KR20210150527A - 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법 - Google Patents

알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210150527A
KR20210150527A KR1020217036558A KR20217036558A KR20210150527A KR 20210150527 A KR20210150527 A KR 20210150527A KR 1020217036558 A KR1020217036558 A KR 1020217036558A KR 20217036558 A KR20217036558 A KR 20217036558A KR 20210150527 A KR20210150527 A KR 20210150527A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
reacting
produce
protecting group
Prior art date
Application number
KR1020217036558A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 지. 월커
디노 알베리코
조슈아 클레이턴
찬드라세카르 나불루리
Original Assignee
바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 filed Critical 바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Publication of KR20210150527A publication Critical patent/KR20210150527A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C15/12—Polycyclic non-condensed hydrocarbons
    • C07C15/16—Polycyclic non-condensed hydrocarbons containing at least two phenyl groups linked by one single acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체, 특히 (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 제조 방법, 및 상기 방법에서 사용하기 위한 중간체가 상기 중간체 제조 방법과 함께 개시된다.

Description

알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 4월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/831,962호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
배경
(2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드는:
Figure pct00001
미국 특허 번호 7,655,693에 사용 의존성 전압 개폐 소듐 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 및 병태의 치료에서 유용성을 갖는 것으로 기재되어 있다. (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드를 제조하기 위한 특정 합성 방법은 미국 특허 번호 7,655,693 및 미국 특허 번호 8,759,542에 설명된다. 이들 특허 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
그러나, 대규모 제조에 실질적으로 적용할 수 있는 그러한 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체의 제조를 위한 대안적인 제조 방법의 개발이 필요하다.
요약
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00002
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 염기의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00003
,
여기서 L1은 이탈기(예컨대 할라이드, 예를 들어, Br 또는 Cl)이고; R1은 산소-보호기(예컨대 알릴, 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 아세틸, 규소 포함 보호기)이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R1은 벤질이다. R2는 공명-수용 질소-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R2는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. 특정 구체예에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐, 가장 바람직하게는 메틸이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (V)의 화합물 제조를 위한 것이다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00004
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 추가로 제공하고, 이는 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00005
,
여기서 L3은 이탈기 (예컨대
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
)이고; R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질이다. R6은 공명-수용 질소-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R6은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. 특정 구체예에서, R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐, 가장 바람직하게는 메틸이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XXIII)의 화합물 제조를 위한 것이다.
또한, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00008
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (X)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00009
,
여기서 L2는 하이드록실 또는 이탈기이고; 특정한 바람직한 구체예에서, L2는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이다. 특정 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기, 바람직하게는 2-플루오로벤질이다. R6은 공명-수용 질소-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R6은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (X)의 화합물 제조를 위한 것이다.
여기에 제공된 것은 또한 화학식 (XXIV), 화학식 (XXV), 화학식 (XXVI), 화학식 (XXVII)의 화합물
Figure pct00012
(XXIV),
Figure pct00013
(XXV),
Figure pct00014
(XXVI), 또는
Figure pct00015
(XXVII)
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 여기서 R10은 수소 또는 공명-수용 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R10은 수소 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. R11은
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R12는 2-플루오로벤질, 벤질 또는 하이드록실이다. L3은 이탈기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, L3은
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기, 가장 바람직하게는 2-플루오로벤질 또는 벤질이다.
상세한 설명
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00020
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 염기의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00021
,
여기서 L1은 이탈기(예컨대 할라이드, 예를 들어, Br 또는 Cl)이고; R1은 산소-보호기(예컨대 알릴, 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 아세틸, 규소 포함 보호기)이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R1은 벤질이다. R2는 공명-수용 질소-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R2는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R3은 메틸이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (V)의 화합물 제조를 위한 것이다.
본원에 사용된 용어 "공명-수용 질소-보호기"는, 이것이 예를 들어, 공명 형태 또는 호변이성질체를 통해 부착된 질소 원자의 고립 전자쌍으로부터 전자 밀도를 수용할 수 있는 π 오비탈(예를 들어, 이중 또는 삼중 결합에 참여하는 오비탈)을 갖는 보호기를 지칭한다. 카르보닐 모이어티(예를 들어, 아미드, 우레아 및 카르바메이트 작용기에 존재함) 및 설포닐 모이어티(예를 들어, 설폰아미드 작용기에 존재함)는 이러한 작용기에서 질소 원자로부터 전자 밀도를 수용할 수 있는 대표적인 기이다.
특정 구체예에서, 염기의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 단계는 염기(예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드) 및 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란)의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (II)의 화합물을 카르복실-활성화 화합물과 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00022
.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물을 카르복실-활성화 화합물과 반응시키는 단계는 용매의 존재에서 화학식 (II)의 화합물을 카르복실-활성화 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 카르복실-활성화 화합물은 옥살릴 클로라이드이다. 특정 구체예에서, 용매는 디클로로메탄이다.
본원에서 사용된 용어 "카르복실-활성화 화합물"은 카르복실산과 반응하고 카르보닐에 직접 부착된 이탈기를 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다. 그러한 이탈기는 클로라이드, 브로마이드, 토실, 메실, 트리플루오로아세테이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00023
.
특정 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하는 단계는 화학식 (V)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하는 단계는 용매의 존재에서 화학식 (V)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 산은 염산이다. 특정 구체예에서, 용매는 아세톤이다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00024
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00025
,
여기서:
R1은 산소-보호기이고; R2는 공명-수용 질소-보호기이고; R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (VI)의 화합물 제조를 위한 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (VI)의 화합물을 산(예컨대 염산)과 반응시켜, 화합물 (1), 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00026
.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화합물 (1), 또는 이의 염을 메탄올과 반응시켜, 화합물 (2), 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00027
.
특정 구체예에서, 화합물 (1), 또는 이의 염을 메탄올과 반응시키는 단계는 산(예컨대 진한 염산)의 존재에서 화합물 (1), 또는 이의 염을 메탄올과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 촉매의 존재에서 화합물 (2), 또는 이의 염을 수소 기체와 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00028
,
여기서 R4는 공명-수용 질소-보호기, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R4는 tert-부틸옥시카르보닐이다. 특정 구체예에서, 예컨대 2가 HCl 염으로서 제공될 경우, 본원에 기재된 방법은 2를 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응시키는 것을 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 촉매의 존재에서 화합물 (2)을 수소 기체와 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 단계는 촉매(예컨대 Pd(OH)2/C, 예를 들어, Pd(OH)2/C) 및 용매(예컨대 메탄올)의 존재에서 화합물 (2)을 수소 기체 및 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 위에 기재된 반응 중 둘 이상을 순차적으로 수행하는 것을 포함한다. 그러한 특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 (II)의 화합물을 카르복실-활성화 화합물과 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00029
;
염기의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00030
;
화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00031
;
화학식 (VI)의 화합물을 산과 반응시켜, 화합물 (1), 또는 이의 염을 생성하는 단계:
Figure pct00032
;
화합물 (1), 또는 이의 염을 메탄올과 반응시켜, 화합물 (2), 또는 이의 염을 생성하는 단계:
Figure pct00033
; 및
화합물 (2), 또는 이의 염을, 촉매의 존재에서 수소 기체, 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00034
.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00035
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (X)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00036
,
여기서 L2는 하이드록실 또는 이탈기이고; 특정한 바람직한 구체예에서, L2는
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
이다. 특정 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기, 바람직하게는 2-플루오로벤질이다. R6은 공명-수용 질소-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R6은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (X)의 화합물 제조를 위한 것이다.
특정 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계는 팔라듐 커플링제의 존재에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계는 팔라듐 커플링제(예컨대 Pd(OAc)2 및 PPh3) 및 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란)의 존재에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 Pd(OAc)2를 PPh3과 반응시켜 팔라듐 커플링제를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (X)의 화합물을 산과 반응시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00039
.
특정 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물을 산과 반응시키는 단계는 용매의 존재에서 화학식 (X)의 화합물을 산(예컨대 메탄설폰산 및/또는 황산)과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물을 산과 반응시키는 단계는 메탄올의 존재에서, 임의로 다른 용매의 존재에서 화학식 (X)의 화합물을 산(예컨대 메탄설폰산 및/또는 황산)과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00040
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (X)의 화합물을 산, 예컨대 메탄설폰산 및/또는 황산과 반응시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00041
,
여기서: R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고; R6은 공명-수용 질소-보호기이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XI)의 화합물 제조를 위한 것이다
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00042
.
특정 구체예에서, 화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시키는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란)의 존재에서 화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시키는 것을 포함한다
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00043
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00044
,
여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XII)의 화합물 제조를 위한 것이다
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00045
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00046
,
여기서 L3은 이탈기 (예컨대
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
)이고; R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R6은 공명-수용 질소-보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R6은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. 특정 구체예에서, R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐, 가장 바람직하게는 메틸이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XXIII)의 화합물 제조를 위한 것이다.
