ES2284472T3 - Procedimiento para la produccion de atorvastatina clacica amorfa. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica amorfa que comprende: (a) disolución de atorvastatina cálcica cristalina en un disolvente no hidroxílico; (b) adición de un anti-solvente hidrocarbonado no polar o adición de la atorvastatina cálcica disuelta al anti-solvente no polar para precipitar la atorvastatina cálcica; y (c) eliminación del disolvente mediante filtración para obtener la atorvastatina cálcica amorfa.
Description
Procedimiento para la producción de
atorvastatina cálcica amorfa.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de atorvastatina cálcica
amorfa.
Químicamente, la atorvastatina corresponde al
ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico.
La atorvastatina cálcica, un inhibidor sintético de la
HMG-CoA reductasa, se utiliza para el tratamiento de
la hiperlipidemia e hipercolesterolemia, constituyendo ambas
factores de riesgo para la arteriosclerosis y enfermedades
coronarias. El ácido dihidroxi carboxílico abierto, la lactona y
otras formas de la sal de atorvastatina han sido sintetizadas.
La patente US 5.273.995 describe que la forma R
del ácido de anillo abierto inhibe de manera sorprendente la
biosíntesis del colesterol. La atorvastatina en su forma de sal
cálcica, es decir, la sal cálcica del ácido
[R-(R*,R*)]-2-(4-fluoro-fenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico
(2:1) de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es más adecuada para formulaciones
y ha sido recomendada como
fármaco.
Las patentes US 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024;
5.124.482; 5.149.837; 5.248.793; 5.280.126; 5.342.952, describen
varios procedimientos e intermedios clave para preparar
atorvastatina.
La atorvastatina cálcica producida mediante los
procedimientos descritos en las patentes norteamericanas mencionadas
con anterioridad no corresponde a la atorvastatina amorfa, sino a
una mezcla de sus formas cristalinas y amorfa, que no proporciona
una filtración y unas características de secado adecuadas, por lo
que no resulta conveniente para la producción a gran escala.
La solicitud PCT WO 97/03959, da a conocer
nuevas formas cristalinas de atorvastatina cálcica designadas como
Forma I, Forma II, y Forma IV, y un método para su preparación que
proporciona una filtración y unas características de secado más
favorables.
La solicitud PCT, WO 97/03960 describe un
procedimiento para transformar la forma cristalina de la
atorvastatina a la forma amorfa. El procedimiento que se da a
conocer en la misma comprende la disolución de la forma cristalina
I de la atorvastatina en un disolvente no hidroxílico como el
tetrahidrofurano o mezclas de tetrahidrofurano y tolueno. El
procedimiento conlleva la eliminación completa del disolvente a alta
temperatura (aproximadamente 90ºC) y alto vacío (aproximadamente 5
mm) utilizando un equipo de capital intensivo. La exposición del
producto a alta temperatura durante varios días conduce a la
degradación del producto. Ello hace que el procedimiento sea poco
adecuado para funcionar a gran escala. La lenta eliminación de los
disolventes a la escala de fabricación hace que este procedimiento
resulte ineficiente respecto al coste y menos productivo.
Es objeto de la presente invención dar a conocer
un procedimiento eficaz para la producción de atorvastatina cálcica
amorfa, que elimina los problemas del estado de la técnica anterior
y resulta adecuado para funcionar a escala comercial.
Por consiguiente, la presente invención da a
conocer un procedimiento para la preparación de atorvastatina
cálcica amorfa que comprende:
- (a)
- disolución de atorvastatina cálcica cristalina en un disolvente no hidroxílico;
- (b)
- adición de un anti-solvente hidrocarbonado no polar o adición de la atorvastatina cálcica disuelta al anti-solvente no polar para precipitar la atorvastatina cálcica; y
- (c)
- eliminación del disolvente mediante filtración para obtener la atorvastatina cálcica amorfa.
Las ventajas más destacadas de la presente
invención en comparación a los procedimientos del estado de la
técnica anterior son:
- i.
- no requiere eliminar el disolvente mediante técnicas de secado.
- ii.
- requiere menos tiempo gracias a una filtración mejorada.
- iii.
- fácil funcionamiento a gran escala
- iv.
- reproduciblemente, el producto amorfo se produce con niveles aceptables de disolventes residuales.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de
atorvastatina cálcica amorfa que comprende:
- (a)
- disolución de atorvastatina cálcica cristalina en un disolvente no hidroxílico;
- (b)
- adición de un anti-solvente hidrocarbonado no polar para precipitar el producto; y
- (c)
- eliminación del disolvente mediante filtración para obtener la atorvastatina cálcica amorfa.
El disolvente no hidroxílico se selecciona del
grupo de disolventes que tienen la capacidad de disolver la
atorvastatina cristalina e incluye el tetrahidrofurano. Los
anti-solventes hidrocarbonados no polares adecuados
se seleccionan del grupo formado por: n-hexano,
n-heptano, ciclohexano, fracción de hexano,
fracción de heptano. En una realización preferente de la presente
invención, el disolvente no hidroxílico es tetrahidrofurano y el
anti-solvente es n-hexano,
ciclohexano o n-heptano.
