AT366678B

AT366678B - Verfahren zur herstellung neuer 3,4-dihydro-2h1,2-benzothiazin- 1,1- dioxide und ihrer salze

Info

Publication number: AT366678B
Application number: AT233281A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-01-30
Filing date: 1981-05-25
Publication date: 1982-04-26
Also published as: ATA233281A

Description

EMI1.1
4-Dihydro-2H-1, 2-- benzothiazin-l. l-dioxyde der Formel
EMI1.2
worin
Ph einen gegebenenfalls substituierten 1, 2-Phenylenrest bedeutet,
R einen gegebenenfalls substituierten Benzopyronrest darstellt, und
R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen
Charakters bedeutet, und ihrer Salze.

Als Substituenten eines 1, 2-Phenylenrestes Ph kommen beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro in Betracht.

Der gegebenenfalls substituierte Benzopyronrest R kann in beliebiger Stellung gebunden sein und ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter, in 4-, 6-oder vor allem 3-oder 7-Stellung gebundener 2-Oxo-2H-l-benzopyranylrest oder in 3-oder in zweiter Linie 6-oder 7-Stellung gebundener 4-0xo-4H-1-benzopyranylrest. Als Substituenten kommen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Amino oder Trifluormethyl in Betracht.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise Niederalkyl oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere in 5, 6- ; 6, 7- oder 7, 8-Stellung oder in 3, 4-Stellung eines 2-Oxo-2H- - 1-benzopyran-7-ylrestes, gebundenes 3-oder 4-gliedriges Niederalkylen.

Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere in 5,6-; 6,7- oder 7,8-Stellung, gebundenes 3-oder 4-gliedriges Niederalkylendioxy.

Verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure oder einer Carbonsäure verestertes Hydroxy, wie Halogen, Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyloxy.

Substituierte Aminogruppen sind beispielsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkyl, oder Acyl, z. B. Niederalkanoyl, substituierte Aminogruppen, wie N-Mono-oder N, N-Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R, aliphatischen Charakters ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl.

Acyl ist beispielsweise Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes Benzoyl.

Vor- und nachstehend haben die allgemeinen Begriffe folgende Bedeutung :
Niedere Reste enthalten beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.

Niederalkylen ist beispielsweise 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen.

Phenylniederalkyl ist beispielsweise Benzyl, l-oder 2-Phenyläthyl oder 3-Phenylpropyl.

Niederalkoxy ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy.

Niederalkoxyniederalkyl ist beispielsweise 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl, während Hydroxyniederalkyl insbesondere 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl bedeutet. Niederalkylendioxy

ist beispielsweise 1, 2-Äthylendioxy, 1, 3-Propylendioxy oder Methylendioxy.

Niederalkanoyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeroyl oder Pi- valoyl.

Niederalkanoyloxy ist beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy oder Pivaloyloxy.

Niederalkanoylamino ist beispielsweise Acetamino, Propionylamino oder Butyrylamino.

N-Mono- oder N, N-Diniederalkylamino ist beispielsweise N-Methyl-, N, N-Dimethyl- oder Di- äthylamino.

Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze vorliegen.

So können die Verbindungen der Formel (I) Salze mit Basen bilden, wie Salze von Metallen der Gruppen I und II des Periodischen Systems der Elemente, z. B. Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, insbesondere Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, Kupfer- oder Zinksalze, ferner Ammoniumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie mit geeigneten Aminen, z. B. Äthylamin, Triäthylamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Prokain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die Verbindungen der Formel (I) können in mehreren tautomeren Formen vorliegen. Die wichtigste dieser tautomeren Formen entspricht der Formel
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EMI2.2

wie Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, Niederalkanoyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Hydroxy, Amino, N-Mono-oder N, N-Diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Dimethylamino, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetylamino, und/oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatornen durch Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie 1, 3-Propylen oder 1, 4-Butylen, oder Niederalkylendioxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy oder 1, 2-Äthylendioxy, substituiert sein kann, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Äthyl, bedeutet, und deren Salze mit Basen.

Die Erfindung betrifft ganz besonders die Herstellung von Verbindungen der Formeln
EMI3.1
und
EMI3.2
worin
R2 Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Me- thyl oder Äthyl, bedeutet, Rg Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Nieder-
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B.R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, bedeuten oder gemeinsam einen an benachbarte Kohlenstoffatome gebundenen 3- oder 4-gliedrigen Niederalkylen- oder Niederalkylendioxyrest mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, z.

