amint fentebb jeleztük, az (i) lépésben halogénatomot egyáltalán nem tartalmazó oldószereket használunk. A „rosszul oldódó” kifejezés olyan oldószerekre vonatkozik, amelyek nem vagy alig oldódnak vízben. Vízzel nem elegyedő vagy rosszul oldódó oldószerek például a kis dielektromos állandójú oldószerek, például ketonok, észterek és aromás szénhidrogének, a találmány szerint a metil-(l-4 szénatomos alkíl)-ketonok, például a metil-izobutil-keton (a továbbiakban MIBK), a di-(l—4 szénatomos alkil)-ketonok, 1-3 szénatomos alkánsav-butil-észterek, például a butil-acetát (a továbbiakban NBA), 1-3 szénatomos alkánsav-propil-észterek, például az izopropil-acetát és a toluol. Az előnyös oldószerek a MIBK, az NBA és az izopropil-acetát.

Az i) lépésben alkalmazott oldószerrendszer természetesen több oldószerből is állhat, feltéve, hogy azok nem tartalmaznak halogénatomot.

A vegyes anhidrid előállítására szolgáló lépésben alkalmazott oldószer lehet egy vagy több, feltéve, hogy a rendszer egészében véve vízzel nem elegyedő vagy vízben rosszul oldódó.

Kívánt esetben kis mennyiségű társoldószer lehet jelen az i) lépésben, amely aktiválja a Dane-só reakcióját a savhalogeniddel vagy egyéb acilezőszerrel.

Társoldószerként gyakran használunk szerves amidot, például formamidot vagy acetamidot, vagy ezek N-mono- vagy Ν,Ν-dimetil-származékait, például dimetil-formamidot vagy gyakrabban N-metil-acetamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, vagy N-metil-pirrolidint vagy

HU 221 199 Β1 tetrametil-karbamidot. Elágazó láncú alkohol, például izopropanol is megfelel.

A vegyes karbonsavanhidrid előállításakor katalizátorként célszerű egy bázis, például valamilyen tercieramin-bázis jelenléte. A katalizátorok lehetnek előnyösen piridinek, például egy pikolin, köztük a 3- vagy 4-pikolin vagy egy lutidin.

A vegyes karbonsavanhidrid előállítását -50 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C és 0 °C között végezzük.

Az i) lépés terméke rendszerint a vegyes karbonsavanhidrid oldata vagy szuszpenziója, amely a továbbiakban ebben a formában használható. Kívánt esetben ez az anhidrid az i) és ii) lépés között körülbelül -60 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten tárolható.

A ii) lépés egy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav acilezési reakciója, konkrétabban egy (II) általános képletű vegyületté, amely előnyösen só formájában van.

A 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav, konkrétabban egy (II) általános képletű vegyület valamilyen sójának oldatát adjuk hozzá célszerűen a vegyes karbonsavanhidrid előállításakor kapott elegyhez. Más módszer szerint egy N-szilil-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav, konkrétabban egy N-szililezett (II) általános képletű vegyület is használható [ahol R’ jelentése valamilyen szililvédőcsoport, például egy tri(l —4 szénatomos alkil)-szilil-csoport],

A vegyes karbonsavanhidrid előállításánál előnyösen használt, előbb említett oldószereket használjuk rendszerint az acilezési lépésnél is.

Egy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav, konkrétabban egy (II) általános képletű vegyület sóját előnyösen a vegyes karbonsavanhidrid előállítási lépésben használt, halogénatomot nem tartalmazó oldószerrendszerrel elegyedő szerves oldószerrel készített oldatban vagy szuszpenzióban alkalmazzuk.

Egy (II) általános képletű vegyület sójának oldására vagy szuszpendálására használt oldószerrendszer előnyösen valamilyen alkanol, például 1 -4 szénatomos alkanol, így etanol, és előnyösen egy 3-4 szénatomos alkanol, például butanol vagy különösen izopropanol, adott esetben egy, az i) lépésben használt oldószerrel kombinálva.

Kívánt esetben kis mennyiségű víz is jelen lehet.

Kívánt esetben kis mennyiségű 4-9 szénatomos alkánsav, például 2-etil-hexánsav is adható a 7-aminocef-3-ém-4-karbonsav, konkrétabban egy (II) általános képletű vegyület sójának és az oldószernek az elegyéhez.

A sók előnyösen szekunder és tercier aminokkal, például az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel vagy tetrametil-guanidinnel képzett sók.

Az acilezési lépés szempontjából megfelelő hőmérséklet a -60 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban van, előnyösen -15 °C vagy ennél alacsonyabb.

Az acilezési lépésben kapott elegy a szokásos módon dolgozható fel. A védett 7-alfa-(amino-acil)-cefémről a védőcsoport az ismert módszerek valamelyikével távolítható el. A szubsztituált vinilcsoport vizes savas hidrolízissel hasítható le.

