PL204535B1 - Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej - Google Patents
Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznejInfo
- Publication number
- PL204535B1 PL204535B1 PL353465A PL35346502A PL204535B1 PL 204535 B1 PL204535 B1 PL 204535B1 PL 353465 A PL353465 A PL 353465A PL 35346502 A PL35346502 A PL 35346502A PL 204535 B1 PL204535 B1 PL 204535B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solvent
- calcium salt
- atorvastatin
- crystalline
- amorphous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- -1 [R- (R * Chemical compound 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej.
Atorwastatyna stanowi syntetyczny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), stosowany w leczeniu hiperlipidemii i hipercholesterolemii. W lecznictwie stosowana jest w korzystnej pod wzglę dem farmakologicznym i farmakokinetycznym postaci soli pół wapniowej.
Atorwastatyna, czyli kwas [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-eGdihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowy o strukturze otwartego pierścienia, jak również jego forma laktonowa, znane są z europejskiego opisu patentowego EP 0 409 281. W patencie tym opisany jest sposób otrzymywania soli półwapniowej atorwastatyny z soli sodowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-eGdihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego polegający na reakcji wymiany kationu sodowego na pochodzący z chlorku wapnia kation wapniowy, prowadzonej w roztworze metanolowo-wodnym. Otrzymaną sól wapniową poddaje się rekrystalizacji z octanu etylu na drodze wytracania heksanem. Próby odtworzenia wynalazku nie pozwalają na uzyskanie produktu o odpowiedniej charakterystyce sączenia, powstaje, bowiem drobny osad, rozpływający się po przesączeniu na powietrzu z utworzeniem gęstego oleju.
Wiadomo, że sól półwapniowa atorwastatyny może występować w czterech odmianach krystalicznych. Zgodnie z ujawnieniem w zgłoszeniu PCT WO 97/03959 odmianę krystaliczną i otrzymuje się w wyniku traktowania solą wapniową zasadowej soli kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-eG -dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego w wodnym roztworze zawierającym hydroksylowy współrozpuszczalnik, taki jak metanol, oraz eter metylowot-butylowy lub też z mieszaniny atorwastatyny amorficznej i krystalicznej poprzez utworzenie zawiesiny w wodzie zawierającej współrozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, 2-propanol oraz aceton. W tym samym zgłoszeniu opisano formy krystaliczne II i IV soli półwapniowej atorwastatyny, nie zastrzeżono jednakże sposobów ich wytwarzania, ujawniając jedynie, że mogą być one określone doświadczalnie. Przykładowo sposoby te obejmują wytwarzanie zawiesiny w metanolu zawierającym około 40-50% wody do całkowitej konwersji oraz rozpuszczenie krystalicznej atorwastatyny do wytrącenia krystalicznej formy IV. Tak ogólnikowo opisane sposoby otrzymywania form krystalicznych atorwastatyny nie nadają się do odtworzenia, w szczególności do stosowania na skalę przemysłową.
Także ujawniony w zgłoszeniu PCT WO 97/03958 sposób wytwarzania odmiany krystalicznej III soli półwapniowej atorwastatyny, polegający na wystawieniu formy krystalicznej II atorwastatyny na działanie atmosfery o wysokiej wilgotności względnej, nie jest odpowiedni do wytwarzania substancji na większą skalę.
Jakkolwiek uzyskiwanie substancji aktywnych farmakologicznie w postaci krystalicznej jest niejednokrotnie bardziej korzystne pod kątem przydatności do wytwarzania gotowych form leków niż postaci amorficznych, to w pewnych przypadkach polimorfizm (krystalizacja z tworzeniem różnych struktur krystalograficznych) może stanowić cechę niekorzystną. Poszczególne odmiany polimorficzne mogą różnić się między sobą stabilnością chemiczną oraz reaktywnością w stosunku do substancji pomocniczych i wypełniaczy w formie gotowej leku. W niektórych przypadkach obserwuje się również znaczne różnice w ich rozpuszczalności. Możliwość przemiany jednej formy krystalicznej w inną zależnie od warunków otrzymywania, przechowywania czy stosowania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik czynny jedną z odmian polimorficznych danego związku powoduje trudności z przewidzeniem stabilności i biodostępności składnika czynnego, warunkującej efekt terapeutyczny.