B. 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen, Methylendioxy oder 1, 2-Äthylen- dioxy, darstellen oder in Formel (Ic) R4 Hydroxy und R5 Wasserstoff oder Nie- deralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, und ihre Salze mit Basen.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib), worin R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, R, Wasserstoff bedeutet, und R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, oder gemeinsam, vorzugsweise in 6, 7-Stellung gebundenes, 3-bis 4-gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie 1, 3-Propylen, bedeuten, und ihre Salze mit Basen.

Die Erfindung betrifft namentlich die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I), insbesondere derjenigen der Formel (Ib), und ihrer Salze mit Basen.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man in einer Verbindung der Formel

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worin
X einen hydrolytisch überführbaren Rest bedeutet, X zu Hydroxy hydrolysiert und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung umwandelt.

Hydrolytisch zu Hydroxy überführbare Reste X sind beispielsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Mercaptogruppen, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen oder Carboxy.

Verätherte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einem aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Alkohol verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Benzyloxygruppen.

Veresterte Hydroxygruppen sind beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer Carbon- oder organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls substituierten Benzoyloxy, Niederalkan-bzw. Niederalkensulfonyloxy, z. B. Methan-, Äthan- oder Äthensulfonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyloxy ; ferner Halogen, z. B. Chlor oder Brom.

Substituierte Aminogruppen sind beispielsweise durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, Niederalkyl, Niederalkylen bzw. Aza-, Oxa- oder Thiaalkylen mit bis zu 7 Kettengliedern substituierte Aminogruppen, wie gegebenenfalls substituiertes Anilino, N-Mono-oder N, N-Diniederalkylamino. oder 5-oder 7-gliedriges 3-Aza-, 3-0xa- oder 3-Thiaalkylenamino, z. B. Pyrrolidono, Piperidino oder Morpholino. Weitere substituierte Aminogruppen X sind Diazoniumgruppierung, z. B. Diazoniumhalogenid-oder Tetrafluoroboratgruppierungen, oder elektronegativ-monosubstituierte Aminogruppen, wie Hydroxyamino, gegebenenfalls phenyliertes Hydrazino, Acylamino, wie Niederalkanoylamino, z. B. Acetylamino oder Benzoylaminogruppen, Sulfonylamino, wie von aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren abgeleitete Sulfonylaminogruppe, z. B.

Methansulfonylamino, Benzolsulfonylamino, 4-Toluolsulfonylamino oder 4-Brom-sulfonylamino.

Substituierte Mercaptogruppen sind beispielsweise durch aliphatische, cycloaliphatische oder
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B.than-oder Äthansulfonyl, Niederalkansulfinyl, z. B. Methan-oder Äthansulfinyl, Niederalkensulfonyl, z. B. Äthensulfonyl, oder Benzolsulfonyl- bzw. Benzolsulfinylgruppen.

In den genannten Gruppen X können Phenylreste, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, und/oder Nitro substituiert sein.

Die Überführung von Verbindungen der Formel (II) in solche der Formel (I) erfolgt durch übliche Hydrolyse.

Die Hydrolyse kann beispielsweise in Gegenwart eines, vorzugsweise basischen, Hydrolyse-
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sind vor allem mit Wasser mischbare Lösungsmittel in Betracht zu ziehen, wie Niederalkanole, z. B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie Dioxan, Diniederalkylcarbonsäureamide, wie Dimethylform-

amid, Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd und Stickstoffbasen, wie Pyridin. Als weitere Hilfsmittel sind beispielsweise für die Hydrolyse von Carboxy zu Hydroxy einwertige Kupferverbindungen, z. B. Kupfer-I-chlorid, oder Kupfer-II-verbindungen, z. B. Kupferoxyd, zusammen mit metallischem Kupfer zu nennen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein funktionelles Carboxyderivat davon, wie einen Ester, z. B. Niederalkylester, oder ein Anhydrid, wie das Chlorid, derselben in üblicher Weise mit einem Äquivalent eines Amins der Formel R-NH2 (IV) umsetzt.

Zwischenprodukte der Formel (II), worin X Chlor ist, können ferner erhalten werden, indem man eine Säure der Formel
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oder ein funktionelles Derivat, z. B. einen Niederalkylester, davon durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, z. B. mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, an der 4-Hydroxygruppe mit Chlorwasserstoffsäure verestert und gegebenenfalls an der Carboxygruppe mit Chlorwasserstoffsäure anhydridisiert.

