PL204535B1 - Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej.

Atorwastatyna stanowi syntetyczny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), stosowany w leczeniu hiperlipidemii i hipercholesterolemii. W lecznictwie stosowana jest w korzystnej pod wzglę dem farmakologicznym i farmakokinetycznym postaci soli pół wapniowej.

Atorwastatyna, czyli kwas [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-eGdihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowy o strukturze otwartego pierścienia, jak również jego forma laktonowa, znane są z europejskiego opisu patentowego EP 0 409 281. W patencie tym opisany jest sposób otrzymywania soli półwapniowej atorwastatyny z soli sodowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-eGdihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego polegający na reakcji wymiany kationu sodowego na pochodzący z chlorku wapnia kation wapniowy, prowadzonej w roztworze metanolowo-wodnym. Otrzymaną sól wapniową poddaje się rekrystalizacji z octanu etylu na drodze wytracania heksanem. Próby odtworzenia wynalazku nie pozwalają na uzyskanie produktu o odpowiedniej charakterystyce sączenia, powstaje, bowiem drobny osad, rozpływający się po przesączeniu na powietrzu z utworzeniem gęstego oleju.

Wiadomo, że sól półwapniowa atorwastatyny może występować w czterech odmianach krystalicznych. Zgodnie z ujawnieniem w zgłoszeniu PCT WO 97/03959 odmianę krystaliczną i otrzymuje się w wyniku traktowania solą wapniową zasadowej soli kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-eG -dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego w wodnym roztworze zawierającym hydroksylowy współrozpuszczalnik, taki jak metanol, oraz eter metylowot-butylowy lub też z mieszaniny atorwastatyny amorficznej i krystalicznej poprzez utworzenie zawiesiny w wodzie zawierającej współrozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej metanol, etanol, 2-propanol oraz aceton. W tym samym zgłoszeniu opisano formy krystaliczne II i IV soli półwapniowej atorwastatyny, nie zastrzeżono jednakże sposobów ich wytwarzania, ujawniając jedynie, że mogą być one określone doświadczalnie. Przykładowo sposoby te obejmują wytwarzanie zawiesiny w metanolu zawierającym około 40-50% wody do całkowitej konwersji oraz rozpuszczenie krystalicznej atorwastatyny do wytrącenia krystalicznej formy IV. Tak ogólnikowo opisane sposoby otrzymywania form krystalicznych atorwastatyny nie nadają się do odtworzenia, w szczególności do stosowania na skalę przemysłową.

Także ujawniony w zgłoszeniu PCT WO 97/03958 sposób wytwarzania odmiany krystalicznej III soli półwapniowej atorwastatyny, polegający na wystawieniu formy krystalicznej II atorwastatyny na działanie atmosfery o wysokiej wilgotności względnej, nie jest odpowiedni do wytwarzania substancji na większą skalę.

Jakkolwiek uzyskiwanie substancji aktywnych farmakologicznie w postaci krystalicznej jest niejednokrotnie bardziej korzystne pod kątem przydatności do wytwarzania gotowych form leków niż postaci amorficznych, to w pewnych przypadkach polimorfizm (krystalizacja z tworzeniem różnych struktur krystalograficznych) może stanowić cechę niekorzystną. Poszczególne odmiany polimorficzne mogą różnić się między sobą stabilnością chemiczną oraz reaktywnością w stosunku do substancji pomocniczych i wypełniaczy w formie gotowej leku. W niektórych przypadkach obserwuje się również znaczne różnice w ich rozpuszczalności. Możliwość przemiany jednej formy krystalicznej w inną zależnie od warunków otrzymywania, przechowywania czy stosowania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik czynny jedną z odmian polimorficznych danego związku powoduje trudności z przewidzeniem stabilności i biodostępności składnika czynnego, warunkującej efekt terapeutyczny.

Ze stanu techniki wynika, że w przypadku atorwastatyny, w zależności od parametrów krystalizacji oraz warunków przechowywania otrzymuje się mieszaninę postaci amorficznej i krystalicznej, kilku różnych odmian krystalicznych albo jedną konkretną odmianę krystaliczną, która jednak może w zależności od warunków ulegać przekształceniu w inną, a co za tym idzie zmieniać własności fizykochemiczne. W związku z powyższym, postacią atorwastatyny bardziej korzystną z punktu widzenia gotowych form leku okazuje się postać amorficzna.

W zgłoszeniu patentowym PCT WO 97/03960 zaproponowano sposób przekształcania krystalicznej formy atorwastatyny I w postać amorficzną przez rozpuszczenie formy I w niehydroksylowym rozpuszczalniku i jego usunięcie. Korzystne niehydroksylowe rozpuszczalniki wybrane są z grupy obejmującej tetrahydrofuran oraz mieszaniny tetrahydrofuranu i toluenu.

Inne rozwiązanie, polegające na wytrącaniu amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny, zaproponowano w zgłoszeniu PCT WO 00/71116, gdzie do rozpuszczania krystalicznej atorwastatyny

PL 204 535 B1 stosuje się rozpuszczalnik niehydroksylowy, korzystnie tetrahydrofuran, zaś niepolarny przeciwrozpuszczalnik stanowi węglowodór wybrany spośród n-heksanu, cykloheksanu i n-heptanu.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że sól półwapniową atorwastatyny w postaci amorficznej można uzyskać zatężając roztwór wyjściowej soli półwapniowej w dwu- lub trójskładnikowym układzie rozpuszczalników obejmującym: (1) rozpuszczalnik hydroksylowy i ewentualnie (2) organiczny współrozpuszczalnik niehydroksylowy oraz (3) niepolarny przeciwrozpuszczalnik.

Mianem amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny w rozumieniu obecnego wynalazku określa się substancję pozbawioną odmian krystalicznych w ilościach dających się wykryć typowo stosowanymi metodami spektralnymi. Stopień amorficzności soli półwapniowej atorwastatyny i obecność form krystalicznych określano poddając otrzymany produkt analizie na podstawie widma w podczerwieni oraz widma proszkowego dyfrakcji rentgenowskiej.

Widma w podczerwieni (IR) form krystalicznych oraz postaci amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny, wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze FTIR firmy Perkin Elmer 1725X), wyraźnie różnią się między sobą, szczególnie w zakresie drgań rozciągających C=O.

Analizując widma IR postaci amorficznej i na przykład formy krystalicznej I stwierdzono, że największe zmiany w widmach manifestują się w zakresie 1700-1480 cm^-1, a w szczególności w zakresie 1700-1600 cm^-1. W widmach IR produktu amorficznego obserwuje się szerokie pasmo z maksimum przy ok. 1666 cm^-1, odpowiadające drganiom rozciągającym grupy C=O zaangażowanym w słabe i chaotyczne wią zania wodorowe o róż nej sile. Natomiast w widmie IR formy krystalicznej I obserwuje się ostre pasmo przy ok. 1651 cm^-1, również związane z drganiem rozciągającym grupy C=O, ale zaangażowanym w silniejsze wiązanie wodorowe.

Przykładowe widma w podczerwieni postaci amorficznej i formy krystalicznej I soli półwapniowej atorwastatyny przedstawiono na fig. 1.

Dyfraktogramy proszkowe postaci amorficznej i poszczególnych form krystalicznych, otrzymane metodą dyfrakcji rentgenowskiej, na przykład na aparacie typu MINI FLEX firmy Rikagaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i próbkowaniu co 0,03 deg, również wykazują zasadnicze różnice pod względem przesunięcia i intensywności względnej linii dyfrakcyjnych.

Typowy dyfraktogram proszkowy dyfrakcji rentgenowskiej amorficznej postaci soli półwapniowej atorwastatyny otrzymanej sposobem według wynalazku przedstawiono na rysunku fig. 2.

Amorficzna postać soli półwapniowej atorwastatyny charakteryzuje się wysoką trwałością w typowych warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej oraz w warunkach przyspieszonego starzenia. W widmie IR i dyfraktogramie proszkowym nie obserwuje się różnic w zakresie i intensywności pasm po roku przechowywania próbek w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%.

Sposób według wynalazku polega na tym, że sól półwapniową atorwastatyny rozpuszcza się w temperaturze 20-25°C w układzie rozpuszczalników obejmującym (1) rozpuszczalnik hydroksylowy i ewentualnie (2) organiczny współrozpuszczalnik niehydroksylowy, następnie do roztworu dodaje się (3) niepolarny przeciwrozpuszczalnik typu węglowodoru aromatycznego, po czym powoli podwyższa się temperaturę i w znany sposób oddestylowuje się rozpuszczalniki, uzyskując pozostałość, którą suszy się pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 50°C, do uzyskania amorficznej postaci soli półwapniowej atorwastatyny.

Odpowiednie w sposobie według wynalazku rozpuszczalniki hydroksylowe stanowią alkohole C1-3-alifatyczne, takie jak metanol, etanol lub izopropanol.

Rozpuszczalnik hydroksylowy może stanowić 5 - 20% objętościowych całkowitej ilości wszystkich składników układu rozpuszczalników (1) - (3).

Odpowiednie organiczne współrozpuszczalniki niehydroksylowe wybiera się z grupy polichlorowcowanych pochodnych niższych węglowodorów i niższych eterów. Korzystne współrozpuszczalniki niehydroksylowe stanowią chlorek metylenu, tetrahydrofuran.

Korzystny przeciwrozpuszczalnik stanowi toluen.

Wynalazek znajduje zastosowanie do wytwarzania amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny z jej dowolnej formy krystalicznej, mieszaniny różnych form krystalicznych lub mieszaniny formy krystalicznej i amorficznej.

W jednym wariancie wynalazku sól półwapniową atorwastatyny w dowolnej postaci rozpuszcza się w mieszaninie rozpuszczalnik hydroksylowy - organiczny rozpuszczalnik niehydroksylowy, następnie

PL 204 535 B1 do roztworu dodaje się przeciwrozpuszczalnik i powoli podwyższając temperaturę oddestylowuje się rozpuszczalniki, uzyskując pozostałość, którą następnie suszy się pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 50°C, do uzyskania produktu o farmaceutycznie dopuszczalnej zawartości rozpuszczalników. Z reguły zawartość rozpuszczalników w wysuszonej amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny nie przekracza 0,5%.

Sposób według wynalazku ma także zastosowanie do wytwarzania amorficznej soli półwapniowej atorwastatyny bezpośrednio z roztworu wyjściowej soli otrzymanej jako produkt syntezy chemicznej prowadzonej w znany z techniki, na przykład z EP 0 409 281, sposób. W tym wariancie sól półwapniową atorwastatyny otrzymaną w środowisku metanolowo-wodnym ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, np. chlorkiem metylenu i nie wyodrębniając soli, do jej ekstraktu w mieszaninie chlorku metylenu z metanolem dodaje się odpowiednią ilość przeciwrozpuszczalnika, po czym prowadzi się dalsze postępowanie w sposób analogiczny jak w wariancie opisanym powyżej.

Wynalazek umożliwia uzyskanie amorficznej postaci soli półwapniowej atorwastatyny o wysokiej czystości chromatograficznej, wykazującej trwałość zgodną z wymaganiami farmaceutycznymi, zarówno w warunkach sporządzania jak i przechowywania preparatów farmaceutycznych. Otrzymany produkt jest pozbawiony domieszek krystalicznych, zapewnia uzyskiwanie powtarzalnych szarż produktu o jednorodnych własnościach fizykochemicznych.

Wynalazek ilustrują następujące, przykłady wykonania.

P r z y k ł a d 1

Amorficzną sól półwapniową atorwastatyny (10,1 g) o zawartości odmian krystalicznych ok. 10%, rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 150 ml chlorku metylenu i 20 ml metanolu, po czym do uzyskanego klarownego roztworu dodano 150 ml toluenu. Następnie kolbę z roztworem umieszczono na łaźni wodnej i powoli podnosząc temperaturę do 70°C oddestylowano rozpuszczalniki pod ciśnieniem pompki wodnej. Otrzymaną wilgotną sól suszono w suszarce próżniowej w temp. 40°C pod ciśnieniem około 100 mbarów, do uzyskania suchego produktu. Badania metodą dyfrakcji rentgenowskiej i IR potwierdziły całkowicie amorficzny charakter soli.

P r z y k ł a d 2

Krystaliczną (forma krystaliczna I) sól półwapniową atorwastatyny (3 g) rozpuszczono w 10 ml metanolu i dodano 50 ml toluenu. Postępując jak w przykładzie 1, otrzymano amorficzną postać soli, potwierdzoną metodą IR i dyfrakcji rentgenowskiej.

P r z y k ł a d 3

Krystaliczną sól półwapniową atorwastatyny (2 g) rozpuszczono w mieszaninie metanol - THF (1:1, obj/obj, 25 ml), po czym dodano 50 ml toluenu. Postępując jak w przykładzie 1 otrzymano amorficzną sól półwapniową atorwastatyny.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania soli półwapniowej atorwastatyny w postaci amorficznej, znamienny tym, że sól półwapniową atorwastatyny w postaci dowolnej formy krystalicznej, mieszaniny różnych form krystalicznych lub mieszaniny formy krystalicznej i amorficznej, rozpuszcza się w temperaturze 20 - 25°C w układzie rozpuszczalników obejmującym:

(1) rozpuszczalnik hydroksylowy i ewentualnie (2) organiczny współrozpuszczalnik niehydroksylowy, następnie do roztworu dodaje się (3) niepolarny przeciwrozpuszczalnik typu węglowodoru aromatycznego, po czym powoli podwyższa się temperaturę i oddestylowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą suszy się pod próżnią w temperaturze nieprzekraczającej 50°C.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik hydroksylowy stanowi alkohol C1-3-alifatyczny.

3. Sposób według zastrz.1 albo 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik hydroksylowy stanowi metanol.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że organiczny rozpuszczalnik niehydroksylowy stanowi chlorek metylenu.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że organiczny rozpuszczalnik niehydroksylowy stanowi tetrahydrofuran.

PL 204 535 B1

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik hydroksylowy stanowi 5 - 2 0% objętościowych całkowitej ilości wszystkich składników układu rozpuszczalników (1) - (3).

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeciwrozpuszczalnik stanowi toluen.