NO792231L - Fremgangsmaate til fremstilling av cephemforbindelser - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av cefemforbindelser.

Description

Det er kjent at i forbindelser med den generelle formel I kan oksiminoeter-gruppen med formel

i hvilken FL har den angitte betydning, foreligge i en syn- og en anti-form og at deres biologiske'effekt er forskjellig.

Det er videre kjent at syn-oksiminoeter ved forskjellige reaksjonsbetingelser meget lett kan omdannes i anti-forbindelser slik at meget spesielle'fremgangsmåter må

anvendes for å forhindre denne isomeriseringen for å oppnå

enhetlige syn-produkter.

Så er det eksempelvis fra DOS 27 02 501 kjent

at man oppnår forbindelser i henhold til formel I, i hvilke R-^O-gruppen står i syn-stilling ved at man gjennomfører

acyleringen med det symmetriske anhydridet 2-alkoksyimino-

eddiksyre. Denne" omsetningen har bakdelen ved at det må

anvendes 2-alkoksyimino-eddiksyre i dobbelt mengde betinget av aminokomponenten som skal acyleres.

Det er videre kjent fra DOS 22 23 375 og

22 65 234 at man kan fremstille syreklorider av forbindel-

sene med formel II i blanding med deres anti-forbindelser ved at man omsetter natriumsalter av tilsvarende karbonsyre med oksalylklorid ved anvendelse av katalytiske mengder av dimetylformamid eller omsetter de frie syrene med fosforpentaklorid. Videre blir det for aminotiazolylforbindelser i

■ DOS 25 56 736 beskrevet at ved anvendelse av oksalylklorid som syrekloriddannelsesmiddel dannes av natriumsaltet en ■forbindelse hvor dens NMR-spektrum viser at det vedrører anti-forbindelsen.

syn H 6,75 (D20) DOS 27 02 501

anti H 7,58 (D20) ..DOS 25 56 736

I litteraturen er endelig beskrevet at ved anvendelse av dimetylformamid og fosforoksyklorid, tionylklorid eller fosgen skal acyleringen av 7-amino-cefemforbindelser med 2-(2-amino-4-tiazolyl)-alkoksyimino-eddiksyre lykkes bra. Lignende undersøkelser viser at det ved denne fremgangsmåte'dannes produkter med dårlig utbytte og med utilstrekkelig renhet. Som allerede angitt i litteraturen må det tilknyttes en kromatografisk rensning for å oppnå et rent produkt.

Dessuten er det fra litteraturen kjent at dimetylformamid med tionylklorid inngår en forbindelse som ikke er meget stabil og som spaltes.hurtig ved sporer av Fe .

Overraskende ble det nå funnet at ved anvendelse av forbin-deiser med den generelle formel IV etter tilsetning av syre-

halogendannere som eksempelvis fosgen, oksalylklorid, fosfor— pentaklorid eller fosforoksyklorid dannes reaksjonsprodukter som utmerker seg med en høyere • stabilitet. Av disse reaksjons-produktér dannes med karbonsyrene med formel II aktive komplekser som overraskende med 7-aminocefemforbindelser med formel III danner ikke ventede derivater med formel I med overraskende-utmerket utbytte og høy renhet. Det må dessuten ansees overraskende at acyleringen finner sted uten omdannelse av 2-oksiminoeter-gruppen fra syn- til anti-form. ■

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved-rører således fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel I

hvor A står for hydrogen, en ekvivalent av et alkali- eller jordalkalimetall eller en organisk nitrogenbase eller for resten av en estergruppe, FL står for hydrogen, en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, aralkyl-, acyl-,' aryl-, arylsulfonyl-, alkylsulfony1- eller en heterocyklisk gruppe, R^står for en eventuelt med alkyl med 1-4 C-atomer, aryl eller en eventuelt beskyttet aminogruppe substituert furyl-, tiazolyl- eller fenylrest og B står for laverealkoksy, metyl, acetoksymetyl, karbamoylmetyl, halogen eller -CH^S-Het, hvori Het kan stå for en 5_ til 6-leddet ring med 1-4 heteroatomer og i hvilken R-^O-gruppén står i' syn-stilling og n står for tallet 0, 1 eller 2,karakterisert vedat man omsetter en karbonsyre med den generelle formel II eller dens salter, i hvilken B.^ og R^har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av ca. 0,1 til ca. 3,0 mol av en forbindelse med den generelle, formel IV

i hvilken restene R^, R^og R^kan være samme eller forskjellig og kan stå for alkyl me,d 1-6 karbonatomer, hvorved restene R-j og R[j henholdsvis R^og R^ 'eventuelt til sammen med et

heteroatom kan danne en ring og R^ kan også stå for en dialkyl-aminogruppe, i hvilken alkylgruppene hver kan inneholde 1-6 C-atomer og eventuelt til sammen med en heteroatom kan danne en ring, med en syrekloriddanner og det erholdte kompleks

bringes til omsetning med en cefemsyre med den generelle formel

III ■

i hvilken B og n har den ovenfor angitte betydning, i form av et aminsalt eller et eventuelt ved sur hydrolyse eller hydrogeno-. lyse avspaltbar. ester eller en silylester - og dersom nødvendig - overfører i cefemkarbonsyren med formel I en eventuelt dannet karboksylgruppe på i og for seg kjent måte i en annen under A nevnte gruppe.

I cefemforbindelsene med formel I kan A ha b.e-tydelsen av hydrogen, et alkalimetall, spesielt natrium, en ekvivalent av et jordalkalimetall, spesielt kalsium, en ekvivalent av en'organisk nitrogenbase, spesielt dietylamin, dietanolamin eller prokain. Den kan også stå for resten av en estergruppe, som eksempelvis en laverealkylester, f.eks. tert.butyléster, en eventuelt substituert benzhydrylester, eksempelvis bis-p-metoksy-benzhydrylester, en p-alkoksy-benzyl-ester. med laverealkoksygrupper, f.eks. p-metoksybenzylester, ftalidester, en acetoksymetyl- eller pivaloyloksymetylester.

R^kan eksempelvis ha betydelse av hydrogen,

alkyl med 1-4 C-atomer, som eksempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, fortrinnsvis metyl eller cykloalkyl med 3-8, fortrinnsvis 3_6, C-atomer, som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, hvorved alkyl og cykloalkyl videre kan være substituert en eller flere ganger, eksempelvis med alkyl med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl.,

med cykloalkyl med 3-8, spesielt 3-6 C-atomer., som eksempel cyklopentyl eller cykloheksyl, .med alkoksykårbonyl med 1-4 alkyl-C-atomer, fortrinnsvis metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl,

med karboksy; cyan; karbamoyl, som kan være substituert en eller to ganger med eventuelt, - eksempelvis hydroksy-substituert alkyl med 1-4 C-atomer, hvorved 2 substituenter også.kan være sammenbundet til en 5"eller 6-leddet ring som eventuelt

kan inneholde 0'eller N, som f.eks. morfolino, piperazino, N-metylpiperazino, pyrrolidino, med alkylkarbonyl med 1-4 alkyl-C-atomerjspesielt acetyl, med sulfo; sulfamoyl,

med alkoksysulfonyl med 1-4 C-åtomer, spesielt metoksy- eller etoksysulfonyl,

med en fosfongruppe,

med hydroksy, med halogen, fortrinnsvis klor, brom,

med alkoksy med 1-4 C-atomer, spesielt metoksy eller etoksy, med alkyltio med 1-4 C-atomer, spesielt metyltio eller etyltio,

med acyloksy., spesielt alifatisk acyloksy med 1-4 C-atomer, som. f.eks. acetoksy eller benzoyloksy,

med karbokyalkoksy med'1-4 alkyl-C-atomer, spesielt karboksy-metoksy,

med aryl,- fortrinnsvis fenyl som. også kan bære andre substituenter som eksempelvis '

en under B i betydelsen av -CH2S-Het for "Het" definerte heterocyklus,

alkyl med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl; alkenyl med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis allyl; alkyloksy med 1-4 Cratomer,' fortrinnsvis metoksy; alkyltio med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyltio; halogen, fortrinnsvis klor, brom; sulfamoyl, karbamoyl, karboksy, trifluormetyl; alkyloksykarbonyl med 1-4 alkyl-C-atomer, som f.eks. metoksykarbonyl; cyano,

nitro; amirio; alkylamino med 1-4 C-atomer, som f.eks. metyl-amino eller-etylamino; dialkylamino méd 1-4 C-atomer, som f.eks. dimetyl- eller dietylamino, eller amidinp

alkenyl med 2-6, fortrinnsvis 3-5 C-atomer, som f.eks. allyl eller krotonyl som også kan være videre substituert, eksempelvis

med alkyl med 1-4.C-atomer, fortrinnsvis metyl,

med halogen, spesielt klor, brom, med karboksyl eller karbamoyl, som kan være substituert som ovenfor angitt under-alkyl(R^),

med alkyloksykarbonyl med 1-4 alkyl-C-atomer, spesielt metoksykarbonyl og etoksykarbonyl,

alkinyl med 3~5 C-atomer, fortrinnsvis propargyl som også kan være videre substituert, .eksempelvis

med aryl, fortrinnsvis fenyl,

alifatisk, mettet eller umettet acyl med 1-7, fortrinnsvis 1-4 C-atomer, som f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, heksanoyl, akryloyl, krotonoyl, propioloyl som også kan være videre- substituert, eksempelvis-

med halogen, som f.eks. klor, brom, fluor som eksempelvis fører til en kloracetyl-, dikloracétyl- eller bromacetyl-rest,

med amino,

med alkylamino med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis' metyl- eller etylamino, med dialkylamino med 1-4 C-atomer, spesielt dimetyl- eller' dietylamino som også eventuelt gjennom heteroatomer som oksygen, nitrogen eller svovel kan være sammenbundet til en ring, som f.eks. morfolin eller'piperazin, perhydro-tiazin,

aromatisk acyl, som f.eks. benzpyl eller naftoyl som også kan være substituert, eksempelvis

med alkyl med 1-4 C-atomer, spesielt metyl,

med halogen, fortrinnsvis klor, brom,

med alkyloksy med 1-4 C-atomer, spesielt metoksy,-.

med dialkylamino med 1-4 C-atomer, spesielt dimetyl- eller dietylamino, som også eventuelt over heteroatomer som f.eks. oksygen eller nitrogen, kan være sammenbundet til den ovenfor angitte ring,

med triflubrmetyl,

heterocyklisk acyl som avledes fra hetero.cykliske 5- eller 6-ringer med 1-4 heteroatomer som f.eks. svovel, oksygen og nitrogen, som f.eks. tenoyl, furoyl, nikoinoyl, isonikotinoyl eller pikolinoyl som også kan være videre substituert, eksempelvis med substituenter- som ovenfor er angitt for■aromatisk acyl (R1),

eventuelt substituert arylsulfonyl, spesielt fenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl og p-amino-fenylsulfonyl,

eventuelt substituert alkylsulfonyl med 1-7, fortrinnsvis

1-4 C-atomer, spesielt■metyl- eller etylsulfonyl, .

aryl, fortrinnsvis fenyl, eller eksempelvis 1- eller 2-nåftyl, som også kan være videre substituert, eksempelvis med sub-

stituenter som ovenfor er angitt for aromatisk acyl (R-^),

en heterocyklisk gruppe som avledes fra heterocykliske 5-eller 6-ringer med 1-4 heteroatomer som f.eks. svovel, oksygen og nitrogen, som f. eks. tienyl,. furyl, pyridyl eller piko-linyl som også kan være videresubstituert, eksempelvis med substituenter som ovenfor er angitt for aromatisk acyl (R^).

Dersom R2står for en av de ovenfor angitte heterocykliske ringer, så kommer spesielt av disse 2-furyl og 4-tiazolylresten i betraktning. Disse rester kan også •bære substituenter, fortrinnsvis i.2-stilling, som eksempelvis en alkylgruppe, spesielt med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl, en arylgruppe, fortrinnsvis en fenylrest, en aminogruppe eller

■en beskyttet aminogruppe. Som aminobeskyttelsesgrupper kommer spesielt slike i betraktning som ved sur hydrolyse eller hydrogenolyse er avspaltbar, som f.eks. en halogen- fortrinnsvis klor- eller bromacet.ylgruppe, en karbobenzoksygruppe, en tert.butyloksy-karbonylgruppe eller.spesielt en tritylgruppe som eventuelt videre'kan være substituert, eksempelvis med halogen eller alkyl.

B kan ha betydning av metyl, acetoksymetyl, karbamoyloksymetyl, halogen, fortrinnsvis klor, laverealkoksy, fortrinnsvis metoksy eller en gruppe -CH^S-Het, i hvilken Het står for en 5- eller 6-kjedet ring med 1-4 heteroatomer, fortrinnsvis nitrogen eller svovel, som f.eks. en tiadiazolyl-, fortrinnsvis 1,3,4-tiadiazolylrest eller en tetrazolylrest.

n kan ha betydelsen av 0, 1-eller 2.

Syntesen av karbonsyrer med den generelle formel II er beskrevet i patentlitteraturen, eksempelvis i DOS

27 02 501. Karbonsyrene med den generelle formel II i'

hvilken R^ står for fenyl eller benzyl, er nye.

Syntesen av utgangsforbindelsene med den generelle formel III er kjent fra litteraturen. Når n betyr 1 eller 2, så må forbindelsene være fremstilt ved forangående oksydasjon etter fremgangsmåter som eksempelvis er beskrevet i E.H. Flynn, Cephalosporins and P.enicillins, Academic Press, New York og London (1972).

De for gjennomføringen, av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er aktive komplekser av karbonsyrer med formel

II blir fortrinnsvis direkte etter dannelsen omsatt med 7-amino-cefemforbindelser. .Karbonsyrene med formel II blir fortrinnsvis anvendt som frie Isyrer. Det er dog mulig for omsetningen å anvende deres salter, som eksempelvis alkalisalter, spe sielt natriumsaltet eller også aminsalter, som eksempelvis trietylaminsaltet.

Som syrehalogendanner kan eksempelvis nevnes tionylhalogenider som tionylklorid eller tionylbromid, spesielt fosforpentaklorid, fosforoksyklorid og oksalylklorid, spesielt foretrukket er fosgen.

Dersom R^, R^og R,- i formelen til forbindelsene står for alkyl med 1-6 C-atomer, så kommer eksempelvis metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl i betraktning, fortrinnsvis.dog alkylrester med 1-4 C-atomer, spesielt metyl. Dersom R^ og •. Rjj, henholdsvis R og R,-, er sammenbundet over en heteroatom-, da skal spesielt oksygen og nitrogen nevnes som heteroatom. Som ringer kommer fortrinnsvis slike med 4-8, spesielt med 5-6, ringledd i betraktning som f. eks., en piperidin-, morfolin-, pyrrolidon-, pyrrolidin-, azetidinon-2- eller piperazinring.

Som forbindelser med den generelle formel IV egner seg spesielt N-disubstituerte.karbonsyreamider, som eksempelvis dialkylacetamid, hvorved begge alkylgrupper, fortrinnsvis laverealkylgrupper, som også kan være sammenbundet til en 4- til 8-sidet ring, hvilken også kan inngå ■: et heteroatom f.eks. nitrogen eller oksygen. Som eksempler skal nevnes N-metyl-pyrrolidon,. N-metyl-axetidinon, N,N-dietylbutyramid, dialkylpropionamid og dialkylacetamid som fortrinnsvis inneholder laverealkylsubstituenter, som f.eks. diraetylacetamid, dietylacetamid, N-acetyl-piperidin, N-acetyl-morfolin, N-^propiony 1-piperidin, N-butyryl-pyrrolidin, N-butyry1-piperidin, N,N-dimetyl-N',N'-péntametylenurinstoff,

.tetrametylurinstoff, tetraetylurinstoff. Som spesielt fore-trukne forbindelser med formel IV skal nevnes dietylacetamid, N,N-dimetylpropionamid, N,N-dietylpropionamid, N-acetylpipe-ridin og tetrametylurinstoff, som spesielt foretrukket er

dimetylaeetamid.

Som spesiell viktig for anvendbarheten av forbindelsene med formel IV i henhold til oppfinnelsen hår vist seg å være stabiliteten av tilsvarende reaksjonsprodukter med syrehalogendanneré. Derimot er det kjent at reaksjons-produktene av tionylklorid og dimetylformamid allerede- med

sporer av Fe^<+>eksplosjonsartig spaltes slik som allerede

. nevnt ovenfor. Fremstillingen av aktive komplekser med karbonsyrene med formel II utføres i et tørt, inert oppløsnings-middel som ikke forhindrer videre omsetninger. Som oppløs-ningsmiddel skal nevnes: halogenerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, estere som eksempelvis eddiksyre-etylester eller aromatiske hydrokarboner som eksempelvis toluol eller xylol, men også etere som eksempelvis dietyleter eller diisopropyleter, skal nevnes.

For optimal gjennomføring av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir karbonsyrene med formel II anvendt.i minst støkiometriske mengder beregnet av 7-amino-cefemforbindelsen som skal omsettes. Da det har vist seg at en isolering av det aktive komplekse ikke er nødvendig,

kan fremgangsmåten fordelaktig utføres slik at en mengde av ca. 0,1 til ca. 3 ekvivalenter av, fortrinnsvis 0,1 til 1,5 ekvivalenter, av forbindelsen med formel IV ifyllés i reak-sjonsbeholderen, hvoretter det tilsettes tilsvarende mengde

av halogeneringsreagensen og deretter omsettes karbonsyren med formel II. Rekkefølgen av tilsetningene er ikke kritisk.

Aktiveringen av karbonsyrene med formel II

ifølge oppfinnelsen med den beskrevne kompleksdannelse kan utføres i et vidt temperaturområde, f.eks. mellom -70°C og +30°C, hvorved området mellom -20°C og +10°C har vistseg spesielt fordelaktig. Det annet trinn ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, acyleringen, tilknyttes direkte, etter dannelsen av det aktive komplekset. Hertil kan anvendes karbonsyrene med formel III eksempelvis i form av deres aminsalter, spesielt trialkylaminsalter som f.eks., trietylaminsaltet, trimetylbenzylamin- eller etyldicykloheks.ylaminsaltet, men også et dialkylarylaminsalt som eksempelvis N,N-dimetyl-anilinsaltet kan.anvendes. Disse kan også anvendes i form.

av deres, estere, hvorved for det tilfellet at senere omdannelse til en fri karboksylgruppe er ønskelig, skal velges slike som

ved sur hydrolyse eller hydrogenolyse er avspaltbar. Som silylester kommer spesielt trialkylsilylester, fortrinnsvis trimetylsilylester, i. betraktning, hvilke kan erholdes med tilsvarende silyleringsmidler ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen.

Frigjorte hydrogenhalogenider ved acyleringen blir - dersom nødvendig - nøytralisert ved tilsetning av en

base hvorved trialkylaminer, som f.eks. trietylamin, tr.i-metylbenzylamin, etyldicykloheksylamin- har vist seg å være spesielt anvendelige. Men også dialkylarylaminer som eksempelvis N,N-dimetylanilin er anvendelig.

Acyleringsreaksjonen kan utføres,ved temperaturer mellom eksempelvis -80°C og +30°C, fortrinnsvis dog mellom -20°C .og +20°C. Ved disse temperaturer er reaksjonen i alminnelighet sluttført etter omtrent 30-60.minutter.

De således erholdte acyleringsprodukter lar

seg på kjent måte,' eventuelt etter avspaltning av en eventuelt forekommende beskyttelsesgruppe, lett isolere. En slik avspaltning av aminobeskyttelsesgruppen kan eksempelvis utføres etter fremgangsmåter som er -beskrevet i DOS 27 02 -501 eller i Houben-Weyl, bind -XV/l, side 272 f.

Estere fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan isoleres og anvendes som slike eller overføres i frie syrer etter kjente fremgangsmåter som f.eks. hydrolyse eller hydrogenolyse. Dersom man erholder forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen i form av deres aminsalter, så

lar disse seg på i og 'for seg kjent måte overføres i frie syrer av alkalisaltene.

De følgende eksempler skal anskueliggjøre fremgangsmåten i henhold til'oppfinnelsen uten dog å begrense

■.. denne .