Aus den genannten Chlorverbindungen können in analoger Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Thioharnstoff oder einem Alkalimetallalkanthiocarbonsäuresalz, z. B. mit Natriumthiolacetat, und nachfolgende Hydrolyse durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz eines Mercaptans, die entsprechenden Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, in denen X eine gegebenenfalls substituierte Mercaptogruppe ist. Aus den Mercaptanen können sodann durch Einwirkung eines üblichen S-Oxydationsmittels, z. B. von 3-Chlorperbenzoesäure, die diesen entsprechenden Sulfonyl- bzw. Sulfinyl verbindungen erhalten werden. Analog kann man durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol bzw. der entsprechenden Carbonsäure oder einem Alkalimetallsalz, z.

B. dem Natriumsalz, davon oder mit Ammoniak bzw. einem entsprechenden Amin Verbindungen der Formel (II) herstellen, in denen X veräthertes oder verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls anders als durch elektronegative Substituenten substituiertes Amino ist. Primäres Amino X kann sodann durch Umsetzung mit einem elektronegativen Substituenten einführenden Mittel, z. B. mit einem Carbonsäureaeydrid oder-halogenid oder einem Sulfonsäurehalogenid oder durch übliche Diazotierung, elektronegativ substituiert werden. Die vorstehenden gegenseitigen Umwandlungen von Gruppen X können dabei an Verbindungen der Formeln (II) oder (III) bzw. im letzteren Fall deren Estern, durchgeführt werden.

Ausgangsstoffe der Formel (II), worin X veräthertes Hydroxy ist, können ferner erhalten werden, indem man eine Säure der oben angegebenen Formel (V) bzw. einen Ester davon, an der

alkoholischen und an einer gegebenenfalls vorhandenen carboxylischen Hydroxygruppe veräthert, z. B. mit einem Niederalkylhalogenid oder Diniederalkylsulfat in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton oder Amylalkohol, und den so erhältlichen Ester in üblicher Weise, erforderlichenfalls
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Amin der Formel (IV) umsetzt.

Ausgangsstoffe der Formel (II), worin X eine disubstituierte Aminogruppe bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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EMI6.3

wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd-oder-carbonat. Für die Hydrolyse von verätherten Hydroxy- gruppen verwendet man ferner Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure in Pyri- din oder Jodwasserstoffsäure als mineralsaures Hydrolysemittel.

Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter
Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbilden- de Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So kann man die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze mit Basen erhalten ; diese können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der freien Verbin- dung mit einem entsprechenden basischen Mittel, wie eines Hydroxyds eines Metalls der Gruppen I und II des Periodischen Systems der Elemente, z. B. Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat, -hydrogencarbonat, -amid oder -hydrid oder einem geeigneten Alkalimetall-nieder- alkanolat, mit Kupfer- oder Zinkoxyd, oder mit Ammoniak oder einem Amin in ein Salz, vor allem in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden.

Aus entsprechenden Salzen lassen sich freie Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln freisetzen.

Diese und andere Salze können zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden Stereoisomeren, reinen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vorteilhafterweise isoliert man das wirksamere der Isomeren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach dem man eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie ihrer Salze und/oder in Form von Isomerengemischen oder ein Isomeres einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Pharmazeutische Präparate werden in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, hergestellt.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z. B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Kleister, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-

regulier-und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffe beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salze können als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiphlogistika, sowie als Analgetika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Die Dosierung des Wirkstoffes hängt vom Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht und Alter und vom individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Durchschnittlich wird einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 50 mg bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 75 mg bis etwa 150 mg Wirkstoff verabreicht.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 6, 0 g 2-Methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-4- (1-pyrrolidinyl)- - 2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxyd in 150 ml Eisessig wird auf einem Dampfbad erhitzt, und mit 150 ml n-Salzsäure versetzt. Nach 45minütigem Erhitzen. wird das Reaktionsgemisch mit
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ein Material vom Smp. 290 (Zers.) erhalten wird. Dieses ist nach Ausweis von Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum identisch mit 2-Methyl-3, 4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1, 2-ben- zothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxyd vom Smp. 290 (Zers. ).

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 2, 5 g (0, 025 Mol) Phosgen in Toluol wird mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt, hierauf auf eine Temperatur von-400 gekühlt und schliesslich innerhalb von 30 bei einer Temperatur von -40 bis 550 langsam unter Rühren mit einer Lösung von 6, 6 g (0, 025 Mol) 2-Methyl-4- (1-pyrrolidinyl)-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd und 2, 5 g (0, 025 Mol) Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf eine Temperatur von 100 gekühlt und schliesslich langsam mit einer Suspension von 6, 25 g (0, 05 Mol) 3-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und das Reaktionsgemisch 72 h nachrühren, giesst auf 1 l Eiswasser, nutscht ab und kristallisiert aus Tetrahydrofuran. Man erhält
EMI8.2

Beispiel 2 : Nach dem Verfahren von Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
EMI9.1
4-dihydro-4-oxo-N- (4, 6, 7, 8-tetrahydro-4-oxo-cyclopenta[ g] -1-benzopyran-3-- l. 1-dioxyd, Smp. 288-290 .