A végtermék szokásos módon, a pH beállításával izolálható. A termék igen tiszta, például 98% fölötti tisztaságú lehet. Az izolált termék nyomokban tartalmazhat oldószert, de halogéntartalmú oldószertől mentes.

A találmány egyik előnyös megvalósítása eljárást biztosít egy találmány szerinti vegyület halogéntartalmú oldószer alkalmazása nélkül való előállítására, amely eljárás egy vegyes karbonsavanhidrid előállítására szolgáló i) lépésből - amelyben egy N-szubsztituált vinil-alfa-aminosavat megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk egy halogénatomot nem tartalmazó, vízzel nem elegyedő vagy vízben rosszul oldódó oldószerben - és egy, a kapott vegyes savanhidridnek ezt követően egy 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav vagy ennek származéka valamilyen sójával egy halogénatomot nem tartalmazó oldószerben való reagáltatására szolgáló ii) lépésből áll.

A találmány szerinti eljárásban használt összes kiindulási anyag, például a Dane-só előállítását itt részletesen nem ismertetjük, mivel ez ismert vagy az ismert eljárásokkal analóg módszerekkel végrehajtható.

A következő nem korlátozó jellegű példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius fokban (°C) adunk meg, és nem korrigáltuk.

A példákban a következő rövidítéseket használjuk:

NBA	=n-butil-acetát
IPA	=izopropil-alkohol
Dane A só	=kálium-D-N-[l-(etoxi-karbonil)-2-prope- nil]-a-amino-fenil-acetát
Dane B só	=kálium-D-N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-propenil]-a-amino-(p-hidroxi-fenil)-acetát
DBU	= 1,8-diaza-biciklo[5,4.0]undec-7-én
TMG	=tetrametil-guanidin
TEA	=trietil-amin
7-ACA	=7-amino-cefalosporánsav
7-ACCA	=7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav
TET-ACA	=3-[( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]7-amino-3-cefém-4-karbonsav

A megadott kitermelés a kiindulási anyagként használt 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav-származékra vonatkozik.

A példákban előállított vegyületek azonosítási adatait például a The Merck Index, 11. kiadás (1989) ismerteti.

A tisztaságot HPLC-vel mértük, vízmentes bázisra számolva.

A példák az i) lépésben a vegyes karbonsavanhidrid előállítását, a ii) lépésben az i) lépésben kapott elegy izolálás nélkül való alkalmazásával a béta-laktám acilezését és az iii) lépésben a feldolgozást, ezen belül a termék előállítása céljából a védőcsoport eltávolítását mutatják be.

1. példa

3-(Acetoxi-metil)-7-{[a-amino-fenil-acetil]-amino}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-2-karbonsav (Cefaloglicin)

i) 4,6 χ10 ³ ml 4-pikolint hozzáadunk 10,014 g Dane A só 46 ml NBA-val készített szuszpenziójához.

HU 221 199 Β1

A kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd -15 °C-ra hűtjük. Ezután 3,8 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót -10 °C-on keverjük 60 percen át, majd 15 ml NBA-t adunk hozzá, és -55 °C-ra hűtjük, így a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazó elegyet kapunk.

ii) 7,62 g 7-ACA-t adunk 12 ml IPA és 12 ml NBA elegyéhez. A kapott szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, és 3,69 ml TMG-t adunk hozzá. Az elegyet 15 percig kevertetjük, így sárga oldat képződik. Ezt az oldatot az i) lépésben kapott elegyhez csepegtetjük -55 °C és -50 °C között 20 perc alatt, és az elegyet további 15 percig kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 3 órán át -30 °C és -40 °C között. A HPLC alapján 93%-os cefaloglicin-kitermelést kapunk.

iii) A kapott nyers védett cefaloglicin-elegyhez 27 ml jeges víz és 6 ml koncentrált sósav elegyét adjuk és 15 percig kevertetjük jeges hűtés közben. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist újra extraháljuk 2 ml jeges vízzel. Az egyesített vizes fázisokat 25 °C-ra melegítjük, és TEA-t adunk hozzá 4,5-4,7 pH-érték eléréséig. A címben megjelölt vegyület dihidrát formában keletkezik, ha az elegyet 30 percig állni hagyjuk. A kristályos anyagot kiszűrjük, 30 ml jeges vízzel és 30 ml acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A hozam 84,2%. A kapott vegyület azonosítási adatai megegyeznek az irodalmi adatokkal.