Eksempel 1

Dietylaminsalt av 3~ acetoksymetyl- 7-[ 2-( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino- acetamidoj- cef- 3- em- 4- karbon-

syre

54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre (82 prosentig) blir suspendert

i en 4-halset kolbe i 800 ml toluol. Ved en badtemperatur av ca. 50°C blir 400 ml Toluol avdestillert i vakuum. Der-

etter blir suspensjonen avkjølt til -5°C og etter tilsetning av 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid ved -5°C tilsatt dråpevis med en oppløsning av 12,2 g (0,12 mol) fosgen i 60 ml toluol. Man rører deretter 16 timer ved -5°C. Til

den således erholdte suspensjon tilfører man dråpevis ved

-5°C til -7°C en med karbontilsetning filtrert oppløsning.av 28,-6 g 7-aminocefalosporansyre (95. = 0,1 mol) og 55,3 ml (0,4 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid. Man omrører 30 minutter ved -5°G og deretter 60 minutter slik at temperaturen stiger til 10-15°C. Deretter innstiller man til pH 2

med 2N saltsyre, overheller satsen i en blanding av 500 ml metylenklorid og 500 ml vann og adskil.ler fasene .. Den organiske fase blir vasket en gang med 500 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum (til slutt med oljepumpe). Residuet blir oppløst i 270 ml aceton og etter tilsetning av 10,3 ml dietylamin opphetet 30 minutter under omrøring til tilbakeløp. Allerede etter kort tid inntrer krystallisasjon. Etter henstilling i flere timer ved værelsestemperatur av-kjøles med et isbad, avsuges, vaskes med kald aceton og tørkes. Det på denne måten med meget.godt utbytte erholdte dietylamin-, salt har syn-konfigurasjon.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = tiazolringproton

Eksempel 2

Dietylaminsalt av 3~ acetoksymetyl- 7- l2-( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino- acetamido] - cef- 3~ em- 4- karbonsyre

.54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino.-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre (82 %- ig) blir suspendert i en 4-halset kolbe i 600 ml toluol og toluolen blir avdestillert

ved en badtemper.atur av ca. 50-60°C i vakuum.. Deretter blir rasiduet suspendert i 400 ml toluol, avkjølt til -10°C og etter tilsetning av 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid tilsatt under 20 -.minutter ved -10°C dråpevis med 10,2 ml (0,12 mol) oksalylklorid, og fortynnet med,40.ml toluol.

Man omrører 2,5 timer ved -15°C og deretter 2,5. timer ved

-15°C til -5°C. Til den således erholdte suspensjon tilsetter man dråpevis ved -8°C til~5°C under 20.minutter med en over karbon filtrert oppløsning av 28,6 g 7-aminoc.efalo-

sporansyre (95 #-ig) (0,1 mol), og 55,3 ml (0,4 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid. Man omrører 30 minutter ved

-5°C og etterrører 60 minutter ved -5°C til +10°C, innstiller

deret.ter satsen med 2N saltsyre til pH 2 og heller i en blanding av 500 ml metylenklorid og 500 ml vann, rister og adskiller fasene. Den organiske fase. blir vasket med 500 ml vann og inndampet i vakuum (til slutt med oljepumpen). Det lysegule residuet blir oppløst.i 270 ml aceton og etter tilsetning av 10,3 ml dietylamin raskt under omrøring i 30 minutter og tilbakeløp. Etter henstilling i 2 timer ved værelsestemperatur blir avkjølt 1 time i isbad, avsuget, vasket med aceton og tørket. Det i meget godt utbytte erholdte dietylaminsalt har syn-konfigurasjon.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 .ppm = tiazolringproton

Eksempel 3

Dietylaminsalt av 3- acetoksymetyl- 7~ t2-( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino- acetamidoj- cef- 3- em- 4- karbonsyre

5,4 g (10 mmol) 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre (82 %- ig) blir suspendert i 80.ml toluol. Halvdelen av oppløsningsmidlet blir avdestillert ved 50-60°C og suspensjonen blir avkjølt til -25°C. Etter tilsetning av 1,02 ml (11 mmol) N,N-dimetylacetamid tilsettes 2,2 g (11 mmol) fosforpentaklorid. Man omrører 30 minutter ved -20°C og deretter 3 timer ved -5°C. Etter

tilsetning av 100 ml absolutt diisopropyleter blir fast- ■ stoffet avsuget i fravær av fuktighet og oppbevart i vakuum--eksikatoren. Den således erholdte kompleksforbindelse blir

innført ved -25°C i en oppløsning av 2,8 g (10 mmol) 7-amino-cefalosporansyre (95 %-ig) og 5,4 ml (40 mmol) trietylamin i 50 ml metylenklorid. Etter oppvarming til værelsestemperatur omrører man ennå en time ved værelsestemperatur. Oppbe-varingen og overføringen til dietylaminsaltet utføres på samme måte som beskrevet- i,eksemplene 1 og 2. Det erholdte produkt har likeså syn-konfigurasjon.

Eksempel 4

Dietylaminsalt av 3~ acetoksymetyl- 7- L2-( 2- tritylamino- 4- tia-zoly1)- 2-( syn)- metoksimino- acetamidoj- cef- 3- em- 4- karbonsyre Man suspenderer .4,8 g (24 mmol) fosforpenta-

klorid i 100 ml toluol tilsetter under omrøring ved værelsestemperatur en oppløsning av 2,2 ml (24 mmol) N,N-dimetylacetamid i 10 ml toluol.og omrører deretter 1 time ved værelsestemperatur. Komplekset utkrystalliserer og avsetter seg.

Etter frasugning av overskytende opp.løsning og gjentagelse .

av denne med 100 ml ny toluol blir residuet tilsatt 100 ml toluol og suspensjonen blir avkjølt til -5°C Man tilsetter 8,8 g (20 mmol) 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoks-imino-eddiksyre og omrører 20 timer ved -5°C Etter denne tid tilsettes dråpevis til den erholdte suspensjon ved -5°C en oppløsning av 534 g (20 mmol) 7-aminocefalosporansyre og 11,5 ml (83 mmol) trietylamin i 100 ml metylenklorid bg deretter omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Opparbeidelsen og overføringen til,dietylaminsaltet utføres slik som beskrevet i eksemplene 1-3- Det

erholdte produkt har. syn-konfigurasjon.

' Eksempel 5

Dietylaminsalt av 3~ acetoksymety1- 7~ L^~( 2- tritylamino- 4-tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino- acetamido] - cef- 3~ em- 4- karbonsyre

46,5 g (0,1 mol) natriumsalt av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre blir suspendert i 600 ml toluol og toluolen blir avdestille.rt ved en badtemperatur av 60°C i vakuum. Residuet blir suspendert i 400 ml toluol, tilsatt 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid og avkjølt til -10°C. Under omrøring blir deretter tilsatt, under 30 minutter ved -10°C til -5°C dråpevis en oppløsning av 12 g (0,12 mol) fosgen i 150-ml toluol. Det omrøres deretter 17 -timer ved -10°C og den således erholdte suspen-

sjon overføres under 10 minutter i en omrørt og ved -10°C

kald blanding av 25,8 g 7-aminocafalosporansyre, 5533ml trietylamin og 500 ml metylendiklorid. I løpet'av 90 minut-

ter blir. temperaturen bragt til +15°C, deretter innstilles pH 2 med 2N saltsyre, satsen overhelles deretter i en blanding av 500 ml metylendiklorid og 500 ml vann og fasene adskilles. Den-organiske fase blir vasket en gang med 500 ml vann og inndampet i vakuum. Det'lysegule residuet blir oppløst i 270 ml aceton og etter tilsetning av 10,3 ml dietylamin i

30 minutter under omrøring ble oppløsningen bragt til koke- temperatur. Etter en times henstilling ved værelsestemperatur avsuges,. vaskes,med aceton og tørkes. Det med meget godt utbytte erholdte dietylaminsalt har syn-konfigurasjon.