Beispiel 3: 5 g 2-Mehtyl-4-oxo-(N-4-oxo-4H-1,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothi- azin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd werden in einem Gemisch aus 125 ml 0, 1 n Natronlauge und 100 ml Methanol bei 500 gelöst. Man kühlt auf 50 ab und sammelt die gelben Kristalle des NatriumsalzMonohydrats von 2-Methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-1,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin- - 3-carboxamid-l, 1-dioxyd vom Smp. 240 bis 245 (Zers. ).
EMI9.2

Beispiel 6 : In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man ferner herstellen : 2-Methyl-3, 4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1, 2-benzothiazin- - 3-carboxamid-l, 1-dioxyd-natriumsalz-hydrat, Smp. 235-2390,
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Beispiel 7 : 1, 3 g 4-Oxo-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0, 1 g Natriumhydrid (0, 2 g der 50%igen Suspension in Mineralöl, mit Pentan entölt und in 5 ml Pentan aufgeschlämmt, versetzt und 30 min zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf +100 abkühlen, gibt 0, 5 g Methyljodid hinzu und erwärmt unter Rühren 2 h zum Rückfluss. Dann engt man unter vermindertem Druck auf ein Drittel ein, versetzt mit 50 ml kaltem Äthanol, saugt ab und wäscht mit Äthanol nach. Man erhält das 2-Methyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1- - dioxyd vom Smp. 282 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyde der Formel EMI10.2 worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1, 2-Phenylenrest bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Benzopyronrest darstellt, und R, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 worin X einen hydrolytisch in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X zu Hydroxy hydrolysiert und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), worin X eine disubstituierte Aminogruppe, wie Pyrrolidino, bedeutet, oder ein Salz davon mit eingesetzt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ph einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35, Nitro oder Trifluormethyl substituierten 1, 2-Phenylenrest bedeutet, R einen in 3-, 4-, 6-oder 7-Stellung gebundenen 2-Oxo- - 2H-l-benzopyranylrest oder in 3-oder 6-oder 7-Stellung gebundenen 4-Oxo-4H-l-benzopyranylrest darstellt, der unsubstituiert oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkanoyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, N-Mono- oder N, N-Diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,

Niederalkanoylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen Niederalkylen oder Niederalkylendioxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formeln EMI11.2 und EMI11.3 worin R2 Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Me- thyl oder Äthyl, bedeutet, Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Nieder- <Desc/Clms Page number 12> alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Halogen bis Atom- nummer 35, z. B. Chlor, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, und R4 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men, z. B. Methyl, oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.

B. Meth- oxy, bedeuten oder gemeinsam einen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunde- nen 3-oder 4-gliedrigen Niederalkylen- oder Niederalkylendioxyrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, darstellen oder in Formel (Ic) R4 Hydroxy und Rs Wasser- stoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel EMI12.1 bzw. EMI12.2 oder einem Salz davon ausgeht, worin X die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat.

5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formeln EMI12.3 und EMI12.4 worin R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, Wasserstoff bedeutet und <Desc/Clms Page number 13> R4 und R 5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formeln (IIa) bzw. (IIb) ausgeht.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-3, 4-dihydro- -4-oxo-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (6-methyl- - 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (8-methyl- -4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (6-chlor- - 8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1- dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (6, 7-dime- thyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, I-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (6-methoxy- -4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (5, 7-dime- thyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -4-oxo-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (6-chlor- -7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (4, 6, 7, 8-te- trahydro-4-oxo-cyclopenta [ g] -1-benzopyran-3-yl) -4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid- - l, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von N- (4-0xo-4H-1-benzo- pyran-3-yl) -4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Äthyl-N- (4-oxo-4H- -1-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Allyl-N- (4-oxo-4H-1- - benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-l, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (4-hydroxy- <Desc/Clms Page number 14> - 6-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyd oder eines Salzes davon mit einer Base, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-N- (4-hydroxy- EMI14.1 einem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (II) ausgeht.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form der Natriumsalze, Magnesiumsalze, Kupfersalze oder Zinksalze herstellt.