Ze stanu techniki wynika, że w przypadku atorwastatyny, w zależności od parametrów krystalizacji oraz warunków przechowywania otrzymuje się mieszaninę postaci amorficznej i krystalicznej, kilku różnych odmian krystalicznych albo jedną konkretną odmianę krystaliczną, która jednak może w zależności od warunków ulegać przekształceniu w inną, a co za tym idzie zmieniać własności fizykochemiczne. W związku z powyższym, postacią atorwastatyny bardziej korzystną z punktu widzenia gotowych form leku okazuje się postać amorficzna.
W zgłoszeniu patentowym PCT WO 97/03960 zaproponowano sposób przekształcania krystalicznej formy atorwastatyny I w postać amorficzną przez rozpuszczenie formy I w niehydroksylowym rozpuszczalniku i jego usunięcie. Korzystne niehydroksylowe rozpuszczalniki wybrane są z grupy obejmującej tetrahydrofuran oraz mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu.
Inne rozwiązanie, polegające na wytrącaniu amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny, zaproponowano w zgłoszeniu PCT WO 00/71116, gdzie do rozpuszczania krystalicznej atorwastatyny
PL 204 535 B1 stosuje się rozpuszczalnik niehydroksylowy, korzystnie tetrahydrofuran, zaś niepolarny przeciwrozpuszczalnik stanowi węglowodór wybrany spośród n-heksanu, cykloheksanu i n-heptanu.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że sól półwapniową atorwastatyny w postaci amorficznej można uzyskać zatężając roztwór wyjściowej soli półwapniowej w dwu- lub trójskładnikowym układzie rozpuszczalników obejmującym: (1) rozpuszczalnik hydroksylowy i ewentualnie (2) organiczny współrozpuszczalnik niehydroksylowy oraz (3) niepolarny przeciwrozpuszczalnik.
Mianem amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny w rozumieniu obecnego wynalazku określa się substancję pozbawioną odmian krystalicznych w ilościach dających się wykryć typowo stosowanymi metodami spektralnymi. Stopień amorficzności soli półwapniowej atorwastatyny i obecność form krystalicznych określano poddając otrzymany produkt analizie na podstawie widma w podczerwieni oraz widma proszkowego dyfrakcji rentgenowskiej.
Widma w podczerwieni (IR) form krystalicznych oraz postaci amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny, wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze FTIR firmy Perkin Elmer 1725X), wyraźnie różnią się między sobą, szczególnie w zakresie drgań rozciągających C=O.
Analizując widma IR postaci amorficznej i na przykład formy krystalicznej I stwierdzono, że największe zmiany w widmach manifestują się w zakresie 1700-1480 cm-1, a w szczególności w zakresie 1700-1600 cm-1. W widmach IR produktu amorficznego obserwuje się szerokie pasmo z maksimum przy ok. 1666 cm-1, odpowiadające drganiom rozciągającym grupy C=O zaangażowanym w słabe i chaotyczne wią zania wodorowe o róż nej sile. Natomiast w widmie IR formy krystalicznej I obserwuje się ostre pasmo przy ok. 1651 cm-1, również związane z drganiem rozciągającym grupy C=O, ale zaangażowanym w silniejsze wiązanie wodorowe.
Przykładowe widma w podczerwieni postaci amorficznej i formy krystalicznej I soli półwapniowej atorwastatyny przedstawiono na fig. 1.
Dyfraktogramy proszkowe postaci amorficznej i poszczególnych form krystalicznych, otrzymane metodą dyfrakcji rentgenowskiej, na przykład na aparacie typu MINI FLEX firmy Rikagaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i próbkowaniu co 0,03 deg, również wykazują zasadnicze różnice pod względem przesunięcia i intensywności względnej linii dyfrakcyjnych.
Typowy dyfraktogram proszkowy dyfrakcji rentgenowskiej amorficznej postaci soli półwapniowej atorwastatyny otrzymanej sposobem według wynalazku przedstawiono na rysunku fig. 2.