2. példa

7- [(a-Amino-fenil-acetil)-amino]-3- {[(1 -metil-1Htetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav

i) 4,6xl0 ³ ml 4-pikolint adunk 10,014 g Dane A só 25 ml NBA és 28 ml dimetil-formamid elegyével készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, -15 °C-ra hűtjük, 3,8 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A szilárd anyag feloldódik, az oldatot -10 °C-on 60 percig keverjük, majd -55 °C-ra hűtjük, így a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazó elegyhez jutunk.

ii) 9,194 g TET-ACA-t adunk 10 ml IPA és 5 ml dimetil-formamid elegyéhez. A kapott szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, majd 3,69 ml TMG-t adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, így halványbamás oldatot kapunk. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük az i) lépésben kapott elegyhez -55 °C és -50 °C között 30 perc alatt, majd az elegyet 1 órán át -50 °C és -40 °C között kevertetjük, majd 2 órán át -40 °C és -30 °C között. A HPLC szerint a cím szerinti vegyület 94%-os hozammal képződött.

iii) A ii) lépésben kapott elegyhez 27 ml jeges víz és 5 ml tömény sósav elegyét adjuk, és jeges hűtés közben 15 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a savas fázist 50 ml vízzel hígítjuk, majd trietil-aminnal lassan 4,5-re állítjuk a pH-t.

A cím szerinti vegyület kiválik, kiszűrjük, mossuk és szárítjuk az 1. példában leírtak szerint. A kapott vegyület azonosítási adatai megegyeznek az irodalmi adatokkal.

3. példa

7- {[Amino-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino} -3- {[(1 metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én-2-karbonsav (Precefoperazon)

i) 0,096 ml 4-pikolint hozzáadunk 10,47 g Dane B só 25 ml NBA-val és 28 ml dimetil-acetamiddal készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd -15 °C-ra hűtjük; ezután 3,77 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót -10 °C-on 60 percig kevertetjük, majd -55 °C-ra hűtjük, így a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazó elegyet kapunk.

ii) 9,194 g TET-ACA-t hozzáadunk 7,5 ml IPA és

7.5 ml dimetil-acetamid elegyéhez. A kapott szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük és 3,69 ml TMG-t adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, így halványbamás oldatot kapunk. Ezt az oldatot hozzácsepegtetjük az i) lépésben kapott elegyhez -55 °C és -50 °C között 30 perc alatt, majd az elegyet 1 órán át -50 °C és -40 °C között, majd 2 órán át -40 °C és -30 °C között kevertetjük. A HPLC-vizsgálat szerint a cím szerinti vegyület 87%os hozammal képződött.

iii) Az elegyet a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott vegyület azonosítási adatai megegyeznek az irodalmi adatokkal.

4. példa

7-[(Amino-fenil-acetil)-amino]-3-klór-8-oxo-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (Cefaklór)

i) 2,3x10 ³ ml pikolint hozzáadunk 5,02 g Dane A só 23 ml NBA-val készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd -15 °C-ra hűtjük. Ezután 1,93 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót -10 °C-on 60 percig keverjük, majd -55 °C-ra hűtjük, így a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazó elegyet kapunk.

ii) 3,287 g 7-ACCA-t hozzáadunk 5,5 ml IPA és

5.5 ml NBA elegyéhez. A kapott szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, majd 2,2 ml DBU-t adunk hozzá. A kapott elegyet 15 percig kevertetve halványbamás oldatot kapunk, amelyet csepegtetve az i) lépésben kapott elegyhez adagolunk 30 perc alatt, -55 °C és -50 °C között. Az elegyet 15 percig -55 °C és -50 °C között, majd 1 órán át -40 °C és -30 °C között keveijük. A HPLC-vizsgálat szerint a cefaklór 87%-os hozammal képződött.

iii) A kapott nyers védett cefaklórelegyhez 13,5 ml jeges vizet és 2,0 ml koncentrált sósavat adunk, 25 percen át jeges hűtés közben keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist újra extraháljuk 1,25 ml jeges vízzel. Az egyesített vizes fázisokat 30 ml dimetilformamiddal elegyítjük, a kapott szuszpenziót 15 °C-ra hűtjük, szűrjük, a szilárd anyagot 8 ml dimetil-formamiddal mossuk, amelyet a szűrlethez adunk. A kapott oldathoz lassan koncentrált vizes ammóniaoldatot adunk, amíg a pH 6,8 lesz. A kristályos szuszpenziót 20 °C-on 1 órán át keverjük, szűrjük és a kristályos anyagot 16 ml acetonnal mossuk. Szárítás után 5,86 g cím szerinti vegyületet kapunk dimetil-formamidos szolvát formájában. A kapott vegyület azonosítási adatai megegyeznek az irodalmi adatokkal.