Generalmente, la atorvastatina cálcica
cristalina se disuelve a temperatura ambiente en un disolvente no
hidroxílico, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una concentración del
15% al 40% peso/volumen aproximadamente, preferentemente a una
concentración del 15% al 25% peso/volumen aproximadamente; y un
hidrocarburo no polar, preferentemente n-hexano,
ciclohexano o n-heptano, se adiciona a una
temperatura de 0ºC a 50ºC, preferentemente de 20ºC a 25ºC. El
producto se aísla por filtración a temperatura ambiente. La
filtración, que es rápida y suave, se lleva a cabo mediante
filtración Nutsche o filtración centrífuga. Preferentemente, se
utiliza la filtración Nutsche en preparaciones a gran escala. El
producto filtrado, un polvo semiseco, se seca más a fondo para
eliminar los disolventes superficiales en una secadora de bandejas
al vacío, secadora de bandejas, secadora de lecho fluido o un
secadora rotativa al vacío para obtener el producto amorfo.
Preferentemente, el producto se seca en una secadora de bandejas al
vacío a una temperatura de 20ºC a 80ºC aproximadamente, durante un
periodo de 6 a 24 horas. Más preferentemente, el secado se lleva a
cabo a una temperatura de 50ºC a 60ºC aproximadamente, durante 12
horas.
La cantidad de anti-solvente
varía de 5 a 50 veces la entrada de atorvastatina cálcica cristalina
en función de su solubilidad en el disolvente no hidroxílico.
Preferentemente, la cantidad de anti-solvente
utilizada es de 20 a 40 veces la entrada de atorvastatina cálcica
cristalina para obtener una concentración global del 5% al 2,5%
peso/volumen aproximadamente.
La atorvastatina cálcica amorfa preparada según
el procedimiento de la presente invención puede ser caracterizada
por su patrón de difracción de rayos X de polvo (figuras 2) según se
muestra en los dibujos adjuntos. Los patrones de difracción de
rayos X de polvo (figuras 2) no muestran ningún pico característico
de la atorvastatina cálcica cristalina (figura 1 de los dibujos
adjuntos), por lo que se demuestra la naturaleza amorfa del
producto.
Figura 1 es el difractograma de la atorvastatina
cálcica cristalina. El eje horizontal representa 2\theta y el eje
vertical corresponde a la intensidad del pico.
Figura 2 es el difractograma de la atorvastatina
cálcica amorfa. El eje horizontal representa 2 \theta y el eje
vertical corresponde a la intensidad del pico.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos.
Método
A
La atorvastatina cálcica cristalina (10 kg) se
disolvió en tetrahidrofurano (30 l) bajo agitación a temperatura
ambiente. La solución transparente obtenida se adicionó lentamente
al ciclohexano (350 l) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla
resultante se agitó vigorosamente manteniendo la temperatura a
20-25ºC. El producto precipitado se centrifugó y
secó al vacío a unos 60ºC durante 12 horas. La atorvastatina (9,5
kg) en forma amorfa se obtuvo con niveles de disolvente residual
del 0,01% peso/peso de tetrahidrofurano y 0,6% peso/peso de
ciclohexano. El patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 2
según se muestra en los dibujos adjuntos) demuestra la naturaleza
amorfa del producto.
Método
B
La atorvastatina cálcica cristalina (10 kg) se
disolvió en tetrahidrofurano (30 l) bajo agitación a temperatura
ambiente. A la solución transparente de atorvastatina se adicionó
ciclohexano (350 l) bajo agitación vigorosa a
20-25ºC. El producto precipitado fue agitado
adicionalmente durante 30 minutos y se filtró en una centrífuga. El
producto se secó al vacío a unos 60ºC durante 12 horas. La
atorvastatina (9,6 kg) en forma amorfa se obtuvo con niveles de
disolvente residual del 0,01% peso/peso de tetrahidrofurano y 0,7%
peso/peso de ciclohexano. El patrón de difracción de rayos X de
polvo demuestra la naturaleza amorfa del producto.
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1 con
atorvastatina cálcica cristalina (10 kg) disuelta en
tetrahidrofurano (30 l) y utilizando n-hexano en
lugar de ciclohexano para obtener la atorvastatina amorfa (9,5 kg).
La cristalografía de rayos X confirmó la naturaleza amorfa del
producto.
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1 con
atorvastatina cálcica cristalina (10 kg) disuelta en
tetrahidrofurano (30 l) y utilizando n-heptano en
lugar de ciclohexano para obtener la atorvastatina amorfa (9,6 kg).
El análisis por cristalografía de rayos X confirmó la naturaleza
amorfa del producto.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de
atorvastatina cálcica amorfa que comprende:
- (a)
- disolución de atorvastatina cálcica cristalina en un disolvente no hidroxílico;
- (b)
- adición de un anti-solvente hidrocarbonado no polar o adición de la atorvastatina cálcica disuelta al anti-solvente no polar para precipitar la atorvastatina cálcica; y
- (c)
- eliminación del disolvente mediante filtración para obtener la atorvastatina cálcica amorfa.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que el disolvente no hidroxílico es tetrahidrofurano y el
anti-solvente se selecciona del grupo de disolventes
hidrocarbonados no polares que comprende n-hexano,
ciclohexano o n-heptano.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que el disolvente no hidroxílico es tetrahidrofurano y el
anti-solvente es n-hexano.
4. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que el disolvente no hidroxílico es tetrahidrofurano y el
anti-solvente es ciclohexano.
5. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que el disolvente no hidroxílico es tetrahidrofurano y el
anti-solvente es n-heptano.
6. Procedimiento, según la reivindicación 1, en
el que la atorvastatina cálcica amorfa se aísla mediante filtración
Nutsche.
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