특정 구체예에서, 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 단계는 팔라듐 커플링제의 존재에서 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 단계는 팔라듐 커플링제(예컨대 Pd(OAc)2 및 PPh3) 및 용매(예컨대 1,4-디옥산)의 존재에서 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 방법은 Pd(OAc)2를 PPh3과 반응시켜 팔라듐 커플링제를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XXIII)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00049
.
특정 구체예에서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 NH4OH와 반응시키는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란/메탄올)의 존재에서 화학식 (X)의 화합물을 NH4OH와 반응시키는 것을 포함한다
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00050
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (XXIII)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00051
,
여기서 R5 는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고; R6은 공명-수용 질소-보호기이고; R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XIII)의 화합물 제조를 위한 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (X)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00052
.
특정 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물을 NH4OH와 반응시키는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란)의 존재에서 화학식 (X)의 화합물을 NH4OH와 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00053
.
특정 구체예에서, 화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하는 단계는 화학식 (XIII)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란)의 존재에서 화학식 (XIII)의 화합물을 산(예컨대 염산)과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00054
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00055
,
여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고; R6은 공명-수용 질소-보호기이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XII)의 화합물 제조를 위한 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00056
.
특정 구체예에서, 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 단계는 촉매(예컨대 PtO2) 및 용매(예컨대 메탄올)의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 것을 포함한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00057
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 촉매, 예컨대 PtO2의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00058
,
여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XIV)의 화합물 제조를 위한 것이다
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XIV)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00059
.
특정 구체예에서, 화학식 (XIV)의 화합물을 염산과 반응시키는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란)의 존재에서 화학식 (XIV)의 화합물을 염산과 반응시키는 것을 포함한다 특정 구체예에서, XII는 HCl의 존재에서 반응하여 XIV를 형성하여 XIV가 형성된 후 신속하게 XV를 형성한다.
특정 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질 또는 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 아세틸, 및 규소 포함 보호기로부터 선택된 산소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00060
.
특정 구체예에서, 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 단계는 촉매(예컨대 Pd(OH)2/C, 예를 들어, 20% wt% Pd(OH)2/C) 및 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란 및/또는 메탄올)의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다. 특정 구체예에서, R5는 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 아세틸, 및 규소 포함 보호기로부터 선택된 산소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R5는 벤질이다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00061
(I),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법을 제공하고, 이는 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00062
,
여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다. 특정 구체예에서, 방법은 화학식 (XVI)의 화합물 제조를 위한 것이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00063
,
여기서 R7은 공명-수용 질소-보호기, 예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc); 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카르바메이트; 토실 (Ts); Nosyl 및 Nps로부터 선택된 설폰아미드; 및 트리플루오로아세틸로부터 선택된 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R7은 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
특정 구체예에서, 화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란 및/또는 메탄올)의 존재에서 화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물(예컨대 디-tert-부틸디카르보네이트)과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, XII는 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물의 존재에서 반응하여 XVI를 형성하여 XVI가 형성된 후 신속하게 XVII를 형성한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
Figure pct00064
,
여기서 X는 할로겐이다. 특정한 바람직한 구체예에서, X는 브로마이드이다.
특정 구체예에서, 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시키는 단계는 염기의 존재에서 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시키는 단계는 염기(예컨대 소듐 메톡사이드) 및 용매(예컨대 포름아미드 및/또는 디메틸포름아미드)존재에서 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XX)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00065
.
특정 구체예에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하는 단계는 산의 존재에서 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하는 단계는 산(예컨대 염산, 메탄설폰산, 또는 황산) 및 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 및/또는 메탄올)의 존재에서 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XXI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00066
.
특정 구체예에서, 화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시키는 단계는 용매(예컨대 테트라하이드로퓨란, 이소프로판올, 및/또는 메탄올)의 존재에서 화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시키는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 위에 기재된 반응 중 둘 이상을 순차적으로 수행하는 것을 포함한다. 그러한 특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (X)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00067
;
화학식 (X)의 화합물을 산화 반응시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00068
;
화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00069
;
촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00070
; 및
화학식 (XIV)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XV)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00071
.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 위에 기재된 반응 중 둘 이상을 순차적으로 수행하는 것을 포함한다. 그러한 특정 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 다음 단계를 포함한다:
화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00072
;
화학식 (XXIII)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00073
;
화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00074
;
촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00075
;
화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00076
;
화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00077
;
화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XX)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00078
; 및
화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XXI)의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00079
.
특정 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (XXIV), 화학식 (XXV), 화학식 (XXVI), 화학식 (XXVII), 또는 화학식 (XXVIII)의 화합물
Figure pct00080
(XXIV),
Figure pct00081
(XXV),
Figure pct00082
(XXVI),
Figure pct00083
(XXVII), 또는
Figure pct00084
(XXVIII),
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R10은 수소 또는 공명-수용 질소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R10은 수소 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다. R11은
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R12는 2-플루오로벤질, 벤질 또는 하이드록실이다. L3은 이탈기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, L3은
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이다. R5는 2-플루오로벤질, 또는 산소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R5는 2-플루오로벤질 또는 벤질이다. R13은 수소, 벤질, 2-플루오로벤질, 또는 산소-보호기이다. 특정한 바람직한 구체예에서, R13은 수소이다.
특정 구체예에서, 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
, 및
Figure pct00101
, 또는 이의 염
정의
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원엔 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학과 간련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것이다.
본 개시내용이 방법 및 기술은, 달리 지시되지 않는 한, 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행된다. 예를 들어 "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)를 참조하라.
본원에서 사용된 화학 용어는, 본원에서 달리 정의되지 않는 한, "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)에 의해 예시된 바와 같이 당해 분야의 통상적인 사용에 따라 사용된다.
전술한 모든 것 및 본 출원에서 언급된 임의의 다른 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다. 상충되는 경우, 구체적인 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있음 및 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있을 뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 지칭한다.
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 당업자에 의해 선택되어 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 아래에 제시된 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기 자체가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이러한 다중 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 주어진 구조에서 한 개 내지 여섯 개의 수소 라디칼을 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "임의로 치환된"은 주어진 구조에서 한 개 내지 네 개의 수소 라디칼을 상기 언급된 치환기로 대체하는 것을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 한 개 내지 세 개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환기에 의해 대체된다. 치환기는 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬 기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬 기 또는 C1-C6 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 가장 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬 기 또는 C1-C4 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "알킬" 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 당업계에 인식되어 있고 일반식 하이드로카르빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인식되어 있고 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예를 들어, 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-에 의해 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당업계에 인식되어 있고 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 부착된 산소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고 일반식 알킬-O-알킬에 의해 표시될 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬 (지환족) 기, 알킬-치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬-치환된 알킬 기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 골격에 30 개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우 C3-30), 보다 바람직하게는 20 개 이하를 갖는다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"은 비치환 및 치환된 알킬 기를 모두 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬 기를 포함하는, 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용되는 경우 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 사슬에 x 내지 y 개의 탄소를 포함하는 기를 포함함을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치인 경우 수소를 나타내고, 내부인 경우 결합을 나타낸다. C1-6알킬 기는, 예를 들어, 사슬에서 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하고 일반식 알킬S-에 의해 표시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아미드"는 다음 기를 지칭하고
Figure pct00102
,
여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인식되어 있고 비치환 및 치환된 아민 모두 및 이의 염, 예를 들어, 다음에 의해 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하고
Figure pct00103
,
여기서 R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8 개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아랄킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 단일-고리 방향족 기를 포함하고 여기서 고리의 각각의 원자는 탄소이다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는 당업계에 인식되어 있고 다음 기를 지칭하고
Figure pct00104
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보사이클"은 5-7 원 단환 및 8-12 원 이환 고리를 포함한다. 이환 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 하나, 둘 또는 셋 이상의 원자가 두 고리 사이에 공유되는 이환 분자를 포함한다. 용어 "접합 카르보사이클"은 각각의 고리가 두 개의 인접한 원자를 다른 고리와 공유하는 이환 카르보사이클을 지칭한다. 접합 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 접합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 이환 고리의 임의의 조합은 타르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타다엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 접합 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클릴알킬"은 카르보사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카르보네이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 -OCO2-를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H에 의해 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR9를 지칭하고 여기서 R9는 하이드로카르빌 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 하이드로카르빌 기에 연결된 하이드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌 기의 에테르 치환기는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬에 의해 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고 클로로, 플루오로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤타랄킬" 및 "헤테로아랄킬"은 헤타릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환 또는 비치환 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 넷의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", 및 헤테로사이클릭"은 치환 또는 비치환 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 내지 넷의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 둘 이상의 탄소가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이고, 예를 들어, 다른 환형 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합된 기를 지칭하고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적을 위해 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 그렇지 않다. 하이드로카르빌 기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "저급"은 치환기에서 열 개 이하, 바람직하게는 여섯 개 이하의 원자가 있는 기를 포함함을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 열 개 이하, 바람직하게는 여섯 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는 단독으로 나타나든 다른 치환기와 조합으로, 예컨대 하이드록시알킬 및 아랄킬 언급에서 (이 경우, 예를 들어, 아릴 기 내의 원자는 알킬 치환기의 탄소 원자를 계산할 때 계산되지 않음) 나타나든 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭"은 둘 이상의 원자가 둘의 인접한 고리에 공통인 둘 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭하고, 예를 들어, 고리는 "접합 고리"이다. 폴리사이클의 각각의 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에서 3 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 7 개의 원자를 포함한다.
용어 "설페이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 -OSO3H, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰아미드"는 당업계에 인식되어 있고 다음 일반식에 의해 표시되는 기를 지칭하고
Figure pct00105
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
용어 "설폭사이드"는 당업계에 인식되어 있고 기-S(O)-를 지칭한다.
용어 "설포네이트"는 당업계에 인식되어 있고 기 SO3H, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
용어 "설폰"은 당업계에 인식되어 있고 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다는, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 묵시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는 적절한 경우 그 자체로 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9를 지칭하고
여기서 R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.
용어 "우레아"는 당업계에 인식되어 있고 다음 일반식에 의해 표시될 수 있고
Figure pct00106
,
여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "조절하다"는 기능 또는 활성(예컨대 세포 증식)의 저해 또는 억제뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 당업계에 인식되어 있다. 특정 구체예에서, 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.
"염"은 본원에서 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에서 유용한 많은 화합물은 그 구조에서 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30에 기재된 규칙에 상응하여 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 전구약물 또는 이들의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태를 고려한다. 예를 들어, WO 01/062726을 참조하라.
또한, 알케닐 기를 포함하는 특정 화합물은 Z (주잠멘(zusammen)) 또는 E (엔트게겐(entgegen)) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 개별 이성질체 두 가지 모두를 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 나타내지 않았지만, 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
예시적인 자료 및 방법
달리 명시되지 않는 한, 반응은 질소 분위기 하에 고무 격막이 장착된 유리제품에서 수행되었고 테플론 코팅된 자기 교반 막대로 교반되었다. 모든 용매 및 시약은 달리 명시되지 않는 한 상업적 출처로부터 받은 그대로 사용되었다. 23 ℃ 이상의 반응 온도는 수조 온도를 지칭한다. 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC)는 SiliCycle 실리카 겔 60 F-254 사전 코팅된 플레이트(0.25 mm)를 사용하여 수행되었고 UV 조사 하에, 세륨 암모늄 몰리브데이트(CAM) 염색 또는 포타슘 퍼망가네이트(KMnO4) 염색으로 가시화되었다. SiliCycle Silica-P 실리카 겔(입자 크기 40-63 μm)이 플래시 컬럼 크로마토그래피에 사용되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 125, 125, 및 100 MHz의 13C NMR 분광 작동 주파수로 Bruker AV-500, DRX-500, 및 AV-400 MHz 분광기를 사용하여 기록되었다. 화학 이동(δ)은 잔류 양성자화 용매에 대해 백만분율(ppm)로 기록된다: CDCl3 신호 (1H NMR에 대해 δ = 7.26; 13C NMR에 대해 δ = 77.2), C6D6 신호 (1H NMR에 대해 δ = 7.16; 13C NMR에 대해 δ = 128.1), DMSO-d 6 (1H NMR에 대해 δ = 2.50; 13C NMR에 대해 δ = 39.5). 1H NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 다음과 같이 기록된다: 화학 이동, 다중도, 결합 상수 (Hz), 및 수소 원자의 수. 13C NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 화학 이동에 관하여 기록된다. 다음 약어는 다중도를 기재하기 위해 사용된다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; quint = 오중선; m = 다중선; br = 광폭. HRMS (ESI)는 ACQUITY UPLC 시스템 및 오토샘플러가 장착된 Waters LCT Premier 분광기를 사용하여 수행되었다. HRMS (DART)는 IonSense ID-CUBE DART 소스가 장착된 Thermo Fisher Scientific Exactive Plus 분광기를 사용하여 수행되었다. X-선 결정학적 데이터는 100 K에서 작동되는 저온 장치가 장착된 Bruker SMART CCD-기반 회절계를 사용하여 수집되었다. 약어: Ac, 아세틸; Bn, 벤질; BOC, tert-부톡시카르보닐; Bu, 부틸; DCM, 디클로로메탄; DMSO, 디메틸 설폭사이드; Et, 에틸; EtOAc, 에틸 아세테이트; Et2O, 디에틸 에테르; HAD, 수소 원자 공여체; IPA, 이소프로필 알코올; LiHMDS, ; Me, 메틸; MeOH, 메탄올; Ph, 페닐; PhSH, 벤젠티올; TBS, tert-부틸디메틸실릴; TEA, 트리메틸아민; TEMPO, (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실; THF, 테트라하이드로퓨란; p-TSA, 파라-톨루엔설폰산; Pr, 프로필.
실시예 1: (2 S , 4 R / S )-4-(4-(벤질옥시)벤조일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조
파트 A: 4-(벤질옥시)벤조일 클로라이드의 원위치 제조
Figure pct00107
반응기에 4-(벤질옥시)벤조산 (161.4 g) 및 DCM (10V)을 투입하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.1 eq)를 첨가했다. 옥살릴 클로라이드 (1.4 eq)를 약 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 약 100 분 동안 교반했다. 용액을 원래 부피의 ~50%로 농축하고 새로운 DCM (10V)을 투입했다. 용액을 원래 부피의 ~33%로 농축하고 새로운 DCM을 투입하여 제제를 원래 부피로 만들고, 용액을 불활성 질소 분위기 하에서 0 - 5 ℃로 냉각했다. 표제 생성물의 이 DCM 용액을 다음 절차에서 즉시 사용했다.
파트 B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 4R/S)-4-(4-(벤질옥시)벤조일)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 원위치 제조
Figure pct00108
불활성 질소 분위기 하에서 반응기에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카르복실레이트 (132 g) 및 무수 THF (13V)를 투입하고 용액을 -70 ℃로 냉각시켰다. LiHMDS - THF (1M, 1.1 eq) 의 용액을 35 - 40 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 -70 ℃에서 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 이 용액을 25 - 30 분에 걸쳐 4-(벤질옥시)벤조일 클로라이드 - DCM 용액에 캐뉼러 삽입했다. 0 - 5 ℃에서 반응의 진행을 완료에 대해 HPLC에 의해 모니터링했다 (약 100 분). 20% 염수 용액 (10V) 및 EtOAc (10V)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 10 분 동안 교반했다. 층을 분리하고, 층을 EtOAc (4.5V)로 역추출했다. 조합된 유기층을 거의 건조될 때까지 약 40 ℃에서 회전 증발에 의해 진공에서 농축시켰다. 아세톤 (6.8V)을 투입하고 균일한 슬러리가 관찰될 때까지 혼합물을 진공 없이 회전 증발기에서 교반했다. 현탁액을 거의 건조될 때까지 약 40 ℃에서 회전 증발에 의해 진공에서 농축시키고, 아세톤 (5.1V)을 잔류물에 첨가했다. 균일한 슬러리가 관찰될 때까지 혼합물을 진공 없이 약 33 ℃에서 회전 증발기에서 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 새로운 아세톤 (1.3V)으로 세척하고 폐기했다. 표제 생성물을 포함하는 아세톤 여과액을 다음 절차에서 즉시 사용했다.
이 제조를 반복했다 (124 g의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카르복실레이트).
파트 C: (2S, 4R/S)-4-(4-(벤질옥시)벤조일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct00109
파트 B의 이중 실행으로부터의 아세톤 여과액을 반응기에 투입했고, 유리제품을 아세톤 (477 g (이론)의 에스테르에 기초하여 0.2V)으로 반응기에 전방으로 헹구었다. 6M aq HCl (6.8V)을 투입하고 반응물을 약 1 시간 동안 50 - 55 ℃에서 가열하고; 전환의 진행을 HPLC로 모니터링했다. 혼합물을 약 2.5 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고 약 18 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 1:1 (v/v) 아세톤 - 물 (1.9V)로 두 번 세척하고 질소의 흐름 하에 일정한 중량으로 건조시켜 233 g (59%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 2: ( S )-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00110
(2S, 4R/S)-4-(4-(벤질옥시)벤조일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (116.1 g)을 6M HCl (20V)에 현탁시키고, 딘-스타크 트랩에서 증류액을 수집하며 혼합물을 환류 하에 약 2 시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 완료에 대해 모니터링했다. 용액을 50 ℃로 냉각하고, 폴리시 여과하고 진공에서 55 - 60 ℃에서 진한 슬러리로 (유입 산의 1.5X 질량의 순 중량까지) 농축시켰다. 아세톤 (10V)을 투입하고, 현탁액을 유입 산의 2X 질량의 순 중량으로 진공에서 농축시켰다. 아세톤 (20V)을 투입하고 현탁액을 주위 온도에서 약 18 시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 아세톤 (2V)으로 두 번 세척하고 질소의 흐름 하에 일정한 중량으로 건조시켜 71 g (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
116.5 g 규모에서 두 번째 실행이 63.6 g (85%)의 표제 화합물을 백색 고체로 제공했다.
실시예 3: 메틸 ( S )-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00111
반응기에 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실산 하이드로클로라이드 (133.7 g) 및 메탄올 (15V)를 투입했다. 생성된 용액에 진한 HCl (0.2V)을 첨가하고 용액을 약 18 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 완료에 대해 모니터링했다. 용액을 주위 온도로 냉각하고 거의 건조될 때까지 45 ℃에서 진공에서 농축시켰다. 아세톤 (9.7V)을 투입하고, 혼합물을 거의 건조될 때까지 진공에서 농축시켰다. 아세톤 (15V)을 투입하고 혼합물을 주위 온도에서 약 3 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 아세톤 (2V)으로 두 번 세척하고 질소의 흐름 하에 일정한 중량으로 건조시켜 132.6 g (94%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 4: 1-( tert -부틸) 2-메틸 (2 S , 5 R )-5-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00112
수소화 용기에 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (66.9 g), 20% Pd(OH)2/C (4 wt%) 및 MeOH (14.9V)를 투입했다. 트리에틸아민 (1.0 eq)을 5 - 10 분에 걸쳐 잘 교반하며 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가 5 분 동안 주위 온도에서 교반했다. MeOH (3V) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.0 eq)의 용액을 첨가하고 용기를 추가 MeOH (2.1V)가 있는 수소화 용기로 전방으로 헹구었다. 혼합물을 1 atm 수소 기체 압력 하에 약 4.5 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링했다. 촉매를 Celite 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 반응기 및 사용한 필터 케이크를 MeOH (3V)로 세 번 세척했다. 여과액을 거의 건조될 때까지 진공에서 농축시켰다.
64.8 g의 메틸 (S)-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 사용하여 두 번째 반응을 수행했다.
두 실행으로부터의 MeOH 여과액을 조합하고 생성된 용액을 42 ℃에서 진공에서 진한 페이스트로 농축시켰다. 새로운 MeOH (4V)를 투입하고 혼합물을 주위 온도에서 약 30 분 동안 교반했다. 물 (1V)을 약 15 분에 걸쳐 투입하고, 혼합물을 주위 온도에서 약 18 시간 동안 숙성시키고, 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 3.5 시간 동안 숙성시키고 여과했다. 필터 케이크를 차가운 1:3 (v/v) MeOH - 물 (1V)로 세 번 세척하고 질소 흐름 하에 일정한 중량으로 건조시켜 134.1 g (81%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 5: (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산의 제조
절차 A
Figure pct00113
질소 플러싱된 반응기에 1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-플루오로벤젠 (240 g) 및 무수 THF (4V)를 투입했다. 생성된 용액을 -5 ℃로 냉각시키고 온도를 0 ℃를 아래로 제어하면서 시판 i-PrMgCl - LiCl / THF 용액 (1.2 eq; Sigma Aldrich)을 약 45 분에 걸쳐 첨가했다. 반응기의 내용물을 약 3 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고 질소의 불활성 분위기 하에 밤새 교반했다. 반응기의 내용물을 - 5 ℃로 냉각시키고 0 ℃ 아래로 온도를 제어하면서 약 30 분에 걸쳐 B(OMe)3 (2 eq)를 첨가했다. 반응기의 내용물을 약 90 분에 걸쳐 주위 온도로 가온하고, 약 2 시간 동안 숙성시키고 -5 ℃의 온도로 재냉각시켰다. 5 ℃ 이하의 온도로 조절하면서 1M HCl 용액 (4V)을 첨가했다. 첨가 후, 물 (6V)을 첨가하고 층을 분리했다. 층을 EtOAc (4V)로 역추출하고 조합된 유기층을 염수 (10V)로 세척하고 진공에서 건조 농축시켰다. 헵탄 (5V)을 첨가하고 혼합물을 약 1 시간 동안 65 ℃으로 가열하교 유지했다. 플라스크의 내용물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 헵탄 (2V)으로 세척하고 주위 온도에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 118 g (56%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
동일한 규모로 두 번째 실험을 수행하여 111 g (53%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
절차 B
Figure pct00114
질소 플러싱된 반응기에 마그네슘 터닝 (2.5 eq) 및 상용 LiCl / THF 용액 (1.25 eq, Sigma Aldrich)을 투입했다. 시판 DIBAL-H / THF 용액 (0.01 eq)을 첨가한 후, 질소의 불활성 분위기 하에서 반응기의 내용물을 약 15 분 동안 주위 온도에서 교반했다. 무수 THF (2V) 중의 1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-플루오로벤젠 (44 g)의 용액을 적가하고, 반응기의 내용물을 약 24 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응기의 내용물을 - 5 ℃로 냉각시키고 0 ℃ 아래로 온도를 제어하면서 B(OMe)3 (2 eq)를 첨가했다. 반응기의 내용물을 약 1 시간 동안 0 ℃에서 숙성시키고 0.1M HCl 용액 (10V)을 첨가했다. 혼합물을 약 5 분 동안 교반하고, 이소프로판올 (2V)을 첨가하고 혼합물을 약 15 분 동안 0 ℃에서 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2V)로 세척하고 40 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 24.2 g (62%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 6: (S)-3-(3-( tert -부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산의 제조
Figure pct00115
반응기에 Boc-Glu (250 g), 파라포름알데하이드 (0.5 wt%), p-TsOH (10 mol%), 톨루엔 (10V) 및 DMSO (1V)를 투입했다. 반응물을 환류 가열하고 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 그 후, 딘-스타크 트랩에서 증류물을 수집하며 약 3 시간 동안 환류에서 반응을 계속했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5V) 및 MTBE (10V)를 투입했다. 상을 분리하고 유기층을 염수 (8V)로 두 번 세척했다. 유기층을 진공에서 최소 부피로 농축시켰다. 생성된 잔류물에 1:1 (v/v) MTBE-헵탄 (5V) 및 생성물 시드 (1 g)를 투입했다. 혼합물을 약 1 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 빙냉 1:1 (v/v) MTBE - 헵탄 (0.5V)으로 세척했다. 여과액을 진공에서 최소 부피로 농축시켰다. 생성된 잔류물에 1:1 (v/v) MTBE-헵탄 (2.5V)을 투입했다. 혼합물을 약 1 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하고 빙냉 1:1 (v/v) MTBE - 헵탄 (0.5V)으로 세척했다. 두 여과로부터의 고체를 조합하고 일정 중량으로 건조시켜 143 g (54%)의 표제 생성물을 수득했다.
동일한 규모로 두 번째 실험을 수행하여 139 g (53%)의 표제 생성물을 수득했다.
실시예 7: ( S )-4-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 피발산 무수물의 제조
Figure pct00116
반응기에 Boc-Glu-OMe (2 g) 및 THF (10V)를 투입했다. 약 0 ℃로 냉각시킨 후, TEA (1.1 eq)를 투입한 다음, 피발로일 클로라이드 (1.1 eq)를 적가했다. 반응물을 약 2 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜 2.57 g (97%)의 표제 화합물을 투명한 오일로 수득했고 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
실시예 8: ( S )-3-(3-( tert -부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 피발산 무수물의 제조
Figure pct00117
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (10.2 g) 및 THF (10V)를 투입했다. 약 0 ℃로 냉각시킨 후, TEA (1.1 eq)를 투입한 다음, 피발로일 클로라이드 (1.1 eq)를 적가했다. 반응물을 약 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음 약 -10 ℃로 냉각시키고 약 30 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄 (40 mL)으로 두 번 트리터레이션(trituration)했다. 헵탄 층을 조합하고 진공에서 농축시켜 7.91 g (59%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 9: 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트의 제조
Figure pct00118
절차 A
반응기에 Boc-Glu-OMe (0.5 g) 및 DCM (10V)을 투입했다. 약 0 ℃로 냉각시킨 후, 디-(2-피리딜)카르보네이트 (1.1 eq) 및 4-DMAP (0.05 eq)를 첨가하고, 반응물을 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 빙냉 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 건조 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 473 mg (73%)의 표제 화합물을 수득했다.
절차 B
반응기에 Boc-Glu-OMe (3.0 g) 및 DCM (10V)을 투입했다. 약 0 ℃로 냉각시킨 후, 디-(2-피리딜)카르보네이트 (1.1 eq) 및 4-DMAP (0.05 eq)를 첨가하고, 반응물을 약 1 시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 빙냉 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 건조 농축시켜 3.5 g (90%)의 표제 화합물을 오일로 수득했고 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
절차 C
Figure pct00119
반응기에 Boc-Glu-OMe (32 g) 및 DCM (10V)을 투입했다. 2-피리돈 (1.2 eq), EDCI (1.1 eq) 및 4-DMAP (0.1 eq)를 첨가한 후, 반응물을 약 4 시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 물 (10V)로 퀀칭하고, 층을 분리하고, 유기층을 빙냉 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 진공에서 건조 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 27 g (77%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다.
실시예 10: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트의 제조
Figure pct00120
절차 A
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (3.47 g (실시예 9, 절차 B)), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (3 mol%), PPh3 (9 mol%) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응물을 50 ℃로 가열하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 16 시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.34 g (35%)의 표제 화합물을 수득했다.
절차 B
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (16.5 g (실시예 9, 절차 C)), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응물을 50 ℃로 가열하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 16 시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기층을 진공에서 건조 농축시키고 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 12.6 g (69%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 11: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트의 제조
Figure pct00121
절차 A
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (100 mg (크로마토그래피되지 않음)), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (3 mol%), 트리페닐포스핀 (9 mol%), KHCO3 (2.5 eq) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응을 50 ℃에서 8 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 3.1 %면적 (HPLC; 218 nm)의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 B
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (100 mg (크로마토그래피되지 않음)), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (3 mol%), 트리페닐포스핀 (9 mol%), KH2PO4 (2.5 eq) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응을 50 ℃에서 8 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 16.0 %면적 (HPLC; 218 nm)의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 C
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (100 mg (크로마토그래피되지 않음)), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (3 mol%), 트리페닐포스핀 (9 mol%), NH4HCO3 (2.5 eq) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응을 50 ℃에서 8 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 1.7 %면적 (HPLC; 218 nm)의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 D
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (100 mg (크로마토그래피되지 않음)), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (3 mol%), 트리페닐포스핀 (9 mol%), KOAc (2.5 eq) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응을 50 ℃에서 8 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 1.4 %면적 (HPLC; 218 nm)의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 12: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트의 제조
Figure pct00122
절차 A
반응기에 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 피발산 무수물 (100 mg), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%) 및 THF (40V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq; 내부 표준)을 투입하고, 용액을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 31% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 B
반응기에 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 피발산 무수물 (100 mg), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), (p-MeOPh)3P (15 mol%) 및 THF (40V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq; 내부 표준)을 투입하고, 용액을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 30% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 C
반응기에 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 피발산 무수물 (100 mg), 4-BnOPhB(OH)2 (2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), (사이클로헥실)3P (15 mol%) 및 THF (40V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq; 내부 표준)을 투입하고, 용액을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 21% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 13: tert -부틸 ( S )-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00123
절차 A
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 피발산 무수물 (100 mg), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), K2CO3 (2 eq) 및 THF (40V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq; 내부 표준)을 투입하고, 용액을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 6% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 B
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 피발산 무수물 (100 mg), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 물 (2 eq) 및 THF (40V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq; 내부 표준)을 투입하고, 용액을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 7% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
실시예 14: tert -부틸 ( S )-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00124
절차 A
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (0.6 g), Pd(OAc)2 (3 mol%), dppf (4 mol%) 및 THF (4V)를 투입했다. THF (2V) 중의 4-BnOPhB(OH)2 (1.2 eq)의 용액을 투입한 후, 피발산 무수물 (1.5 eq) 및 물 (2.5 eq)을 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 16 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 128 mg (13%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
절차 B
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (1.0 g), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (10 mol%), 4-BnOPhB(OH)2 (1.2 eq), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (2V)를 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 퀀칭했다. 반응물을 EtOAc (10V)로 두 번 추출하고 조합된 유기층을 Celite® / 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 사용한 패드를 EtOAc로 세척하고 여과액을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.13 g (69%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 15: tert -부틸 ( S )-4-(3-(4-하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00125
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (1.0 g), (4-하이드록시페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (3V)를 투입했다. 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응물을 가열하고 60 ℃에서 24 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc (20V) 및 포화 NaHCO3 용액 (10V)을 첨가했다. 층을 분리하고 유기층을 염수 (10V)로 세척했다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 334 mg (26%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 16: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00126
절차 A
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1 g) 및 MeOH (5V)를 투입했다. MsOH (5V)를 투입한 후, 반응물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고 유기층을 진공에서 건조 농축시켜 680 mg (93%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
절차 B
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (600 mg), THF (10V) 및 MeOH (5V)를 투입하고 용액을 약 0 ℃로 냉각시켰다. 진한 H2SO4 (5V)를 투입한 후, 반응물을 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고 유기층을 진공에서 건조 농축시켰다. 생성된 잔류물을 40 ℃에서 1:2 (v/v) IPA - 물 (10V)에 용해시키고, 용액을 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공에서 40 ℃에서 건조시켜 287 mg (66%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 17: 메틸 ( S )-5-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00127
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-하이드록시페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (200 mg) 및 THF (10V)를 투입했다. 진한 H2SO4 (5V)를 투입한 후, 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc (50V)로 두 번 추출하고 조합된 유기층을 진공에서 건조 농축시켜 119 mg (91%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 18: ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00128
반응기에 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (100 mg), THF (1V) 및 NH4OH (4V)를 투입하고 반응물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 건조 농축시키고, 물 (10V) 및 EtOAc (20V)를 잔류물에 첨가했다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 89 mg (94%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다.
실시예 19: tert -부틸 ( S )-(1-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00129
절차 A
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (200 mg), THF (1V) 및 NH4OH (4V)를 투입하고 반응물을 주위 온도에서 36 시간 동안 교반했다. 반응물을 1M HCl로 약 pH 3으로 중화시키고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 139 mg (72%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다.
절차 B
바이알 반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (200 mg), THF (1V) 및 NH4OH (4V)를 투입하고 반응물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 추가 NH4OH (2V)를 첨가하고 반응물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 1M HCl로 약 pH 3으로 중화시키고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 157 mg (81%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다.
절차 C
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2 g), THF (1V) 및 NH4OH (4V)를 투입하고 반응물을 주위 온도에서 36 시간 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 건조 농축시키고, 잔류물을 MTBE (7.5V)와 함께 약 15 분 동안 교반했다. 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 1.86 g (96%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득했다.
실시예 20: ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00130
절차 A
반응기에 tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg), THF (1V) 및 MsOH (4V)를 투입하고 반응물을 주위 온도에서 36 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3로 약 pH 8로 중화시키고 EtOAc (20V)로 추출했다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 39 mg (55%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다.
절차 B
반응기에 tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (1.0 g) 및 THF (10V)를 투입했다. 약 0 ℃로 냉각시킨 후, 진한 HCl (20V)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3로 약 pH 8로 중화시키고 THF를 진공에서 증류에 의해 제거했다. 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 579 mg (81%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다.
실시예 21: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00131
파트 A: tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 원위치 제조
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (5 g), 4-BnOPhB(OH)2 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (2V)를 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 가열하고 24 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 표제 화합물의 THF 용액을 수득했다.
파트 B: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
파트 A로부터의 THF 용액에 MeOH (2V) 및 MsOH (2V)를 투입하고 반응물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 퀀칭하고 EtOAc (10V)로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 Celite® / 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 사용한 패드를 EtOAc로 세척하고 여과액을 진공에서 건조 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.74 g (63%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 22: tert -부틸 ( S )-(1-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00132
파트 A: tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 원위치 제조
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (5 g), 4-BnOPhB(OH)2 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (10V)를 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 가열하고 24 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 표제 화합물의 THF 용액을 수득했다.
파트 B: tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 제조
파트 A로부터의 THF 용액에 NH4OH 용액 (10V)을 투입하고, 반응물을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 가열하고 3 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc (20V) 및 물 (10V)을 투입했다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척했다. 유기층을 Celite® / 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 사용한 패드를 EtOAc (10V)로 세척하고 여과액을 건조시키고, 여과하고 진공에서 건조 농축시켰다. 생성된 잔류물에 MTBE (30V)를 첨가하고, 혼합물을 약 15 분 동안 가열하고 환류에서 유지하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 빙냉 MTBE (4V)로 두 번 세척했다. 생성된 고체를 헵탄 (20V)에서 슬러리화하고 혼합물을 환류 가열하고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 슬러리를 0 - 5 ℃로 추가로 냉각시키고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄 (4V)으로 두 번 세척하고 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 5.43 g (68%)의 표제 화합물을 회색 고체로 수득했다.
실시예 23: ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00133
파트 A: tert-부틸 (S)-4-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 원위치 제조
불활성 질소 분위기 하에서 질소 플러싱된 1 L 반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (25 g), (4-(벤질옥시)페닐)보론산 (1.3 eq), PPh3 (15 mol%), Pd(OAc)2 (5 mol%), 물 (2.5 eq) 및 THF (6V)를 투입했다. 주위 온도에서 약 5 분 동안 교반한 후, 피발산 무수물 (1.5 eq) 및 물 (2.5 eq)을 투입하고, 추가로 5 분 교반한 후, 혼합물을 약 5 분 동안 질소로 스파징했다. 혼합물을 약 1 시간 동안 숙성시키고, 약 1 시간에 걸쳐 58 - 60 ℃(반응 온도)로 가열하고 약 24 시간 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응 혼합물을 질소의 불활성 분위기 하에 실온으로 냉각시켜 표제 화합물의 THF 용액을 수득했다.
파트 B: tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-(벤질옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 원위치 제조
파트 A로부터의 THF 용액을 약 0 ℃로 냉각시켰다. <5 ℃의 반응 온도를 유지하면서 28 wt% NH4OH 용액 (10V)을 잘 교반하며 첨가했다. 생성된 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고 추가 48 시간 동안 숙성시키고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 혼합물을 20 - 25 ℃에서 약 3 시간 동안 진공에서 농축시킨 다음 질소로 약 2 시간 동안 스파징하여 표제 화합물의 용액을 수득했다.
파트 C: (S)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
파트 B로부터의 용액에 THF (14V)를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 숙성시키고, 3 L 반응기로 옮기고 약 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시켰다. <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 37 wt% HCl (10V)을 잘 교반하며 첨가했다. 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고 약 2.5 시간 동안 숙성시키고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응기의 내용물을 약 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고 물 (14V) 및 EtOAc (20V)를 투입했다. 약 5 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고 층을 EtOAc (20V)로 역추출했다. 층을 약 1 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고, pH를 10M aq NaOH 용액의 첨가에 의해 ~8로 조정했다. EtOAc (20V)를 투입하고 약 30 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고 층을 EtOAc (10V)로 역추출했다. 약 15 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고 모든 EtOAc 층을 조합하고 aq NaOH (pH 10; 10V)로 약 1 시간 동안 처리했다. 층을 분리하고, 유기층을 실리카 겔 및 Celite®의 패드에 통과시키고 사용한 패드를 EtOAc (4V)로 세척했다. 여과액을 최소 부피까지 50 ℃에서 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 MTBE (5V)로부터 두 번 재농축시켰다. MTBE (10V)를 투입하고, 혼합물을 환류 가열하고, 약 1 시간 동안 숙성시키고, 약 2 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고 추가 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 빙냉 MTBE (2V)로 세척하고 주위 온도에서 밤새 진공에서 건조시켰다. MTBE (9V) 및 IPA (1V)를 투입한 후 고체를 약 18 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고, 여과하고 빙냉 MTBE (2V)로 세척했다. 고체를 진공에서 밤새 건조시켜 11.8 g (42%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 24: tert -부틸 (2 S ,5 R )-2-카르바모일-5-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00134
절차 A
불활성 질소 분위기 하에서 반응기에 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드 (300 mg), MeOH (10V), THF (10V), 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.98 eq) 및 20 wt% Pd(OH)2/C (10 wt%)를 투입했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 atm 수소 기체 압력 하에 교반하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 8 시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 240 mg (77%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득했다.
절차 B
반응기에 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드 (11.5 g), MeOH (4.8V) 및 THF (10V)를 투입했다. 불활성 질소 분위기 하에서 MeOH (4.8V) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (0.98 eq)의 용액에 이어서 20 wt% Pd(OH)2/C (10 wt%)를 투입했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 atm 수소 기체 압력 하에 교반하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 48 시간 후, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 사용한 패드를 1:1 (v/v) THF-MeOH (4.8V)로 세척하고, 수집되는 증류물이 관찰되지 않을 때까지 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 IPA (26V)로부터 삼중으로 40 ℃에서 진공에서 재농축시켰다. IPA (4.8V)를 투입한 후 생성된 잔류물을 진공에서 두 번 재농축시켰다. 잔류물에 IPA (6.1V)를 투입하고 혼합물을 약 1 시간 동안 주위 온도에서 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공에서 일정 중량으로 건조시켰다. 고체를 70 ℃에서 6:1 (v/v) IPA-물 (6.1V)에 용해시키고, 용액을 약 2 시간 동안 숙성시키고, 약 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 약 1 시간에 걸쳐 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 3 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 빙냉 IPA (2V)로 세척하고 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 4.74 g (43%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 25: tert -부틸 (2 S ,5 R )-2-카르바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00135
불활성 질소 분위기 하에서 반응기에 tert-부틸 (2S,5R)-2-카르바모일-5-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g), 포름아미드 (2.6V), DMF (3V) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (1.1 eq)를 투입했다. 혼합물을 15 - 20 ℃로 냉각시키고 새로 적정된 25 wt% NaOMe - MeOH 용액 (1.05 eq)을 약 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 25 wt% NaOMe - MeOH 용액 (0.05 eq)을 추가로 투입하고 약 100 분 동안 숙성시킨 후, 반응물을 빙초산 (1.15 eq) 및 물 (1V) 첨가에 의해 퀀칭했다. 혼합물을 약 60 ℃로 가열하고, 물 (3V)을 약 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 혼합물을 약 40 분에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨 다음, 0 - 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2V)로 두 번 세척하고 80 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 3.11 g (92%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 26: 메틸 ( S )-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-5-옥소펜타노에이트의 제조
Figure pct00136
반응기에 1-메틸 5-(피리딘-2-일) (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (1.0 g (실시예 9, 절차 C)), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%) 및 1,4-디옥산 (2V)을 투입했다. 반응물을 50 ℃로 가열하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 16 시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척했다. 유기층을 진공에서 건조 농축시키고 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 847 mg (74%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 27: tert -부틸 ( S )-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00137
절차 A
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 피발산 무수물 (900 mg), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%) 및 THF (40V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 461 mg (40%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
절차 B
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 피발산 무수물 (1.52 g), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%) 및 THF (20V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.52 g (77%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 28: tert -부틸 ( S )-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00138
절차 A
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (100 mg), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq) 및 THF (10V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq, 내부 표준)을 첨가하고 반응물을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 55% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
실험의 반복은 44% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타난 (내부 표준 NMR 분석) 잔류물을 제공했다.
절차 B
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (100 mg), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (10V)를 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 유지한 다음 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 1,3,5-트리메톡시벤젠 (1 eq, 내부 표준)을 첨가하고 반응물을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 분석했고 (NMR) 74% 수율의 표제 화합물을 포함하는 것으로 나타났다.
절차 C
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (5 g), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (10V)를 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 유지한 다음 60 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 반응물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 퀀칭했다. 반응물을 EtOAc (10V)로 두 번 추출하고, 조합된 유기층을 Celite® / 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 사용한 패드를 EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공에서 건조 농축시키고 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.83 g (80%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 29: tert -부틸 ( S )-(1-아미노-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00139
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (100 mg), THF (10V) 및 NH4OH 용액 (10V)을 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 가열하고 3 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 단리했다. 여과액을 절반 부피로 농축시키고 고체를 여과에 의해 단리했다. 조합된 고체를 40 ℃에서 진공에서 일정 중량으로 건조시키고 85 mg (88%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 30: 메틸 ( S )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00140
파트 A: tert-부틸 (S)-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 원위치 제조
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 피발산 무수물 (3.34 g), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%) 및 THF (20V)를 투입했다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 유지하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 표제 화합물을 포함하는 THF 용액을 수득했다.
파트 B: 메틸 (S)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트의 제조
파트 A로부터의 THF 용액에 MeOH (1V) 및 MsOH (1V)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 약 6 시간 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 추가의 MeOH (1V) 및 MsOH (1V)를 투입하고, 반응물을 주위 온도에서 약 8 시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 약 pH 8로 중화시켰다. 반응물을 EtOAc (10V)로 추출하고, 유기층을 진공에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.92 g (68%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 31: tert -부틸 ( S )-(1-아미노-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00141
파트 A: tert-부틸 (S)-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 원위치 제조
반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (5 g), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.2 eq), Pd(OAc)2 (5 mol%), PPh3 (15 mol%), 피발산 무수물 (1.5 eq), 물 (2.5 eq) 및 THF (3V)를 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 가열하고 24 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 표제 화합물의 THF 용액을 수득했다.
파트 B: tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 제조
파트 A로부터의 THF 용액에 NH4OH 용액 (5V)을 잘 교반하며 투입하고 반응물을 추가 36 시간 동안 주위 온도에서 숙성시켰다. EtOAc (20V) 및 물 (10V)의 첨가 후, 층을 분할하고, 유기층을 Celite® 패드/ 실리카 겔을 통해 여과하고, 사용한 패드를 EtOAc (20V)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물에 MTBE (30V)를 첨가하고 혼합물을 환류 가열하고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 0 - 5 ℃로 추가로 냉각시키고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고 빙냉 MTBE (4V)로 두 번 세척했다. 생성된 고체를 헵탄 (20V)에서 슬러리화하고 혼합물을 환류 가열하고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 슬러리를 0 - 5 ℃로 추가로 냉각시키고 약 15 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄 (4V)으로 두 번 세척하고 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 5.88 g (83%)의 표제 화합물을 회색 고체로 수득했다.
실시예 32: ( S )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00142
반응기에 tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (1.0 g) 및 THF (10V)를 투입했다. 용액을 약 0 ℃로 냉각시킨 후, 진한 HCl (5V)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고 90 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 퀀칭하고, IPA (4V)를 슬러리에 투입하고 교반을 약 30 분 동안 계속했다. 고체를 여과하고, 물 (2V)로 세척하고 진공에서 40 ℃에서 일정 중량으로 건조시켜 586 mg (81%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 33: ( S )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00143
파트 A: tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 원위치 제조
반응기에 tert-부틸 (S)-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (100 mg), THF (10V) 및 NH4OH 용액 (10V)을 투입했다. 반응물을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반한 다음 60 ℃로 가열하고 3 시간 동안 유지했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시켜 표제 화합물의 THF 용액을 수득했다.
파트 B: (S)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
파트 A로부터의 용액에 THF (10V) 및 진한 HCl (10V)을 투입하고, 반응물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 퀀칭한 다음 진공에서 40 ℃에서 절반 부피로 농축시켰다. 반응물을 EtOAc (10V)로 세 번 추출하고 조합된 유기층을 건조 농축시켰다. 생성된 잔류물을 약 15 분 동안 MTBE (5V)와 함께 교반하고, 고체를 여과하고 빙냉 MTBE (5V)로 세척했다. 고체를 진공에서 일정 중량으로 건조시키고 575 mg (82%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 34: ( S )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00144
파트 A: tert-부틸 (S)-4-(3-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로필)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 원위치 제조
불활성 질소 분위기 하에서 질소 플러싱된 5 L 반응기에 (S)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산 (225 g), (4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)보론산 (1.3 eq), PPh3 (15 mol%), Pd(OAc)2 (5 mol%) 및 THF (10V)를 투입했다. 주위 온도에서 약 5 분 동안 교반한 후, 피발산 무수물 (1.5 eq) 및 물 (2.5 eq)을 투입하고, 추가로 5 분 교반한 후, 혼합물을 약 15 분 동안 질소로 스파징했다. 혼합물을 약 1 시간 동안 숙성시키고, 약 1 시간에 걸쳐 58 - 60 ℃(반응 온도)로 가열하고 약 24 시간 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 반응 혼합물을 질소의 불활성 분위기 하에 실온으로 냉각시켜 표제 화합물의 THF 용액을 수득했다.
파트 B: tert-부틸 (S)-(1-아미노-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트의 원위치 제조
파트 A로부터의 THF 용액을 12 L 반응기로 옮기고 약 0 ℃로 냉각시켰다. <5 ℃의 반응 온도를 유지하면서 28 wt% NH4OH 용액 (10.2V)을 잘 교반하며 첨가했다. 생성된 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고 추가 48 시간 동안 숙성시키고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 혼합물을 20 - 25 ℃에서 약 3 시간 동안 진공에서 농축시킨 다음 질소로 약 4 시간 동안 스파징하여 표제 화합물의 용액을 수득했다.
파트 C: (S)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드의 제조
파트 B로부터의 용액에 THF (15.6V)를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 숙성시킨 다음 약 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시켰다. <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 37 wt% HCl (10V)을 잘 교반하며 첨가했다. 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고 약 2.5 시간 동안 숙성시키고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 용액을 동시의 워크업을 위해 둘의 동일한 부분으로 나누었다.
각 부분을 약 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고 물 (30.2V) 및 EtOAc (20V)를 투입했다. 약 15 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고 층을 EtOAc (20V)로 역추출했다. 각 실행으로부터의 층을 약 1 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 개별적으로 냉각시키고, pH를 10M aq NaOH 용액의 첨가에 의해 ~8로 조정했다. EtOAc (20V)을 각 부분에 투입한 후, 혼합물을 약 30 분 동안 교반하고, 층을 분리하고 층을 EtOAc (9.8V)로 역추출했다. 약 15 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고 모든 EtOAc 층을 조합하고 aq NaOH (pH 10, 10V)로 약 1 시간 동안 처리했다. 층을 분리하고, 유기층을 실리카 겔 및 Celite®의 패드에 통과시키고 사용한 패드를 EtOAc (4.4V)로 세척했다. 여과액을 최소 부피까지 50 ℃에서 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 MTBE (4.9V)로부터 두 번 재농축시켰다. MTBE (9.8V)를 투입하고, 혼합물을 환류 가열하고, 약 1 시간 동안 숙성시키고, 약 2 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고 추가 2 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 빙냉 MTBE (2V)로 세척하고 주위 온도에서 밤새 진공에서 건조시켰다. MTBE (8.9V) 및 IPA (1V)를 투입한 후 고체를 약 18 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 약 0 ℃로 냉각시키고, 여과하고 빙냉 MTBE (2V)로 세척했다. 고체를 진공에서 밤새 건조시켜 62.8 g (23%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득했다.
실시예 35: 메틸 (2 S ,5 R )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00145
불활성 질소 분위기 하에서 반응기에 메틸 (S)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트 (100 mg), EtOAc (10V) 및 PtO2 (10 wt%)를 투입했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 atm 수소 기체 압력 하에 교반하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 6 시간 후, 혼합물을 여과하고, 사용한 패드를 EtOAc (5V)로 두 번 세척하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 87 mg (86%)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 36: (2 S ,5 R )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (1:1)의 제조
Figure pct00146
불활성 질소 분위기 하에서 반응기에 (S)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카르복스아미드 (62 g), MeOH (10V), 37 wt% HCl (1 eq) 및 PtO2 (9.7 wt%)를 투입했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 atm 수소 기체 압력 하에 교반하고; 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링했다 (HPLC). 약 30 시간 후, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 사용한 패드를 MeOH (6.5V)로 세척하고, 증류물 수집이 상당히 느려질 때까지 여과액을 35 ℃에서 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 IPA (4.8V)로부터 삼중으로 40 ℃에서 진공에서 재농축시켰다. 생성된 잔류물에 IPA (5.8V) 및 물 (1V)을 투입했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 약 1 시간 숙성시키고, 약 2 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 3 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켜 32.2 g (46%)의 생성물을 수득했다. 고체 (31.5 g)를 MeOH (10.2V)에 용해시키고, 탈색 목탄 (10 wt%)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 약 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 사용한 패드를 MeOH (4.1V)로 세척했다. 여과액을 진공에서 건조 농축시켜 22.4 g (71% 회수율)의 생성물을 수득했다. 고체를 70 ℃에서 6:1 (v/v) IPA - 물 (6.9V)에 용해시키고, 용액을 약 1 시간 동안 숙성시키고, 약 2 시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 0 - 5 ℃로 냉각시키고 약 3 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 빙냉 6:1 (v/v) IPA-물 (1V)로 세척하고 진공에서 일정 중량으로 건조시켜 10.23 g (46% 회수율)의 표제 화합물을 수득했다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 참조로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타내는 것과 같이 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
균등물
본 발명의 특정 구체예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형이 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다. 발명의 전체 범위는 균등물의 완전한 범위와 함께 청구범위 및 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (50)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00147
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴 아미드)의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00148
    ,
    여기서:
    L1은 이탈기이고;
    R1은 산소-보호기이고;
    R2는 공명-수용 질소-보호기이고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 카르복실-활성화 화합물, 예컨대 옥살릴 클로라이드와 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00149
    .
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00150
    .
  4. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00151
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00152
    ,
    여기서:
    R1은 산소-보호기이고;
    R2는 공명-수용 질소-보호기이고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하는 단계는 화학식 (V)의 화합물을 산, 예컨대 염산과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 산과 반응시켜, 화합물 (1), 또는 이의 염을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00153
    .
  7. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00154
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (VI)의 화합물을 산, 예컨대 염산과 반응시켜, 화합물 (1), 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00155
    ,
    여기서 R1은 산소-보호기이다.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 화합물 (1), 또는 이의 염을 메탄올과 반응시켜, 화합물 (2), 또는 이의 염을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00156
    .
  9. 제8항에 있어서, 산, 예컨대 염산의 존재에서 화합물 (1), 또는 이의 염을 메탄올과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 촉매, 예컨대 Pd(OH)2/C의 존재에서 화합물 (2), 이의 염을 수소 기체 및 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물, 예컨대 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시켜, 화학식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00157
    ,
    여기서 R4는 공명-수용 질소-보호기이다.
  11. 제10항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    화학식 (II)의 화합물을 카르복실-활성화 화합물과 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00158
    ;
    염기의 존재에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (V)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00159
    ;
    화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (VI)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00160
    ;
    화학식 (IV)의 화합물을 산과 반응시켜, 화합물 (1), 또는 이의 염을 생성하는 단계:
    Figure pct00161
    ;
    화합물 (1)을 메탄올과 반응시켜, 화합물 (2), 또는 이의 염을 생성하는 단계:
    Figure pct00162
    ; 및
    화합물 (2), 또는 이의 염을, 촉매의 존재에서 수소 기체 및 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (VII)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00163
    .