NMR (DMSO) 6,68 ppm (tiazolringproton)

Dersom toluolén ved kompléksdannelsen'ble er-stattet, med benzol, så erholdes dietylaminsaltet med samme gode utbytte, med eter som oppløsningsmiddel ligger dette noe lavere.

Dersom fosgen erstattes med oksalylklorid som halogeneringsmiddel og fremgangsmåten utføres slik som oven-

for angitt, så erholder man et utbytte som er omtrent 1/3 lavere.

Eksempel 6 3- acetoksymetyl- 7-[ 2 - ( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- ( syn) - metoksimino-acetamido] - cef- 3~ em- 4- karbonsyre

4 g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre blir suspendert i 200 ml toluol og toluolen blir avdestillert ved en badtemperatur på 60°C i

vakuum. Residuet blir suspendert i 100 ml metylendiklorid,

.1,86 ml (0,02 mol) N,N-dimetylacetamid blir tilsatt og det kjøles til -10°C. Under omrøring blir deretter under 10 minutter tilsatt en oppløsning av 3 g (0,03 mol) fosgen i 10 ml toluol og deretter omrørt 5 timer ved -5°C. Til den klare lysegule oppløsning blir tilsatt deretter dråpevis ved -5°C

til -8PC en med karbontilsetning filtrert oppløsning av 5,4 g 7-amino-cefalosporansyre (0,02 mol) og 11 ml trietylamin i 100 ml metylendiklorid under 10 minutter. Det blir deretter omrørt \ time ved -5°C og en time opptil +15°C og blan<J>dingen blir deretter i vakuum.(til slutt med oljepumpen) be-fridd fra oppløsningsmidlet. Det brungule, fargede, amorfe

■residuet blir oppløst i 45 ml 80 prosentig maursyre og i løpet av \\ time tilsatt dråpevis til en 300 ml omrørt 35 prosentig vandig ammonsulfatoppløsning. Det utfelte bunnfallet avsuges, vaskes porsjonsvis med 150 ml vann og tørkes-

i vakuum over plater av NaOH.'Råproduktet blir deretter suspendert i 10 ml 98 prosentig etanol og omrørt 30 minutter ved 50°C. Etter kjøling avsuges, vaskes med alkohol og tørkes. Den således erholdte tittelforbindelse har syn-konf iguras jon .

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (tiazolringproton)

Eksempel' 7

3- acetoksymetyl- 7- f-' 2- ( 2- amino- 4- tiazolyl) - 2-( syn) - metoks-imino- acetamido] - cef- 3~ em- 4- karbohsyre 4 g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre blir suspendert i 200 ml toluol og toluolen blir avdestillert ved en badtemperatur av 60°C i vakuum. Residuet blir suspendert i 100 ml metylenklorid, tilsatt 2,8 ml (0,03 mol) N,N-dimetylacetamid og etter kjøling til -10°C underomrøring tilsatt dråpevis under 10 minutter i en oppløsning av .2,55 ml (0,03 mol) oksalylklorid i 10 ml metylenklorid. Den dannede klare lysegule fargede oppløsning omrøres 5 timer ved -10°C og deretter tilsettes,

en blanding av 53 2' g 7-aminocefalosporansyre, 11 ml trietylamin og 100 ml metylenklorid. Det omrøres deretter 1,5 timer til en temperatur av +15°C og deretter fjernes oppløsnings-midlet i vakuum, til slutt med oljepumpen. Residuet ble oppløst i 50 ml 80 prosentig maursyre og tilsatt dråpevis under .1,5 timer 350 ml 35 prosentig vandig ammonsulfatoppløs-ning. Bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørkes, deretter suspenderes i 15 ml 98 prosentig etanol og omrøres 30 minutter ved +50°C. Etter avkjøling avsuges, vaskes med etanol og tørkes. Det lysegule, fargede produktet har syn-konf iguras j on .

(NMR, DMSO, 6,68 ppm tiazolringproton).

Eksempel 8 3- acetoksymetyl- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazblyl)- 2-( syn)- metbksimino-acet amido] - cef - 3- em- 4- karb on sy re •

Analogt til. eksempel 7 blir 4,5 g 2-(2-amino-4- tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre-natriumsalt om-

satt med 1,86 ml N,N-dimetylacetamid og 3 g fosgen. Etter acyleririg og rensning over formiatet erholdtes et lysegult farget produkt som har syn-konfigurasjon.

Eksempel 9

7-[2-(2-amino-tiazol-4-y1)-2-syn-benzyloksimino-acetamidoj - cefalosporansyre

En oppløsning av 18,2 g 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiksyre i l60 ml absolutt toluol tilsettes '3,05 g N-N-dimetylacetamid og avkjøles til -8°C og tilsettes- dråpevis 13,5 ml en 38 prosentig fosgen inneholdende, toluoloppløsning, hvorved det'utskilles et produkt som etter kort tid omdannes til et nesten fargeløst, krystal-, linsk produkt.

Etter 5 timer innføres suspensjonen i en opp-løsning av 9,6 g 7-aminocefalosporansyre og 19,6 ml trietylamin i 160 ml absolutt metylenklorid ved -5°C, omrøres 45 minutter ved -1°C, deretter henstilles over natten ved 5°C

og til sist etter tilsetning av videre 125 ml metylenklorid tilsettes 150 ml isvann.

Reaksjonsblandingen blir bragt til pH 1 med 2N HC1, den organiske fase blir adskilt, vasket tre ganger med isvann og etter tørkning over Na2S0j||inndampet til tørrhet.

Den dannede 7_[.2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-acetamido]-cefalosporansyre viser seg som et lys-beige farget produkt. 20 g av den erholdte tritylerte forbindelse blir innført i•110 ml av en 50 prosentig maursyre og oppvarmet til 50°C. Substansen går etter kort tid i opp-løsning, deretter utfelles trifenylkarbinol som fargeløse krystaller. Etter en time .filtreres, filtratet- inndampes i vakuum og deretter innføres residuet i 250 ml vann, hvor-

ved det utskilles et fargeløst krystallinsk produkt. Produktet avsuges, vaskes med isopropanol og til sist med eter. Man isolerer 7- [2-(2-aminotiasol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-. acetamido]-cefalosporansyre som fargeløse krystaller. Tynnsjiktskromatogram: Rf 0,35 (n-Bu-OH-: H20 : EtOH : AcOH = 20 : 4 : 3 3)