HU 221 199 Β1

5. példa

Cefaklór

i) 2,3 χ 10^-3 ml 4-pikolint 5,02 g Dane A só 23 ml izopropil-acetátos szuszpenziójához adunk. A kapott elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd -15 °C-ra hűtjük, 1,93 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót -10 °C-on keverjük 60 percig, majd -55 °C-ra hűtjük, így a vegyes karbonsavanhidridet tartalmazó elegyhez jutunk.

ii) 3,287 g 7-ACCA-t adunk 11 ml IPA-hoz. A kapott szuszpenzióhoz 1,84 ml TMG-t adunk. 15 perc keverés után halványbamás oldatot kapunk. Ezt 30 perc alatt csepegtetve hozzáadjuk az i) lépésben kapott elegyhez -55 °C és -50 °C között. Az elegyet -55 °C és -50 °C között 15 percig, majd -30 °C és -40 °C között 1 órán át kevertetjük. Az elegy HPLC-vizsgálata szerint a cefaklórkitermelés 84%.

iii) Az elegyet a 4. példa iii) lépésével analóg módon dolgozzuk fel.

A kapott vegyület azonosítási adatai megegyeznek az irodalmi adatokkal.

Az 5. példát megismételjük a következő változtatásokkal :

a) az i) lépésben izopropil-acetát helyett ugyanolyan mennyiségű izobutil-acetátot használunk. A HPLCvizsgálat szerint a cefaklórhozam 84%.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket és azonosítási adataikat a 336 786 számú osztrák szabadalmi leírás ismerteti. Ez a leírás többek között a cefalosporinszármazékok 7-helyzetű aminocsoportjának acilezését ismerteti (R)C(^N-OR|)CO- csoportot tartalmazó acilezőszerrel.

A találmányunk szerinti eljárással az ismertetett összes cefalosporinszármazék előállítható, amelyeket az (I) általános képlet foglal magában.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R jelentése fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,

Rí jelentése klóratom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

Z jelentése SR₉ általános képletű csoport, amelyben

R9 jelentése l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy l,2,3-triazol-5-il-csoport, vagy

R₂ jelentése hidrogénatom, kation vagy karboxi-védőcsoport és szolvátjaik előállítására (i) N-szubsztituált vinil-a-aminosavnak oldószerben, adott esetben társoldószer jelenlétében való acilezésével végzett vegyes karbonsavanhidrid képzésével, és (ii) a kapott vegyes karbonsavanhidridnek egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj és R₂ a fenti jelentésűek és

R’ hidrogénatom vagy amino-védőcsoport - oldószerben, adott esetben társoldószer jelenlétében végzett reagáltatásával, majd a kapott N-védett termékről a védőcsoport hidrolízissel történő lehasításával (I) általános képletű vegyületet képezve, azzal jellemezve, hogy az (i) műveletben a vegyes savanhidrid előállítását metil-(2-4 szénatomos)alkil-keton, di(2-4 szénatomos)alkil-keton, 1-3 szénatomos alkánkarbonsav-butil-észter, 1-3 szénatomos alkánkarbonsav-propil-észter, toluol vagy elegyeik közül kiválasztott, halogénatomtól mentes oldószerben és az (ii) acilezési műveletet az (i) lépésben használt oldószerrel elegyedő halogénatomtól mentes oldószerben végezzük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ii) műveletet a 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav sója 3-4 szénatomos alkanollal készült oldatának vagy szuszpenziójának a vegyes karbonsavanhidriddel történő összekeverésével végezzük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyes karbonsavanhidridet piridin jelenlétében állítjuk elő.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben R-CH(CO-O-CO-R₁₆)NH-CR₁₃=CR₁₄-COR₁₅(I’) általános képletű vegyes karbonsavanhidridet állítunk elő - a képletben

R jelentése fenil- vagy 4-hidroxi-fenil-csoport,

R₁₃ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₁₅ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és

R_lé jelentése fenilcsoport.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-9 szénatomos alkánkarbonsav vagy benzoesav reakcióképes karbonsavszármazékát használjuk acilezőszerként a vegyes karbonsavanhidrid képzéséhez.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezőszer pivaloil-klorid, 2-etil-hexanoil-klorid vagy benzoil-klorid.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést 4-9 szénatomos szabad karbonsav jelenlétében végezzük.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyes anhidridet észtert vagy ketont tartalmazó oldószerben állítjuk elő.

9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer n-butil-acetát.

10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer metil-izobutil-keton.

11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer izopropil-acetát.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a segédoldószer formamid,

HU 221 199 Β1 acetamid, Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-acetamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin, tetrametilkarbamid vagy izopropanol.

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3-(acetil-oxi-metil)-7-[ami- 5 no-fenil-acetil)-amino]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat, 7-[(amino-fenil-acetil)-amino]-3-{[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}8-oxo-5-tia-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat, 7-[(amino-(4-hidroxi-fenil)-acetil)-amino]-3- {[(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat vagy 7-[(amino-fenilacetil)-amino]-3-klór-8-oxo-5-tia-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat állítunk elő.

HU 221 199 Bl Int. Cl.⁷: C 07 D 501/22

R — CK (CO — 0 — CO — R_lg) — NH— CR₁₃=CR₁₄-COR₁₅