  12. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00164
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (X)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00165
    ,
    여기서:
    L2는 하이드록실 또는 이탈기이고;
    R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고;
    R6은 공명-수용 질소-보호기이다.
  13. 제12항에 있어서, 팔라듐 커플링제의 존재에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물을 산과 반응시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00166
    .
  15. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00167
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (X)의 화합물을 산, 예컨대 메탄설폰산 및/또는 황산과 반응시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00168
    ,
    여기서:
    R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고;
    R6은 공명-수용 질소-보호기이다.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00169
    .
  17. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00170
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00171
    ,
    여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다.
  18. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00172
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00173
    ,
    여기서:
    L3은 이탈기이고;
    R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고;
    R6은 공명-수용 질소-보호기이고;
    R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  19. 제18항에 있어서, 팔라듐 커플링제의 존재에서 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00174
    .
  21. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00175
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00176
    ,
    여기서:
    R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고;
    R6은 공명-수용 질소-보호기이고;
    R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐이다.
  22. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00177
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (X)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00178
    ,
    여기서:
    R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고;
    R6은 공명-수용 질소-보호기이다.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00179
    .
  24. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00180
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00181
    ,
    여기서:
    R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이고;
    R6은 공명-수용 질소-보호기이다.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00182
    .
  26. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00183
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 촉매, 예컨대 PtO2의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00184
    ,
    여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 촉매, 예컨대 PtO2 및 용매, 예컨대 메탄올의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XIV)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XV)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00185
    .
  29. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 2-플루오로벤질 또는 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 아세틸, 및 규소 포함 보호기로부터 선택된 산소-보호기인 방법.
  30. 제29항에 있어서, R5는 2-플루오로벤질인 방법.
  31. 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00186
    .
  32. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00187
    (I),
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 제조 방법으로서, 촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00188
    ,
    여기서 R5는 2-플루오로벤질 또는 산소-보호기이다.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 촉매, 예컨대 Pd(OH)2/C, 바람직하게는 20 wt% Pd(OH)2/C 및 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸, 아세틸, 및 규소 포함 보호기로부터 선택된 산소-보호기인 방법.
  35. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 벤질인 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00189
    ,
    여기서 R7은 공명-수용 질소-보호기이다.
  37. 제36항에 있어서, 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올의 존재에서 화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물은 디-tert-부틸디카르보네이트인 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00190
    ,
    여기서 X는 할로겐이다.
  40. 제39항에 있어서, 염기의 존재에서 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 염기, 예컨대 소듐 메톡사이드 및 용매, 예컨대 포름아미드 또는 디메틸포름아미드의 존재에서 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제39항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XX)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00191
    .
  43. 제42항에 있어서, 산, 예컨대 염산, 메탄설폰산, 또는 황산의 존재에서 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 산, 예컨대 염산, 메탄설폰산 또는 황산 및 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 메탄올의 존재에서 화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XXI)의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00192
    .
  46. 제45항에 있어서, 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 이소프로판올 또는 메탄올의 존재에서 화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  47. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (X)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00193
    ;
    화학식 (X)의 화합물을 산화 반응시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00194
    ;
    화학식 (XI)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00195
    ;
    촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XIV)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00196
    ; 및
    화학식 (XIV)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XV)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00197
    .
  48. 제45항 또는 제46항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    화학식 (XXI)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXII)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00198
    ;
    화학식 (X)의 화합물을 NH4OH와 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00199
    ;
    화학식 (XIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00200
    ;
    촉매의 존재에서 화학식 (XII)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜, 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00201
    ;
    화학식 (XVI)의 화합물을 공명-수용 질소-보호기를 제공하는 화합물과 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00202
    ;
    화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00203
    ;
    화학식 (XIX)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (XX)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00204
    ; 및
    화학식 (XX)의 화합물을 염산과 반응시켜, 화학식 (XXI)의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00205
    .
  49. 화학식 (XXIV), 화학식 (XXV), 화학식 (XXVI), 화학식 (XXVII), 또는 화학식 (XXVIII)의 화합물
    Figure pct00206
    (XXIV),
    Figure pct00207
    (XXV),
    Figure pct00208
    (XXVI),
    Figure pct00209
    (XXVII),
    Figure pct00210
    (XXVIII)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서
    R10은 수소 또는 공명-수용 질소-보호기이고;
    R11은
    Figure pct00211
    또는
    Figure pct00212
    이고, 여기서 R12는 2-플루오로벤질, 벤질 또는 하이드록실이고;
    L3은 이탈기이고;
    R5는 벤질, 2-플루오로벤질, 또는 산소-보호기이고;
    R13은 수소, 벤질, 2-플루오로벤질, 또는 산소-보호기이다.
  50. 제49항에 있어서, 다음 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    , 및
    Figure pct00225
    , 또는 이의 염.
KR1020217036558A 2019-04-10 2020-04-09 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법 KR20210150527A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962831962P 2019-04-10 2019-04-10
US62/831,962 2019-04-10
PCT/US2020/027459 WO2020210485A1 (en) 2019-04-10 2020-04-09 Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210150527A true KR20210150527A (ko) 2021-12-10

Family

ID=72750576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217036558A KR20210150527A (ko) 2019-04-10 2020-04-09 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220177426A1 (ko)
EP (1) EP3953329A4 (ko)
JP (1) JP2022527213A (ko)
KR (1) KR20210150527A (ko)
CN (1) CN114026066A (ko)
AU (1) AU2020271856A1 (ko)
BR (1) BR112021020345A2 (ko)
CA (1) CA3136536A1 (ko)
EA (1) EA202192762A1 (ko)
IL (1) IL287078A (ko)
MX (1) MX2021012420A (ko)
WO (1) WO2020210485A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3691634A4 (en) 2017-10-05 2021-03-31 Biogen Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE DERIVATIVES
CN112812048B (zh) * 2021-01-20 2022-08-26 北京蓝博特科技有限公司 一种钠离子通道阻滞剂cnv1014802盐酸盐形态的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164597A (en) * 1962-12-17 1965-01-05 Geigy Chem Corp 5-carboxylic acid-2-phenyl-pyrrolines, corresponding pyrrolidines and functional derivatives thereof
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008090114A1 (en) * 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
ES2912881T3 (es) * 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
US9624169B2 (en) * 2015-03-27 2017-04-18 Scifluor Life Sciences, Inc. Aryl- and heteroaryl-pyrrolidine-2-carboxamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA3136536A1 (en) 2020-10-15
EP3953329A1 (en) 2022-02-16
AU2020271856A1 (en) 2021-12-02
BR112021020345A2 (pt) 2021-12-14
WO2020210485A1 (en) 2020-10-15
EP3953329A4 (en) 2022-12-21
MX2021012420A (es) 2022-02-10
IL287078A (en) 2021-12-01
EA202192762A1 (ru) 2022-03-21
CN114026066A (zh) 2022-02-08
JP2022527213A (ja) 2022-05-31
US20220177426A1 (en) 2022-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI848031B (zh) Apol1抑制劑及其使用方法
WO1988007045A1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
JP6234471B2 (ja) スピロ環状イソキサゾリン誘導体の合成
US7732470B2 (en) Compositions and methods for the treatment of renal and cardiovascular disease
JP2021531234A (ja) ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
EP3621954B1 (en) Method of preparing (3r,4s)-3-acetamido-4-allyl-n-(tert-butyl)pyrrolidine-3-carboxamide
EP0614886B1 (en) Compound capable of intracerebral residence and use thereof
KR20210150527A (ko) 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법
TW201702226A (zh) 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽
CN113677338A (zh) 由l-焦谷氨酸制备don前药的方法
SK2622001A3 (en) Tan-1057 derivatives
US5527919A (en) Process for the preparation of 1-[(1,1&#39;-biphenyl]-4-YL]-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acids
CN112645863B (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
CN113164773A (zh) 6-巯基嘌呤核苷类似物
CA3113606A1 (en) Method for producing amino acid derivatives
KR20210150528A (ko) 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체 제조 방법
JP2024502337A (ja) オートタキシンの新規阻害剤
Moss et al. Ketene-S, S-acetals as 1, 3-dipolarophiles towards azides. A new synthetic entry into cyclic amino acids
EP2058300B1 (en) Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation
Nie et al. Total synthesis of aeruginosin 298-A analogs containing ring oxygenated variants of 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole
JPWO2006009119A1 (ja) 多置換シクロブタン及び多置換シクロブテン化合物の製造方法
JP3987944B2 (ja) 多置換シクロブタン及び多置換シクロブテン化合物の製造方法
WO2022133097A1 (en) Synthesis of compounds that modulate use-dependent voltage-gated sodium channels
Farhid et al. lini/Passerini multicomponent reactions</b
BG107145A (bg) Метод за селективно n-формилиране на n-хидроксиламини