Eksempel 10

7- f. 2- ( 2- amihotiazol- 4- y 1) - 2- syn- benzyloksimino- acetamidoj - 3-( l- metyI- tetrazol- 2- yI)- tiometyl- A 3- cefem- 4- karbonsyre En oppløsning av 11,4. g 2-(2-tritylaminotiazol-^4-y1)-2-syn-benzyloksiminoeddiksyre i 120 ml aboslutt toluol tilsettes 2,0 g N,N-dimetylacetamid og omsettes dråpevis ved

-8°C med 8,5 ml av en 38 prosentig fosgen inneholdende toluol-oppløsning. Etter 5 timer tilsettes dråpevis ved -5°C en oppløsning av 7,35 g 3~(l-metyltetrazol-2-yl-tiometyl-A 3-cefem-4-karbonsyre i en blanding av 9,6 g trietylamin og 160

ml metylenklorid i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres deretter en time ved -5°C, deretter henstilles 16

timer ved + 2°C og tilsettes 70 ml vann og innstilles med IN HC1 til pH 1. Etter kort omrøring filtreres, den organiske fase vaskes to ganger med vann og inndampes til tørrhet. •Man erholder 7~(2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-acet.amido] -3-(1-metyl-t etrazol-2-yl-t iometyl) - A 3-cefem-4-karbonsyre som kremfarget faststoff.

15 g av det erholdte faststoff ble innført i

65 ml 50 prosentig maursyre og oppvarmet til 50°C-. Etter 1,5 timer blir det dannede trifenylkarbinol avsuget.

Filtratet tilsettes 2 g aktiv kuli, filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet- tilsettes 250 ml kaldt vann, det dannede kremfargede pulver avsuges, vaskes med vann og tørkes. De erholdte krystaller omrøres med 100 ml eter 2 timer og tørkes.

Man erholder 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-acetamido]-3-(l-metyl-tetrazol-2-yltiometyl)-A3-cefem-4-karbonsyre som beigefarget faststoff. Tynnsjikts.kromatogram: Rf 0,35 (n-BuOH : H20 : EtOH AcOH = 20 . : 4 : 3 : 3) ..

Eksempel 11

7 - ( 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl) - 2:- syn- benzyloksimino- acetamido') ~ 3~

( 2- mety1- 1, 5, 4- tiadiazol- 5- yl- tiometyl)- A3~ cefem- 4- karbonsyre På analog måte erholder man ved anvendelse av 7~amino-3-(2-metyl-l,354-tiadiazol-5-yl-tiometyl)- 3-cefem-4- karbonsyre og 2-(trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiksyre 7- 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-acetamido -3-(2-metyl-l,3>4-tiadiazol-5- yl-tiometyl)- 3_cefem-4-karbonsyre som med behandling med 50 prosentig maursyre ved 60°C omdannes til 7- 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksiminoacetamido -3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl-tiometyl)- 3-cefem-4-karbonsyre (kremfarget faststoff).-Tynnsjiktskromatogram: Rf 0,38 (n-BuOH : H20 : EtOH : AcOH

■20: 4 : 3 : 3)..

Eksempel 12

7-[ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)- 2- syn- fenoksimino- acetamidoJ- cefalosporansyre

På analog måte erholder av 2-(trifenylmetylamino-tiazol-4-yl )-2-syn-f enoksimino-^eddiksyre i toluol ved til setning av N,N-dimetylacetamid med fosgen det tilsvarende kompleks, som' med en oppløsning av 7-aminocefalosporansyre i metylenklorid/trietylamin reagerer til 7_r2-(2-trifenyl-metyl-amino-tiazol-4-yl)-2-syn-fenoksimino-cefalosporansyre.

Det erholdte tritylerte produkt blir omrørt i 50 prosentig maursyre en time ved ca. 60°C, det avspaltede

trifenylkarbinol fjernes}filtratet inndampet til tørrhet og opptatt i eter. Det erholdes et beigefarget 7_ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-feno.ksimino)-cefalosporansyre som faststoff, som i henhold til tynnsjiktskromafcogram vises å

være en enhetlig substans med Rf 0 ,54. (Bu-OH : H20 : EtOH : AcOH = 10 : 4 : 3 : 3) .

Eksempel 13

Dietylaminsalt av 3- acetoksymetyl- 7-( 2-( 2- tritylamino.- 4-tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino- acetamidoj- cef- 3- em- 4- karbonsyre 54 g (0 ,1 'mol) 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre (82 %-ig) blir suspendert i en 4-halset kolbe' i 800. ml toluol. Ved en badtemperatur av ca., 50°C blir 300 ml toluol avdestillert i vann. Etter avkjøling av suspensjonen til -5°C tilsetter man 9,3'ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid og innen 15 minutter 70 ml av en 2 molar fosgen-oppløsning i toluol (= 0,14 mol) og omrører 5 timer.

Til den således erholdte suspensjon tilsetter dråpevis ved -5°C en oppløsning av 27,2 g (0,1 mol) 7-amino-cef alosporansyre og 48,7 g (0,2 mol) N,0-bis-trimetylsilyl-acetamid i 300 ml metylenklorid og omrører 30 minutter ved

-5°C og 60 minutter ved værelsestemperatur. Etter fortynning med 500 ml metylenklorid utryster man tre ganger med hver 500 ml vann, tørker den organiske fase over natriumsulfat

og inndamper i vakuum til,tørrhet. Residuet blir oppløst i 250 ml aceton og etter tilsetning av 10,3 ml dietylamin tilsatt under omrøring 30 minutter og oppvarmet til tilbakeløp. Etter avkjøling avsuges, vaskes med aceton og tørkes. Den således med meget godt utbytte erholdte tittelforbindelse

har syn-konfigurasjon.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm - tiazolringproton.

Eksempel 14

3- acetpksymetyl- 7- L2-( 2- åmino- 4- tiazolyl)- 2-( syn)- metoks-imino- acetamido J- cef- 3- em- karb' ons yre

20,1 g (0,1 mol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre ble suspendert i 350 ml metylenklorid, avkjølt til -10°C, tilsatt 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid og deretter innen 5 minutter under omrøring tilsatt 75 ml fosgenoppløsning i toluol (2 molar oppløsning = 0,15

mol). Til den lysegule, fargede oppløsning tilsettes etter

25 minutter dråpevis under 30 minutter en oppløsning av 21,4 g

(0,08 mol) 7-aminocefalosporansyre og 39 ml (0,l6 mol)bis-trimetylsilylacetamid i 500 ml metylenklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskrider -3°C. ■ Under denne tiden begynner utskillingen av et hartsaktig produkt. For fullsten-dig utfelling tilsettes etter. 30 minutter 3 ml vann. Den organiske oppløsning blir dekantert og kastet, residuet opptas i 200 ml metylenklorid, oppløsningsmidlet fjernes.og residuet befris i vakuum ved værelsestemperatur.fra gjenværende oppløsningsmiddel. Det lysegule, fargede, amorfe residuet inneholder tittelforbindelsen. ■ Det blir oppløst i 150 ml 80 prosentig maursyre og oppløsningen innføres dråpevis i

700 ml 40 prosentig vandig ammonsulfatoppløsning.• Det dannede hartsaktige bunnfallet fjernes og opptas tre ganger med 60 ml isvann. Det avsuges og tørkes. Produktet er formiatet av tittelforbindelsen og har syn-konfigurasjon.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (tiazolringproton),

8,13PPm (formyl). For deformylering suspenderes i 50 ml absolutt etanol, omrøres .30 minutter ved 50°C og etter av-kjøling avsuges og vaskes med etanol,. Den således erholdte lysegule fargede tittelforbindelse har syn-konfigurasjon:

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (tiazolringproton).