Amorficzna postać soli półwapniowej atorwastatyny charakteryzuje się wysoką trwałością w typowych warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej oraz w warunkach przyspieszonego starzenia. W widmie IR i dyfraktogramie proszkowym nie obserwuje się różnic w zakresie i intensywności pasm po roku przechowywania próbek w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%.
Sposób według wynalazku polega na tym, że sól półwapniową atorwastatyny rozpuszcza się w temperaturze 20-25°C w układzie rozpuszczalników obejmującym (1) rozpuszczalnik hydroksylowy i ewentualnie (2) organiczny współrozpuszczalnik niehydroksylowy, następnie do roztworu dodaje się (3) niepolarny przeciwrozpuszczalnik typu węglowodoru aromatycznego, po czym powoli podwyższa się temperaturę i w znany sposób oddestylowuje się rozpuszczalniki, uzyskując pozostałość, którą suszy się pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 50°C, do uzyskania amorficznej postaci soli półwapniowej atorwastatyny.
Odpowiednie w sposobie według wynalazku rozpuszczalniki hydroksylowe stanowią alkohole C1-3-alifatyczne, takie jak metanol, etanol lub izopropanol.
Rozpuszczalnik hydroksylowy może stanowić 5 - 20% objętościowych całkowitej ilości wszystkich składników układu rozpuszczalników (1) - (3).
Odpowiednie organiczne współrozpuszczalniki niehydroksylowe wybiera się z grupy polichlorowcowanych pochodnych niższych węglowodorów i niższych eterów. Korzystne współrozpuszczalniki niehydroksylowe stanowią chlorek metylenu, tetrahydrofuran.
Korzystny przeciwrozpuszczalnik stanowi toluen.
Wynalazek znajduje zastosowanie do wytwarzania amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny z jej dowolnej formy krystalicznej, mieszaniny różnych form krystalicznych lub mieszaniny formy krystalicznej i amorficznej.
W jednym wariancie wynalazku sól półwapniową atorwastatyny w dowolnej postaci rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalnik hydroksylowy - organiczny rozpuszczalnik niehydroksylowy, następnie
PL 204 535 B1 do roztworu dodaje się przeciwrozpuszczalnik i powoli podwyższając temperaturę oddestylowuje się rozpuszczalniki, uzyskując pozostałość, którą następnie suszy się pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 50°C, do uzyskania produktu o farmaceutycznie dopuszczalnej zawartości rozpuszczalników. Z reguły zawartość rozpuszczalników w wysuszonej amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny nie przekracza 0,5%.
Sposób według wynalazku ma także zastosowanie do wytwarzania amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny bezpośrednio z roztworu wyjściowej soli otrzymanej jako produkt syntezy chemicznej prowadzonej w znany z techniki, na przykład z EP 0 409 281, sposób. W tym wariancie sól półwapniową atorwastatyny otrzymaną w środowisku metanolowo-wodnym ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, np. chlorkiem metylenu i nie wyodrębniając soli, do jej ekstraktu w mieszaninie chlorku metylenu z metanolem dodaje się odpowiednią ilość przeciwrozpuszczalnika, po czym prowadzi się dalsze postępowanie w sposób analogiczny jak w wariancie opisanym powyżej.
Wynalazek umożliwia uzyskanie amorficznej postaci soli półwapniowej atorwastatyny o wysokiej czystości chromatograficznej, wykazującej trwałość zgodną z wymaganiami farmaceutycznymi, zarówno w warunkach sporządzania jak i przechowywania preparatów farmaceutycznych. Otrzymany produkt jest pozbawiony domieszek krystalicznych, zapewnia uzyskiwanie powtarzalnych szarż produktu o jednorodnych własnościach fizykochemicznych.
Wynalazek ilustrują następujące, przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
Amorficzną sól półwapniową atorwastatyny (10,1 g) o zawartości odmian krystalicznych ok. 10%, rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 150 ml chlorku metylenu i 20 ml metanolu, po czym do uzyskanego klarownego roztworu dodano 150 ml toluenu. Następnie kolbę z roztworem umieszczono na łaźni wodnej i powoli podnosząc temperaturę do 70°C oddestylowano rozpuszczalniki pod ciśnieniem pompki wodnej. Otrzymaną wilgotną sól suszono w suszarce próżniowej w temp. 40°C pod ciśnieniem około 100 mbarów, do uzyskania suchego produktu. Badania metodą dyfrakcji rentgenowskiej i IR potwierdziły całkowicie amorficzny charakter soli.