Eksempel 15 3- acetoksymetyl- 7-[ 2-( 2- amjno- 4- tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino-acetamido]- cef- 5- em- 4- karbonsyre

10,0 g (0,05 mol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-éddiksyre blir suspendert i 200 ml absolutt metylenklorid. " Etter avkjøling til -10°C tilsetter man 4,65. ml (0,05 mol) dimetylacetamid og dråpevis 5,75 ml (0,062 mol) fosforoksyklorid og omrører deretter 2,5 timer. I denne

suspensjonen tilsettes dråpevis ved -10°C en oppløsning av 10,8 g (0,04 mol) 7-aminocefalosporansyre. og 19,5 ml (0,08 mol)bistrimetylsilylacetamid i 250 ml metylenklorid. Man omrører 2 timer ved 0°C og opparbeider slik som angitt i eksempel 13. Den således erholdte tittelforbindelse har syn-konfigurasjon.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (tiazolringproton).

Eksempel 16

3- acetoksymetyl- 7- C2-( 2- amino- 4- tiazoly1)- 2-( syn)- metoksimino-acetamido J- cef- 3~ em- 4- karbonsyre

Analogt til eksempel 14 blir 5 g (0,025 mol) 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-éddiksyre omsatt med 3,17 g N-acetyl-piperidin og 3,8 g fosgen. Produktet

.har syn-konfigurasjon.

Eksempel 17

3- acetoksyrnetyl- 7~[ 2 -( 2- amino- tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino-acetamidoj- cef- 3~ em- 4- karbonsyre

Analogt til eksempel 14 blir 5 g (0,025 mol) 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-éddiksyre omsatt med 2,5 g N-metyl-pyrrolidon og 3,8 g fosgen. Produktet har syn-konfigurasjon.

Eksempel 1' 8

3- acetoksymetyl- 7-[ 2 - ( 2- amino- 4- tiazolyl) - 2- ( syn)- metoksimino^-acetamidoj- cef- 3~ em- 4- karbonsyre

Analogt til eksempel 14 blir 5 g (0,025 mol) 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre omsatt med 2,5 g N,N-dimetylpropionamid og 3,8 g fosgen. Produktet har syn-konfigurasjon.

Eksempel 19

3- acetoksymet yl- 7~ £ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2-( syn)- metoksimino-acetamidoj- cef- 3- em- 4- karbonsyre

Analogt til eksempel 14 blir 5 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoksimino-eddiksyre omsatt med 3,15 ml N,N-dietylacetamid og 3,8 g fosgen..Produktet har syn-konf iguras j on .

Fremstilling av utgangs forbindelsen til eksempel 9

a) 2-syn-benzyloksiminoaceteddiksyreetylester

Til en. oppløsning av 23,5 g 2-syn-oksimino- aceteddikester i 120 ml aceton ble innført under omrøring ved 15°C 30,5 g kaliumkarbonat og deretter ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt 25,6 g benzylbromid, hvoretter blandingen ble omrørt 4 timer ved værelsestemperatur og deretter hensatt 16 timer uten omrøring.

Faststoffene ble avfiltrert og oppløsningen

ble inndampet til tørrhet. Den gjenværende oljen ble oppvarmet til 80°C i vakuum .(0,05 mm) for fjernelse av benzylbromid, deretter ble residuet etter kjøling tilsatt 5 % natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med eter.' Eterfasen ble to ganger vasket med vann, tørket med NagSO^ og deretter inndampet. Den gjenværende rest var en lysgul olje av 2-syn-benzyloksiminoaceteddikester. (Ty.nnsj iktskromatogram i CHCl.3/eddikester20 : 1 : Rf 0,7*0 .

b) 2-syn-benzylo'ksimino-4-bromaceteddiksyreetylester

En oppløsning av 12,5 g 2-syn-benzyloksimino--aceteddikester i 80 ml absolutt metylenklorid blir tilsatt 150 mg toluolsulfonsyre og deretter tilsatt ca. 2 g erfor-derlig 8 g brom ved værelsestemperatur. Ved omrøring for-svinner den først dypbruné fargen av oppløsningen. Deretter blir resten av brom tilsatt dråpevis. Etter fullføringen

av tilsetningen omrøres 1| time ved værelsestemperatur og reaksjonsblandingen kjøles- til 0°C og vaskes méd 10 prosentig. natriumbikarbonatoppløsning.

Den organiske fase avskilles, tørkes over Na2S0^, inndampes og den gjenværende olje av cykloheksan omkrystal-liseres. Man erholder 2-syn-benzyloksimino-.4-bromaceteddik-syreetylester som fargeløse krystaller med smeltepunkt 66-68°C.

c) 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiks.yre-etylester

Til en oppløsning av 2,66 g tiourinstoff i

50 ml 40 prosentig etanol tilsettes dråpevis en oppløsning av 11,8 g 2-syn-benzyloksimino-4-bromaceteddiksyreetylester i 60 ml etanol (98 %) og 40 ml aceton i løpet av 20 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved 25°C, deretter inndampes til utkrystallisering av slutt-produktet og de erholdte krystaller isoleres. Produktet blir oppløst i 50 % etanol undér oppvarming og deretter inn stilles pH til 7 ved hjelp av vandig ammoniakk. De utfelte kremfargede krystaller blir isolert, vasket med 40 % etanol og diisopropyleter og tørket. Man erholder 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiksyréetylester med smeltepunkt 135-138°C som nesten fargeløse krystaller. d) 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl}-2-syn-benzyloks-iminoeddiksyreetylester. Til en oppløsning av 18,3 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksiminp-eddiksyreetylester i. 125 ml absolutt CH2C12og 25 ml dimetylformamid blir-ved -15°C tilsatt .6,7 g trietylamin, deretter avkjøles til -35°C, 17,5 g trifenylklormetan innføres porsjonsvis, deretter omrøres en time ved -30°C og deretter 3 timer ved værelsestemperatur.

Reaksjonsoppløsningen kjøles til 0°C og vaskes flere ganger med 2N HC1 og til slutt- med vann,, den organiske fase isoleres og tørkes over Na2S0^og oppløsningsmidlet fjernes. Man erholder 2-(2-trifenyl-metylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiksyre-etylester som kremfarget faststoff (DC i CHCl-j/eddikester 1 : 1 Rf 0,.98, jfr. utgangs-material Rf 0,63).»som uten videre rensning kan omsettes videre.

e) Natriumsalt av 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiksyre

Den erholdte 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzylpksiminoeddiksyreetylester, blir oppløst i en blanding av 230 ml etanol og 40 ml dioksan ved 60°C og-tilsatt en oppløsning av 3 g NaOH i .45 ml vann og oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. Deretter blir reaksjonsblandingen sterkt inndampet og residuet blir tilsatt 350 ml vann og man isolerer natriumsaltet av 2-(2-trifenylmetyl-amino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksiminoeddiksyre som fargeløst faststoff med smeltepunkt 257~258°C (spaltes).

f) .2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloks-iminoeddiksyre

Det erholdte natriumsalt av 2-(2-trifenylmetyl-amino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksiminoeddiksyre blir suspendert i 250 ml metylenklorid og omrørt ved 5°C med 50 ml 2N saltsyre, hvorved det dannes en syre som er god oppløsbar i C12•

Den organiske fase isoleres, tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet tilsettes

cykloheksan, hvorved det dannes et nesten fargeløst faststoff som isoleres og vaskes med diisopropyleter. Man erholder 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-benzyloksimino-eddiksyre som amorft faststoff som i DC i CHCl^/CH^OH 6 : 1 viser en Rf-verdi av 0,21.

Fremstilling av utgangsforbindelser■til eksempel 12.

a) Bromacetylglyoksylsyreetylester 120 g acetylglyoksylsyreetylester blir oppløst

i 700 ml metylenklorid og omsatt ved 5°C i løpet av en time med en oppløsning av 146 g brom i 200 ml metylenklorid.

Etter klaring av oppløsningen ble oppløsnings-midlet uttrukket og den gjenværende oljen ble omsatt uten ytterligere rensning.

b) 2-amino-tiazol-4-yl-glyoksylsyreetylester

En oppløsning av 66 g tiourinstoff i 450 ml

vann og<4>50" ml etanol ble dråpevis tilsatt med 195 g brom-acetglyoksylsyreetylester og etter sluttføringen av tilsetningen ble omrørt 30 minutter ved værelsestemperatur og 30 minutter ved 50°C og deretter ble den erholdte reaksjonsblandingen etter tilsetning, med aktivkull filtrert. Filtratet ble ved tilsetning av natriumbikarbonatoppløsning bragt til pH 7} hvorved 2-amino-tiazol-4-yl-glyoksylsyreétylester ut-krystalliserte i krystaller med smeltepunkt l47°C<.>

c) 2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl-glyoksylsyreetylester

Én oppløsning av 90 g 2-aminotiazol-4-yl-glyoksylsyreetylester i.225 ml dimetylformamid og 375 ml CH2C12blir tilsatt ved -15°C.-27 g trietylamin og deretter

ved 30°C 75 g trifenylklormetan. Etter 15 minutter ved

-30°C omrøres 3 timer uten kuldebad, den erholdte reaksjons-blanding tilsettes 500 ml CH2C12, vaskes med 300 ml IN HC1 og.deretter to ganger med 200 ml vann, den organiske fase tørkes over Na2S0^ og oppløsningsmidlet avdampes. Den gjenværende rest er en olje som ble anvendt ved videre omsetninger uten rensing.

d) 2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl-glyoksylsyre

En oppløsning av 156 g rå 2-trifenyImetyl-amino-tiazol-4-yl-glyoksylsyreetylester i 150 ml metanol blir tilsatt en oppløsning av 14,8 g NaOH i 370 ml metanol, kokes 5 minutter under tilbakeløp, hvorved natriumsaltet av 2-trifenyImetylamino-tiazol-4-ylglyoksylsyre utkrystallisert.

Det erholdte natriumsaltet blir suspendert i 380 ml vann og tilsatt 76 ml 2N HC1 under kraftig omrøring. Etter 15 minutter avsuges bunnfallet og vaskes med vann og tørkes. Man erholdte 2-trifenylmetylamino-tiazc51-4-yl-gly-■ oksylsyre som gule krystaller med smeltepunkt l63'-l65°C ■

(spaltes).

é) 2-(2-trifenyImetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-fenoksimino-eddiksyre

I en oppløsning av 450 ml iseddik og 90 ml vann blir 30 g trifenylmet.ylamino-t iazol-4-yl-glyoksylsyre inn-ført og tilsatt ved 15°C med 8 g 0-fenylhydroksylamin. Reaksjonsblandingen blir først klar, hvoretter krystalliseringen av oksimet inntrer. Etter 15 minutter blir under omrøring-tilsatt 200 ml vann ved 10-15°C. De utfelte krystallene blir avsuget, utrørt med aceton og på ny filtrert. Man isolerte 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn-fenoksiminoeddik-syre med smeltepunkt l4l-l43°C (spaltes) i form av fargeløst faststoff.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefemforbindelser med den -generelle formel I

hvor A står for hydrogen, en ekvivalent av et alkali- eller jordalkalimetall eller en organisk nitrogenbase eller for resten av en estergruppe, R^ står for hydrogen, en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, cykloalkyl-, aralkyl-, acyl-, aryl-, arylsulfonyl-, alkylsulfonyl- eller hetero- . cyklisk gruppe, R2 står for en eventuelt med alkyl med 1-4 C-atomer, aryl eller en eventuelt beskyttet fenylrest substituert furyl-, tiazolyl- eller fenylest og B står for laverealkoksy, metyl, acetoksymetyl, karbamoylmetyl, halogen eller -CH2S-Het, hvor Het kan stå for en 5- eller 6 <-> .leddet ring med 1-4 heteroatomer, i hvilken R^ O-gruppen står i syn-stilling og n står for tallet 0, 1 eller 2, k a r a k- teriser. t ved at man -omsetter en karbonsyre med den generelle formel II

eller déts salt, i hvilke R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av ca. 0,1 til ca. 3,0 mol av en for- bindelse med den generelle formel IV

i hvilken restene R^ , R^ og R^ kan være like eller forskjellige og stå for alkyl med 1-6 karbonatomer, hvorved restene R^ og R^, henholdsvis R-^ og R^, eventuelt til sammen med en heteroatom kan danne en ring og R^ kan også stå for en dialkyl-,aminogruppe i hvilken ålkylgruppene hver kan inneholde 1-6 C-atomer og eventuelt til sammen med et heteroatom kan danne en ring, med en syrehalogendanner og det erholdte kompleks bringes til omsetning med en cefemsyre méd dén generelle formel

i hvilken B og n har den ovenfor angitte betydning, i. form av et aminsalt eller en eventuelt ved sur hydrolyse eller hydrogenolyse avspaltbar ester eller en silylester - og dersom erforderiig - overfører en eventuelt erholdt karboksylgruppe på i og for seg kjent måte i en- annen under A nevnte grupper.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav.l, karakterisert ved at man som tertiært amid anvender dimetylacetamid, dietylacetamid, dimetylpropionamid, dietyl-propionamid, N-acetyl-morfolin, N-ace.tyl-piperidin, N-metyl-pyrrolidon eller tetrametylurinstoff.

3. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1 og 2, karakterisert ved at man som syrehalogenid-danner anvender fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, oksalylklorid eller fosgen.