P r z y k ł a d 2
Krystaliczną (forma krystaliczna I) sól półwapniową atorwastatyny (3 g) rozpuszczono w 10 ml metanolu i dodano 50 ml toluenu. Postępując jak w przykładzie 1, otrzymano amorficzną postać soli, potwierdzoną metodą IR i dyfrakcji rentgenowskiej.
P r z y k ł a d 3
Krystaliczną sól półwapniową atorwastatyny (2 g) rozpuszczono w mieszaninie metanol - THF (1:1, obj/obj, 25 ml), po czym dodano 50 ml toluenu. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano amorficzną sól półwapniową atorwastatyny.
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej, znamienny tym, że sól półwapniową atorwastatyny w postaci dowolnej formy krystalicznej, mieszaniny różnych form krystalicznych lub mieszaniny formy krystalicznej i amorficznej, rozpuszcza się w temperaturze 20 - 25°C w układzie rozpuszczalników obejmującym:
(1) rozpuszczalnik hydroksylowy i ewentualnie (2) organiczny współrozpuszczalnik niehydroksylowy, następnie do roztworu dodaje się (3) niepolarny przeciwrozpuszczalnik typu węglowodoru aromatycznego, po czym powoli podwyższa się temperaturę i oddestylowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą suszy się pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 50°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik hydroksylowy stanowi alkohol C1-3-alifatyczny.
3. Sposób według zastrz.1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik hydroksylowy stanowi metanol.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że organiczny rozpuszczalnik niehydroksylowy stanowi chlorek metylenu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że organiczny rozpuszczalnik niehydroksylowy stanowi tetrahydrofuran.
PL 204 535 B1
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik hydroksylowy stanowi 5 - 2 0% objętościowych całkowitej ilości wszystkich składników układu rozpuszczalników (1) - (3).
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeciwrozpuszczalnik stanowi toluen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353465A PL204535B1 (pl) | 2002-04-17 | 2002-04-17 | Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353465A PL204535B1 (pl) | 2002-04-17 | 2002-04-17 | Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353465A1 PL353465A1 (pl) | 2003-10-20 |
| PL204535B1 true PL204535B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=29776228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353465A PL204535B1 (pl) | 2002-04-17 | 2002-04-17 | Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL204535B1 (pl) |
-
2002
- 2002-04-17 PL PL353465A patent/PL204535B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL353465A1 (pl) | 2003-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100729689B1 (ko) | 비결정형의 아토르바스타틴의 제조방법 | |
| EP1185264B1 (en) | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium | |
| EP1423364B1 (en) | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) | |
| EP1235800B1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| PL191017B1 (pl) | Sposób otrzymywania bezpostaciowej atorwastatyny | |
| MXPA03006548A (es) | Preparacion de atorvastatin de calcio no cristalino. | |
| US7563911B2 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) | |
| US20050209306A1 (en) | Crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyI)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl- 4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| US6646133B1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US7772399B2 (en) | Process for amorphous form of donepezil hydrochloride | |
| CZ2004943A3 (cs) | Amorfní HMG-CoA inhibitory obsahující reduktázu s požadovanou velikostí částic | |
| PL204535B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej | |
| US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
| EP1732886B1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| KR101723532B1 (ko) | (4-히드록시카르바모일-페닐)-카르밤산 (6-디에틸아미노 메틸-2-나프탈에닐) 에스테르의 히드로클로라이드의 신규 다형체 | |
| WO2006048893A2 (en) | A process for synthesis of large particle size statin compounds | |
| JP2009544695A (ja) | （ｓ）−（−）−カムシル酸アムロジピンまたはその水和物及びそれを含む薬学的組成物 | |
| EA013500B1 (ru) | Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина | |
| US20090099371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| US20040242670A1 (en) | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2006048894A1 (en) | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. | |
| KR100833439B1 (ko) | 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법 | |
| US20050165242A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US20040063969A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| AU2002222430B2 (en) | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R, 4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-YL)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |