ES2312917T3 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT INCLUDE TAQUIQUININE ANTAGONISTS AND AN INHIBITOR OF SEROTONIN RECAPTATION. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en el que R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 - 4; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 4, o un grupo alquenilo C2 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C1 - 4, un alcoxi C1 - 4, un trifluorometoxi o un halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4 o un COR6; R7 representa hidrógeno, hidroxi o NR8R9 en el que R8 y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino; R10 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 4 o R10 junto con R2 representa un grupo cicloalquilo C3 - 7; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 de 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; a condición de que, cuando R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m es 1, R no sea flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no sean ninguno flúor, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.A composition comprising a compound of formula (I) (See formula) in which R represents a halogen atom or a C1-4 alkyl group; R1 represents hydrogen or a C1-4 alkyl group; R 2 represents hydrogen, a C 1-4 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl group; or R1 and R2 together with the nitrogen and carbon atom to which they are attached respectively represent a 5- to 6-membered heterocyclic group; R3 represents a trifluoromethyl group, a C1-4 alkyl, a C1-4 alkoxy, a trifluoromethoxy or a halogen; R4 represents hydrogen, a group (CH2) qR7 or (CH2) rCO (CH2) pR7; R5 represents hydrogen or a C1-4 alkyl group or a COR6; R7 represents hydrogen, hydroxy or NR8R9 in which R8 and R9 independently represent hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted by hydroxy or by amino; R10 represents hydrogen, a C1-4 alkyl group or R10 together with R2 represents a C3-7 cycloalkyl group; m is zero or an integer from 1 to 3; n is zero or an integer of 1 of 3; both p and r are independently zero or an integer from 1 to 4; q is an integer from 1 to 4; provided that, when R1 and R2 together with the nitrogen and carbon atom to which they are attached respectively represent a 5- to 6-membered heterocyclic group, i) m is 1 or 2; ii) when m is 1, R is not fluorine and iii) when m is 2, the two substituents R are neither fluorine, or their pharmaceutically acceptable salts or solvates and a selective serotonin reuptake inhibitor.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptación de la racaptación de serotonina.Pharmaceutical compositions comprising tachykinin antagonists and a reuptake inhibitor of the serotonin racaptation.
El presente invento se refiere a una composición que comprende derivados de piperazina y a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.The present invention relates to a composition comprising piperazine derivatives and a selective inhibitor of serotonin reuptake, to procedures for its preparation, to pharmaceutical compositions containing them and their use doctor.
En particular, el invento se refiere a una composición que comprende nuevos compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas y a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.In particular, the invention relates to a composition comprising new compounds that are potent and specific tachykinin antagonist agents, including substance P and other neurocinins and a selective inhibitor of serotonin reuptake.
El documento de patente de los EE.UU. Nº 4308387 describe algunas difenil-butil-piperazina-carboxamidas que tienen la siguiente fórmula (A)U.S. Patent Document No. 4308387 describe some diphenyl-butyl-piperazine-carboxamides that have the following formula (A)
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se pueden seleccionar entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo y fenilo; X es O ó S. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos mentales.in which R_ {1}, R2_, R 3, R 4, R 5 and R 6 can be selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkenyl and phenyl; X is O or S. Such compounds are useful in the treatment of disorders Mental
El documento de solicitud de patente internacional WO 97/36593 describe ciertos compuestos que inhiben a la farnesil-proteína-transferasa, que tienen, cuando se realiza que G = H_{2}, R_{4} = H, s = O, X = CO, p = 0, n = 0, A_{1} = A_{2} = un enlace, la siguiente estructura (B),The patent application document International WO 97/36593 describes certain compounds that inhibit farnesyl protein transferase, that they have, when it is realized that G = H_ {2}, R_ {4} = H, s = O, X = CO, p = 0, n = 0, A_ {1} = A_ {2} = one link, the following structure (B),
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en la quein the that
Z puede ser, entre otras cosas, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o NR_{6}R_{7};Z can be, among other things, alkyl optionally substituted with hydroxy or NR 6 R 7;
W puede ser, entre otras cosas, un radical heterocíclico,W can be, among other things, a radical heterocyclic,
R_{2} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, metilo, alquilo, -CONR_{6}R_{7} o -COOR_{6};R2 can be, among other things, hydrogen, methyl, alkyl, -CONR 6 R 7 or -COOR 6;
Aryl_{1} puede estar, entre otras cosas, opcionalmente sustituido con flúor;Aryl_ {1} may be, among other things, optionally substituted with fluorine;
R_{9} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno o alquilo;R_ {9} can be, among other things, hydrogen or alkyl;
R_{8} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, (per)fluoroalquilo, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br.R_ {8} can be, among other things, hydrogen, (per) fluoroalkyl, alkyl, alkoxy, F, Cl, Br.
Sin embargo, en los documentos antes citados no hay ninguna divulgación ni ninguna sugerencia acerca de cualquiera de los compuestos que aquí se reivindican.However, in the aforementioned documents no There is no disclosure or any suggestion about anyone of the compounds claimed herein.
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La presente invención proporciona una composición que comprende compuestos de fórmula (I):The present invention provides a Composition comprising compounds of formula (I):
en el queat that
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};R represents a halogen atom or a group C 1-4 alkyl;
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};R1 represents hydrogen or an alkyl group C 1-4;
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};R2 represents hydrogen or an alkyl group C 1-4;
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C_{1-4}, un alcoxi C_{1-4}, un trifluorometoxi o un halógeno;R 3 represents a trifluoromethyl group, a C 1-4 alkyl, an alkoxy C 1-4, a trifluoromethoxy or a halogen;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7};R 4 represents hydrogen, a group (CH2) qR7 {or (CH 2) rCO (CH 2) pR 7;
R_{5} representa hidrógeno o un alquilo C_{1-4};R 5 represents hydrogen or an alkyl C 1-4;
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi, o NR_{8}R_{9} en el que R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino;R 7 represents hydrogen, hydroxy, or NR_ {8} R_ {9} in which R_ {8} and R_ {9} represent independently hydrogen or C 1-4 alkyl optionally substituted by hydroxy or by amino;
R_{10} representa hidrógeno;R 10 represents hydrogen;
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4;m is zero or an integer from 1 to 3; n is zero or an integer from 1 to 3; both p and r are independently zero or an integer from 1 to 4; q is an integer from 1 to 4;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.and its salts and solvates pharmaceutically acceptable and a selective reuptake inhibitor of serotonin
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Una realización más de la invención proporciona una composición que comprende compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en el queA further embodiment of the invention provides a composition comprising compounds of formula (I) and their salts and pharmaceutically acceptable solvates, in which
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};R represents a halogen atom or a group C 1-4 alkyl;
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};R1 represents hydrogen or an alkyl group C 1-4;
R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros;R2 represents hydrogen, an alkyl group C 1-4, C 2-6 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl; or R1 and R2 together with the nitrogen and carbon atom to which they are attached respectively they represent a heterocyclic group of 5 to 6 members;
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C_{1-4}, un alcoxi C_{1-4}, un trifluorometoxi o un halógeno;R 3 represents a trifluoromethyl group, a C 1-4 alkyl, an alkoxy C 1-4, a trifluoromethoxy or a halogen;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7};R 4 represents hydrogen, a group (CH2) qR7 {or (CH 2) rCO (CH 2) pR 7;
R_{5} representa hidrógeno o un alquilo C_{1-4};R 5 represents hydrogen or an alkyl C 1-4;
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi o NR_{8}R_{9} en el que R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino;R 7 represents hydrogen, hydroxy or NR_ {8} R_ {9} in which R_ {8} and R_ {9} represent independently hydrogen or C 1-4 alkyl optionally substituted by hydroxy or by amino;
R_{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} oR 10 represents hydrogen, an alkyl group C_ {1-4} or
R_{10} junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7};R_ {10} together with R2 represents a group C 3-7 cycloalkyl;
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 de 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; a condición de que, cuando R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representen un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m es 1, R no sea flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no sean ninguno flúor y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.m is zero or an integer from 1 to 3; n is zero or an integer of 1 of 3; both p and r are independently zero or an integer from 1 to 4; q is an integer from 1 to 4; to condition that when R_ {1} and R2 together with the atom of nitrogen and carbon to which they are attached respectively represent a 5- to 6-membered heterocyclic group, i) m being 1 or 2; ii) when m is 1, R is not fluorine and iii) when m is 2, the two R substituents are not fluorine and a selective inhibitor of Serotonin reuptake.
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Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen las sales por adición de ácidos, que se han formado con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos (p.ej. metano-sulfonatos o p-tolueno-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.Appropriate pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) include salts by addition of acids, which have been formed with organic acids or inorganic pharmaceutically acceptable, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, alkyl- or aryl sulphonates (e.g. methane sulphonates or p-toluene sulphonates), phosphates, acetates, citrates, succinates, tartrates, smokers and maleates.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.Solvates can be, for example, hydrates
Las referencias hechas en lo sucesivo a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como también sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, juntamente con solvatos farmacéuticamente aceptables.References made hereafter to a compound according to formula (I) include both compounds of formula (I) as well as its salts by the addition of acids pharmaceutically acceptable, together with solvates pharmaceutically acceptable.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la técnica los compuestos de fórmula (I) contienen al menos un centro quiral (es decir, el átomo de carbono mostrado con el símbolo * en la fórmula (I)). Otros átomos de carbono asimétricos son posibles en los compuestos de fórmula (I). Por eso, por ejemplo, cuando R_{2} es un grupo alquilo C _{1-4}, un alquenilo C _{2-6} o cicloalquilo C _{3-7}, y R_{5} y R_{10} son hidrógenos, los compuestos de fórmula (I) poseen dos átomos de carbono asimétricos y estos pueden ser representados por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d).Those skilled in the art will appreciate that in the technique the compounds of formula (I) contain at least one center chiral (that is, the carbon atom shown with the * symbol in the formula (I)). Other asymmetric carbon atoms are possible in the compounds of formula (I). That's why, for example, when R2 is a C1-4 alkyl group, a C 2-6 alkenyl or C cycloalkyl 3-7, and R 5 and R 10 are hydrogens, the compounds of formula (I) possess two asymmetric carbon atoms and these can be represented by the formulas (1a, 1b, 1c and 1d).
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El enlace con forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace interrumpido indica que el enlace está por debajo del plano del papel.The wedge-shaped link indicates that the link It is above the plane of the paper. The broken link indicates that the link is below the plane of the paper.
La configuración mostrada para el átomo de carbono quiral, indicado como * en las fórmulas 1b y 1d, se cita a continuación como la configuración \beta, y la mostrada en las fórmulas 1a y 1c se cita como la configuración \alpha.The configuration shown for the atom of chiral carbon, indicated as * in formulas 1b and 1d, is quoted as then as the β configuration, and the one shown in the formulas 1a and 1c are cited as the α configuration.
En general, en los compuestos específicos mencionados seguidamente, la configuración \beta junto al átomo de carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la configuración \alpha corresponde al isómero R.In general, in specific compounds mentioned below, the β configuration next to the atom of chiral carbon indicated as * corresponds to the S isomer and the α configuration corresponds to the R isomer.
La configuración de los dos átomos de carbono quirales mostrada en las fórmulas 1a y 1b se cita en lo sucesivo como la configuración anti, y la mostrada en las fórmulas 1c y 1d se citan como la configuración sin.The configuration of the two carbon atoms chiral shown in formulas 1a and 1b are cited hereafter as the anti configuration, and the one shown in formulas 1c and 1d are cite as the configuration without.
Además, cuando R_{2} es un grupo alquilo C_{1-4}, un alquenilo C_{2-6} o un cicloalquilo C_{3-7} o R_{10} es un grupo alquilo C_{1-4} y R_{5} es un grupo alquilo C_{1-4}, los compuestos de fórmula (I) poseen tres átomos de carbono asimétricos.In addition, when R2 is an alkyl group C 1-4, a C 2-6 alkenyl or a C 3-7 cycloalkyl or R 10 is a group C 1-4 alkyl and R 5 is an alkyl group C 1-4, the compounds of formula (I) possess three asymmetric carbon atoms.
La asignación de las configuraciones R y S de los átomos de carbono asimétricos de los compuestos de fórmula (I) se ha hecho de acuerdo con las reglas de Chan, Ingold y Prelong 1956, 12, 81.The assignment of the R and S configurations of the asymmetric carbon atoms of the compounds of formula (I) it has been done according to the rules of Chan, Ingold and Prelong 1956, 12, 81.
Ha de entenderse que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y todas las mezclas de ellos se abarcan dentro del alcance de la fórmula (I).It is to be understood that all enantiomers and diastereoisomers and all mixtures thereof are encompassed within of the scope of the formula (I).
El término alquilo se usa en este documento como un grupo o una parte del grupo y se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.The term "alkyl" is used herein as a group or a part of the group and refers to an alkyl group of linear or branched chain containing 1 to 4 carbon atoms; Examples of such groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
El término halógeno se refiere a un átomo de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.The term halogen refers to an atom of fluoride, chloride, bromide or iodide.
El término alquenilo C_{2-6} define a radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2-6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo.The term C 2-6 alkenyl defines straight or branched chain hydrocarbon radicals that they contain a double bond and they are 2-6 carbon atoms such as, for example, ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl or 3-hexenyl
La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.The expression cycloalkyl group C 3-7 means a hydrocarbon ring non-aromatic monocyclic of 3 to 7 carbon atoms such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl
La expresión grupo alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.The expression alkoxy group C 1-4 may be a straight chain alkoxy group or branched, for example methoxy, ethoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2-oxy or methylprop-2-oxy.
Cuando R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros este grupo es saturado o contiene un solo enlace doble. Éste puede ser un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, un piperidin-1-ilo o un pirrolidin-1-ilo.When R1 and R2 together with the atom of nitrogen and carbon to which they are attached respectively represent a 5- to 6-membered heterocyclic group this group is saturated or It contains a single double bond. This can be a group. 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl, a piperidin-1-yl or a pyrrolidin-1-yl.
El grupo R_{5} puede estar en la posición 3, 5 ó 6 del anillo de piperazina de los compuestos de fórmula (I)The group R 5 may be in position 3, 5 or 6 of the piperazine ring of the compounds of formula (I)
Cuando R representa halógeno éste es adecuadamente cloruro o, más preferiblemente, fluoruro, o cuando R es alquilo C_{1-4} éste es adecuadamente metilo o etilo, en el que m es 0 o un número entero de 1 a 2.When R represents halogen this is suitably chloride or, more preferably, fluoride, or when R is C 1-4 alkyl this is suitably methyl or ethyl, in which m is 0 or an integer from 1 to 2.
Los valores adecuados para R_{1} incluyen hidrógeno, un grupo metilo, etilo o propilo.Suitable values for R1 include hydrogen, a methyl, ethyl or propyl group.
Los valores adecuados para R_{2} incluyen hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo 2-propenilo o ciclopropilo.Suitable values for R2 include hydrogen, a methyl group, ethyl, propyl, isopropyl, a group 2-propenyl or cyclopropyl.
Los valores adecuados para R_{3} incluyen un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.Suitable values for R 3 include a methyl, ethyl or trifluoromethyl group.
Cuando R_{4} es (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7}, R_{7} es adecuadamente hidrógeno, hidroxi, NR_{9}R_{8}, por ejemplo NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) por ejemplo NH metilo o N(alquilo C_{1-4})_{2} por ejemplo N(metilo)_{2}, NH(alquilo C_{1-4})NH_{2} por ejemplo NH(etilo)NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) en el que q es 1 ó 2 y tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 2.When R 4 is (CH 2) qR 7 or (CH2) rCO (CH2) pR7, R7 is suitably hydrogen, hydroxy, NR 9 R 8, for example NH 2, NH (C 1-4 alkyl) for example Methyl NH or N (C 1-4 alkyl) 2 for example N (methyl) 2, NH (alkyl C 1-4) NH 2 for example NH (ethyl) NH2, NH (alkyl C_ {1-4}) in which q is 1 or 2 and both p and r they are independently zero or an integer from 1 to 2.
Los valores adecuados para R_{5} incluyen hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).Suitable values for R5 include hydrogen or a C 1-4 alkyl group (for example methyl).
R es preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo fluoruro o cloruro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) y m es preferiblemente un número entero de 1 a 2.R is preferably a halogen atom (by example fluoride or chloride) and / or an alkyl group C 1-4 (for example methyl) and m is preferably an integer from 1 to 2.
Los valores adecuados para R_{10} incluyen hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo ciclopropilo).Suitable values for R 10 include hydrogen, a C 1-4 alkyl group (for example methyl) or together with R2 represents a cycloalkyl group C 3-7 (for example cyclopropyl).
R_{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.R1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
R_{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, isopropilo, 2-propenilo, o ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.R2 is preferably an atom of hydrogen, a methyl group, isopropyl, 2-propenyl, or cyclopropyl or together with R1 is a group 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl, piperidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl.
R_{3} es preferiblemente un grupo trifluorometilo.R 3 is preferably a group trifluoromethyl.
R_{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo amino-alquilo C_{1-4} (por ejemplo aminoetilo), aminoacetilo o amino(alquil C_{1-4}-aminocarbonilo).R 4 is preferably an atom of hydrogen, an amino-alkyl group C 1-4 (for example aminoethyl), aminoacetyl or amino (alkyl C 1-4 -aminocarbonyl).
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo.R 5 is preferably an atom of hydrogen, a methyl or ethyl group.
R_{10} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o junto con R_{2} es ciclopropilo.R 10 is preferably an atom of hydrogen, a methyl group or together with R2 is cyclopropyl.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el átomo de carbono mostrado con * está en la configuración \beta.A preferred group of compounds of formula (I) are those in which the carbon atom shown with * is in the β configuration.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R se selecciona independientemente a partir de un grupo halógeno o metilo, en el que m es 1 ó 2. Más preferiblemente, m es 2. Dentro de esta clase aquellos en los que R está en la posición 2 y 4 son particularmente preferidos.A preferred class of compounds of formula (I) are those in which R is independently selected from of a halogen or methyl group, in which m is 1 or 2. More preferably, m is 2. Within this class those in which R It is in position 2 and 4 are particularly preferred.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{3} es un grupo trifluorometilo y n es 2 representan una clase preferida de compuestos y, dentro de esta clase, R_{3} está preferiblemente en la posición 3 y 5.The compounds of formula (I) in which R 3 it is a trifluoromethyl group and n is 2 represent a preferred class of compounds and, within this class, R 3 is preferably in position 3 and 5.
Una clase más preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{4} es hidrógeno, un grupo (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} o (CH_{2})qR_{7}, en el que R_{7} representa una amina. Dentro de esta clase, aquellos en los que tanto p como r son independientemente cero o 1, o q es 1 ó 2, son particularmente preferidos.A more preferred class of compounds of formula (I) are those in which R 4 is hydrogen, a group (CH 2) rCO (CH 2) pR 7 or (CH 2) q R 7, in which R 7 represents an amine. Within this class, those in which both p and r are independently zero or 1, or q is 1 or 2, they are particularly preferred.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R se selecciona independientemente a partir de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno, metilo, 2-propenilo, o un grupo ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, un metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, un grupo aminoacetilo o amino-etilo y R_{5} es hidrógeno o un grupo metilo.A particularly preferred group of compounds of formula (I) is one in which R is independently selected from halogen or methyl, R 3 is trifluoromethyl in both position 3 as in 5, R1 is hydrogen or methyl, R2 is hydrogen, methyl, 2-propenyl, or a group cyclopropyl or together with R1 is a group 3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl, piperidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl, R 10 represents hydrogen, a methyl or R 10 together with R 2 is a cyclopropyl group, R 4 is hydrogen, an aminoacetyl group or amino-ethyl and R 5 is hydrogen or a group methyl.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R se selecciona independientemente a partir de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno, metilo, 2-propenilo o un grupo ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin 1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, un metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, y R_{5} es hidrógeno.A particularly preferred group of compounds of formula (I) is one in which R is independently selected from halogen or methyl, R 3 is trifluoromethyl in both position 3 as in 5, R1 is hydrogen or methyl, R2 is hydrogen, methyl, 2-propenyl or a group cyclopropyl or together with R1 is a group 3,6-dihydro-2H-pyridin-1yl, piperidin-1-yl or pyrrolidin 1-yl, R 10 represents hydrogen, a methyl or R 10 together with R 2 is a cyclopropyl group, R 4 is hydrogen, and R5 is hydrogen.
Otro grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R se selecciona independientemente a partir de halógeno o metilo y m es 2, R_{3} es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o metilo, R_{4} es hidrógeno y R_{5} es hidrógeno.Another particularly preferred group of compounds of formula (I) is one in which R is selected independently from halogen or methyl and m is 2, R3 it is trifluoromethyl in both position 3 and 5, R1 and R 2 are independently hydrogen or methyl, R 4 is hydrogen and R5 is hydrogen.
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Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:Preferred compounds according to the invention are:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (2-Isopropyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) methyl amide of the acid 2- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (2,4-Difluoro-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;[1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) ethyl] -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,4-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (4-fluoro-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-fenil-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2-phenyl-piperazin-1-carboxylic;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-Bistrifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (2,4-dichloro-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-Bistrifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (3,4-dichloro-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -3-methyl-piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (2-methyl-4-fluoro-phenyl) -6-methyl-piperazin-1-carboxylic acid;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;[1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) ethyl] -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 4- (2-amino-acetyl) -2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (S) - (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -4- (piperidin-4-carbonyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 4- (2-amino-ethyl) -2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
[(1-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;[(1-3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl] -methyl-amide of the acid 2- (S) - (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;[2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -pyrrolidin-1-yl] - [2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-meta-
nona;[2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] - [2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin -1-il] -meta-
ninth;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;[2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -piperidin-1-yl] - [2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;[1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -but-3-enyl] -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;[1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methyl-propyl] -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyclopropyl-methyl] -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
y enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, metanosulfonato, acetato) y sus solvatos.and enantiomers, pharmaceutically salts acceptable (for example, hydrochloride, methanesulfonate, acetate) and His solvates.
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Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención son:Particularly preferred compounds according with the invention they are:
hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1carboxílico;hydrochloride (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (S) - (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -4- (piperidin-4-carbonyl) -piperazin-1 carboxylic acid;
hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A);[2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3,6-dihydro-2 H -pyridin-1-yl] - [2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) hydrochloride ) -piperazin-1-yl] -methanone (enantiomer A);
hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil- amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;hydrochloride (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl- acid amide 4- (2-amino-acetyl) -2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
metanosulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;methanesulfonate [1- (R) - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amide of the acid 2- (S) - (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;acetate [1- (R) - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amide of the acid 2- (S) - (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-1-carboxylic acid;
y sus solvatos;and his solvates;
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Los compuestos de la fórmula (I) son agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y por consiguiente son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.The compounds of the formula (I) are tachykinin antagonistic agents, including substance P and other neurocinins, both in vitro and in vivo, and are therefore useful in the treatment of conditions mediated by tachykinins, including substance P and other neurocinins. .
La afinidad de fijación a receptores de NK_{1} se ha determinado in vitro por la aptitud de los compuestos para desplazar a la [3H] - sustancia P (SP) desde receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (de Chinese Hamster Ovary = CHO).The binding affinity to NK1 receptors has been determined in vitro by the ability of the compounds to displace [3H] - substance P (SP) from recombinant human NK1 receptors, expressed in cell membranes. Chinese hamster ovary (from Chinese Hamster Ovary = CHO).
Las membranas de células de CHO se prepararon
usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R
(Peptides, 7:855-864, 1986). Por lo
tanto, la fijación a un ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50
mM, de pH 7,4, que contenía 3 mM de MnCl_{2}, 0,02% de BSA
(albúmina de suero bovino), 0,5 nM de [^{3}H] - sustancia P
(30\div56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membranas
de 25 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La
incubación se desarrolló a la temperatura ambiente durante 40 min.
Se determinó la fijación inespecífica usando un exceso de sustancia
P (1 \muM) y ésta representa aproximadamente un 6% de la
fijación
total.CHO cell membranes were prepared using a modification of the method described by Dam T and Quirion R ( Peptides , 7 : 855-864, 1986). Therefore, binding to a ligand was performed in 0.4 ml of 50 mM HEPES, pH 7.4, containing 3 mM of MnCl2, 0.02% BSA (bovine serum albumin), 0.5 nM of [3 H] - substance P (30? 56 Ci / mmol, Amersham), a final membrane concentration of 25 µg protein / ml, and the test compounds. The incubation was carried out at room temperature for 40 min. Nonspecific binding was determined using an excess of substance P (1 µM) and this represents approximately 6% of the binding
total.
Los compuestos de la fórmula (I) fueron caracterizados adicionalmente en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Células de CHO - NK_{1} humanas se estimularon con la sustancia P y la activación de los receptores se evaluó midiendo la acumulación de citidinadifosfo - diacilglicerol (CDP-DAG) que es el precursor liponucleótido del fosfatidil-inositol difosfato. El CDP-DAG se acumula en la presencia de Li^{+} como consecuencia de la activación de fosfolipasa C (PLC) mediada por receptores (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). El método se describe con detalle por Ferraguti y colaboradores (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).The compounds of the formula (I) were further characterized in a functional assay for the determination of their inhibitory effect. Human CHO-NK1 cells were stimulated with substance P and receptor activation was evaluated by measuring the accumulation of cytidinediphospho-diacylglycerol (CDP-DAG) which is the liponucleotide precursor of phosphatidyl inositol diphosphate. CDP-DAG accumulates in the presence of Li + as a result of receptor-mediated phospholipase C (PLC) activation (Godfrey, Biochem. J. , 258 : 621-624, 1989). The method is described in detail by Ferraguti et al. ( Mol. Cell. Neurosci ., 5 : 269-276, 1994).
La acción de los compuestos de fórmula (I) en el receptor de NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales. Por lo tanto, la aptitud para fijarse al receptor de NK_{1} fue determinada usando el modelo de paracentesis de la pata de un gerbil, tal como ha sido descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.The action of the compounds of formula (I) in the NK1 receptor can be determined using assays conventional. Therefore, the ability to attach to the receiver of NK_ {1} was determined using the paracentesis model of the leg of a gerbil, as described by Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Se ha encontrado también que los compuestos de fórmula (I) exhiben una actividad ansiolítica en ensayos convencionales. Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana a un tití (Costall y colaboradores, 1988).It has also been found that the compounds of formula (I) exhibit an anxiolytic activity in trials conventional. For example, in the human threat test to a tití (Costall et al., 1988).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC), en particular en el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso posterior a un parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos pánicos. Otros trastornos de la disposición de ánimo, que están abarcados dentro de la expresión de trastornos depresivos principales, incluyen un trastorno distímico con un acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos del estrés después de un traumatismo, y fobia social; una demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con disposición de ánimo deprimida, demencia vascular con disposición de ánimo deprimida, trastornos de la disposición de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y un trastorno de ajuste con disposición de ánimo deprimida. Los trastornos depresivos principales pueden resultar también de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, un infarto de miocardio, diabetes, malparto (malogro) o aborto, etc.The compounds of formula (I) may be useful in the treatment of central nervous system (CNS) disorders, in particular in the treatment or prevention of disorders major depressants, including a bipolar depression, a unipolar depression, single major depressive episodes or recurring with or without psychotic traits, catatonic traits, traits melancholic, atypical features or postpartum access, the Anxiety treatment and treatment of panic disorders. Other mood disorders, which are covered within the expression of major depressive disorders, include a dysthymic disorder with early or late access and with or without atypical features, neurotic depression, disorders of the stress after trauma, and social phobia; a dementia of type of Alzheimer's, with early or late access, with provision of depressed mood, vascular dementia with mood disposition depressed mood disorders, induced by alcohol, amphetamines, cocaine, hallucinogens, agents for inhalation, opioids, phencyclidine, sedatives, hypnotics, anxiolytics and other substances; a schizoaffective disorder of depressed type; and a mood adjustment disorder depressed Major depressive disorders may result. also of a general medical condition that includes, but is not limited to, myocardial infarction, diabetes, heart attack (malogro) or abortion, etc.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como agentes analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de un dolor traumático, tal como un dolor postoperatorio, un dolor por avulsión traumática tal como la del plexo braquial; un dolor crónico tal como un dolor artrítico tal como aparece en los casos de una artritis ósea, reumatoide o psoriática; un dolor neuropático tal como una neuralgia post-herpética, una neuralgia trigeminal, una neuralgia segmental o intercostal, una fibromialgia, una causalgia, una neuropatía periférica, una neuropatía diabética, una neuropatía inducida por quimioterapia, una neuropatía relacionada con el SIDA, una neuralgia occipital, una neuralgia geniculada, una neuralgia glosofaríngea, una distrofia simpática de reflejo, un dolor ilusorio de un miembro del cuerpo; diversas formas de cefalalgia o jaqueca, tales como migraña, cefalalgia por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalalgia arracimada, odontalgia; dolor causado por un cáncer; dolor de origen visceral, dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea, dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis, dolor músculoesqueletal; dolor de la espalda baja; p.ej. estenosis espinal; disco prolapso; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras, dolores de cicatrización, comezón; y dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ictus.The compounds of formula (I) are useful as analgesic agents In particular, they are useful in the treatment of a traumatic pain, such as a postoperative pain, a pain from traumatic avulsion such as that of the brachial plexus; a pain chronic such as arthritic pain as it appears in cases of a bone, rheumatoid or psoriatic arthritis; a neuropathic pain such as a post-herpetic neuralgia, a neuralgia trigeminal, a segmental or intercostal neuralgia, a fibromyalgia, a causalgia, a peripheral neuropathy, a diabetic neuropathy, a chemotherapy-induced neuropathy, an AIDS-related neuropathy, an occipital neuralgia, a geniculate neuralgia, a glossopharyngeal neuralgia, a dystrophy sympathetic reflex, an illusory pain of a body member; various forms of headache or migraine, such as migraine, acute or chronic tension headache, temporomandibular pain, maxillary sinus pain, clustered headache, odontalgia; pain caused by cancer; visceral pain, pain gastrointestinal; nerve pinching pain; pain for sports injuries; dysmenorrhea, menstrual pain; meningitis; arachnoiditis, musculoskeletal pain; lower back pain; eg spinal stenosis; prolapse disc; sciatica; angina; ankylosing spondylitis; gout; burns, pains of scarring, itching; and thalamic pain such as thalamic pain after a stroke.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de trastornos del sueño inclusive disomnía, insomnio, apnea durante el sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.The compounds of formula (I) are also useful in the treatment of sleep disorders including dysomnia, insomnia, sleep apnea, narcolepsy and rhythm disorders circadian.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos, que no se hayan especificado de otro modo.The compounds of formula (I) are also useful in the treatment or prevention of cognitive disorders. The cognitive disorders include dementia, amnesic disorders and cognitive disorders, which have not been specified by another mode.
Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles también como agentes intensificadores de la memoria y/o del conocimiento en seres humanos sanos, sin ningún defecto cognitivo y/o de memoria.In addition, the compounds of formula (I) are useful also as agents that enhance memory and / or knowledge in healthy human beings, without any cognitive defect and / or memory.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de una tolerancia a un cierto número de sustancias y una dependencia con respecto de ellas. Por ejemplo, ellos son útiles en el tratamiento de una dependencia con respecto de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a, y la dependencia con respecto de, opiatos (p.ej. cannabina, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de una adicción a cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (p.ej. dextro-anfetamina, metil-anfetamina), o una combinación de éstos.The compounds of formula (I) are also useful in the treatment of a tolerance to a certain number of substances and a dependence on them. For example, they are useful in the treatment of a dependency regarding of nicotine, alcohol, caffeine, phencyclidine (compounds similar to phencyclidine), or in the treatment of tolerance to, and dependence on opiates (eg cannabine, heroin, morphine) or benzodiazepines; in the treatment of an addiction to cocaine, sedatives, hypnotics, amphetamines or related drugs with amphetamines (eg dextro-amphetamine, methyl amphetamine), or a combination of these.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de una inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria de los intestinos y lesión inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia apremiante; e inflamaciones oculares y dentales.The compounds of formula (I) are also useful as anti-inflammatory agents. In particular, they are useful in the treatment of an inflammation in asthma, influenza, chronic bronchitis and rheumatoid arthritis; in the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, such as Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory disease of the intestines and drug-induced injury non-steroidal anti-inflammatories; diseases inflammatory skin such as herpes and eczema; diseases Bladder inflammations such as cystitis and incontinence urgent; and eye and dental inflammations.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.The compounds of formula (I) are also useful in the treatment of allergic disorders, in particular disorders skin allergies such as hives, and allergic disorders of the airways such as rhinitis.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de las emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos. Las emesis incluyen una emesis aguda, una emesis retardada y una emesis anticipatoria. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de las emesis sin embargo inducidas. Por ejemplo, una emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes, p.ej. ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, p.ej. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, p.ej. citarabina, metotrexato y 5-fluoro-uracilo; alcaloides de vinca, p.ej. etoposido, vinblastina y vincristina; y otros, tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de ellos; dolencias causadas por radiaciones; terapia por radiaciones, p.ej. irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento de un cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por una infección, p.ej. una gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; un embarazo; trastornos vestibulares, tales como una dolencia por movimiento, vértigo, vahído o desvanecimiento, y el síndrome de Méniere; dolencias postoperatorias; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, p.ej. infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal disminuida (p.ej. el mal de altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico; indigestión causada por ácidos, indulgencia excesiva de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, acedía/regurgitación, cardialgias, tales como cardialgia episódica, cardialgia nocturna y cardialgia inducida por las comidas; y dispepsia.The compounds of formula (I) are also useful in the treatment of emesis, i.e. nausea, retching and vomiting Emesis includes acute emesis, delayed emesis and an anticipatory emesis. The compounds of formula (I) are useful in the treatment of emesis however induced. By For example, an emesis can be induced by drugs such as chemotherapeutic agents against cancer such as agents alkylating agents, eg cyclophosphamide, carmustine, lomustine and chlorambucil; cytotoxic antibiotics, eg dactinomycin, doxorubicin, mitomycin-C and bleomycin; anti-metabolites, eg cytarabine, methotrexate and 5-fluoro-uracil; alkaloids of vinca, eg etoposide, vinblastine and vincristine; and others such as cisplatin, dacarbazine, procarbazine and hydroxyurea; Y combinations of them; ailments caused by radiation; therapy by radiation, eg irradiation of the chest or abdomen, such as in the treatment of cancer; poisons toxins such as toxins caused by metabolic disorders or an infection, eg gastritis, or released during an infection bacterial or viral gastrointestinal; a pregnancy; disorders vestibular, such as motion sickness, vertigo, vahido or fading, and Méniere's syndrome; ailments postoperative; gastrointestinal obstruction; mobility reduced gastrointestinal; visceral pain, eg heart attack myocardium or peritonitis; migraine; increased intercranial pressure; decreased intercranial pressure (eg altitude sickness); opioid analgesics, such as morphine; and reflux disease gastroesophageal; indigestion caused by acids, indulgence excessive food or drink, acid stomach, sour stomach, heartburn / regurgitation, cardialgias, such as episodic cardialgia, nocturnal cardialgia and food-induced cardialgia; Y dyspepsia.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable, trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; trastornos vasoespásticos tales como angina, cefalalgia vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tales como vasoespasmo cerebral a continuación de una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y por colágenos tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con la intensificación o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.The compounds of formula (I) are also useful in the treatment of gastrointestinal disorders such as irritable bowel syndrome, skin disorders such as psoriasis, pruritus and sunburn; vasospastic disorders such as angina, vascular headache and Reynaud's disease; cerebral ischemia such as cerebral vasospasm following a subarachnoid hemorrhage; fibrous diseases and by collagens such as scleroderma and eosinophilic fascioliasis; disorders related to the intensification or suppression of immunity such as systemic lupus erythematosus and diseases rheumatic such as fibrositis; And cough.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una utilidad particular en el tratamiento de estados depresivos, en el tratamiento de la ansiedad y de trastornos pánicos.The compounds of formula (I) have a particular utility in the treatment of depressive states, in the Treatment of anxiety and panic disorders.
Los estados depresivos incluyen trastornos
depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una
depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o
recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos
melancólicos, rasgos atípicos o un acceso después de un parto, un
trastorno distímico con acceso temprano o tardío y con o sin rasgos
atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia del tipo de
Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con estado de ánimo
deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido;
trastornos del estado de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas,
cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias;
un trastorno esquizoafectivo del tipo
deprimido.Depressive states include major depressive disorders, including bipolar depression, unipolar depression, single or recurrent major depressive episodes with or without psychotic traits, catatonic traits, melancholic traits, atypical traits or access after delivery, a dysthymic disorder with access early or late and with or without atypical features, neurotic depression and social phobia; Alzheimer's type dementia, with early or late access, with depressed mood; vascular dementia with depressed mood; mood disorders, induced by alcohol, amphetamines, cocaine, hallucinogens, inhalation agents, opioids, phencyclidine, sedatives, hypnotics, anxiolytics and other substances; a schizoaffective disorder of the type
depressed.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como agentes antagonistas de 5HT3, agentes agonistas de serotonina, agentes inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI, de selective serotonin reuptake inhibitors), agentes inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI, de noradrenaline re-uptake inhibitors), agentes antidepresivos tricíclicos o agentes antidepresivos dopaminérgicos.The compounds of formula (I) can be administer in combination with other active substances such as 5HT3 antagonist agents, serotonin agonist agents, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI, from selective serotonin reuptake inhibitors), agents norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI, from noradrenaline re-uptake inhibitors), agents tricyclic antidepressants or antidepressant agents dopaminergic
Apropiados agentes antagonistas de 5HT3, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.Appropriate 5HT3 antagonist agents, which are they can use in combination with the compounds of formula (I), include, for example, ondansetron, granisetron and metoclopramide
Apropiados agentes antagonistas de serotonina, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.Appropriate serotonin antagonist agents, which can be used in combination with the compounds of formula (I), include sumatriptan, rauwolscina, yohimbine and metoclopramide
Apropiados SSRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.Appropriate SSRIs, which can be used in combination with the compounds of formula (I), include fluoxetine, citalopram, femoxetine, fluvoxamine, paroxetine, indalpine, sertraline and zimeldine.
Apropiados SNRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen venlafaxina y reboxetina.Appropriate SNRIs, which can be used in combination with the compounds of formula (I), include venlafaxine and reboxetine.
Apropiados agentes antidepresivos tricíclicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I), incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.Appropriate tricyclic antidepressant agents, which can be used in combination with a compound of formula (I), include imipramine, amitriptyline, clomipramine and nortriptyline
Apropiados agentes antidepresivos dopaminérgicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen bupropión y amineptina.Appropriate antidepressant agents dopamine, which can be used in combination with a compound of formula (I) include bupropion and amineptin.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (ya sea en la misma formulación farmacéutica o en diferentes formulaciones farmacéuticas) o consecutivamente.It will be appreciated that the compounds of the combination or composition can be administered simultaneously (already either in the same pharmaceutical formulation or in different pharmaceutical formulations) or consecutively.
Se proporciona, por lo tanto, una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina para su uso en terapia, en particular en la medicina humana.Therefore, a composition is provided comprising a compound of formula (I) or a salt or a solvate pharmaceutically acceptable thereof and a selective inhibitor of serotonin reuptake for use in therapy, particularly in human medicine
Se proporciona también, como un aspecto adicional, el uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.It is also provided, as an aspect additionally, the use of a composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of this in the preparation of a medicine intended for use in the treatment of tachykinin-mediated conditions, including substance P and other neurocinins.
Se apreciará que se pretende que la referencia a un tratamiento incluya la profilaxis así como también el alivio de síntomas establecidos.It will be appreciated that the reference to one treatment includes prophylaxis as well as relief of established symptoms
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el producto químico bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.The compounds of formula (I) can be administer as the raw chemical, but the ingredient active is preferably presented as a formulation Pharmaceutical
Correspondientemente, el invento proporciona también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, y que se ha formulado para su administración por cualquier vía conveniente. Dichas composiciones se encuentran preferiblemente en una forma adaptada para su uso en medicina, en particular en la medicina humana, y convenientemente se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.Correspondingly, the invention provides also a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically salt thereof acceptable and a selective reuptake inhibitor of serotonin, and that has been formulated for administration by any convenient way. These compositions are found preferably in a form adapted for use in medicine, in particular in human medicine, and conveniently you can formulate in a conventional manner using one or more vehicles or pharmaceutically acceptable excipients.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para su administración por vía oral, bucal, parenteral, tópica (inclusive oftálmica y nasal), de depósito (liberación retardada) o rectal, o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz).Thus, the compounds of formula (I) can be formulate for administration orally, orally, parenterally, topical (including ophthalmic and nasal), deposit (release delayed) or rectal, or in a manner appropriate to the administration by inhalation or insufflation (either through the mouth or nose)
Para la administración por vía oral, las
composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo,
tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado,
poli(vinil-pirrolidona) o
hidroxipropil-metil-celulosa);
materiales de carga y relleno (p.ej. lactosa, celulosa
microcristalina y hidrógeno-fosfato de calcio);
lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice; agentes
desintegrantes (p.ej. almidón de patata o
almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes
(p.ej. lauril - sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser
revestidas por métodos bien conocidos en la especialidad. Las
formulaciones líquidas para administración por vía oral puede
adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su
constitución con agua u otro vehículo apropiado, antes del uso.
Dichas formulaciones líquidas se pueden producir por medios
convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales
como agentes suspendedores (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de
celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes
(p.ej. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p.ej. aceite
de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y agentes conservantes (p.ej.
p-hidroxi-benzoatos de metilo o
propilo, o ácido sórbico). Las formulaciones pueden contener también
sales tamponadoras, agentes aromatizantes, saboreantes, colorantes
y edulcorantes, según sea
apropiado.For oral administration, the pharmaceutical compositions may take the form of, for example, tablets or capsules prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients such as binding agents (eg pregelatinized corn starch, polyvinyl pyrrolidone) or hydroxypropyl methyl cellulose); fillers and fillers (eg lactose, microcrystalline cellulose and calcium hydrogen phosphate); lubricants (eg magnesium stearate, talc or silica; disintegrating agents (eg potato starch or sodium starch glycolate); or wetting agents (eg sodium lauryl sulfate). Tablets may be coated by methods well known in the art Liquid formulations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they may be presented as a dry product for constitution with water or other appropriate vehicle , prior to use, said liquid formulations can be produced by conventional means, with pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents (eg sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); emulsifying agents (eg lecithin or gum arabic); non-aqueous vehicles (eg almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils); and preservatives (eg p-hydroxybenzoate s of methyl or propyl, or sorbic acid). The formulations may also contain buffer salts, flavoring, flavoring, coloring and sweetening agents, as appropriate.
appropriate.
Las formulaciones para administración por vía oral se pueden formular apropiadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.Formulations for administration via oral can be formulated appropriately to provide a controlled release of active compound.
Para la administración por vía bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o se puede formular de una manera convencional.For oral administration, the Composition can take the form of tablets or can be formulated in a conventional way.
Los compuestos del invento se pueden formular para su administración por vía parenteral por inyección de bolos o por infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o en recipientes para dosis múltiples, con un agente conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos; y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes; alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.The compounds of the invention can be formulated for parenteral administration by bowling injection or by continuous infusion. Formulations for injection can be present in a unit dosage form, eg in ampoules or in multi-dose containers, with a preservative agent added. The compositions may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily vehicles or aqueous; and may contain formulation agents such as agents suspensions, stabilizers and / or dispersants; alternatively, the active ingredient may be in a powder form for its constitution with an appropriate vehicle, eg sterile exempt water of pyrogens, before use.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para una administración por vía tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p.ej. gotas para los ojos, los oídos o la nariz). Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de apropiados agentes espesantes y/o gelificantes. Los ungüentos para la administración a los ojos se pueden producir de una manera estéril, usando componentes esterilizados.The compounds of formula (I) can be formulated for topical administration in the form of ointments, creams, gels, lotions, pessaries, sprays or drops (eg drops for eyes, ears or nose). Ointments and creams are they can formulate, for example, with an aqueous or oily base with the addition of appropriate thickening and / or gelling agents. The Ointments for administration to the eyes can be produced from a sterile way, using sterilized components.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, y por lo general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes suspendedores. Ellas pueden contener también un conservante.Lotions can be formulated with a base watery or oily, and usually will also contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, agents dispersants, suspending agents, thickening agents, or agents dyes The drops can be formulated with an aqueous base or not aqueous, which also comprises one or more dispersing agents, stabilizing agents, solubilizing agents or agents Suspenders They may also contain a preservative.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, que p.ej. contengan convencionales bases para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.The compounds of formula (I) can be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, which, for example, contain conventional suppository bases, such like cocoa butter or other glycerides.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular como formulaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular con apropiados materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.The compounds of formula (I) can be formulated as deposit formulations. Such formulations of action prolonged can be administered by implantation (for example by subcutaneous or intramuscular route) or by intramuscular injection. So, for example, the compounds of formula (I) can be formulated with appropriate polymeric or hydrophobic materials (for example as an emulsion in an acceptable oil) or exchange resins of ions, or as sparingly soluble derivatives, for example, as a sparingly soluble salt.
Para una administración por vía intranasal, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en forma de soluciones para su administración con un apropiado dispositivo de dosis medidas o unitarias, o alternativamente como una mezcla de polvos con un vehículo apropiado para su administración usando un apropiado dispositivo de suministro.For intranasal administration, the compounds of formula (I) can be formulated in the form of solutions for administration with an appropriate metered dose device or unit, or alternatively as a mixture of powders with a appropriate vehicle for administration using an appropriate supply device
Una dosis propuesta de los compuestos de fórmula
(I) es de 1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Se apreciará que
puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación,
dependiendo de la edad y de la condición del paciente, y la
dosificación exacta quedará finalmente a la discreción del médico o
veterinario que atienda al paciente. La dosificación dependerá
también de la vía de administración y del compuesto particular
seleccio-
nado.A proposed dose of the compounds of formula (I) is 1 to about 1,000 mg per day. It will be appreciated that it may be necessary to make routine variations in the dosage, depending on the age and condition of the patient, and the exact dosage will ultimately be at the discretion of the doctor or veterinarian attending the patient. The dosage will also depend on the route of administration and the particular compound selected.
I swim.
Por lo tanto, para una administración por vía parenteral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de modo preferido de 1 a 80 mg por día. Para una administración por vía oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, p.ej. de 1 a 100 mg.Therefore, for a route administration parenterally, a daily dose will typically be in the range of 1 to about 100 mg, preferably 1 to 80 mg per day For an oral administration, a daily dose It will typically be in the range of 1 to 300 mg, eg 1 to 100 mg
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y los solvatos de los mismos, se pueden preparar por los métodos generales que se bosquejan a continuación. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, m, n, p, q y r tienen los significados previamente definidos para los compuestos de fórmula (I) a menos que se diga otra cosa.The compounds of formula (I), and the salts and solvates thereof, can be prepared by the methods generals outlined below. In the next description, the groups R, R 1, R 2, R 4, R 5, R 7, R 8, R 9, R 10, m, n, p, q and r have the previously defined meanings for the compounds of formula (I) unless otherwise stated.
De acuerdo con el procedimiento general (A), un
compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es hidrógeno o un grupo
(CH_{2})qR_{7} como se define en la fórmula (I), a
condición de que cuando R_{5} sea un grupo alquilo
C_{1-4} o COR_{6}, R_{5} no está en la
posición 3 del anillo de piperazina, se puede preparar por
reducción de una ceto-piperazina de fórmula (II), en
la que R_{4a} es hidrógeno o un apropiado grupo protector de
nitrógeno o R_{4a} es un grupo (CH_{2})qR_{7} o sus
derivados protectores, seguido, cuando sea necesario o deseado, por
la eliminación de cualquiera de los grupos
protectores.According to the general procedure (A), a compound of formula (I) in which R 4 is hydrogen or a group (CH 2) q R 7 as defined in formula (I), a provided that when R 5 is a C 1-4 alkyl or COR 6 group, R 5 is not in position 3 of the piperazine ring, it can be prepared by reduction of a keto-piperazine of formula (II), in which R4a is hydrogen or an appropriate nitrogen protecting group or R4a is a group (CH2) qR7 or its protective derivatives, followed, when necessary or desired, by the elimination of any of the groups
protectors
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La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como un hidruro de litio y aluminio, un hidruro de boro o un complejo órgano-metálico tal como borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi-borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.The reaction can be carried out using a appropriate metal reducing agent such as a metal hydride, for example a borane hydride, or a metal hydride complex such as a lithium aluminum hydride, a boron hydride or a organ-metal complex such as borane-methyl sulfide, 9-bora-biciclononano (9-BBN), triethyl silane, sodium triacetoxy borohydride, sodium cyano borohydride.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metano-sulfónico.Alternative boranes can be produced in situ by reacting sodium borohydride in the presence of iodine, with an inorganic acid (eg sulfonic acid) or an organic acid such as formic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid or methanesulfonic acid.
Apropiados disolventes para esta reacción son éteres (p.ej. tetrahidrofurano), o un hidrocarburo halogenado (p.ej. diclorometano) o una amida (p.ej. N,N-dimetil-formamida) a un a temperatura situada dentro del intervalo desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.Suitable solvents for this reaction are ethers (eg tetrahydrofuran), or a halogenated hydrocarbon (e.g. dichloromethane) or an amide (e.g. N, N-dimethylformamide) to an a temperature within the range from the temperature ambient to reflux temperature of the mixture of reaction.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (III) en los que R_{4a} y R_{5} tienen el significado definido en la fórmula (II)The compounds of formula (II) can be prepare by treating compounds of formula (III) in which R 4a and R 5 have the meaning defined in formula (II)
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con trifosgeno, en el seno de un disolvente aprótico tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietil-amina, para formar el compuesto intermedio de cloruro de carbonilo (IV) que se puede aislar si se requiere, seguido por una reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V)with triphosgene, within a aprotic solvent such as dichloromethane and in the presence of a organic base such as triethyl amine, to form the intermediate carbonyl chloride (IV) compound that can be isolate if required, followed by a reaction of compound (IV) with the amine compound (V)
La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina.The reaction conveniently takes place in the sine of an aprotic solvent, such as a hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or an ether such as tetrahydrofuran, optionally in the presence of such a base as a tertiary amine, e.g. diisopropyl ethyl amine.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reducción de una dihidropirazin-2-ona (VI) usando un apropiado agente reductor metálico, tal como borohidruro de sodio. Alternativamente, se puede usar una hidrogenación catalítica, por ejemplo usando un catalizador de paladio o carbono, en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol.The compounds of formula (III) can be prepare by reducing a dihydropyrazine-2-one (VI) using a Appropriate metal reducing agent, such as sodium borohydride. Alternatively, a catalytic hydrogenation can be used, by example using a palladium or carbon catalyst, within a suitable solvent such as methanol.
Compuestos alternativos de fórmula (III), en la que R_{5} es hidrógeno, se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (VII), en la que R_{11} es un grupo alquilo C_{1-4} y X es un grupo lábil apropiado tal como un halógeno, a saber un átomo de bromo o yodo, o OSO_{2}CF_{3}.Alternative compounds of formula (III), in the that R 5 is hydrogen, can be prepared by reaction of compounds of formula (VII), wherein R 11 is an alkyl group C_ {1-4} and X is an appropriate labile group such as a halogen, namely a bromine or iodine atom, or OSO_ {2} CF_ {3}.
con etilendiamina. La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un apropiado disolvente, tal como un alcohol (a saber, etanol) a una temperatura elevada.with ethylenediamine. The reaction conveniently takes place within an appropriate solvent, such as an alcohol (namely ethanol) at a temperature high.
De acuerdo con otro procedimiento general (B), un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es hidrógeno o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} como se define anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)According to another general procedure (B), a compound of formula (I) in which R 4 is hydrogen or (CH2) rCO (CH2) pR7 as defined previously it can be prepared by reacting a compound of formula (VIII)
en la que R_{4b} representa un
grupo protector de nitrógeno o R_{4b} es
(CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} o su grupo
protector, con trifosgeno en el seno de un disolvente aprótico tal
como diclorometano o ésteres alquílicos (p.ej. acetato de etilo), y
en la presencia de una base orgánica tal como
trietil-amina, para formar el compuesto intermedio
de cloruro de carbonilo (IVa) que, si se requiere, se puede aislar,
seguido por la reacción del compuesto (IV) con el compuesto
de
amina
(V)wherein R 4b represents a nitrogen protecting group or R 4b is (CH 2) rCO (CH 2) pR 7 or its protective group, with triphosgene within an aprotic solvent such as dichloromethane or alkyl esters (eg ethyl acetate), and in the presence of an organic base such as triethyl amine, to form the intermediate carbonyl chloride compound (IVa) which, if required, can be isolate, followed by the reaction of compound (IV) with the compound of
amine (V)
La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano o ésteres alquílicos (a saber, acetato de etilo) opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina o trietil-amina, seguido por una desprotección cuando, sea necesaria.The reaction conveniently takes place in the sine of an aprotic solvent, such as a hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or an ether such as tetrahydrofuran or alkyl esters (ie, ethyl acetate) optionally in the presence of a base such as an amine tertiary, e.g. diisopropyl ethyl amine or triethyl amine, followed by deprotection when, is necessary.
Cuando R_{4a} ó R_{4b} es un grupo protector de nitrógeno, ejemplos de apropiados grupos incluyen alcoxi-carbonilo, p.ej. t-butoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, aril-sulfonilo, p.ej. fenil-sulfonilo o 2-trimetilsilil-etoximetilo.When R_ {4a} or R_ {4b} is a protective group of nitrogen, examples of appropriate groups include alkoxycarbonyl, e.g. t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, aryl sulfonyl, eg phenyl sulfonyl or 2-trimethylsilyl ethoxymethyl.
La protección y la desprotección se pueden efectuar usando técnicas convencionales tales como las descritas en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis orgánicas] 2ª edición" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991) y tal como se describe en los ejemplos presentados a continuación.Protection and unprotection can be perform using conventional techniques such as those described in the work "Protective Groups in Organic Synthesis [Groups protectors in organic synthesis] 2nd edition "by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991) and as described in The examples presented below.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R_{4} es un grupo CO(CH_{2})pR_{7} o sus derivados protectores, se pueden preparar mediante la reacción de compuesto de fórmula (I)The compounds of formula (I), in which R4 is a group CO (CH2) pR7 or its protective derivatives, can be prepared by the reaction of compound of formula (I)
en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno, con un derivado activado del ácido R_{7}(CH_{2})pCO_{2}H(IX).in which R_ {4} is an atom of hydrogen, with an activated acid derivative R 7 (CH 2) pCO 2 H (IX).
Los derivados activados del ácido carboxílico (IX) pueden prepararse por medios convencionales. Los derivados activados adecuados del ácido carboxílico incluyen el haluro de acilo correspondiente, mezcla de anhídrido, éster activado tal como el tioéster o el derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como los usados en la química de los péptidos, por ejemplo carbonil-dimidazol o una dimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida.Activated carboxylic acid derivatives (IX) can be prepared by conventional means. Derivatives Suitable carboxylic acid activators include the halide of corresponding acyl, anhydride mixture, activated ester such as the thioester or derivative formed between the carboxylic acid group and a coupling agent such as those used in the chemistry of peptides, for example carbonyl-dimidazole or a resign as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodimide.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como una amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.The reaction is preferably carried out in an aprotic solvent such as an amide, for example N, N-dimethylformamide or acetonitrile.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es CONR_{9}R_{8} en los que R_{9} o R_{8} tienen el significado definido en la fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno con trifosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina seguido de la reacción con el compuesto de amina NR_{9}R_{8}(X).The compounds of formula (I) in which R 4 is CONR_ {9} R_ {8} in which R_ {9} or R_ {8} have the meaning defined in formula (I) can be prepared by reaction of a compound of formula (I) in which R 4 is a hydrogen atom with triphosgene in an aprotic solvent such as dichloromethane and in the presence of an organic base such as triethylamine followed by the reaction with the amine compound NR_ {R} {8} (X).
De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es un grupo CONHR_{9} en el que R_{9} es alquilo C_{1-4} también puede prepararse mediante la reacción con el isocianato de fórmula R_{9}NC-O (XI). La reacción con el compuesto (XI) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso, un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o acetonitrilo opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina y a una temperatura dentro del intervalo 0-80ºC.Alternatively, the compounds of formula (I) in which R_ {4} is a CONHR_ {9} group in which R_ {9} is C 1-4 alkyl can also be prepared by the reaction with the isocyanate of formula R9 NC-O (XI). The reaction with the compound (XI) is carried out conveniently in a solvent such as tetrahydrofuran or aqueous tetrahydrofuran, a halohydrocarbon (for example, dichloromethane) or acetonitrile optionally in the presence of a base such as triethylamine and at a temperature within the range 0-80 ° C.
En una realización más, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es (CH_{2})qR_{7} o R_{4} es (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} en el que q, r y R_{7} tiene los significados definidos en la fórmula (I) o son sus derivados protectores con la condición de que r no sea cero, pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es un grupo hidrógeno con un compuesto de fórmula (XII) R_{7}(CH_{2})qX o X(CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} (XIII), en el que X es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, bromo, un grupo mesilo o tosilo.In a further embodiment, the compounds of formula (I) in which R 4 is (CH 2) qR 7 or R 4 is (CH 2) rCO (CH 2) pR 7 in which q, r and R_ {7} has the meanings defined in the formula (I) or are its protective derivatives with the proviso that r does not be zero, they can be prepared by the reaction of compounds of formula (I) in which R 4 is a hydrogen group with a compound of formula (XII) R 7 (CH 2) qX or X (CH 2) rCO (CH 2) pR 7 (XIII), wherein X is a leaving group such as halogen, for example a Chlorine, bromine atom, a mesyl or tosyl group.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es (CH_{2})qR_{7} en los que q y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula (I), o son sus derivados protectors, también pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es un grupo hidrógeno con un compuesto de fórmula (XIV) R_{7}(CH_{2})qCHO (XIV), en los que q es cero o un número entero de 1 a 3 y R_{7} tiene los significados definidos en la fórmula (I) o son sus derivados protectores, en presencia de un agente reductor metálico adecuado tal como NaCNBH_{3}.In a more preferred embodiment, the compounds of formula (I) in which R 4 is (CH 2) q R 7 in those that q and R_ {7} have the meanings defined in the formula (I), or are their protective derivatives, can also be prepared by the reaction of compounds of formula (I) in which R 4 it is a hydrogen group with a compound of formula (XIV) R 7 (CH 2) qCHO (XIV), in which q is zero or a integer from 1 to 3 and R 7 has the defined meanings in formula (I) or are its protective derivatives, in the presence of a suitable metal reducing agent such as NaCNBH 3.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros insaturados pueden prepararse mediante la reacción de metatesis de cerrado del anillo (RCM) de los compuestos de fórmula (XV).In a more preferred embodiment, the compounds of formula (I) in which R 1 and R 2 together with the atom of nitrogen and carbon to which they are attached respectively represent a heterocyclic group of 5 to 6 unsaturated members can be prepared by ring closure metathesis reaction (RCM) of the compounds of formula (XV).
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catalizado por un complejo de metal de transición tal como un complejo de alquilideno de rutenio (es decir, benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio). La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano a 0ºC.catalyzed by a metal complex transitional such as a ruthenium alkylidene complex (it is tell, benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororutenium). The reaction is conveniently carried out in a solvent. aprotic such as dichloromethane to 0 ° C
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir del intermedio apropriado usando cualquiera de los procesos descritos en este documento para preparar los compuestos de fórmula (I).The compounds of formula (XV) can be prepared from the appropriate intermediate using any of the processes described in this document to prepare the compounds of formula (I).
El compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado puede prepararse mediante la reducción del grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado correspondiente con el agente reductor adecuado tal como por la hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado tal como metanol a temperatura ambiente.The compound of formula (I) in which R1 and R2 together with the nitrogen and carbon atom to which they are joined respectively represent a heterocyclic group of 5 to 6 saturated members can be prepared by reducing the group 5- to 6-membered saturated heterocyclic corresponding to the suitable reducing agent such as by catalytic hydrogenation in a suitable solvent such as methanol at temperature ambient.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido idóneo y en el seno de un disolvente idóneo tal como un alcohol (p.ej. etanol o metanol), un éster (p.ej. acetato de etilo), o un éter (p.ej. dietil-éter, terc.-butil-metil-éter o tetrahidrofurano).When it is desired to isolate a compound of formula (I) in the form of a salt, for example a pharmaceutically salt acceptable, this can be achieved by reacting the compound of formula (I) in the form of the free base with an amount appropriate of a suitable acid and within a suitable solvent such as an alcohol (eg ethanol or methanol), an ester (eg. ethyl acetate), or an ether (eg diethyl ether, tert-butyl methyl ether or tetrahydrofuran).
Los compuestos de fórmulas (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) o (XIV) se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.The compounds of formulas (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) or (XIV) can be prepared by methods analogous to those used for known compounds.
Así, por ejemplo, se pueden obtener compuestos de fórmula (VIII) por reducción de un compuesto de fórmula (III).Thus, for example, compounds can be obtained of formula (VIII) by reduction of a compound of formula (III).
La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico, tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio, un borohidruro, o un complejo órgano-metálico tal como un borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi- borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.The reaction can be carried out using a appropriate metal reducing agent, such as a metal hydride, for example a borane hydride, or a metal hydride complex such as lithium aluminum hydride, a borohydride, or a complex organ-metallic such as a borane-methyl sulfide, 9-bora-biciclononano (9-BBN), triethyl silane, sodium triacetoxy borohydride, cyano borohydride of sodium.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en la presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.Alternative boranes can be produced in situ by reacting sodium borohydride in the presence of iodine, with an inorganic acid (eg sulfonic acid) or an organic acid such as formic acid, trifluoroacetic acid and methanesulfonic acid.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también a partir de otras sales, inclusive otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.Pharmaceutically acceptable salts can be also prepare from other salts, including other salts pharmaceutically acceptable, of the compound of formula (I), using conventional methods
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar con facilidad en asociación con moléculas de disolventes por cristalización a partir de un disolvente apropiado, o por evaporación de éste, para dar los correspondientes solvatos.The compounds of formula (I) can be isolated easily in association with solvent molecules by crystallization from an appropriate solvent, or by evaporation of this, to give the corresponding solvates.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.When a specific enantiomer of a compound of general formula (I), this can be obtained by example by resolution of a corresponding mixture of enantiomers of a compound of formula (I), using conventional methods.
Así, se pueden preparar enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I), en los que R_{4} es un átomo de hidrógeno, por reacción de un apropiado alcohol quiral, en la presencia de una fuente de un grupo carbonilo (tal como trifosgeno o carbonil-diimidazol) separando los resultantes carbamatos diastereoisómeros por medios convencionales, p. ej. por cromatografía o por cristalización fraccionada. El requerido enantiómero de un compuesto de fórmula general (I) se puede aislar por eliminación del radical carbamato y conversión en la requerida base libre o en sales de la misma.Thus, specific enantiomers can be prepared of the compounds of formula (I), in which R 4 is an atom of hydrogen, by reaction of an appropriate chiral alcohol, in the presence of a source of a carbonyl group (such as triphosgene or carbonyl diimidazole) separating the resulting diastereoisomeric carbamates by conventional means, e.g. ex. by chromatography or fractional crystallization. Required enantiomer of a compound of general formula (I) can be isolated by elimination of the carbamate radical and conversion into the required free base or salts thereof.
Un apropiado alcohol quiral para su uso en el procedimiento incluye (R)-alcohol sec.-feniletílico, etc.An appropriate chiral alcohol for use in the process includes ( R ) -sec-phenylethyl alcohol, etc.
Alternativamente, enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los apropiados compuestos intermedios ópticamente activos, usando cualquiera de los procedimientos generales aquí descritos.Alternatively, enantiomers of a compound of general formula (I) can be synthesized from the appropriate optically active intermediates, using any of the general procedures described here.
Así, por ejemplo, el requerido enantiómero se puede preparar por medio de la correspondiente amina enantiomérica de fórmula (III), usando cualquiera de los procedimientos antes descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (III). El enantiómero de amina (III) se puede preparar a partir de la amina racémica (III) usando procedimientos convencionales, tales como una formación de sal con un apropiado ácido ópticamente activo tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico.Thus, for example, the required enantiomer will can be prepared by means of the corresponding enantiomeric amine of formula (III), using any of the procedures before described to prepare compounds of formula (I) from the amine (III). The amine (III) enantiomer can be prepared at starting from racemic amine (III) using procedures conventional, such as salt formation with an appropriate optically active acid such as L (+) - mandelic acid or (1S) - (+) - acid 10-canfo-sulfonic.
En una realización preferida del invento, el enantiómero específico de la amina (IIIa)In a preferred embodiment of the invention, the specific enantiomer of the amine (IIIa)
se puede preparar por resolución cinética dinámica de la amina (III) con un apropiado ácido ópticamente activo, tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico en la presencia de un aldehído aromático tal como 3,5-dicloro-salicil-aldehído, salicil-aldehído, benzaldehído-p-nitro-benzaldehído.can be prepared by resolution dynamic kinetics of the amine (III) with an appropriate acid optically active, such as L (+) - mandelic acid or (1S) - (+) - acid 10-canfo-sulfonic in the presence of an aromatic aldehyde such as 3,5-dichloro-salicylic-aldehyde, salicylic aldehyde, benzaldehyde-p-nitro-benzaldehyde.
Un aldehído preferido particularmente para su uso en esta reacción es el 3,5-dicloro-salicil-aldehído.A preferred aldehyde particularly for its use in this reaction is the 3,5-dichloro-salicylic-aldehyde.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en el seno de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o acetato de etilo, a una temperatura que fluctúa entre 20 y 60ºC.The reaction is carried out in a manner suitable within an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran or ethyl acetate, at a temperature that fluctuates between 20 and 60ºC.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Compuestos Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que constituyan una limitación del invento.The invention is further illustrated by the following Intermediate Compounds and Examples, which are not It is intended to constitute a limitation of the invention.
En los Compuestos Intermedios y Ejemplos, a menos que se señale otra cosa distinta:In the Intermediate Compounds and Examples, a unless otherwise indicated:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato para p.f. de Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR (de infrarrojos con transformada de Fourier). Los espectros de resonancia magnética de protones (^{1}H-NMR) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (d) a partir de Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Las siguientes abreviaturas se usan en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, Et_{2}O = dietil-éter, DMF = N,N'-dimetil-formamida, DIPEA = N,N-diisopropil-etil-amina, MeOH = metanol, TEA = trietil-amina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. Tlc (de thin layer chromatography) se refiere a una cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y el término "secada" se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a la temperatura ambiente.Melting points (m.p.) were determined in a device for m.p. of Gallenkamp, and they are uncorrected. All temperatures refer to ºC. The infrared spectra are measured on an FT-IR instrument (infrared with Fourier transform). MRI spectra of protons (1 H-NMR) were recorded at 400 MHz, chemical shifts are reported in ppm downstream (d) at from Me_ {4} Yes, used as internal standard, and assigned as singles (s), doublets (d), doublets of doublets (dd), triplets (t), quartets (q) or multiplets (m). Column chromatography it was carried out on silica gel (Merck AG Darmstaadt, Germany). The following abbreviations are used in the text: AcOEt = ethyl acetate, CH = cyclohexane, DCM = dichloromethane, Et2O = diethyl ether, DMF = N, N'-dimethylformamide, DIPEA = N, N-diisopropyl ethyl amine, MeOH = methanol, TEA = triethyl amine, TFA = acid trifluoroacetic acid, THF = tetrahydrofuran. Tlc (thin layer chromatography) refers to a thin layer chromatography on silica plates, and the term "dried" refers to a dried solution over anhydrous sodium sulfate; t.a. (TA) refers at room temperature
El enantiómero A o enantiómero B se refiere a un único enantiómero cuya estereoquímica absoluta no había sido caracterizada.The enantiomer A or enantiomer B refers to a only enantiomer whose absolute stereochemistry had not been characterized.
El diastereoisómero A se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración anti, como antes se ha definido.The diastereoisomer A refers to a mixture of compounds that have anti configuration , as defined above.
El diastereoisómero B se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración sin, como antes se ha definido.The diastereoisomer B refers to a mixture of compounds having configuration without , as defined above.
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Compuesto intermedio 1Intermediate compound one
Se le añadió gota a gota a virutas de magnesio
(0,5 g), calentado a 90ºC, una solución de
2-bromo-5-fluorotolueno
comercial (2 mL) en THF (3 mL). La mezcla de reacción fue calentada
a 90-95ºC durante 1 1/2 h, y luego la mezcla fue
diluida con más THF (10 mL) y fue transferida en un embudo de
adición. La última solución y trimetilborato (2,1 mL) fueron
añadidos simultaneamente a Et_{2}O agitado (15 mL), manteniendo la
temperatura por debajo de -60ºC. La mezcla de reacción fue dejada
calentarse a t.a., después la agitación fue continuada durante 1
1/2 h. Se añadió agua (6 mL) y la mezcla de reacción fue agitada
durante una noche. Se añadió AcOEt y la solución fue lavada con HCl
1N y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue
concentrada para dar el producto sin purificar que fue triturado en
Et_{2}O/petroleo (25 ml/75 mL) para obtener el compuesto del
título como un trímero (1,44 g, polvo
blanco).To magnesium chips (0.5 g), heated to 90 ° C, a solution of commercial 2-bromo-5-fluorotoluene (2 mL) in THF (3 mL) was added dropwise. The reaction mixture was heated at 90-95 ° C for 1 1/2 h, and then the mixture was diluted with more THF (10 mL) and transferred into an addition funnel. The last solution and trimethylborate (2.1 mL) were added simultaneously to stirred Et 2 O (15 mL), keeping the temperature below -60 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to rt, then stirring was continued for 1 1/2 h. Water (6 mL) was added and the reaction mixture was stirred overnight. AcOEt was added and the solution was washed with 1N HCl and brine. The organic phase was then dried and concentrated to give the unpurified product that was triturated in Et2O / petroleum (25 ml / 75 mL) to obtain the title compound as a trimer (1.44 g, powder
White).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 6H), 2,6 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 6H), 2.6 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 2Intermediate compound 2
Una mezcla del compuesto intermedio 1 (1,34 g), 2-cloropirazina (1 mL) y bis[1,2-bis(difenilphosphino)etano]-paladio (0) (0,21 g) en tolueno/sol. de Na_{2}CO_{3} 1M/EtOH 95% 20 mL/20 mL/10 mL fue calentada a reflujo durante 2 h. La solución fue vertida en AcOEt y fue lavada con salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 85:15) para obtener el compuesto del título (1,4 g) como un polvo blanco.A mixture of intermediate 1 (1.34 g), 2-chloropyrazine (1 mL) and bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] -palladium (0) (0.21 g) in toluene / sol. of 1M Na2CO3 / 95% EtOH 20 mL / 20 mL / 10 mL was heated at reflux for 2 h. The solution was poured into AcOEt and washed with brine. The organic phase was then dried and concentrated to give the product without purification, which was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 85:15) to obtain the title compound (1.4 g) as a white powder.
p.f.=66-68ºC;m.p. = 66-68 ° C;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,81 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 8.81 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 3Intermediate compound 3
A una solución del ácido 3-isopropil-benceno borónico comercial (1,0 g) en una mezcla 2:2:1 de tolueno/Na_{2}CO_{3} 1M/EtOH (122 mL), a t.a., fueron añadidos 2-cloropirazina (599 \muL) y el catalizador bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio (0) (110 mg). La mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante 3 h. Después fue enfriada y dividida entre AcOEt/NaCl ac. sat. Las fases fueron separadas y la capa orgánica fue secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) obteniendo el compuesto del título como un aceite claro (468 mg).To a solution of commercial 3-isopropyl-benzene boronic acid (1.0 g) in a 2: 2: 1 mixture of toluene / 1M Na 2 CO 3 / EtOH (122 mL), at rt, were added 2-chloropyrazine (599 µL) and the bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] -palladium (0) catalyst (110 mg). The reaction mixture was heated at 80 ° C for 3 h. It was then cooled and divided between AcOEt / NaCl aq. sat. The phases were separated and the organic layer was dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to obtain the title compound as a clear oil (468 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,02 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.02 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.31 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 4Intermediate compound 4
1) A una suspensión de virutas de magnesio (134 mg) en THF anh. (2,5 mL), a t.a., en N_{2}, se añadió un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-2-isopropil-benceno comercial (1,0 g) en THF anh. (2,6 mL). La suspension fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. Fue añadido el bromuro restante gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 60ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.1) To a suspension of magnesium chips (134 mg) in THF anh. (2.5 mL), at t.a., in N2, a small was added crystal of I 2, followed by 10% of a solution of 1-bromo-2-isopropyl benzene commercial (1.0 g) in THF anh. (2.6 mL). The suspension was heated gently (hot air gun) until the Brown color. The remaining bromide was added drop by drop, keeping the reaction mixture warm (50-60 ° C) With an oil bath. After the addition was complete (15 min) the suspension was stirred at 60 ° C until the chips were magnesium had reacted almost completely (2 h). The new one Brown solution was used in the next stage.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (448 \muL) en THF anh. (5,1 mL), a 0ºC, en N_{2}, fueron añadidos sucesivamente gota a gota [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel(II) (100 mg) y el reactivo de Grignard. La solución marrón fue agitada a t.a. durante 30 min, luego a reflujo durante 3 h. Después fue vertida en NaCl/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar obtenido fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (676 mg).2) To a solution of 2-chloropyrazine (448 µL) in THF anh. (5.1 mL), at 0 ° C, in N 2, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloro-nickel (II) (100 mg) and Grignard reagent were added successively dropwise. The brown solution was stirred at rt for 30 min, then at reflux for 3 h. It was then poured into NaCl / DCM ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (2x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil obtained was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to obtain the title compound as a yellow oil (676 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,67 (d, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 1,20 (d, 6H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.67 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 5Intermediate compound 5
1) A una suspensión de virutas de magnesio (167 mg) en THF anh. (2,6 mL), a t.a., en N_{2}, se añadió un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-metil-benceno comercial (1,0 g) en THF anh. (2,7 mL). La suspensión fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. Fue añadido el bromuro restante gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 60ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.1) To a suspension of magnesium chips (167 mg) in THF anh. (2.6 mL), at t.a., in N2, a small was added crystal of I 2, followed by 10% of a solution of 4-Bromo-1-fluoro-2-methyl-benzene commercial (1.0 g) in THF anh. (2.7 mL). The suspension was heated gently (hot air gun) until the Brown color. The remaining bromide was added drop by drop, keeping the reaction mixture warm (50-60 ° C) With an oil bath. After the addition was complete (15 min) the suspension was stirred at 60 ° C until the chips were magnesium had reacted almost completely (2 h). The new one Brown solution was used in the next stage.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (472 \muL) en THF anh. (5,3 mL), a 0ºC en N_{2}, fueron añadidos sucesivamente gota a gota [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel (II) (100 mg) y el reactivo de Grignard. La solución marrón fue agitada a t.a. durante 30 min, luego a reflujo durante 3 h. Después fue vertida en NaCl/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar obtenido fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (571 mg).2) To a solution of 2-chloropyrazine (472 µL) in THF anh. (5.3 mL), at 0 ° C in N 2, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloro-nickel (II) (100 mg) and the Grignard reagent were added successively dropwise. The brown solution was stirred at rt for 30 min, then at reflux for 3 h. It was then poured into NaCl / DCM ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (2x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil obtained was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound as a yellow oil (571 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 2,37 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.98 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 6Intermediate compound 6
1) A una suspensión de virutas de magnesio (139 mg) en THF anh. (2,6 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-2,4-difluoro-benceno comercial (1,0 g) en THF anh. (2,6 mL). La suspensión fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. Fue añadido el bromuro restante gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 60ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.1) To a suspension of magnesium chips (139 mg) in THF anh. (2.6 mL), at t.a., in N2, a small crystal of I2, followed by 10% of a solution of 1-Bromo-2,4-difluoro-benzene commercial (1.0 g) in THF anh. (2.6 mL). The suspension was heated gently (hot air gun) until the Brown color. The remaining bromide was added drop by drop, keeping the reaction mixture warm (50-60 ° C) With an oil bath. After the addition was complete (15 min) the suspension was stirred at 60 ° C until the chips were magnesium had reacted almost completely (2 h). The new one Brown solution was used in the next stage.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (463 \muL) en THF anh. (5,2 mL), a 0ºC, en N_{2}, fueron añadidos sucesivamente gota a gota [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel (II) (50 mg) y el reactivo de Grignard. La solución marrón fue agitada a t.a. durante 30 min, luego a reflujo durante 3 h. Después fue vertida en NaCl/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar obtenido fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (175 mg).2) To a solution of the 2-chloropyrazine (463 µL) in THF anh. (5.2 mL), to 0 ° C, in N 2, were added successively drop by drop [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloro-nickel (II) (50 mg) and Grignard reagent. The brown solution was agitated to t.a. for 30 min, then at reflux for 3 h. After It was poured into NaCl / DCM ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (2x) and organic extracts combined were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil obtained was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound as a yellow solid (175 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,01 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,99 (td, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,29 (td, 1H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.01 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.29 (td, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 7Intermediate compound 7
Fue equipado un matraz de fondo redondo de dos bocas con un condensador de agua y un embudo de adición y fue purgado con N_{2}. Fueron introducidas virutas de Mg (1,45 g) en el matraz y fueron suspendidas en THF anh. (5 mL). Un pequeño cristal de I_{2} fue añadido para activar el Mg. El embudo de adición fue rellenado con una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (10 g) en THF anh. (30 mL). La solución del bromuro fue añadida gota a gota a las virutas de Mg y la solución fue calentada hasta aproximadamente 70ºC. La solución fue mantenida a esta temperatura hasta la completa desaparición de la virutas de Mg.A two round bottom flask was equipped mouths with a water condenser and an addition funnel and it was purged with N2. Mg shavings (1.45 g) were introduced into the flask and were suspended in THF anh. (5 mL). A little Crystal of I 2 was added to activate Mg. The funnel of addition was filled with a solution of 2-Bromo-5-fluorotoluene commercial (10 g) in THF anh. (30 mL). The bromide solution was added dropwise to the Mg chips and the solution was heated to about 70 ° C. The solution was maintained at this temperature until the complete disappearance of the Mg shavings.
Mientras tanto, fue disuelta 2-cloropirazina (4,75 mL) en THF anh. (30 mL) y fue añadido [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel (II) (510 mg). A esta suspension, fue añadido gota a gota el reactivo de Grignard, a 0ºC, en N_{2}. Después de que la adición fuera completa, la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 h. El THF fue evaporado, el residuo fue vertido en NaCl sat. ac. y la fase acuosa fue extraída con DCM (3x). Los extractos orgánicos fueron secados, los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 85:15) y luego a través de una pequeña columna de Florisil (eluente: DCM) para eliminar el residuo de níquel (6,0 g): fue obtenido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (6,0 g) como un sólido amarillo palo.Meanwhile, it was dissolved 2-Chloropyrazine (4.75 mL) in THF anh. (30 mL) and it was added [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloro-nickel (II) (510 mg). To this suspension, the Grignard reagent, at 0 ° C, in N2. After the addition was complete, the reaction mixture was heated to reflux for 2 h. THF was evaporated, the residue was poured into NaCl sat. ac. and the aqueous phase was extracted with DCM (3x). Extracts organic were dried, solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 85:15) and then through a small column of Florisil (eluent: DCM) to remove the residue nickel (6.0 g): was obtained 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine (6.0 g) as a solid yellow stick.
\global\parskip0.900000\baselineskip\ global \ parskip0.900000 \ baselineskip
Fue hidrogenado 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (0,3 g) disuelto en EtOH 95% (20 mL) y 37% HCl (0,2 mL) a 5 atm. durante 4 h, en presencia de 20% Pd(OH)_{2}/C (30 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El residuo sin purificar fue triturado en MeOH/AcOEt (5 mL/15 mL) para obtener el compuesto del título (0,08 g) como un polvo blanco.2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine (0.3 g) dissolved in 95% EtOH (20 mL) and 37% HCl (0.2 mL) was hydrogenated at 5 atm. for 4 h, in the presence of 20% Pd (OH) 2 / C (30 mg) as catalyst. The catalyst was filtered and the solvent was evaporated. The unpurified residue was triturated in MeOH / AcOEt (5 mL / 15 mL) to obtain the title compound (0.08 g) as a white powder.
p.f. >22ºC;m.p. > 22 ° C;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,72 (ancho, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,57-3,2 (m, 6H), 2,40 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.72 (width, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.57-3.2 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 8Intermediate compound 8
A una solución del compuesto intermedio 7 (0,25 g) y TEA (0,5 mL) en DCM (15 mL) se le añadió gota a gota una solución de bencilcloroformiato (0,15 mL) en DCM (10 mL), a 0ºC La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h, después fue lavado con salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía de columna flash (CH/AcOEt 25:75) para obtener el compuesto del título (0,21 g) como un aceite incoloro.To a solution of intermediate 7 (0.25 g) and TEA (0.5 mL) in DCM (15 mL) was added dropwise a solution of benzylchloroformate (0.15 mL) in DCM (10 mL), at 0 ° C The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 h, then washed with brine. The organic phase was dried and concentrated to give the product without purification, which was purified by flash column chromatography (CH / AcOEt 25:75) to obtain the title compound (0.21 g) as a colorless oil.
NMR (CDCl_{3}, 40ºC) \delta (ppm) 7,52 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,9-6,8 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,3-2,7 (m, 4H), 2,33, (s ancho, 3H).NMR (CDCl 3, 40 ° C) δ (ppm) 7.52 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.3-2.7 (m, 4H), 2.33, (s wide, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 9Intermediate compound 9
A una solución del compuesto intermedio 3 (428 mg) en EtOH anh. (47 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (492 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (86 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido gris hidrocloruro de 2-(3-isopropil-fenil)-piperazina (654 mg) fue disuelto en DCM anh. (24 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (1,32 mL) y bencilcloroformiato (404 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 2 1/2 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (192 mg).To a solution of intermediate 3 (428 mg) in EtOH anh. (47 mL), at rt, in N 2, conc. HCl were added. (492 µL) and 20% Pd (OH) 2 / C (86 mg, 20% by weight). The black suspension was placed in a PARR apparatus and hydrogenation was done at rt under 7 atm of H2 for 18 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with MeOH. The filtrate was evaporated until it was dry. The solid gray 2- (3-isopropyl-phenyl) -piperazine hydrochloride (654 mg) was dissolved in DCM anh. (24 mL), at 0 ° C, in N 2, then TEA (1.32 mL) and benzylchloroformate (404 µL) were added. The solution was stirred at 0 ° C for 2 1/2 h. It was then poured into DCM / NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (1x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to give the title compound as a yellow oil (192 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,34-7,12 (m, 8H), 5,08 (m, 2H), 3,89 (d ancho, 1H), 3,85 (m ancho, 1H), 3,55 (d ancho, 1H), 3,0-2,65 (m ancho, 6H), 1,17 (d, 6H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.12 (m, 8H), 5.08 (m, 2H), 3.89 (broad d, 1H), 3.85 (wide m, 1H), 3.55 (wide d, 1H), 3.0-2.65 (m wide, 6H), 1.17 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 10Intermediate compound 10
A una solución del compuesto intermedio 4 (315 mg) en EtOH anh. (40 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (529 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (63 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido gris hidrocloruro de 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina (411 mg) fue disuelto en DCM anh. (16 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (886 \muL) y bencilcloroformiato (272 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 2,5 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (117 mg). NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,52 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,0-3,8 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,8-2,0 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).To a solution of intermediate 4 (315 mg) in EtOH anh. (40 mL), at rt, in N 2, conc. HCl was added. (529 µL) and Pd (OH) 2 / C 20% (63 mg, 20% by weight). The black suspension was placed in a PARR apparatus and hydrogenation was done at rt under 7 atm of H2 for 18 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with MeOH. The filtrate was evaporated until it was dry. The gray solid 2- (2-isopropyl-phenyl) -piperazine hydrochloride (411 mg) was dissolved in DCM anh. (16 mL), at 0 ° C, in N 2, then TEA (886 µL) and benzylchloroformate (272 µL) were added. The solution was stirred at 0 ° C for 2.5 h. It was then poured into DCM / NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (1x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to obtain the title compound as a yellow oil (117 mg). NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.52 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.23 (m, 1H ), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.8-2.0 (m, 2H), 1.19 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 11Intermediate compound eleven
A una solución del compuesto intermedio 5 (314 mg) en EtOH anh. (30 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (350 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (30 mg, 10% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido gris hidrocloruro de 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-piperazina (411 mg) fue disuelto en DCM anh. (15 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (858 \muL) y bencilcloroformiato (264 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 2,5 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (170 mg).To a solution of intermediate 5 (314 mg) in EtOH anh. (30 mL), at rt, in N2, conc. HCl were added. (350 µL) and Pd (OH) 2 / C 20% (30 mg, 10% by weight). The black suspension was placed in a PARR apparatus and hydrogenation was done at rt under 7 atm of H2 for 18 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with MeOH. The filtrate was evaporated until it was dry. The gray solid 2- (4-Fluoro-3-methyl-phenyl) -piperazine hydrochloride (411 mg) was dissolved in DCM anh. (15 mL), at 0 ° C, in N 2, then TEA (858 µL) and benzylchloroformate (264 µL) were added. The solution was stirred at 0 ° C for 2.5 h. It was then poured into DCM / NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (1x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to obtain the title compound as a yellow oil (170 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3-7,4 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3-7.4 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 12Intermediate compound 12
A una solución del compuesto intermedio 6 (175 mg) en EtOH anh. (30 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (228 \muL, 2,5 eq) y Pd(OH)_{2}/C 20% (20 mg, 10% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido verdoso hidrocloruro de 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina (247 mg) fue disuelto en DCM anh. (9,1 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (508 \muL) y bencilcloroformiato (162 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 3 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (100 mg).To a solution of intermediate 6 (175 mg) in EtOH anh. (30 mL), at rt, in N2, conc. HCl were added. (228 µL, 2.5 eq) and Pd (OH) 2 / C 20% (20 mg, 10% by weight). The black suspension was placed in a PARR apparatus and hydrogenation was done at rt under 7 atm of H2 for 18 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with MeOH. The filtrate was evaporated until it was dry. The greenish solid 2- (2,4-difluoro-phenyl) -piperazine hydrochloride (247 mg) was dissolved in DCM anh. (9.1 mL), at 0 ° C, in N 2, then TEA (508 µL) and benzylchloroformate (162 µL) were added. The solution was stirred at 0 ° C for 3 h. It was then poured into DCM / NaCl aq. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (1x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to obtain the title compound as a yellow oil (100 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,49 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 6,76-6,8 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,8-3,15 (m, 4H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.49 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 6.76-6.8 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.8-3.15 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 13Intermediate compound 13
Una solución de trifosgeno (0,02 mL) en DCM (10 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 8 (0,05 g) y TEA (0,15 mL) en DCM (10 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción fue dejada calentarse a t.a. en 3 h, después fueron añadidos DIPEA (0,07 mL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 2 h y a t.a. durante una noche, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para obtener el compuesto del título (0,05 g) como un aceite incoloro.A solution of triphosgene (0.02 mL) in DCM (10 mL) was added dropwise to a solution of intermediate 8 (0.05 g) and TEA (0.15 mL) in DCM (10 mL) at 0 ° C . The reaction mixture was allowed to warm to rt in 3 h, then DIPEA (0.07 mL) and (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl amine hydrochloride (53 mg) were added. The reaction mixture was stirred at reflux for 2 h and at rt overnight, then washed with a 1N solution of HCl and brine. The organic phase was dried and concentrated to give the product without purification, which was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to obtain the title compound (0.05 g) as a colorless oil.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s ancho, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (wide s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 14Intermediate compound 14
A una solución del compuesto intermedio 9 (192 mg) en DCM anh. (7 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (237 \muL). Luego, fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (76 mg) en DCM anh. (4 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.To a solution of intermediate 9 (192 mg) in DCM anh. (7 mL), at 0 ° C, in N2, TEA (237 was added µL). Then, a triphosgene solution was added dropwise (76 mg) in DCM anh. (4 mL). The reaction was stirred at 0 ° C for 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (198 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (200 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 65:35) para dar el compuesto del título como un aceite espeso (353 mg).To this solution were added DIPEA (198 µL) and (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl amine hydrochloride (200 mg). The solution was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with 10% citric acid (1x) and dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 65:35) to give the title compound as a thick oil (353 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H), 7,84 (s ancho, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,50 (s ancho, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,66 (td, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 1,09 (2d, 6H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.91 (broad s, 1H), 7.84 (broad s, 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.50 (broad s, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.09 (2d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 15Intermediate compound fifteen
A una solución del compuesto intermedio 10 (46 mg) en DCM anh. (3,9 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (145 \muL), después fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (46 mg) en DCM anh. (3 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.To a solution of intermediate 10 (46 mg) in DCM anh. (3.9 mL), at 0 ° C, in N2, TEA (145 µL), then a triphosgene solution was added dropwise (46 mg) in DCM anh. (3 mL). The reaction was stirred at 0 ° C for 2 h.
A esta solución, fueron añadidos DIPEA (121 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (122 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite claro (108 mg).To this solution, DIPEA (121 µL) and (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl amine hydrochloride (122 mg) were added. The solution was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with 10% citric acid (1x) and dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound as a clear oil (108 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,89 (s ancho, 1H), 7,71 (s ancho, 2H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,01 (dt, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,05 (d ancho, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,52 (2d(AB), 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,71 (dt, 1H), 3,53 (md, 1H), 3,41 (dt, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,13 (m, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.89 (broad s, 1H), 7.71 (broad s, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.01 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.05 (broad d, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.52 (2d (AB), 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.53 (md, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 16Intermediate compound 16
A una solución del compuesto intermedio 11 (170 mg) en DCM anh. (7 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (217 \muL). Luego, fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (69 mg) en DCM anh. (3 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.To a solution of intermediate 11 (170 mg) in DCM anh. (7 mL), at 0 ° C, in N2, TEA (217 was added µL). Then, a triphosgene solution was added dropwise (69 mg) in DCM anh. (3 mL). The reaction was stirred at 0 ° C for 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (181 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (183 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 65:35) para dar el compuesto del título como un sólido gomosa (226 mg).To this solution were added DIPEA (181 µL) and (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl amine hydrochloride (183 mg). The solution was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with 10% citric acid (1x) and dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 65:35) to give the title compound as a gummy solid (226 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H), 4,54+4,47 (AB, 2H), 3,82 (m ancho, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.77 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.54 + 4.47 (AB, 2H), 3.82 (m wide, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 17Intermediate compound 17
A una solución del compuesto intermedio 12 (95 mg) en DCM anh. (3 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (120 \muL). Después fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (38 mg) en DCM anh. (3 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.To a solution of intermediate 12 (95 mg) in DCM anh. (3 mL), at 0 ° C, in N 2, TEA (120 µL). Then a triphosgene solution was added dropwise (38 mg) in DCM anh. (3 mL). The reaction was stirred at 0 ° C for 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (100 \muL, 2 eq) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (101 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (134 mg).To this solution were added DIPEA (100 µL, 2 eq) and (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl amine hydrochloride (101 mg). The solution was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with 10% citric acid (1x) and dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound as a yellow gum (134 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36-4,60 (dd+m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,25-3,7 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.76 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.36-4.60 (dd + m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25-3.7 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip\ global \ parskip0.950000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 18Intermediate compound 18
A una solución del compuesto intermedio 8 (0,15 g) y TEA (0,32 ml) en DCM (35 ml), fue añadida gota a gota a 0ºC una solución de trifosgeno (0,065 ml) en DCM (25 ml). La mezcla de reacción fue dejada calentarse a t.a. en 3 h, después fueron añadidos piridina (0,3 mL) e hidrocloruro de 3,5-bis(trifluorometil)-bencil-1-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante una noche, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para obtener el compuesto del título (0,086 g) como un aceite amarillo palo y cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g).To a solution of intermediate 8 (0.15 g) and TEA (0.32 ml) in DCM (35 ml), a solution of triphosgene (0.065 ml) in DCM (25 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to rt in 3 h, then pyridine (0.3 mL) and 3,5-bis (trifluoromethyl) -benzyl-1-methyl-amine hydrochloride (53 mg) were added. The reaction mixture was stirred at rt overnight, then washed with a 1N solution of HCl and brine. The organic phase was then dried and concentrated to give the unpurified product that was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to obtain the title compound (0.086 g) as a stick yellow oil and 4- chloride. benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine-1-carbonyl (0.075 g).
Compuesto del título: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 78-7,7 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,25 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,95-6,8 (m, 2H), 5,2-5,05 (m, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,5-4,15 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 4,12 (m, 1/2H), 3,91 (m, 1/2H), 3,61 (m, 1/2H), 3,44 (m, 1/2H), 2,4-2,2 (s+s, 3H). Title compound : NMR (CDCl3) δ (ppm) 78-7.7 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 6.95-6.8 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.6 -4.2 (m, 2H), 4.5-4.15 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 4.12 (m, 1 / 2H), 3.91 (m, 1 / 2H), 3.61 (m, 1 / 2H), 3.44 (m, 1 / 2H), 2.4-2.2 (s + s, 3H).
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Compuesto intermedio 19Intermediate compound 19
A una solución de 1,1'-carbonildimidazol (0,162 g) en DCM (5 mL) fue añadido alcohol de (S)-sec-fenetilo (0,122 g). Después de 30 min., fue añadida una solución del compuesto intermedio 7 (0,180 g) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. Luego la mezcla fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (mezcla de diasteréomeros) (0,180 g) como una espuma.To a solution of 1,1'-carbonyldimidazole (0.162 g) in DCM (5 mL) was added (S) -sec-phenethyl alcohol (0.122 g). After 30 min., A solution of intermediate 7 (0.180 g) in acetonitrile (5 mL) was added and the mixture was refluxed for 2 h. The mixture was then concentrated to give the product without purification, which was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2) to give the title compound (mixture of diastereomers) (0.180 g) as a foam.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (m, 1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,02-6,94 (m, 2H); 5,74 (m, 1H); 3,93-3,71 (m, 3H); 3,00-2,55 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (m, 1H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.02-6.94 (m, 2H); 5.74 (m, 1 H); 3.93-3.71 (m, 3H); 3.00-2.55 (m, 4H); 2.34 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H).
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Compuesto intermedio 20Intermediate compound twenty
Una solución de trifosgeno (0,075 g) en DCM (5 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 19 (0,180 g) y TEA (0,35 mL) en DCM (5 mL) a 0ºC. Después de 2 h, fueron añadidos DIPEA (0,3 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amina (0,209 g) y la mezcla fue calentada a t.a. Después de 4 h. fue añadido DCM y la fase orgánica fue lavada con HCl 1N (2x10 mL) y salmuera, secada y fue concentrada para dar la mezcla diastereisomérica sin purificar. La separación por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) proporcionó el compuesto del título 20a (0,125 g) y el compuesto del título 20b (0,135 g) como espumas blancas.A solution of triphosgene (0.075 g) in DCM (5 mL) was added dropwise to a solution of intermediate 19 (0.178 g) and TEA (0.35 mL) in DCM (5 mL) at 0 ° C. After 2 h, DIPEA (0.3 mL) and (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -methyl amine hydrochloride (0.209 g) were added and the mixture was heated to rt after 4 h. DCM was added and the organic phase was washed with 1N HCl (2x10 mL) and brine, dried and concentrated to give the unpurified diastereisomeric mixture. Separation by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2) provided the title compound 20a (0.125 g) and the title compound 20b (0.135 g) as white foams.
Intermedio 20a: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H). Intermediate 20a : NMR (DMSO) δ (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.74 (q, 1 H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1 H); 3.79 (m, 3 H); 3.00 (m, 3 H); 2.87 (s, 3 H); 2.29 (s, 3 H); 1.46 (d, 3 H).
Intermedio 20b: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H). Intermediate 20b : NMR (DMSO) δ (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H); 6.95 (dd, 1 H); 6.81 (m, 1 H); 5.75 (q, 1 H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1 H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3 H); 2.33 (s, 3 H); 1.48 (d, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 21Intermediate compound twenty-one
A una solución 2 M de MeNH_{2} en MeOH (10 ml) fue añadido 3,5-bis(trifluorometil)-acetofenona comercial (2,1 g). Después de 12 h, la mezcla se enfrió a 0ºC y luego fue añadido NaBH_{4} (0,512 g). Después de 1 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O y se extrajo con DCM. Luego, la fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por destilación para obtener el compuesto del título (1,5 g) como un aceite.To a 2M solution of MeNH2 in MeOH (10 ml) was added commercial 3,5-bis (trifluoromethyl) -acetophenone (2.1 g). After 12 h, the mixture was cooled to 0 ° C and then NaBH 4 (0.512 g) was added. After 1 h, the mixture was quenched with H2O and extracted with DCM. Then, the organic phase was dried and concentrated to give the crude product, which was purified by distillation to obtain the title compound (1.5 g) as an oil.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.8 (m, 3H); 3.8 (q, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.4 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 22Intermediate compound 22
A una solución de cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g) en DCM (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,12 ml) y el compuesto intermedio 1 (0,1 g). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 h, luego fue añadido acetonitrilo (5 ml) y la solución obtenida se calentó a 70ºC, y la mezcla se agitó durante una noche. Luego la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y con salmuera, y se secó. La fase orgánica se concentró para dar la mezcla bruta de compuestos diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener el compuesto del título 22a (0,05 g) y el compuesto del título 22b (0,55 g) como espumas de color blanco.To a solution of 4-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine-1-carbonyl chloride (0.075 g) in DCM (5 ml) was added DIPEA (0.12 ml) and intermediate 1 (0.1 g). The mixture was refluxed for 2 h, then acetonitrile (5 ml) was added and the solution obtained was heated to 70 ° C, and the mixture was stirred overnight. Then the mixture was concentrated and the residue was dissolved in AcOEt. The organic phase was washed with 1 N HCl and brine, and dried. The organic phase was concentrated to give the crude mixture of diastereoisomeric compounds, which were separated by flash chromatography (with a mixture of CH and AcOEt 8: 2) to obtain the title compound 22a (0.05 g) and the compound of title 22b (0.55 g) as white foams.
compuesto intermedio 22a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,44-3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49 (d, 3H). intermediate 22a : NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1 H); 6.86 (m, 1 H); 6.77 (m, 1 H); 5.45 (m, 1 H); 5.16 (s, 2H); 4.6 (m, 1 H); 3.94 (m, 2H); 3.44-3.10 (m, 4H); 2.68 (s, 3 H); 2.4 (s, 3H); 1.49 (d, 3 H).
compuesto intermedio 22b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,44-3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53 (d, 3H). intermediate 22b : NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.75 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1 H); 6.87 (m, 1 H); 6.78 (m, 1 H); 5.59 (m, 1 H); 5.18 (s, 2H); 4.59 (m, 1 H); 3.97 (m, 2H); 3.44-3.06 (m, 4H); 2.78 (s, 3 H); 2.37 (s, 3 H); 1.53 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 23Intermediate compound 2. 3
1) A una suspensión de virutas de magnesio (617 mg) en THF anhidro (6 ml) a la t.a., bajo N_{2}, fue añadido un pequeño cristal de I_{2}, seguido por 10% de una solución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno comercial (4,0 g) en THF anhidro (15 ml). La suspensión se calentó suavemente (con una pistola de calor) hasta que desapareció el color pardo. La remanente solución de bromuro de añadió gota a gota, manteniendo a la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que se hubo completado la adición (durante 15 min), la suspensión se agitó a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución de color pardo se usó en la siguiente operación.1) To a suspension of magnesium chips (617 mg) in anhydrous THF (6 ml) at t.a., under N2, a small crystal of I 2, followed by 10% of a solution of 2-Bromo-5-fluoro-toluene commercial (4.0 g) in anhydrous THF (15 ml). The suspension was heated gently (with a heat gun) until the Dun. The remaining bromide solution was added dropwise, keeping the reaction mixture warm (50-60ºC) with an oil bath. After that the addition was completed (for 15 min), the suspension was stirred at 70 ° C until the magnesium chips had reacted almost completely (2 h). The new brown solution was used in the Next operation
2) Una solución de LiBr (4,41 g) en THF anhidro (50 ml) fue añadido gota a gota a una suspensión de CuBr (3,64 g) en THF anhidro (50 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h (solución de color verde oscuro con una pequeña cantidad de un material sólido de color blanco en suspensión). La solución de Grignard, preparada con anterioridad, fue añadido luego gota a gota (se usó un baño de hielo para mantener la temperatura < 25ºC) seguido por cloruro de metil-oxalilo (1,95 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El THF se evaporó y el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x) y se secó. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezcla de CH y AcOEt 95:5) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (2,44 g).2) A solution of LiBr (4.41 g) in anhydrous THF (50 ml) was added dropwise to a suspension of CuBr (3.64 g) in anhydrous THF (50 ml). The mixture was stirred at rt for 1 h (dark green solution with a small amount of a white solid material in suspension). The Grignard solution, prepared previously, was then added dropwise (an ice bath was used to maintain the temperature <25 ° C) followed by methyl oxalyl chloride (1.95 ml). The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. THF was evaporated and the residue was taken up in AcOEt. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (2 x) and dried. The solid materials were filtered and the solvent was evaporated to give a crude oil, which was purified by flash chromatography (mixture of CH and AcOEt 95: 5) to obtain the title compound as a clear oil (2.44 g) .
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (m, 1H); 6,98-7,04 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.74 (m, 1H); 6.98-7.04 (m, 2H); 3.96 (s, 3 H); 2.61 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 24Intermediate compound 24
A virutas de magnesio (0,066 g), previamente calentadas a 90ºC y cubiertas por THF (1 mL), fue añadido un cristal de yodo seguido de una solución de comercial 4-fluoro-bromobenceno (0,437 g) en THF (4 mL). La temperatura fue mantenida a 60ºC hasta que se completó el consumo del metal. La solución del derivado organometálico fue añadida gota a gota en una solución de CuBr (0,356 g) y LiBr (0,431 g) en THF (10 mL), previamente preparada a 0ºC.A magnesium chips (0.066 g), previously heated to 90 ° C and covered by THF (1 mL), a iodine crystal followed by a commercial solution 4-fluoro-bromobenzene (0.437 g) in THF (4 mL). The temperature was maintained at 60 ° C until it was completed the metal consumption. The derivative solution Organometallic was added dropwise in a CuBr solution (0.356 g) and LiBr (0.431 g) in THF (10 mL), previously prepared at 0 ° C
Al final de la adición, fue añadido cloruro de metil-oxalilo (0,225 mL) por medio de una via jeringilla y la mezcla de reacción fue agitada 2 h a r.t, antes de ser vertida en una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y extraída con Et_{2}O. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada. El producto sin purificar obtenido después de la evaporación de disolventes fue purificado por cromatografía de columna (CH/AcOEt 95:5) proporcionando el compuesto del título (0,2 g) como un sólido.At the end of the addition, methyl oxalyl chloride (0.225 mL) was added via a syringe path and the reaction mixture was stirred 2 hr, before being poured into a saturated aqueous solution of NH4Cl and extracted with Et2O. The organic phase was washed with brine and dried. The unpurified product obtained after evaporation of solvents was purified by column chromatography (CH / AcOEt 95: 5) to provide the title compound (0.2 g) as a solid.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).1 H-NMR (CDCl 3): δ (ppm): 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 25Intermediate compound 25
A una solución del compuesto intermedio 23 (2,01 g) y etilen-diamina (684 \mul) en tolueno (40 ml) a la t.a. bajo N_{2} fue añadido Na_{2}SO_{4} anhidro (2 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Luego se enfrió a la t.a. y se filtró. Los materiales sólidos se enjuagaron con DCM. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con AcOEt) proporcionando el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,29 g).To a solution of intermediate 23 (2.01 g) and ethylene diamine (684 µl) in toluene (40 ml) at rt under N 2 was added anhydrous Na 2 SO 4 (2 g ). The reaction mixture was heated at reflux for 6 h. Then it cooled to the ta and filtered. Solid materials were rinsed with DCM. The solvent was evaporated and the crude oil was purified by flash chromatography (with AcOEt) to give the title compound as a white solid material (1.29 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,33 (m, 1H); 6,95-6,90 (m, 2H); 6,56 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 2,31 (s, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.33 (m, 1H); 6.95-6.90 (m, 2H); 6.56 (m, 1 H); 3.97 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 2.31 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 25aIntermediate compound 25th
A una solución, a 25ºC, del compuesto intermedio
25 (168 g) en metanol (2,400 ml) bajo nitrógeno, fue añadido Pd/C
al 10% (44 g). La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera
de H_{2} y se agitó a 25ºC durante aproximadamente 16 horas
(hasta que ya no se consumiese nada de hidrógeno adicional, y la
reacción se completó por TLC, con una mezcla de EA y MeOH 9/1). El
catalizador se filtró en una atmósfera de nitrógeno y el disolvente
se eliminó hasta dejar un bajo volumen (360 ml), y luego se
añadieron metanol (2,040 ml) y acetato de etilo (9,600 ml) y se
realizó una filtración con almohadilla de sílice (800 g); la
solución eluida se concentró para obtener el compuesto del
título
(168 g).To a solution, at 25 ° C, of intermediate 25 (168 g) in methanol (2,400 ml) under nitrogen, 10% Pd / C (44 g) was added. The reaction mixture was placed under an H2 atmosphere and stirred at 25 ° C for approximately 16 hours (until no additional hydrogen was consumed, and the reaction was completed by TLC, with a mixture of EA and MeOH 9/1). The catalyst was filtered under a nitrogen atmosphere and the solvent was removed to a low volume (360 ml), and then methanol (2,040 ml) and ethyl acetate (9,600 ml) were added and silica pad filtration was performed. (800 g); the eluted solution was concentrated to obtain the title compound
(168 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.77 (broad m, 1H); 7.24 (dd, 1 H); 6.96 (dd, 1 H); 6.92 (td, 1 HOUR); 4.43 (s, 1 H); 3.30 (m, 1 H); 3.14 (m, 1 H); 2.92 (m, 1 H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 26Intermediate compound 26
El compuesto intermedio 24 (0,190 g) fue disuelto en tolueno seco (5 mL) bajo una atmósfera inerte; fue añadida gota a gota etilendiamina (0,072 mL) seguido de Na_{2}SO_{4} (0,2 g) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo 2 h. Los sólidos fueron filtrados y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título (0,155 g como un sólido blanco).Intermediate compound 24 (0.190 g) was dissolved in dry toluene (5 mL) under an inert atmosphere; ethylenediamine (0.072 mL) was added dropwise followed by Na2SO4 (0.2 g) and the reaction mixture was refluxed 2 h. The solids were filtered and the unpurified product obtained after evaporation of the solvent was purified by flash chromatography (AcOEt / MeOH 9: 1) to give the title compound (0.155 g as a white solid).
p.f. 118-120ºC;m.p. 118-120 ° C;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), (s ancho, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,54 (m, 2H).1 H-NMR (CDCl 3) δ (ppm): 7.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), (broad s, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.54 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 27Intermediate compound 27
A una solución agitada del ácido 2,4-diclorofenilacético (2 g) comercial en DCM (50 mL), fueron añadidos DMF (0,1 mL) y cloruro de oxalilo (1,7 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1/2 h. El disolvente fue evaporado y el compuesto sin purificar fue disuelto en tetracloruro de carbono (40 mL). Fueron añadidos N-bromosuccinimida (1,8 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,1 g) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo y fue irradiada durante 2 h. Después de enfriar, fue añadido metanol (50 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 h. La solución fue concentrada, diluida con AcOEt y fue lavada con HCl 3N y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar un residuo sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para obtener una mezcla del compuesto del título y éster de metilo del ácido 2,4-diclorofenil-acético (1,3 g). Esta mezcla fue disuelta en tetracloruro de carbono (20 mL) luego fueron añadidos N-bromosuccinimida (0,89 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,05 g) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo y fue irradiada durante 3 1/2 h. La solución fue concentrada, diluida con AcOEt y fue lavada con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar un residuo sin purificar que fue purificado por cromatografía de columna flash (CH/AcOEt; 9:1) para proporcionar el compuesto del título (1,14 g, aceite amarillo palo).To a stirred solution of commercial 2,4-dichlorophenylacetic acid (2 g) in DCM (50 mL), DMF (0.1 mL) and oxalyl chloride (1.7 mL) were added and the reaction mixture was heated to reflux for 1/2 h. The solvent was evaporated and the unpurified compound was dissolved in carbon tetrachloride (40 mL). N-Bromosuccinimide (1.8 g) and 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (0.1 g) were added and the reaction mixture was heated to reflux and irradiated for 2 h. After cooling, methanol (50 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 1 h. The solution was concentrated, diluted with AcOEt and washed with 3N HCl and brine. The organic phase was dried and concentrated to give an unpurified residue, which was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to obtain a mixture of the title compound and methyl ester of 2,4-dichlorophenyl acetic acid. (1.3 g). This mixture was dissolved in carbon tetrachloride (20 mL) then N-bromosuccinimide (0.89 g) and 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (0.05 g) were added and the reaction mixture was heated to reflux and was irradiated for 3 1/2 h. The solution was concentrated, diluted with AcOEt and washed with a saturated solution of Na2CO3 and brine. The organic phase was dried and concentrated to give an unpurified residue that was purified by flash column chromatography (CH / AcOEt; 9: 1) to provide the title compound (1.14 g, yellow stick oil).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,72 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 28Intermediate compound 28
Fueron añadidos DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (1,7 ml) a una solución de ácido 3,4-diclorofenilacético comercial (2 g) en DCM (100 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 1/2 h. Después de enfriar, fue añadido metanol (50 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 h. El disolvente fue evaporado y el compuesto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para obtener el éster de metilo que fue disuelto en tetracloruro de carbono (60 mL). Fueron añadidos N-bromosuccinimida (2,06 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,2 g) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo y fue irradiada durante 2 h. La solución fue concentrada, diluida con acetato de etilo y fue lavada con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación con Na_{2}SO_{4} y fue concentrada para dar un residuo sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para obtener el compuesto del título (2,0 g) como un aceite.DMF (0.1 ml) and oxalyl chloride (1.7 ml) were added to a solution of commercial 3,4-dichlorophenylacetic acid (2 g) in DCM (100 ml) and the reaction mixture was heated at reflux for 1 1/2 h. After cooling, methanol (50 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 1 h. The solvent was evaporated and the unpurified compound was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to obtain the methyl ester that was dissolved in carbon tetrachloride (60 mL). N-Bromosuccinimide (2.06 g) and 2,2'-azobis (2-methylpropionitrile) (0.2 g) were added and the reaction mixture was heated to reflux and irradiated for 2 h. The solution was concentrated, diluted with ethyl acetate and washed with a saturated solution of Na2CO3 and brine. The organic phase was then dried with Na 2 SO 4 and concentrated to give an unpurified residue that was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to obtain the title compound (2.0 g ) as an oil.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 29Intermediate compound 29
A una solución del compuesto intermedio 27 (1,14 g) en EtOH (20 mL) fueron añadidos etóxido de sodio (0,34 g) y etilendiamina (0,54 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 15 h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía flash para proporcionar el compuesto del título (0,35 g) como una espuma blanca.To a solution of intermediate 27 (1.14 g) in EtOH (20 mL) were added sodium ethoxide (0.34 g) and ethylenediamine (0.54 mL) and the reaction mixture was stirred at rt for 15 h . The solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography to provide the title compound (0.35 g) as a white foam.
NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,87 (ancho, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41, 7,37 (d+dd, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,32, 3,14 (m+m, 2H), 3,02-2,90, 2,84 (m+m, 3H).NMR (DMSO): δ (ppm) 7.87 (width, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41, 7.37 (d + dd, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.32, 3.14 (m + m, 2H), 3.02-2.90, 2.84 (m + m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 30Intermediate compound 30
A una solución del compuesto intermedio 28 (20 g) en EtOH (100 ml) fueron añadidos etóxido de sodio (0,60 g) y etilendiamina (0,95 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 15 h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue diluido con acetato de etilo y fue lavado con salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el compuesto del título (2,0 g) como una espuma blanca).To a solution of intermediate 28 (20 g) in EtOH (100 ml) were added sodium ethoxide (0.60 g) and ethylenediamine (0.95 ml) and the reaction mixture was stirred at rt for 15 h. The solvent was evaporated and the residue was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic phase was dried and concentrated to give the title compound (2.0 g) as a white foam).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,60 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32, (dd, 1H), 5,91 (sa, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,6-3,1 (m+m, 4H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32, (dd, 1H), 5.91 (sa, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.6-3.1 (m + m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 31Intermediate compound 31
A una solución agitada de trifosgeno (0,558 g) en DCM (10 ml) fue añadida piridina (0,46 mL) a 0ºC y, después de 10 min, 3-fenil-piperazina-2-ona (1 g). El baño de hielo fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla fue concentrada y el producto fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (0,253 g) como una espuma.To a stirred solution of triphosgene (0.558 g) in DCM (10 ml) was added pyridine (0.46 mL) at 0 ° C and, after 10 min, 3-phenyl-piperazine-2-one (1 g). The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated and the product was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 1: 1) to give the title compound (0.253 g) as a foam.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,45-7,35 (m, 5H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,61 (s ancho, 1H); 5,99 (s, 1H); 4,3-4,2 (m, 1H); 3,7-3,3 (m, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.45-7.35 (m, 5H); 6.81 (broad s, 1H); 6.61 (s width, 1H); 5.99 (s, 1 H); 4.3-4.2 (m, 1 H); 3.7-3.3 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 32Intermediate compound 32
A una solución del compuesto intermedio 25 (63 mg) en MeOH anh. (6,1 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (7 mg, 10% en peso). La mezcla de reacción fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada a t.a. durante 2 h. El catalizador fue filtrado (papel de filtro) y el disolvente fue evaporado. La 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona sin purificar (64 mg) fue secada bajo alto vacio y fue disuelta en DCM anh. (4,0 mL), a 0ºC en N_{2}, y fue añadido TEA (85 \muL). Luego, fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (37 mg) en DCM anh. (2 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h. A esta solución fueron añadidos DIPEA (107 \muL) e hidrocloruro de N-metil-bis(trifluorometil)-bencilamina (108 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con 1N HCl (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg).To a solution of intermediate 25 (63 mg) in MeOH anh. (6.1 mL), at rt, in N2, 10% Pd / C (7 mg, 10% by weight) was added. The reaction mixture was placed under an atmosphere of H2 and stirred at rt for 2 h. The catalyst was filtered (filter paper) and the solvent was evaporated. The unpurified 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-2-one (64 mg) was dried under high vacuum and dissolved in DCM anh. (4.0 mL), at 0 ° C in N 2, and TEA (85 µL) was added. Then, a solution of triphosgene (37 mg) in DCM anh was added dropwise. (2 mL). The reaction was stirred at 0 ° C for 2 h. To this solution were added DIPEA (107 µL) and N-methyl-bis (trifluoromethyl) -benzylamine hydrochloride (108 mg). The solution was stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with 1N HCl (1x) and dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified product was purified by flash chromatography (AcOEt) to give the title compound as a white solid (93 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,20 (s ancho, 1H), 6,91-6,84 (m1 1H), 6,07 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,58-4,47 (dd, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,85-2,39 (s, 6H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.20 (wide s, 1H), 6.91-6.84 (m1 1H), 6.07 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.58-4.47 (dd, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.85-2.39 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 33Intermediate compound 33
El compuesto intermedio 26 (0,135 g) fue disuelto en MeOH (5 mL) y la temperatura fue bajada a 0ºC, después fue añadido con cuidado NaBH_{4} (0,102 g). Después de 2 h, la reducción fue completada, el disolvente fue retirado bajo presión reducida y fue añadido DCM. La fase orgánica fue lavada con H_{2}O y salmuera antes de ser secada en Na_{2}SO_{4}. La 3-(4-fluoro-fenil)-piperazin-2-ona sin purificar (0,140 g) fue secada bajo alto vacio y fue disuelta en DCM anhidro (5 mL), a 0ºC y fue añadido gota a gota TEA (0,433 mL). A esta solución fue añadida a 0ºC una solución de trifosgeno (0,09 g) en DCM seco (3 mL), bajo una atmósfera inerte. La temperatura fue mantenida a 0ºC durante 3 h, después fueron añadidos DIPEA (0,4 mL) seguido de hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,27 g). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante una noche antes de ser diluida con DCM y fue lavada con una solución 1N de HCl, H_{2}O y salmuera. La fase orgánica fue secada y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía de columna flash (AcOEt) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,2 g).Intermediate compound 26 (0.135 g) was dissolved in MeOH (5 mL) and the temperature was lowered to 0 ° C, then NaBH 4 (0.102 g) was added carefully. After 2 h, the reduction was completed, the solvent was removed under reduced pressure and DCM was added. The organic phase was washed with H2O and brine before being dried over Na2SO4. The unpurified 3- (4-fluoro-phenyl) -piperazin-2-one (0.134 g) was dried under high vacuum and dissolved in anhydrous DCM (5 mL), at 0 ° C and TEA (0.433 mL) was added dropwise ). To this solution was added at 0 ° C a solution of triphosgene (0.09 g) in dry DCM (3 mL), under an inert atmosphere. The temperature was maintained at 0 ° C for 3 h, then DIPEA (0.4 mL) was added followed by 3,5-bistrifluoromethyl methyl amine hydrochloride (0.27 g). The reaction mixture was stirred at rt overnight before being diluted with DCM and washed with a 1N solution of HCl, H2O and brine. The organic phase was dried and the unpurified product obtained after evaporation of the solvent was purified by flash column chromatography (AcOEt) to provide the title compound as a foam (0.2 g).
NMR (DMSO): \delta (ppm) 8,14 (s ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m, 4H), 2,80 (s, 3H).NMR (DMSO): δ (ppm) 8.14 (broad s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 34Intermediate compound 3. 4
A una solución agitada del intermedio 31 (0,239 g) en DMF (5 mL) fueron añadidos DIPEA (0,41 mL) e hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,366 g). Después de 3 h, la mezcla fue inactivada con salmuera y la capa acuosa fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada a presión reducida. El producto fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) para dar el compuesto del título (0,429 g).To a stirred solution of intermediate 31 (0.239 g) in DMF (5 mL) were added DIPEA (0.41 mL) and 3,5-bistrifluoromethyl methyl amine hydrochloride (0.366 g). After 3 h, the mixture was quenched with brine and the aqueous layer was extracted with AcOEt. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography (AcOEt) to give the title compound (0.429 g).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,79 (s ancho, 1H); 7,67 (s ancho, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,35 (m, 3H); 5,98 (s, 1H); 5,43 (s, 1H): 4,63-4,32 (dd, 2H); 3,88-3,56 (m, 2H); 3,50-3,30 (m, 2H); 2,81 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.79 (broad s, 1 HOUR); 7.67 (broad s, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.35 (m, 3 H); 5.98 (s, 1 H); 5.43 (s, 1 H): 4.63-4.32 (dd, 2 H); 3.88-3.56 (m, 2H); 3.50-3.30 (m, 2H); 2.81 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 35Intermediate compound 35
A una solución del compuesto intermedio 29 (0,33
g) en DCM (30 mL) fueron añadidos TEA (0,65 mL) y, gota a gota, una
solución de trifosgeno (0,23 g) en DCM (10 mL). La mezcla de
reacción fue agitada a t.a. durante 1 1/2 h luego fue concentrada y
purificada por cromatografía flash para proporcionar cloruro de
2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carbonilo
(0,3 g, espuma blanca). La última fue disuelta en DCM (30 mL),
después fueron añadidos DIPEA (0,3 mL) e hidrocloruro de
(3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amida
(0,32 g). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h,
después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase
orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el
producto sin purificar que fue purificado por cromatografía flash
(desde AcOEt 100% a AcOEt/MeOH 8:2) para obtener el compuesto
del título (0,45 g) como una espuma
blanca.To a solution of intermediate 29 (0.33 g) in DCM (30 mL) were added TEA (0.65 mL) and, dropwise, a solution of triphosgene (0.23 g) in DCM (10 mL) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 1/2 h then was concentrated and purified by flash chromatography to provide 2- (2,4-dichloro-phenyl) -3-oxo-piperazine-1-carbonyl chloride (0, 3 g, white foam). The latter was dissolved in DCM (30 mL), then DIPEA (0.3 mL) and (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -methyl amide hydrochloride (0.32 g) were added. The reaction mixture was stirred at reflux for 3 h, then washed with a 1N solution of HCl and brine. The organic phase was then dried and concentrated to give the unpurified product that was purified by flash chromatography (from 100% AcOEt to AcOEt / MeOH 8: 2) to obtain the title compound (0.45 g) as a foam.
white
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,30 (s ancho, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35, 7,33 (d+dd, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,39, 3,25 (m+m, 4H), 2,76 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 8.30 (broad s, 1H), 7.96 (wide s, 1H), 7.73 (wide s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35, 7.33 (d + dd, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.39, 3.25 (m + m, 4H), 2.76 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 36Intermediate compound 36
A una solución del compuesto intermedio 30 (0,413 g) en DCM (40 mL) TEA (1,4 mL) y, gota a gota, fue añadida una solución de trifosgeno (0,25 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 1 1/2 h, después fueron añadidos DIPEA (0,6 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)metil-amina (0,54 g). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (de AcOEt 100% a AcOEt/MeOH 8:2) para dar el compuesto del título (0,13 g, espuma blanca).To a solution of intermediate 30 (0.413 g) in DCM (40 mL) TEA (1.4 mL) and, dropwise, a solution of triphosgene (0.25 g) in DCM (10 mL) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 1 1/2 h, then DIPEA (0.6 mL) and (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) methyl amine hydrochloride (0.54 g) were added. The reaction mixture was stirred at reflux for 3 h, then washed with a 1N solution of HCl and brine. The organic phase was then dried and concentrated to give the crude product which was purified by flash chromatography (AcOEt 100% to AcOEt / MeOH 8: 2) to give the title compound (0.13 g, white foam) .
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,24 (s ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m+m, 4H), 2,82 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 8.24 (broad s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m + m, 4H), 2.82 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 37Intermediate compound 37
A una solución de carbonil-dimidazol (402 mg) en DCM (8,3 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido alcohol (R)-sec-feniletilo (0,3 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 1 h. El compuesto del Ejemplo 11 (790 mg) en acetonitrilo anh. (8,3 mL) fue luego añadido a la solución y la mezcla de reacción fue calentada a 50ºC sin un condensador de agua para evaporar el DCM. Un condensador de agua fue después ajustado al matraz y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 4 h. El disolvente fue luego evaporado y el residuo fue dividido entre AcOEt/HCl 1N. Las fases fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con NaCl sat. ac. (2x). Después fue secado y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2). La mezcla de fracciones fueron sometidas a cromatografía de nuevo usando las mismas condiciones. Los intermedios 37a (242 mg) y 37b (152 mg) fueron obtenidos como espumas blancas.To a solution of carbonyl-dimidazole (402 mg) in DCM (8.3 mL), at rt, in N 2, was added alcohol (R) -sec-phenylethyl (0.3 mL). The solution was stirred at rt for 1 h. The compound of Example 11 (790 mg) in acetonitrile anh. (8.3 mL) was then added to the solution and the reaction mixture was heated to 50 ° C without a water condenser to evaporate the DCM. A water condenser was then adjusted to the flask and the reaction mixture was refluxed for 4 h. The solvent was then evaporated and the residue was partitioned between AcOEt / 1N HCl. The phases were separated and the organic layer was washed with sat. NaCl. ac. (2x). It was then dried and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2). The mixture of fractions were subjected to chromatography again using the same conditions. Intermediates 37a (242 mg) and 37b (152 mg) were obtained as white foams.
Intermedio 37a: NMR (DMSO) \delta (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H). Intermediate 37a : NMR (DMSO) δ (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H); 6.95 (dd, 1 H); 6.81 (m, 1 H); 5.75 (q, 1 H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1 H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3 H); 2.33 (s, 3 H); 1.48 (d, 3 H).
Intermedio 37b: NMR (DMSO) \delta (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H). Intermediate 37b : NMR (DMSO) δ (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.74 (q, 1 H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1 H); 3.79 (m, 3 H); 3.00 (m, 3 H); 2.87 (s, 3 H); 2.29 (s, 3 H); 1.46 (d, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 38Intermediate compound 38
A una solución de 1,1'-carbonil-diimidazol (0,163 g) en DCM (5 ml) fue añadido (R)-alcohol sec.-fenetílico (0,122 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Luego fue añadido una solución del compuesto del Ejemplo 2 (0,250 g) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y fue añadido AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y con salmuera, se secó y se concentró para dar la mezcla bruta de diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener de esta manera el compuesto del título 38a (diastereoisómero 1 - 0,08 g) y el compuesto del título 38b (diastereoisómero 2 - 0,08 g).To a solution of 1,1'-carbonyl diimidazole (0.163 g) in DCM (5 ml) was added (R) -sec-phenethyl alcohol (0.122 g) and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then a solution of the compound of Example 2 (0.250 g) in acetonitrile (5 ml) was added and the mixture was refluxed for 4 h. The mixture was cooled and AcOEt was added. The organic phase was washed with 1 N HCl (2 x 50 mL) and with brine, dried and concentrated to give the crude mixture of diastereoisomers, which were separated by flash chromatography (with a mixture of CH and AcOEt 8: 2) to thereby obtain the title compound 38a (diastereoisomer 1 - 0.08 g) and the title compound 38b (diastereoisomer 2 - 0.08 g).
compuesto intermedio 38a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40-7,24 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (q, 1H); 4,7-4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,44-2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54 (m, 6H). intermediate compound 38a : NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.52 (s, 2H); 7.40-7.24 (m, 5H); 7.18 (m, 1 H); 6.87 (m, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.86 (q, 1 H); 5.57 (q, 1 H); 4.7-4.46 (m, 1 H); 3.98 (m, 2H); 3.44-2.96 (m, 4H); 2.77 (s, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 1.54 (m, 6H).
compuesto intermedio 38b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40-7,26 (m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,50-3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (m, 6H). intermediate 38b : NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.40-7.26 (m, 5H); 7.16 (m, 1 H); 6.87 (m, 1 H); 6.78 (m, 1 H); 5.86 (q, 1 H); 5.57 (m, 1 H); 4.62 (m, 1 H); 4.04 (m, 1 H); 3.84 (m, 1 H); 3.50-3.04 (m, 4H); 2.76 (s, 3 H); 2.41 (s, 3 H); 1.56 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 39Intermediate compound 39
Método AMethod TO
A una suspensión del compuesto intermedio 25 (35 g) en AcOEt (900 ml) fue añadido L(+)-ácido mandélico (27,3 g). La suspensión se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 3-5ºC durante 2 h, se filtró y se secó bajo vacío a la t.a. para obtener el L(+)-mandelato bruto de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (37 g), que se suspendió en AcOEt (370 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuviese una solubilización completa, y luego se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales, se filtró, se lavó con AcOEt (150 ml) y se secó bajo vacío, con lo que se obtuvo el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5,6-pirazin-2-ona (30,4 g) como un material sólido de color blanco. Este material (30,4 g) se suspendió en AcOEt (300 ml) y se trató con NaOH (0,73 M, 155 ml) saturado con NaCl. Luego la fase orgánica se lavó con agua (90 ml). La fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con AcOEt (90 ml). La fase orgánica combinada (1,800 ml) se secó sobre 10 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (25,04 g) como una espuma de color blanco.To a suspension of intermediate 25 (35 g) in AcOEt (900 ml) was added L (+) - mandelic acid (27.3 g). The suspension was stirred at rt for 1 h and then at 3-5 ° C for 2 h, filtered and dried under vacuum at rt to obtain the crude L (+) - 3- (4-fluoro-2-methyl mandelate) -phenyl) -piperazin-2-one (37 g), which was suspended in AcOEt (370 ml) and heated to reflux until complete solubilization was obtained, and then cooled to room temperature and stirred for 2 hours Additional, filtered, washed with AcOEt (150 ml) and dried under vacuum, whereby L (+) - 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5,6- mandelate was obtained pyrazin-2-one (30.4 g) as a white solid material. This material (30.4 g) was suspended in AcOEt (300 ml) and treated with NaOH (0.73 M, 155 ml) saturated with NaCl. Then the organic phase was washed with water (90 ml). The aqueous phase was extracted countercurrently 4 times with AcOEt (90 ml). The combined organic phase (1,800 ml) was dried over 10 g of Na2SO4 and concentrated under vacuum to obtain the title compound (25.04 g) as a white foam.
Método BMethod B
A una solución, calentada a 45ºC, del compuesto intermedio 25a (168 g) en acetato de etilo (2,000 ml) se le añadieron L(+)-ácido mandélico (116 g) y 3,5-dicloro-salicil-aldehído (10,8 g). La solución se agitó durante 30 min a 45ºC y luego se sembró con cristales de color blanco de L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (0,4 g). La suspensión obtenida se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 45ºC durante 16 horas, y luego se agitó durante 4 horas más a 0ºC, se lavó con acetato de etilo enfriado (2 x 200 ml) y luego se secó bajo vacío a la temperatura ambiente durante 2 horas para obtener el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (126,22 g) como un material sólido de color blanco/amarillento que se suspendió en DCM (2,760 ml) y fue añadido luego NaOH 0,8 M en salmuera (17,35 g de NaOH en 530 ml de salmuera). La fase orgánica se lavó luego con salmuera (380 ml) y la fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con DCM (4 x 1,500 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para obtener el compuesto del título (60,35 g).To a solution, heated to 45 ° C, of intermediate 25a (168 g) in ethyl acetate (2,000 ml) was added L (+) - mandelic acid (116 g) and 3,5-dichloro-salicylic-aldehyde (10 , 8 g). The solution was stirred for 30 min at 45 ° C and then seeded with white crystals of L (+) - 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-2-one mandelate (0.4 g ). The suspension obtained was stirred under a nitrogen atmosphere at 45 ° C for 16 hours, and then stirred for a further 4 hours at 0 ° C, washed with cooled ethyl acetate (2 x 200 ml) and then dried under vacuum at room temperature for 2 hours to obtain the L (+) - 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin-2-one (126.22 g) mandelate as a white / yellowish solid material that was suspended in DCM (2,760 ml) and then 0.8 M NaOH in brine (17.35 g of NaOH in 530 ml of brine) was added. The organic phase was then washed with brine (380 ml) and the aqueous phase was extracted in countercurrent 4 times with DCM (4 x 1,500 ml). The combined organic phase was dried and concentrated to obtain the title compound (60.35 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.77 (broad m, 1H); 7.24 (dd, 1 H); 6.96 (dd, 1 H); 6.92 (td, 1 HOUR); 4.43 (s, 1 H); 3.30 (m, 1 H); 3.14 (m, 1 H); 2.92 (m, 1 H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3 H).
HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento): Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) de Daicel; Fase móvil: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Caudal: 1 ml/min; Detector: UV @ 265 nm (o 210 nm para señales más altas); Fase de disolución: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Concentración de las muestras 1 mg/ml; Inyección de 5 \mul; Tiempos de retención 2:8,4 min; [\alpha]_{D} (disolvente CHCl_{3}, Fuente: Na: Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura de la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589; Concentración de la muestra [% p/v]: 1,17] = +17,9.HPLC (high liquid phase chromatography yield): Chiralcel OJ (4.6 x 250 mm) of Daicel; Mobile phase: mixture of n-hexane and ethanol 80:20 v / v; Flow rate: 1 ml / min; Detector: UV @ 265 nm (or 210 nm for higher signals); Dissolution phase: mixture of n-hexane and ethanol 80:20 v / v; Sample concentration 1 mg / ml; 5 injection \ mul; Retention times 2: 8.4 min; [α] D (solvent CHCl 3, Source: Na: Cell volume [ml]: 1; Path length in cell [dm]: 1; Cell temperature [° C]: 20; Wavelength [nm]: 589; Sample Concentration [% w / v]: 1.17] = +17.9.
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Compuesto intermedio 40Intermediate compound 40
yY
A una solución del compuesto intermedio 39 (12,1 g) en DCM anhidro (270 ml) fue añadido TEA (16,4 ml). La solución se enfrió a 0ºC y fue añadido gota a gota en el transcurso de 40 min una solución de trifosgeno (7,3 g) en DCM anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se llevó de retorno hasta la t.a.. Se añadió luego DIPEA (20,2 ml), seguida por una solución de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (23,6 g) en acetonitrilo (300 ml) y una cantidad adicional de acetonitrilo (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC (baño de aceite a TºC) sin ningún condensador de agua para evaporar el DCM. Cuando la temperatura interna hubo alcanzado los 70ºC, el matraz se equipó con un condensador de agua y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 h adicionales (durante 4 h en total). Luego se llevó hasta la t.a. y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y HCl al 2% y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar una mezcla bruta de compuestos del título que se purificaron por cromatografía de resolución rápida (mezcla de AcOEt y CH 8:2) para obtener los compuestos del título 40a (8,8 g) y 40b (9,0 g) como espumas de color blanco.To a solution of intermediate 39 (12.1 g) in anhydrous DCM (270 ml) was added TEA (16.4 ml). The solution was cooled to 0 ° C and a solution of triphosgene (7.3 g) in anhydrous DCM (60 ml) was added dropwise over 40 min. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 4 h and brought back to rt. DIPEA (20.2 ml) was then added, followed by a solution of [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amine (23.6 g) in acetonitrile (300 ml) and an additional amount of acetonitrile (300 ml). The reaction mixture was heated to 95 ° C (oil bath at T ° C) without any water condenser to evaporate the DCM. When the internal temperature had reached 70 ° C, the flask was equipped with a water condenser and the reaction mixture was heated at 70 ° C for an additional 2 h (for a total of 4 h). Then it was brought to rt and the solvent evaporated. The residue was partitioned between DCM and 2% HCl and the phases separated. The aqueous layer was extracted with DCM (1 x) and the combined organic extracts dried. The solid materials were filtered and the solvent was evaporated to give a crude mixture of title compounds that were purified by flash chromatography (mixture of AcOEt and CH 8: 2) to obtain the title compounds 40a (8.8 g) and 40b (9.0 g) as white foams.
compuesto intermedio 40a: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,87 (td, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,45-3,2 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,56 (d, 3H). intermediate 40a : NMR (1 H, DMSO-d 6): δ 8.16 (s, 1H); 7.98 (s, 2 H); 7.19 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1 H); 6.87 (td, 1 H); 5.34 (s, 1 H); 5.14 (q, 1 H); 3.45-3.2 (m, 4H); 2.53 (s, 3 H); 2.27 (s, 3 H); 1.56 (d, 3 H).
compuesto intermedio 40b: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,95 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 3,45-3,15 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,52 (d, 3H). intermediate 40b : NMR (1 H, DMSO-d 6): δ 8.16 (s, 1H); 7.95 (s, 2 H); 7.19 (dd, 1 H); 6.98 (dd, 1 H); 6.90 (td, 1 H); 5.29 (q, 1 H); 5.28 (s, 1 H); 3.45-3.15 (m, 4H); 2.66 (s, 3 H); 2.27 (s, 3 H); 1.52 (d, 3 H).
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Compuesto intermedio 41Intermediate compound 41
A una solución del ejemplo 8 (0,05 g) en DMF anhidro (1 mL), en N_{2}, a temperatura ambiente, fueron añadidos TEA (40 \mul) y N-(2-bromoetil)-ftalimida (28 mg). La mezcla de reacción fue agitada a 80ºC durante 5 h y luego fue enfriada a temperatura ambiente. Fue vertida en NaCl ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con NaCl sat. ac. (2x), fue secada y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (0,25 g) como un aceite amarillo.To a solution of example 8 (0.05 g) in anhydrous DMF (1 mL), in N2, at room temperature, TEA (40 µl) and N- (2-bromoethyl) phthalimide (28) were added mg) The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 5 h and then cooled to room temperature. It was poured into NaCl ac. sat. and the phases were separated. The organic layer was washed with sat. NaCl. ac. (2x), was dried and the solvent was evaporated. The unpurified product was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 1: 1) to give the title compound (0.25 g) as a yellow oil.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 4H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,45 (td, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.45 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1650-1773.IR (Nujol) (cm -1) 1650-1773.
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]^{+}.MS ( m / z ) 651 [MH], 673 [M + Na] +.
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Compuesto intermedio 42Intermediate compound 42
1) A una suspensión de virutas de magnesio (283 mg) en THF anh. (3 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-benceno (2,0 g) en THF anhidro (8 mL). La suspensión fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. El bromuro restante fue añadido gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.1) To a suspension of magnesium chips (283 mg) in THF anh. (3 mL), at t.a., in N2, a small was added crystal of I 2, followed by 10% of a solution of 1-Bromo-4-fluoro-2-methyl-benzene (2.0 g) in anhydrous THF (8 mL). The suspension was heated gently (hot air gun) until the Brown color. The remaining bromide was added dropwise, keeping the reaction mixture warm (50-60 ° C) With an oil bath. After the addition was complete (15 min) the suspension was stirred at 70 ° C until the chips were magnesium had reacted almost completely (2 h). The new one Brown solution was used in the next stage.
2) Una solución de LiBr (2,26 g) en THF anh. (26 mL) fue añadida gota a gota a una suspensión de CuBr (1,82 g) en THF anh. (26 mL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción fue entonces llevada a -78ºC y el reactivo de Grignard preparado anteriormente fue añadido gota a gota seguido de cloruro de piruvilo (1,13 g). La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 2 h. El THF fue evaporado y el residuo fue puesto en AcOEt. La capa orgánica fue lavada con NH_{4}Cl ac. sat. (2x), secada y evaporada hasta un aceite sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,58 g). NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,68 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,56-2,52 (2s, 6H).2) A solution of LiBr (2.26 g) in THF anh. (26 mL) was added dropwise to a suspension of CuBr (1.82 g) in THF anh. (26 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was then brought to -78 ° C and the Grignard reagent prepared above was added dropwise followed by pyruvilium chloride (1.13 g). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 h. THF was evaporated and the residue was placed in AcOEt. The organic layer was washed with NH4Cl aq. sat. (2x), dried and evaporated to an unpurified oil, which was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 95: 5) to give the title compound as a yellow oil (0.58 g). NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.68 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 2.56-2.52 (2s, 6H).
IR (película) (cm^{-1}) 1712, 1674.IR (film) (cm -1) 1712, 1674.
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Compuesto intermedio 43Intermediate compound 43
A una solución del compuesto intermedio 42 (0,58 g) y etilendiamina (0,22 mL) en tolueno (13 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Na_{2}SO_{4} anh. (2 g). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 6 h. Después fue enfriado a t.a. y filtrado. Los sólidos fueron aclarados con DCM. El disolvente fue evaporado y el aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) para dar el compuesto del título como un aceite naranja (0,44 g).To a solution of intermediate 42 (0.58 g) and ethylenediamine (0.22 mL) in toluene (13 mL), at rt, in N 2, Na 2 SO 4 anh was added. (2 g). The reaction mixture was heated at reflux for 6 h. It was then cooled to rt and filtered. The solids were rinsed with DCM. The solvent was evaporated and the unpurified oil was purified by flash chromatography (AcOEt) to give the title compound as an orange oil (0.44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,18 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,6-3,45 (2m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (t, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.18 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 3.6-3.45 (2m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (t, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1612, 1530.IR (Film) (cm -1) 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [M]^{+}.MS ( m / z ) 204 [M] +.
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Compuesto intermedio 44Intermediate compound 44
A una solución del compuesto intermedio 43 (554 mg) en MeOH anh. (11 mL), en N_{2}, a t.a., fue añadido Pd/C 10% (110 mg) y la mezcla de reacción fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} durante 2 h. El catalizador fue filtrado entonces (papel de filtro) y aclarado con AcOEt. El disolvente fue evaporado y el residuo fue secado bajo vacio. Fue obtenida 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazina como un aceite amarillo (565 mg) y fue disuelta en DCM anh. (27 mL), a -5ºC, en N_{2}. Fueron añadidos a esta solución TEA (549 \muL) y cloruro de benciloxicarbonilo (426 \muL). La solución fue agitada a -5ºC durante 2 h, después fue vertida en NaHCO_{3}/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título obtenido como un aceite amarillo (111 mg).To a solution of intermediate 43 (554 mg) in MeOH anh. (11 mL), in N2, at rt, 10% Pd / C (110 mg) was added and the reaction mixture was placed under an H2 atmosphere for 2 h. The catalyst was then filtered (filter paper) and rinsed with AcOEt. The solvent was evaporated and the residue was dried under vacuum. 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -3-methyl-piperazine was obtained as a yellow oil (565 mg) and was dissolved in DCM anh. (27 mL), at -5 ° C, in N2. TEA (549 µL) and benzyloxycarbonyl chloride (426 µL) were added to this solution. The solution was stirred at -5 ° C for 2 h, then poured into aq NaHCO3 / DCM. sat. and the phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (1x) and the combined organic extracts were dried. The solids were filtered and the solvent was evaporated. The unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 1: 1) to give the title compound obtained as a yellow oil (111 mg).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,45-7,36 (m, 6H), 6,86 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,09-4,04 (2d, 1H), 4,05-3,94 (2bd, 1H), 3,25-2,88 (m, 3H), 2,40+2,28 (2s, 3H), 0,97+0,96 (2d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45-7.36 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.09-4.04 (2d, 1H), 4.05-3.94 (2bd, 1H), 3.25-2.88 (m, 3H), 2.40 + 2.28 (2s, 3H), 0.97 + 0.96 (2d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1688.IR (Film) (cm -1) 1688.
MS (m/z) 343 [MH]^{+}.MS ( m / z ) 343 [MH] +.
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Compuesto intermedio 45Intermediate compound Four. Five
A una solución del compuesto intermedio 44 (358 mg) en DCM anh. (15 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (292 \muL). A esta solución fue añadida una solución de trifosgeno (140 mg) en DCM anh. (6 mL). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.To a solution of intermediate 44 (358 mg) in DCM anh. (15 mL), at 0 ° C, in N2, TEA (292 µL). To this solution was added a triphosgene solution (140 mg) in DCM anh. (6 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (181 \muL) e hidrocloruro de N-metil-bis(trifluorometil)bencilamina (370 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. Entonces fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. El disolvente fue evaporado y el aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (545 mg) como una espuma blanca.To this solution were added DIPEA (181 µL) and N-methyl-bis (trifluoromethyl) benzylamine hydrochloride (370 mg). The solution was stirred at rt for 18 h. It was then diluted with DCM, washed with 10% citric acid (1x) and dried. The solvent was evaporated and the unpurified oil was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to give the title compound (545 mg) as a white foam.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,76 (s, 1H). 7,50 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,2-5,1 (dd, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.76 (s, 1H). 7.50 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.2-5.1 (dd, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 3437, 1705, 1664.IR (Film) (cm -1) 3437, 1705, 1664.
MS (m/z) 626 [MH]^{+}.MS ( m / z ) 626 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 46Intermediate compound 46
Bajo una atmósfera inerte, el intermedio 23 (0,2 g) fue disuelto en tolueno seco (5 mL), después fue añadido gota a gota 1,2-diaminopropano (0,102 mL) seguido de Na_{2}SO_{4} (0,2 g) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 h; los sólidos fueron filtrados y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) proporcionando el compuesto del título en una mezcla con 3-(2-metil4-fluoro-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona (0,200 g).Under an inert atmosphere, intermediate 23 (0.2 g) was dissolved in dry toluene (5 mL), then 1,2-diaminopropane (0.102 mL) was added dropwise followed by Na2SO4 ( 0.2 g) and the reaction mixture was refluxed for 2 h; The solids were filtered and the unpurified product obtained after evaporation of the solvent was purified by flash chromatography (AcOEt) to provide the title compound in a mixture with 3- (2-methyl4-fluoro-phenyl) -6-methyl-5 , 6-dihydro-1 H -pyrazin-2-one (0.200 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,42 (s ancho, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,40 (dt, 1H), 3,1-3 (t, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (d, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 8.42 (broad s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.1-3 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3450, 1682, 1614.IR (Nujol) (cm -1) 3450, 1682, 1614.
MS (m/z) 221 [MH]^{+}.MS ( m / z ) 221 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 47Intermediate compound 47
El intermedio 46 (0,180 g) fue disuelto en MeOH (4 mL) y fue añadido Pd/C 10% (36 mg). Después de 2 h la reducción fue completa. La mezcla de reacción fue filtrada en una almohadilla de celite, el disolvente fue retirado bajo presión reducida y el producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando una mezcla 9:1 del compuesto del título y los anti-enantiómeros (0,110 g).Intermediate 46 (0.188 g) was dissolved in MeOH (4 mL) and 10% Pd / C (36 mg) was added. After 2 h the reduction was complete. The reaction mixture was filtered on a celite pad, the solvent was removed under reduced pressure and the unpurified product was purified by flash chromatography (AcOEt / MeOH 9: 1) to provide a 9: 1 mixture of the title compound and the anti -enantiomers (0,110 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,88 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,65 (s ancho, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,95 (d, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.07-6.92 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.65 (wide s, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3441, 3285, 1675.IR (Nujol) (cm -1) 3441, 3285, 1675.
MS (m/z): 223 [MH]^{+}.MS ( m / z ): 223 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 48Intermediate compound 48
A una solución del compuesto intermedio 47 (0,105 g) y trietilamina (0,197 mL) en DCM seco (5 mL) fue añadida gota a gota, a 0ºC, una solución de trifosgeno (0,056 g) en DCM seco (3 mL) bajo una atmósfera inerte. La temperatura fue mantenida a 0ºC durante 3 h, antes de la adición de DIPEA (0,3 mL) seguido de hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,166 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche antes de ser diluida con DCM y fue lavada con una solución 1N de HCl, H_{2}O y salmuera en secuencia. La fase orgánica fue secada y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,085 g).To a solution of intermediate 47 (0.105 g) and triethylamine (0.197 mL) in dry DCM (5 mL) was added dropwise, at 0 ° C, a solution of triphosgene (0.056 g) in dry DCM (3 mL) under a inert atmosphere The temperature was maintained at 0 ° C for 3 h, before the addition of DIPEA (0.3 mL) followed by 3,5-bistrifluoromethyl methyl amine hydrochloride (0.166 g). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight before being diluted with DCM and washed with a 1N solution of HCl, H2O and brine in sequence. The organic phase was dried and the unpurified product obtained after evaporation of the solvent was purified by flash chromatography (AcOEt / MeOH 9: 1) to give the title compound as a foam (0.085 g).
^{1}H NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,08 (t ancho, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,51 (dd, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,20 (d, 3H).1 H NMR (DMSO) δ (ppm) 8.08 (broad t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1675.IR (Nujol) (cm -1) 1675.
MS (m/z): 506 [MH]^{+}.MS ( m / z ): 506 [MH] +.
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Compuesto intermedio 49Intermediate compound 49
Fueron añadidos tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (331 g), yoduro de cobre (0,414 g) y éster de metilo del ácido 2-tributilstanil-2-propenóico (2,82 g) a una solución de 3,5-(bis-trifluorometil)yodobenceno (1 g) en DMF seco (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 16 h, después fue diluida con agua y extraída con AcOEt. El extracto orgánico fue secado, fue concentrado in vacuo y purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (180 mg).Tetrakis (triphenylphosphine) of palladium (331 g), copper iodide (0.414 g) and methyl ester of 2-tributylstanyl-2-propeneic acid (2.82 g) were added to a solution of 3,5- (bis- trifluoromethyl) iodobenzene (1 g) in dry DMF (10 mL) under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 16 h, then diluted with water and extracted with AcOEt. The organic extract was dried, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to give the title compound (180 mg).
IR (CDCl_{3}): 1727 (C-O) cm^{-1}.IR (CDCl 3): 1727 (C-O) cm -1.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,95 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 3,87 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.89 (s, 1 HOUR); 7.87 (s, 1 H); 6.6 (s, 1 H); 6.06 (s, 1 H); 3.87 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 50Intermediate compound fifty
Fue añadido hidruro de sodio (suspensión al 60% en aciete mineral-86 mg) a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (515 mg) en DMF seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión fue agitada a t.a. durante 15 min., después fue añadida una solución del compuesto intermedio 49 (0,58 g) en DMF seco (6 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue diluida con salmuera y extraída con acetato de etilo. El extracto orgánico fue secado, fue concentrado in vacuo y purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (90 mg) como un aceite incoloro.Sodium hydride (60% suspension in mineral oil-86 mg) was added to a suspension of trimethylsulfoxonium iodide (515 mg) in dry DMF under a nitrogen atmosphere. The suspension was stirred at rt for 15 min., Then a solution of intermediate 49 (0.58 g) in dry DMF (6 mL) was added. The mixture was stirred at rt for 30 min., Then diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to give the title compound (90 mg) as a colorless oil.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 51Intermediate compound 51
Una mezcla del intermedio 50 (90 mg) y hidróxido de litio (55,4 mg) en metanol (10 mL) fue calentada a reflujo durante 2 h. El extracto orgánico fue concentrado in vacuo y fue dividido entre una solución de cloruro de amonio saturado y AcOEt. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (80 mg) como un aceite incoloro.A mixture of intermediate 50 (90 mg) and lithium hydroxide (55.4 mg) in methanol (10 mL) was heated at reflux for 2 h. The organic extract was concentrated in vacuo and was partitioned between a solution of saturated ammonium chloride and AcOEt. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo to give the title compound (80 mg) as a colorless oil.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 52Intermediate compound 52
Fueron añadidos TEA (150 \muL) y difenilfosforilazida (175 \muL) a una solución del compuesto intermedio 51 (80 mg) en tolueno seco (25 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fue añadido el intermedio 54 (88 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg).TEA (150 µL) and diphenylphosphorylazide (175 µL) were added to a solution of intermediate 51 (80 mg) in dry toluene (25 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 3 h, then intermediate 54 (88 mg) was added and the mixture was heated at 100 ° C for 1 h. The mixture was allowed to cool to rt and was partitioned between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to give the title compound as a colorless oil (90 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,75 (s ancho, 1H), 7,67 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 5,17 (t, 1H), 3,75-3,42 (m, 5H), 3,18 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,3 (s, 9H); 1,3-1,1 (m, 4H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.75 (broad s, 1H), 7.67 (wide s, 2H), 7.29 (wide s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 5.17 (t, 1H), 3.75-3.42 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.3 (s, 9H); 1.3-1.1 (m, 4H).
MS: m/z=590 [M+H]^{+}.MS: m / z = 590 [M + H] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 53Intermediate compound 53
Fue añadido terc-butóxido de sodio (38,5 mg) a una solución del compuesto intermedio 52 (80 mg) en THF seco. La solución fue agitada a t.a. durante 10 min., después fue añadido yoduro de metilo (40 \muL) y la agitación fue continuada durante 1 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg).Sodium tert-butoxide (38.5 mg) was added to a solution of intermediate 52 (80 mg) in dry THF. The solution was stirred at rt for 10 min., Then methyl iodide (40 µL) was added and stirring was continued for 1 h. The mixture was divided between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (90 mg).
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NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,8 (s ancho, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34 (s ancho, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,93 (dt, 1H); 4,5 (m ancho, 1H), 3,64-2,97 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s ancho, 9H); 1,36-1,24 (2m, 4H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.8 (broad s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 (broad s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H); 4.5 (m wide, 1H), 3.64-2.97 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (broad s, 9H); 1.36-1.24 (2m, 4H).
MS: m/z=604 [M+H]^{+}, 626 [M+Na]^{+}.MS: m / z = 604 [M + H] +, 626 [M + Na] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 54Intermediate compound 54
Fue añadido di-terc-butildicarbonato (271 mg) a una solución del compuesto intermedio 81 (301 mg) y TEA (315 \muL) en DCM (10 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a 0ºC durante 40 min., después fue concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada y fue concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (80 mg) como una goma incolora.Di-tert-butyldicarbonate (271 mg) was added to a solution of intermediate 81 (301 mg) and TEA (315 µL) in DCM (10 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 0 ° C for 40 min., Then it was concentrated in vacuo . The residue was divided between water and AcOEt. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo . The residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to give the title compound (80 mg) as a colorless gum.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 7.52 (m, 1 H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3 H); 1.4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 55Intermediate compound 55
Fue añadido gota a gota trimetilsilildiazometano (11,5 mL) a una solución de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)benzoico (2 g) en tolueno seco (20 mL) y metanol (0,5 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 1 h, después fue concentrada in vacuo para dar el éster de metilo del ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) como un aceite incoloro. Una solución del éster de metilo del ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) y 1-vinil-2-pirrolidinona (863 \muL) fue añadida a una mezcla de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral-0,41 g) en tolueno seco (30 mL) previamente calentada a reflujo. La mezcla fue agitada durante 12 h, después fue dividida entre una solución de cloruro de amonio saturado y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (1,6 g) como un aceite beige.Trimethylsilyldiazomethane (11.5 mL) was added dropwise to a solution of 3,5-bis- (trifluoromethyl) benzoic acid (2 g) in dry toluene (20 mL) and methanol (0.5 mL) previously cooled to 0 ° C under an atmosphere of nitrogen. The solution was stirred at rt for 1 h, then concentrated in vacuo to give the 3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzoic acid methyl ester (2 g) as a colorless oil. A solution of the 3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzoic acid methyl ester (2 g) and 1-vinyl-2-pyrrolidinone (863 µL) was added to a mixture of sodium hydride (60% suspension in mineral oil-0.41 g) in dry toluene (30 mL) previously heated to reflux. The mixture was stirred for 12 h, then was partitioned between a solution of saturated ammonium chloride and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2) to give the title compound (1.6 g) as a beige oil.
MS: m/z=352 [M+H]^{+}.MS: m / z = 352 [M + H] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 56Intermediate compound 56
Una solución del compuesto intermedio 55 (1,6 g) en THF (30 mL) fue añadido gota a gota en 1,5 h a una solución hirviente de HCl 6N (50 mL) destilando al mismo tiempo el THF. Al final de la adición, el aparato de destilación fue retirado y reflujo fue continuada durante más de 4 h. La mezcla fue enfriada a 0ºC y fue añadida una solución al 30% de KOH hasta que fue alcanzado un pH=12. El compuesto fue extraído con DCM (4x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados, fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (100 mg) como un aceite amarillo palo.A solution of intermediate 55 (1.6 g) in THF (30 mL) was added dropwise in 1.5 h to a boiling solution of 6N HCl (50 mL) while distilling the THF. At the end of the addition, the distillation apparatus was removed and reflux was continued for more than 4 h. The mixture was cooled to 0 ° C and a 30% KOH solution was added until a pH = 12 was reached. The compound was extracted with DCM (4x10 mL). The combined organic extracts were dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound (100 mg) as a stick yellow oil.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,38 (s, 2H); 8,22 (s, 1H); 4,0 (t, 2H), 3,03 (tt, 2H); 1,99 (m, 2H).NMR (DMSO) δ (ppm) 8.38 (s, 2H); 8.22 (s, 1 HOUR); 4.0 (t, 2H), 3.03 (tt, 2H); 1.99 (m, 2H).
MS: m/z=282 [M+H]^{+}.MS: m / z = 282 [M + H] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 57Intermediate compound 57
Fue añadido borohidruro de sodio (1,5 eq) a una solución del compuesto intermedio 56 (100 mg) en metanol (5 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue diluida con agua y fue extraída con AcOEt. El extracto orgánico fue secado y fue concentrado in vacuo para dar el compuesto del título (103 mg) como un aceite amarillo palo.Sodium borohydride (1.5 eq) was added to a solution of intermediate compound 56 (100 mg) in methanol (5 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was diluted with water and extracted with AcOEt. The organic extract was dried and concentrated in vacuo to give the title compound (103 mg) as a yellow stick oil.
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\global\parskip0.950000\baselineskip\ global \ parskip0.950000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 58Intermediate compound 58
Una solución de trifosgeno (47 mg) en DCM (2 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 54 (103 mg) y TEA (97 \muL) en acetonitrilo (3 mL) previamente enfriado a 1ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 2 h, después fue añadido el intermedio 56 (103 mg) y la solución fue calentada a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a t.a., la solución fue diluida con agua y extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt from 8:2 to 7:3) para dar el compuesto del título 58a (15 mg) y el compuesto del título 58b (20 mg).A solution of triphosgene (47 mg) in DCM (2 mL) was added dropwise to a solution of intermediate 54 (103 mg) and TEA (97 µL) in acetonitrile (3 mL) previously cooled to 1 ° C under an atmosphere of nitrogen The solution was stirred at rt for 2 h, then intermediate 56 (103 mg) was added and the solution was heated at reflux for 5 h. After cooling to rt, the solution was diluted with water and extracted with AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt from 8: 2 to 7: 3) to give the title compound 58a (15 mg) and the title compound 58b (20 mg)
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 59Intermediate compound 59
Fue añadido butil-litio (1,6 M en hexano-1,7 mL) a una solución de diisopropilamina (4,88 g) en THF seco (40 mL) previamente enfriado a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue dejada calentarse a 0ºC y fue agitada a esta temperatura durante 1 h. A continuación, la solución fue enfriada a 78ºC y fue añadida una solución de ácido 3,5-(bis-trifluorometil)fenilacético (3 g) en THF (10 mL). La solución fue dejada calentarse a 0ºC y fue agitada a esta temperatura durante 2 h. La solución fue enfriada de nuevo a -78ºC y fue añadido yoduro de 2-propenilo (1,2 mL). La solución fue dejada calentarse a t.a. y fue agitada a t.a. durante 3 h. La solución fue inactivada con HCl 5N hasta un pH=2 y fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 75:25) para dar el compuesto del título (2,4 g) como un aceite amarillo.Butyl lithium (1.6 M in hexane-1.7 mL) was added to a solution of diisopropylamine (4.88 g) in dry THF (40 mL) previously cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was allowed to warm to 0 ° C and was stirred at this temperature for 1 h. Then, the solution was cooled to 78 ° C and a solution of 3,5- (bis-trifluoromethyl) phenylacetic acid (3 g) in THF (10 mL) was added. The solution was allowed to warm to 0 ° C and was stirred at this temperature for 2 h. The solution was cooled again to -78 ° C and 2-propenyl iodide (1.2 mL) was added. The solution was allowed to warm to rt and was stirred at rt for 3 h. The solution was quenched with 5N HCl to a pH = 2 and extracted with AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 75:25) to give the title compound (2.4 g) as a yellow oil.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 60Intermediate compound 60
Fueron añadidos TEA (885 \muL) y difenilfosforilazida (1,3 g) a una solución del compuesto intermedio 59 (500 mg) en tolueno seco (25 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fue añadido el compuesto del intermedio 54 (521 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título 60a (480 mg) y el compuesto del título 60b (450 mg) como espumas blancas.TEA (885 µL) and diphenylphosphorylazide (1.3 g) were added to a solution of intermediate 59 (500 mg) in dry toluene (25 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 3 h, then the compound of intermediate 54 (521 mg) was added and the mixture was heated at 100 ° C for 1 h. The mixture was allowed to cool to rt and was partitioned between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt from 8: 2 to 7: 3) to give the title compound 60a (480 mg) and the title compound 60b (450 mg) as white foams.
Intermedio 60a: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (d ancho, 1H); 3,43 (t ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H). Intermediate 60a : NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1 H); 7.14 (t, 1 H); 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 6.66 (d, 1 H); 5.62 (m, 1 H); 5.18 (t, 1 H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 3.65 (broad d, 1H); 3.43 (broad t, 1H); 3.52 (dd, 1 H); 3.17 (m, 1 H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1 H).
Intermedio 60b: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (d ancho, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 (b, 1H); 3,63 (d ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H). Intermediate 60b : NMR (DMSO) δ (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1 H); 7.14 (t, 1 H); 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 6.53 (broad d, 1H); 5.66 (m, 1 H); 5.15 (t, 1 H); 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H); 3.75-3.65 (b, 1H); 3.63 (broad d, 1H); 3.52 (dd, 1 H); 3.43 (dt, 1 H); 3.2 (m, 1 H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 61Intermediate compound 61
Fue añadido terc-butóxido de sodio (245 mg) a una solución del compuesto intermedio 60a (480 mg) en THF seco (20 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 10 min., después fue añadido yoduro de 2-propenilo (400 \muL) y la agitación fue continuada durante 3 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (540 mg).Sodium tert-butoxide (245 mg) was added to a solution of intermediate 60a (480 mg) in dry THF (20 mL). The solution was stirred at rt for 10 min., Then 2-propenyl iodide (400 µL) was added and stirring was continued for 3 h. The mixture was divided between water and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (540 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s. 1H); 7,79 (s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,14-4,9 (m, 4H), 4,4 (d ancho, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,7-3,55 (m, 2H); 3,4-2,7 (m, 4H); 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s. 1H); 7.79 (s, 2H); 7.28 (dd, 1 H); 6.98 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 5.63 (m, 1 H); 5.46 (m, 1 H); 5.18 (t, 1 H); 5.14-4.9 (m, 4H), 4.4 (d width, 1H); 3.98 (dd, 1 H); 3.86 (dd, 1 H); 3.7-3.55 (m, 2H); 3.4-2.7 (m, 4H); 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 62Intermediate compound 62
Fue añadido benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororuthenio (34 mg) a una solución del compuesto intermedio 61 (540 mg) en DCM seco (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 4 h, después fue diluida con una solución de cloruro de amonio saturado y fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 75:25) para dar el compuesto del título (0,35 g) como un aceite marrón.Benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium (34 mg) was added to a solution of intermediate 61 (540 mg) in dry DCM (20 mL) under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 4 h, then diluted with a saturated ammonium chloride solution and extracted with AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and was the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 75:25) to give the title compound (0.35 g) as a brown oil.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (s, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,29 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dt, 1H); 5,8-5,6 (m, 2H); 5,2-4,9 (m, 4H); 4,7 (t, 1H); 4,46 (s ancho, 1H); 4,0-2,73 (m, 10H); 2,31 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (s, 1H); 7.74 (s, 2H); 7.29 (dd, 1 H); 6.93 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H); 5.8-5.6 (m, 2H); 5.2-4.9 (m, 4H); 4.7 (t, 1 H); 4.46 (broad s, 1H); 4.0-2.73 (m, 10H); 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 63Intermediate compound 63
Fue añadido di-terc-butildicarbonato (271 mg) a una solución del compuesto intermedio 7 (301 mg) y TEA (315 \muL) en DCM (10 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a 0ºC durante 40 min., después fue concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue lavada con salmuera, fue secada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (80 mg) como una goma incolora.Di- tert- butyldicarbonate (271 mg) was added to a solution of intermediate 7 (301 mg) and TEA (315 µL) in DCM (10 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 0 ° C for 40 min., Then it was concentrated in vacuo . The residue was divided between water and AcOEt. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated in vacuo . The residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 6: 4) to give the title compound (80 mg) as a colorless gum.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 7.52 (m, 1 H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3 H); 1.4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 64Intermediate compound 64
Fueron añadidos TEA (700 \muL) y difenilfosforilazida (812 \muL) a una solución del compuesto intermedio 59 (400 mg) en tolueno seco (20 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fueron añadidos 400 mg del compuesto intermedio 63 y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título 64a (340 mg) y el compuesto del título 64b (250 mg).TEA (700 µL) and diphenylphosphorylazide (812 µL) were added to a solution of intermediate 59 (400 mg) in dry toluene (20 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 3 h, then 400 mg of intermediate 63 was added and the mixture was heated at 100 ° C for 1 h. The mixture was allowed to cool to rt and was partitioned between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2) to give the title compound 64a (340 mg) and the title compound 64b (250 mg).
Intermedio 64a NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (d ancho, 1H); 3,43 (t ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H). Intermediate 64a NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1 H); 7.14 (t, 1 H); 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 6.66 (d, 1 H); 5.62 (m, 1 H); 5.18 (t, 1 H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 3.65 (broad d, 1H); 3.43 (broad t, 1H); 3.52 (dd, 1 H); 3.17 (m, 1 H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1 H).
Intermedio 64b NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (d ancho, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 (b, 1H); 3,63 (d ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H). Intermediate 64b NMR (DMSO) δ (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1 H); 7.14 (t, 1 H); 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 6.53 (broad d, 1H); 5.66 (m, 1 H); 5.15 (t, 1 H); 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H); 3.75-3.65 (b, 1H); 3.63 (broad d, 1H); 3.52 (dd, 1 H); 3.43 (dt, 1 H); 3.2 (m, 1 H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1 H).
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Compuesto intermedio 65Intermediate compound 65
Fue añadido terc-butóxido de sodio (28 mg) a una solución del compuesto intermedio 64a (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (37 \muL). La reacción fue frenada, por eso más cantidad de terc-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 \muL) fueron añadidos (2x) y la agitación fue continuada durante 18 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (44 mg).Sodium tert -butoxide (28 mg) was added to a solution of intermediate 64a (70 mg) in dry THF (10 mL). The solution was stirred at rt for 30 min., Then methyl iodide (37 µL) was added. The reaction was stopped, so more sodium tert-butoxide (28 mg) and methyl iodide (37 µL) were added (2x) and stirring was continued for 18 h. The mixture was divided between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2) to give the title compound as a colorless oil (44 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H); 7,68 (s ancho, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,2-5,06 (2m, 2H), 4,41 (dd, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,3-2,75 (m, 9H); 2,32 (s, 3H), 1,4 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.91 (broad s, 1H); 7.68 (broad s, 2H); 7.22 (dd, 1 H); 6.94 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.72 (m, 1 H); 5.34 (dd, 1 H); 5.2-5.06 (2m, 2H), 4.41 (dd, 1H); 3.69 (m, 1 H); 3.3-2.75 (m, 9H); 2.32 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 66Intermediate compound 66
Fue añadido terc-butóxido de sodio (28 mg) a una solución del compuesto intermedio 64b (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (37 \muL). La reacción fue frenada, por eso más cantidad de terc-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 \muL) fueron añadidos (2x) y la agitación fue continuada durante 18 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (44 mg).Sodium tert -butoxide (28 mg) was added to a solution of intermediate 64b (70 mg) in dry THF (10 mL). The solution was stirred at rt for 30 min., Then methyl iodide (37 µL) was added. The reaction was stopped, so more sodium tert -butoxide (28 mg) and methyl iodide (37 µL) were added (2x) and stirring was continued for 18 h. The mixture was divided between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 8: 2) to give the title compound as a colorless oil (44 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H), 7,81 (s ancho, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,14-4,94 (m, 2H); 5,11 (t, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,7 (dd, 2H); 3,65-3,32 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 2,76 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); 1,39 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.91 (broad s, 1H), 7.81 (broad s, 2H); 7.25 (m, 1 H); 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H); 5.62 (m, 1 H); 5.14-4.94 (m, 2H); 5.11 (t, 1 H); 4.46 (m, 1 HOUR); 3.7 (dd, 2H); 3.65-3.32 (m, 2H); 3.3 (m, 1 H); 3.0 (m, 1 H); 2.76 (m, 2H); 2.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 1.39 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 67Intermediate compound 67
Fue añadido terc-butóxido de sodio (113 mg) a una solución del compuesto intermedio 64 a (220 mg) en THF seco (15 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 10 min., después fue añadido yoduro de 2-propenilo (186 \muL) y la agitación fue continuada durante 3 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (180 mg).Sodium tert -butoxide (113 mg) was added to a solution of intermediate 64 to (220 mg) in dry THF (15 mL). The solution was stirred at rt for 10 min., Then 2-propenyl iodide (186 µL) was added and stirring was continued for 3 h. The mixture was divided between water and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (180 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,17 (t, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,99 (d, 1H), 4,93 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,31 (s, 3H). 1,35 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.27 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 5.62 (m, 1 H); 5.45 (m, 1 H); 5.17 (t, 1 H); 5.08 (d, 1 H); 5.04 (d, 1 H); 4.99 (d, 1H), 4.93 (d, 1H); 4.38 (m, 1 H); 3.95 (m, 1 H); 3.85 (dd, 1 H); 3.61 (m, 2H); 3.34 (m, 2 H); 3.08 (m, 2 H); 2.66 (m, 2 H); 2.31 (s, 3 H). 1.35 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 68Intermediate compound 68
Fue añadido benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (5% en mol 7,7 mg) a una solución del compuesto intermedio 67 (120 mg) en DCM seco (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 4 h, después fue diluida con una solución de cloruro de amonio saturado y fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (85 g) como un aceite marrón.Benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororutenium (5 mol% 7.7 mg) was added to a solution of intermediate 67 (120 mg) in dry DCM (5 mL) under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 4 h, then diluted with a saturated ammonium chloride solution and extracted with AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound (85 g) as a brown oil.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,89 (m, 1H); 5,68 (d ancho, 1H); 5,28 (d, 1H); 4,49 (dd, 4H); 4,2 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,31 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,7 (d ancho, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,3 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).NMR (DMSO) δ (ppm) 7.9 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.26 (dd, 1 H); 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H); 5.89 (m, 1 H); 5.68 (broad d, 1H); 5.28 (d, 1 H); 4.49 (dd, 4H); 4.2 (d, 1 H); 3.69 (dd, 1H); 3.64 (m, 1 H); 3.32 (m, 2 H); 3.31 (m, 1 H); 3.1 (m, 1 H); 2.7 (broad d, 1H); 2.53 (m, 1 H); 2.3 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 69Intermediate compound 69
Fue añadido gota a gota (trimetilsilil)diazometano (2M en hexano-3,68 mL) a una solución de ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético (500 mg) y metanol seco (82 \muL) en tolueno seco (8 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 5 minutos, después el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener el éster de metilo del ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético, un aceite amarillo palo (440 mg). Este material fue disuelto en THF seco (4,5 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno y fue añadido gota a gota bis(trimetilsilil)-amida de sodio (1,0M en THF-4 mL). Después de diez minutos, fue añadido yoduro de metilo (958 \muL) y la mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 2 horas. La reacción fue inactivada con una solución de ácido clorhídrico 2N (7 mL) y el producto fue extraído con dietil-eter (2x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo en un residuo que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (184 mg) como un aceite incoloro.(Trimethylsilyl) diazomethane (2M in hexane-3.68 mL) was added dropwise to a solution of (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid (500 mg) and dry methanol (82 µL) in dry toluene (8 mL) at 0 ° C, under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes, then the solvent was evaporated in vacuo to obtain the methyl ester of (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid, a yellow stick oil (440 mg). This material was dissolved in dry THF (4.5 mL) at 0 ° C, under a nitrogen atmosphere and sodium bis (trimethylsilyl) -amide (1.0M in THF-4 mL) was added dropwise. After ten minutes, methyl iodide (958 µL) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 2 hours. The reaction was quenched with a 2N hydrochloric acid solution (7 mL) and the product was extracted with diethyl ether (2x10 mL). The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo in a residue that was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 95: 5) to give the title compound (184 mg) as a colorless oil.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,6 (s, 6H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 8.05 (s, 1 H); 7.9 (s, 2H); 3.6 (s, 3H); 1.6 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip\ global \ parskip0.950000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 70Intermediate compound 70
Una solución del éster de metilo del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico (intermedio 69-184 mg) e hidróxido de potasio (131 mg) en MeOH (2,5 mL) fue calentada a reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a. y fue acidificada a pH=3 con una solución de ácido clorhídrico al 10% y fue extraída con AcOEt (2x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo en un residuo que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 6:4) para dar el compuesto del título (141 mg) como un sólido blanco.A solution of the methyl ester of 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methyl-propionic acid (intermediate 69-184 mg) and potassium hydroxide (131 mg) in MeOH (2.5 mL) It was heated at reflux for 1 hour, then allowed to cool to rt and acidified to pH = 3 with a 10% hydrochloric acid solution and extracted with AcOEt (2x10 mL). The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo in a residue that was purified by flash chromatography (CH / AcOEt from 8: 2 to 6: 4) to give the title compound (141 mg) as a white solid.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 1,6 (s, 6H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 8.05 (s, 1 H); 7.9 (s, 2H); 1.6 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 71Intermediate compound 71
Fue añadido borano THF (23,16 mL) a una solución del compuesto intermedio 39 (964 mg) en THF seco (3 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue calentada a 80ºC durante 4 h. Fue añadido MeOH (4 mL) y la mezcla fue concentrada in vacuo. El residuo fue tratado con HCl en Et_{2}O (38 mL) y la solución fue calentada a 45ºC durante 1 h. La mezcla fue filtrada para dar dihidrocloruro de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina (944 mg).THF borane (23.16 mL) was added to a solution of intermediate 39 (964 mg) in dry THF (3 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated at 80 ° C for 4 h. MeOH (4 mL) was added and the mixture was concentrated in vacuo . The residue was treated with HCl in Et2O (38 mL) and the solution was heated at 45 ° C for 1 h. The mixture was filtered to give 2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride (944 mg).
Fue añadida gota a gota una solución de bencilcloroformiato (376 \muL) en DCM seco (20 mL) a una solución del dihidrocloruro de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina (700 mg) y TEA (1,1 mL) en DCM (30 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada a t.a. durante 2 h, después fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (de CH/AcOEt 1:1 a AcOEt 100%) para dar el compuesto del título (750 mg) como un aceite incoloro.A solution of benzylchloroformate (376 µL) in dry DCM (20 mL) was added dropwise to a solution of 2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride (700 mg) and TEA (1.1 mL) in DCM (30 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at rt for 2 h, then washed with brine. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (from CH / AcOEt 1: 1 to 100% AcOEt) to give the title compound (750 mg) as a colorless oil.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,36-7,28 (m, 5H); 6,95 (m, 2H); 5,1 (dd, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,74 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,91 (dt, 1H); 2,72 (dt, 1H); 2,62 (t, 1H); 2,29 (s, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.36-7.28 (m, 5H); 6.95 (m, 2H); 5.1 (dd, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.74 (dd, 1 H); 2.95 (dd, 1 H); 2.91 (dt, 1 H); 2.72 (dt, 1 H); 2.62 (t, 1 H); 2.29 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 72Intermediate compound 72
Fueron añadidos TEA (145 \muL) y difenilfosforilazida (169 \muL) a una solución del compuesto intermedio 70 (96 mg) en tolueno seco (1,5 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, fue añadido el intermedio 71 (96 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (140 mg) como un goma amarillo palo.TEA (145 µL) and diphenylphosphorylazide (169 µL) were added to a solution of intermediate 70 (96 mg) in dry toluene (1.5 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 3 h, intermediate 71 (96 mg) was added and the mixture was heated at 100 ° C for 1 h. The mixture was allowed to cool to rt and was partitioned between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 7: 3) to give the title compound (140 mg) as a stick yellow gum.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,8 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,38-7,22 (m, 5H); 7,21 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,84 (dt, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,89 (dt, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,72 (dt, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,28 (t ancho, 1H); 2,23 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,5 (s, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 7.8 (s, 2H); 7.78 (s, 1 H); 7.38-7.22 (m, 5H); 7.21 (dd, 1 H); 6.95 (dd, 1 H); 6.84 (dt, 1 H); 6.52 (s, 1 H); 5.18 (t, 1 HOUR); 5.05 (s, 2H); 3.89 (dt, 1 H); 3.79 (dd, 1 H); 3.72 (dt, 1 H); 3.57 (dd, 1 H); 3.44 (dt, 1 H); 3.28 (broad t, 1H); 2.23 (s, 3 H); 1.55 (s, 3H); 1.5 (s, 3H).
MS: m/z=626 [MH]^{+}.MS: m / z = 626 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 73Intermediate compound 73
Fue añadido terc-butóxido de sodio (53 mg) a una solución del compuesto intermedio 72 (140 mg) en THF seco (1,5 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (69 \muL) y la agitación fue continuada durante 18 h. Fueron añadidos más terc-butóxido de sodio (42 mg) y yoduro de metilo (140 \muL) y la mezcla fue calentada a 70ºC durante 3 h y luego se dejó agitar a t.a. durante 18 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt (2x10 mL). La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título como una goma incolora (58 mg).Sodium tert -butoxide (53 mg) was added to a solution of intermediate 72 (140 mg) in dry THF (1.5 mL). The solution was stirred at rt for 30 min., Then methyl iodide (69 µL) was added and stirring was continued for 18 h. More sodium tert-butoxide (42 mg) and methyl iodide (140 µL) were added and the mixture was heated at 70 ° C for 3 h and then allowed to stir at rt for 18 h. The mixture was divided between water and AcOEt (2x10 mL). The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to give the title compound as a colorless gum (58 mg).
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,81 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,32-7,25 (m, 6H); 6,9 (dd, 1H); 6,85 (td, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,64 (dd, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,43 (m, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,51 (s, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 7.81 (s, 2H); 7.78 (s, 1 H); 7.32-7.25 (m, 6H); 6.9 (dd, 1 H); 6.85 (td, 1 H); 5.08 (s, 2 H); 4.64 (dd, 1 H); 3.58 (m, 3H); 3.43 (m, 3 H); 3.0 (s, 3H); 2.18 (s, 3 H); 1.57 (s, 3 H); 1.51 (s, 3H).
MS: m/z=640 [MH]^{+}.MS: m / z = 640 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 74Intermediate compound 74
Fue añadido gota a gota
bis(trimetilsilil)-amida de sodio (1,0 M en
THF-177 \muL) a una solución de éster de metilo
del ácido
(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético
(389 mg) en THF seco (2 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno.
Después de diez minutos, fue añadido yoduro de isopropilo (143
\muL) y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 30 min.
Fue añadido más yoduro de isopropilo (143 \muL) y la solución fue
agitada a t.a. durante 1 hora. La reacción fue inactivada con una
solución de ácido clorhídrico 2N (2 mL) y el producto fue extraído
con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron
secados y fueron concentrados in vacuo en un residuo que fue
purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 95:5) para dar el
compuesto del título (184 mg) como un aceite
incoloro.Sodium bis (trimethylsilyl) -amide (1.0 M in THF-177 µL) was added dropwise to a solution of (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester (389 mg ) in dry THF (2 mL) at 0 ° C, under a nitrogen atmosphere. After ten minutes, isopropyl iodide (143 µL) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. More isopropyl iodide (143 µL) was added and the solution was stirred at rt for 1 hour. The reaction was quenched with a 2N hydrochloric acid solution (2 mL) and the product was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo in a residue that was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 95: 5) to give the title compound (184 mg) as an oil.
colorless.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s ancho, 3H); 3,76 (d, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,69 (d, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 8.05 (broad s, 3H); 3.76 (d, 1 H); 3.67 (s, 3 H); 2.33 (m, 1 H); 1.01 (d, 3H); 0.69 (d, 3H).
MS: m/z=328 [M]^{+}.MS: m / z = 328 [M] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 75Intermediate compound 75
Una solución del compuesto intermedio 74 (280 mg) e hidróxido de potasio (191 mg) en MeOH (4 mL) fue calentada hasta reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a. y se acidificó a pH=3 con una solución de ácido clorhídrico al 10% y fue extraída con AcOEt (2x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo para dar el compuesto del título (250 mg) como un sólido blanco.A solution of intermediate 74 (280 mg) and potassium hydroxide (191 mg) in MeOH (4 mL) was heated to reflux for 1 hour, then allowed to cool to rt and acidified to pH = 3 with an acid solution 10% hydrochloric and was extracted with AcOEt (2x10 mL). The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo to give the title compound (250 mg) as a white solid.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s ancho, 3H); 3,76 (d, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,65 (d, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 8.05 (broad s, 3H); 3.76 (d, 1 H); 2.32 (m, 1 H); 1.01 (d, 3H); 0.65 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 76Intermediate compound 76
Éster de terc-butilo del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propilcarbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílicoAcid tert-butyl ester 4- [1- (3,5-Bis-Trifluoromethyl-phenyl) -2-methyl-propylcarbamoyl] -3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid
Fueron añadidos TEA (133 \muL) y difenilfosforilazida (156 \muL) a una solución del compuesto intermedio 75 (78 mg) en tolueno seco (1 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fue añadido el intermedio 63 (80 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividido entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/THF 7:3) para dar el compuesto del título (140 mg) como una goma amarilla.TEA (133 µL) and diphenylphosphorylazide (156 µL) were added to a solution of intermediate 75 (78 mg) in dry toluene (1 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt for 3 h, then intermediate 63 (80 mg) was added and the mixture was heated at 100 ° C for 2 h. The mixture was allowed to cool to rt and was partitioned between water and AcOEt. The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / THF 7: 3) to give the title compound (140 mg) as a yellow gum.
IR (nujol) 3400 (NH), 1699 (C-O) cm^{-1}.IR (nujol) 3400 (NH), 1699 (C-O) cm -1.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,93 (s, 1H+1H); 7,84 (s, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H+1H); 6,95 (dd, 1H+1H); 6,83 (m, 1H+1H); 6,51 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,57 (t, 1H); 4,48 (t, 1H); 3,9-3,17 (m, 6H+6H); 2,3 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,0-1,96 (m, 1H+1H); 1,28-1,27 (d, 9H+9H); 0,87 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,64 (d, 3H); 0,62 (d, 3H). MS: m/z 606 [MH]^{+}.NMR (d6 -DMSO): δ (ppm) 7.93 (s, 1H + 1H); 7.84 (s, 2H); 7.78 (s, 2H); 7.13 (dd, 1H + 1H); 6.95 (dd, 1H + 1H); 6.83 (m, 1H + 1H); 6.51 (d, 1 H); 6.41 (d, 1 H); 5.2 (t, 1 H); 5.16 (t, 1 H); 4.57 (t, 1 H); 4.48 (t, 1 H); 3.9-3.17 (m, 6H + 6H); 2.3 (s, 3H); 2.24 (s, 3 H); 2.0-1.96 (m, 1H + 1H); 1.28-1.27 (d, 9H + 9H); 0.87 (d, 3H); 0.74 (d, 3 H); 0.64 (d, 3 H); 0.62 (d, 3H). MS: m / z 606 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 77Intermediate compound 77
Fue añadido terc-butóxido de sodio (55 mg) a una solución del compuesto intermedio 76 (140 mg) en THF seco (1,5 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (72 \muL) y la agitación fue continuada durante 18 h. Fueron añadidos más terc-butóxido de sodio (55 mg) y yoduro de metilo (72 \muL) y la mezcla fue agitada a t.a. durante 3 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt (2x). La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título 77a (35 mg) y el compuesto del título 77b (37 mg) como una goma incolora.Sodium tert-butoxide (55 mg) was added to a solution of intermediate 76 (140 mg) in dry THF (1.5 mL). The solution was stirred at rt for 30 min., Then methyl iodide (72 µL) was added and stirring was continued for 18 h. More sodium tert -butoxide (55 mg) and methyl iodide (72 µL) were added and the mixture was stirred at rt for 3 h. The mixture was divided between water and AcOEt (2x). The organic layer was dried, concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (CH / AcOEt 9: 1) to give the title compound 77a (35 mg) and the title compound 77b (37 mg) as a gum colorless
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Intermedio 77a: T.I.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62. Intermediate 77a : TIc: CH / AcOEt 8: 2 Rf = 0.62.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,91 (s ancho, 2H); 7,21 (m, 1H); 6,95-6,83 (m, 2H); 4,65 (m ancho, 1H); 4,25 (m ancho, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,25-2,81 (m+m+s, 7H); 2,32 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 0,68 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 8.0 (s, 1 H); 7.91 (broad s, 2H); 7.21 (m, 1 H); 6.95-6.83 (m, 2H); 4.65 (broad m, 1H); 4.25 (m width, 1H); 3.68 (m, 2H); 3.25-2.81 (m + m + s, 7H); 2.32 (s, 3 H); 1.38 (s, 9H); 0.68 (d, 3H); 0.64 (d, 3H).
MS: m/z=620 [MH]^{+}.MS: m / z = 620 [MH] +.
Intermedio 77b: T.I.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62 Intermediate 77b : TIc: CH / AcOEt 8: 2 Rf = 0.62
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,73T.I.c .: CH / AcOEt 8: 2 Rf = 0.73
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s ancho, 1H); 7,79 (s ancho, 2H); 6,99 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,7-3,2 (m ancho+m ancho+s+s, 10H); 1,39 (s, 9H); 0,88 (d, 3H); 0,73 (d, 3H). MS: m/z=620 [MH]^{+}.NMR (d6 -DMSO): δ (ppm) 7.96 (broad s, 1H); 7.79 (broad s, 2H); 6.99 (m, 1 H); 6.93 (m, 1 H); 6.6 (m, 1 H); 4.87 (d, 1 H); 4.27 (m, 1 H); 3.7-3.2 (m width + m width + s + s, 10H); 1.39 (s, 9H); 0.88 (d, 3H); 0.73 (d, 3H). MS: m / z = 620 [MH] +.
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Compuesto intermedio 78Intermediate compound 78
Una solución de 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído (412 \muL) en THF seco (5 mL) fue añadida gota a gota a una solución de metilamina (2M en MeOH-3,12 mL) en THF seco (5 mL) a 23ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche, después el disolvente fue evaporado in vacuo para dar el compuesto del título (385 mg) como un aceite incoloro.A solution of 3,5-bis (trifluoromethyl) -benzaldehyde (412 µL) in dry THF (5 mL) was added dropwise to a solution of methylamine (2M in MeOH-3.12 mL) in dry THF (5 mL) at 23 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight, then the solvent was evaporated in vacuo to give the title compound (385 mg) as a colorless oil.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 2H); 7,9 (s, 1H); 3,6 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.4 (s, 1H); 8.2 (s, 2H); 7.9 (s, 1 H); 3.6 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 79Intermediate compound 79
Una solución de bromuro de ciclopropilo (518 \muL) en dietil-eter seco (15 mL) fue añadida gota a gota a virutas de magnesio (186 mg) previamente calentadas a 40ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a t.a. y fue decantada a partir del exceso de magnesio. El bromuro de ciclopropil-magnesio así obtenido, fue añadido a una suspensión de yoduro de cobre (614 mg) en THF seco (5 mL) previamente enfriado a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 20 min, después la temperatura fue llevada a -78ºC y fue añadido trifluoruro eterato de boro (408 \muL). Después de 5 minutos, fue añadido gota a gota el intermedio 78 (330 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 3 horas. La reacción fue inactivada con una mezcla de amoniaco (30% en agua -10 mL) y solución de cloruro de amonio saturado (10 mL), extraída con petroleo-éter (2x20 mL) y fue concentrada in vacuo. Luego, fue añadida una solución de ácido clorhídrico 1N hasta pH=3, la fase acuosa fue lavada con petroleo-éter (2x20 mL), después fue basificada con hidróxido de potasio sólido hasta un pH=9. Después de la extraction con AcOEt (2x20 mL), la capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (126 mg) como un aceite amarillo palo.A solution of cyclopropyl bromide (518 µL) in dry diethyl ether (15 mL) was added dropwise to magnesium chips (186 mg) previously heated at 40 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was refluxed for 2 hours, then allowed to cool to rt and decanted from excess magnesium. The cyclopropyl magnesium bromide thus obtained was added to a suspension of copper iodide (614 mg) in dry THF (5 mL) previously cooled to -50 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at -50 ° C for 20 min, then the temperature was brought to -78 ° C and boron trifluoride etherate (408 µL) was added. After 5 minutes, intermediate 78 (330 mg) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at -50 ° C for 3 hours. The reaction was quenched with a mixture of ammonia (30% in water -10 mL) and saturated ammonium chloride solution (10 mL), extracted with petroleum ether (2x20 mL) and concentrated in vacuo . Then, a solution of 1N hydrochloric acid was added until pH = 3, the aqueous phase was washed with petroleum ether (2x20 mL), then it was basified with solid potassium hydroxide until a pH = 9. After extraction with AcOEt (2x20 mL), the organic layer was dried and concentrated in vacuo to give the title compound (126 mg) as a stick yellow oil.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,03 (s, 2H); 7,94 (s, 1H); 2,96 (d, 1H); 2,4 (s ancho, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,92 (m, 1H); 0,54 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,29 (t, 2H). MS (ES/+): m/z=298 [MH]^{+}.NMR (d6 -DMSO): δ (ppm) 8.03 (s, 2H); 7.94 (s, 1 H); 2.96 (d, 1 H); 2.4 (broad s, 1H); 2.11 (s, 3 H); 0.92 (m, 1 H); 0.54 (m, 1 H); 0.38 (m, 1 H); 0.29 (t, 2H). MS (ES / +): m / z = 298 [MH] +.
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Compuesto intermedio 80Intermediate compound 80
Una solución de trifosgeno (45 mg) en DCM seco (0,5 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 63 (100 mg) y TEA (95 \muL) en DCM seco (1,5 mL) previamente enfriada a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas, luego, fue añadido una solución of y DIPEA (237 \muL) en acetonitrilo seco (2 mL). La reacción fue calentada a 70ºC para evaporar el DCM, después fue añadido el intermedio 79 (110 mg) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante una noche.A solution of triphosgene (45 mg) in dry DCM (0.5 mL) was added dropwise to a solution of the compound intermediate 63 (100 mg) and ASD (95 µL) in dry DCM (1.5 mL) previously cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, then it was added a solution of and DIPEA (237 µL) in dry acetonitrile (2 mL). The reaction was heated to 70 ° C to evaporate the DCM, then intermediate 79 (110 mg) and the mixture of reaction was refluxed overnight.
La mezcla fue diluida con AcOEt (10 mL), lavada con una solución de ácido clorhídrico 2N (10 mL) y salmuera (10 mL), fue secada y concentrada in vacuo en un residuo, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (10 mg)The mixture was diluted with AcOEt (10 mL), washed with a solution of 2N hydrochloric acid (10 mL) and brine (10 mL), dried and concentrated in vacuo in a residue, which was purified by flash chromatography (CH / AcOEt from 8: 2 to 7: 3) to provide the title compound (10 mg)
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,77 (s, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,24 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,46 (m ancho, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,25 (m, 1H); 0,84 (m, 1H); 0,43 (m, 2H); 0,18 (m, 1H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 7.77 (s, 1 H); 7.73 (s, 2H); 7.24 (m, 1 H); 6.85 (m, 2H); 4.56 (d, 1 H); 4.46 (broad m, 1H); 3.94 (m, 2H); 3.23 (m, 2 H); 3.05 (m, 2H); 2.96 (s, 3 H); 2.4 (s, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.25 (m, 1 H); 0.84 (m, 1 H); 0.43 (m, 2H); 0.18 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Compuesto intermedio 81Intermediate compound 81
A una solución del compuesto intermedio 39 (60,35 g) en THF seco (180 ml), a 0-3ºC, bajo N_{2}, fue añadido gota a gota BH_{3}\cdotTHF 1 M/THF (1,220 ml). La solución se llevó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 0-3ºC y fue añadido metanol (240 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en metanol (603,5 ml), fue añadido un exceso de HCl 1 N en Et_{2}O (1,207 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a 3ºC durante 4 horas. La suspensión se filtró para obtener un material sólido de color blanco, que se lavó con Et_{2}O (60,35 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (72,02 g).To a solution of intermediate 39 (60.35 g) in dry THF (180 ml), at 0-3 ° C, under N 2, 1 M BH 3 / THF (1,220 ml) was added dropwise ). The solution was refluxed for 4 hours, then cooled to 0-3 ° C and methanol (240 ml) was added. The reaction mixture was heated to room temperature and then concentrated to dryness. The residue was redissolved in methanol (603.5 ml), an excess of 1N HCl in Et2O (1.207 ml) was added and the mixture was refluxed for 2 hours and then cooled to 3 ° C for 4 hours. The suspension was filtered to obtain a white solid material, which was washed with Et2O (60.35 ml) and dried to give the title compound (72.02 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 11,0-9,5 (señal ancha, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 11.0-9.5 (broad signal, 4H); 7.99-7.19 (dd-m, 3H); 4.96 (dd, 1 H); 3.65-3.15 (m, 6H); 2.42 (s, 3 H).
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Compuesto intermedio 82Intermediate compound 82
A una solución de 3,5-bis-trifluorometil-acetofenona (300 g) en MeOH (1,120 ml) fue añadido gota a gota una solución de metil-amina 8 M en EtOH (372 ml) durante 15 min a 25ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 24 h a 25ºC bajo N_{2}. Luego fue añadido NaBH_{4} en porciones durante 30 min (27,9 g) a 0ºC. Se añadió una segunda cantidad de NaBH_{4} durante 30 min (17,1 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h adicionales.To a solution of 3,5-bis-trifluoromethyl-acetophenone (300 g) in MeOH (1,120 ml) was added dropwise a solution of 8 M methyl amine in EtOH (372 ml) for 15 min at 25 ° C under N 2. The mixture was stirred for 24 h at 25 ° C under N_ {2}. Then NaBH_ {4} was added in portions for 30 min (27.9 g) at 0 ° C. A second amount of NaBH_ {4} was added for 30 min (17.1 g) and the mixture was stirred for 1.5 h additional.
La mezcla se concentró por evaporación de 600 ml del disolvente en vacío y luego se vertió lentamente en una mezcla de AcOEt (1,500 ml) y NH_{4}Cl saturado (750 ml) y agua (750 ml). La fase de agua se extrajo luego de retorno con AcOEt (1,500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua y salmuera (150 ml/150 ml) y luego se evaporó para obtener la [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) como un aceite de color amarillo.The mixture was concentrated by evaporation of 600 ml. of the solvent in vacuo and then slowly poured into a mixture of AcOEt (1,500 ml) and saturated NH4Cl (750 ml) and water (750 ml). The water phase was extracted after return with AcOEt (1,500 ml). The combined organic phases were washed with a mixture of water and brine (150 ml / 150 ml) and then evaporated to obtain the [(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amine (305 g) as a yellow oil.
A una solución de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (245,6 g) en EtOAc (2,380 ml) fue añadido L(-)-ácido málico en porciones (118 g). La suspensión se agitó durante 2 h a 25ºC y luego durante 3 h a 0ºC. La suspensión se filtró y la torta se lavó con EtOAc (240 ml). El material sólido se secó bajo vacío para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina bruta (135,3 g) como un material sólido de color blanco, que se suspendió en acetato de etilo (1760 ml), luego se calentó a reflujo hasta obtener una completa disolución y luego se enfrió a 25ºC. La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (135 ml) y a continuación se secó para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (128,5 g). El material sólido se agitó en una mezcla de NaOH al 10% v/v (720 ml) y de acetato de etilo (650 ml). La fase orgánica se lavó con agua (720 ml) y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (82,2 g).To a solution of [(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amine (245.6 g) in EtOAc (2,380 ml) was added L (-) - malic acid in portions (118 g) . The suspension was stirred for 2 h at 25 ° C and then for 3 h at 0 ° C. The suspension was filtered and the cake was washed with EtOAc (240 ml). The solid material was dried under vacuum to obtain the L (-) - [(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amine crude (135.3 g) malate as a white solid material , which was suspended in ethyl acetate (1760 ml), then heated to reflux until a complete solution was obtained and then cooled to 25 ° C. The suspension was filtered, washed with ethyl acetate (135 ml) and then dried to obtain L (-) - [(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -methyl-amine (128) , 5 g). The solid material was stirred in a mixture of 10% v / v NaOH (720 ml) and ethyl acetate (650 ml). The organic phase was washed with water (720 ml) and then concentrated to provide the title compound (82.2 g).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).1 H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.99 (s, 2H); 7.85 (s, 1 H); 3.78 (q, 1 H); 2.34 (s, 1 H); 2.09 (s, 3H); 1.23 (d, 3H).
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Ejemplo 1Example one
Una solución del compuesto intermedio 13 (0,05 g) en EtOH (10 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 3 h, en presencia de 10% Pd/C (10 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. Fue añadido el residuo sin purificar disuelto en dietil-eter y luego a una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (0,1 mL). El precipitado formado fue filtrado y lavado con dietil-eter para obtener el compuesto del título (0,02 g) como un polvo blanco.A solution of intermediate 13 (0.05 g) in EtOH (10 mL) was hydrogenated at atmospheric pressure for 3 h, in the presence of 10% Pd / C (10 mg) as catalyst. The catalyst was filtered and the solvent was evaporated. The unpurified residue dissolved in diethyl ether was added and then to a sol. 1M HCl in Et2O (0.1 mL). The precipitate formed was filtered and washed with diethyl ether to obtain the title compound (0.02 g) as a white powder.
p.f. >220ºC;m.p. > 220 ° C;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,33 (m ancho, 1H), 9,18 (m ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,52 (d, 1H.), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). IR (Nujol) (cm^{-1}) 3200, 1659; MS (m/z) 478 [M-Cl]^{+}.NMR (DMSO) δ (ppm) 9.33 (m wide, 1H), 9.18 (m wide, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H) , 3.52 (d, 1H.), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.0-2.8 ( m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). IR (Nujol) (cm -1) 3200, 1659; MS ( m / z ) 478 [M-Cl] +.
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Ejemplo 2Example 2
A una solución del compuesto intermedio 14 (0,353 g) en EtOH anh. (5,7 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (175 mg, 50% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. Después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (1,13 mL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue triturado con Et_{2}O. El sólido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y secado bajo el vacio. El compuesto del título fue obtenido como un sólido gris (104 mg).To a solution of intermediate 14 (0.353 g) in EtOH anh. (5.7 mL), at rt, in N2, 10% Pd / C (175 mg, 50% by weight) was added. The black suspension was placed under an H2 atmosphere and stirred for 3 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with EtOH. Then 1.0M HCl in Et2O (1.13 mL) was added. The solvent was evaporated and the oil obtained was triturated with Et2O. The solid was filtered, rinsed with Et2O and dried under vacuum. The title compound was obtained as a gray solid (104 mg).
p.f. 77-80ºC;m.p. 77-80 ° C;
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,95 (s ancho, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 4,58-4,41 (2d, 2H), 4,50 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,07 (d, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.95 (broad s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 4.58-4.41 (2d, 2H), 4.50 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.07 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3437, 1653; MS (m/z) 488 [M-Cl]^{+}.IR (Nujol) (cm -1) 3437, 1653; MS ( m / z ) 488 [M-Cl] +.
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Ejemplo 3Example 3
A una solución del compuesto intermedio 15 (0,108 g) en EtOH anh. (2,0 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (20 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. Después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (350 \muL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue triturado con Et_{2}O. El sólido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y secado bajo el vacio. El compuesto del título fue obtenido como un sólido marrón (29 mg).To a solution of intermediate 15 (0.108 g) in EtOH anh. (2.0 mL), at rt, in N2, 10% Pd / C (20 mg, 20% by weight) was added. The black suspension was placed under an H2 atmosphere and stirred for 3 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with EtOH. Then 1.0M HCl in Et2O (350 µL) was added. The solvent was evaporated and the oil obtained was triturated with Et2O. The solid was filtered, rinsed with Et2O and dried under vacuum. The title compound was obtained as a brown solid (29 mg).
p.f. 108-110ºC; NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,15 (d ancho, 1H), 8,92 (d ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,55 (2d, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,19 (d ancho, 1H), 3,04 (dt, 1H), 2,92 (m, 4H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (d, 3H).m.p. 108-110 ° C; NMR (CDCl 3): δ (ppm) 9.15 (broad d, 1H), 8.92 (broad d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (dt, 1H), 7.03 (dt, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.55 (2d, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.19 (broad d, 1H), 3.04 (dt, 1H), 2.92 (m, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3441, 1662. MS (m/z) 489 [M-Cl]^{+}.IR (Nujol) (cm -1) 3441, 1662. MS ( m / z ) 489 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 4Example 4
A una solución del compuesto intermedio 16 (0,226 g) en EtOH anh. (3,7 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (23 mg, 10% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (740 \muL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue tratado con Et_{2}O. El sólido obtenido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y fue secado bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanco (112 mg).To a solution of intermediate 16 (0.226 g) in EtOH anh. (3.7 mL), at t.a., in N2, was added 10% Pd / C (23 mg, 10% by weight). The black suspension was placed under an atmosphere of H2 and was stirred for 3 h. Catalyst it was then filtered in Celite and Celite's cake was clarified with EtOH. then 1.0M HCl in Et2O (740 µL) was added. The solvent was evaporated and the oil obtained was treated with Et 2 O. The solid obtained was filtered, rinsed with Et2O and it was dried under vacuum to give the title compound as a white solid (112 mg).
p.f. 70-72ºC;m.p. 70-72 ° C;
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,08 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,40 (d 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.40 (d 1H), 3.1-3.5 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3406, 1653; MS (m/z) 478 [M-Cl]^{+}.IR (Nujol) (cm -1) 3406, 1653; MS ( m / z ) 478 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 5Example 5
A una solución del compuesto intermedio 17 (0,134 g) en EtOH anh. (2,0 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (27 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. Después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (436 \muL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue triturado con Et_{2}O. El sólido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y secado bajo vacio. El compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo (112 mg).To a solution of intermediate 17 (0.134 g) in EtOH anh. (2.0 mL), at rt, in N2, 10% Pd / C (27 mg, 20% by weight) was added. The black suspension was placed under an H2 atmosphere and stirred for 3 h. The catalyst was then filtered on Celite and the Celite cake was rinsed with EtOH. Then 1.0M HCl in Et2O (436 µL) was added. The solvent was evaporated and the oil obtained was triturated with Et2O. The solid was filtered, rinsed with Et2O and dried under vacuum. The title compound was obtained as a yellow solid (112 mg).
p.f. 220-230ºC; NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,08-9,3 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,3-4,65 (dd, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H).m.p. 220-230 ° C; NMR (CDCl 3): δ (ppm) 9.08-9.3 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.3-4.65 (dd, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3400, 1656; MS (m/z) 482 [M-Cl]^{+}.IR (Nujol) (cm -1) 3400, 1656; MS ( m / z ) 482 [M-Cl] +.
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Ejemplo 6Example 6
Una solución del compuesto intermedio 18 (0,086 g) en EtOH (10 ml) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 2 h, en presencia de 10% Pd/C (20 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El residuo sin purificar fue disuelto en Et_{2}O y luego fue añadida una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (0,1 ml). El disolvente fue evaporado para obtener el compuesto del título (0,05 g) como un sólido blanco.A solution of intermediate 18 (0.086 g) in EtOH (10 ml) was hydrogenated at atmospheric pressure for 2 h, in the presence of 10% Pd / C (20 mg) as catalyst. The catalyst was filtered and the solvent was evaporated. The unpurified residue was dissolved in Et2O and then a sol was added. 1M HCl in Et2O (0.1 ml). The solvent was evaporated to obtain the title compound (0.05 g) as a white solid.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,06 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.06 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3360, 1645. MS (m/z) 464 [M-Cl]^{+}.IR (Nujol) (cm -1) 3360, 1645. MS ( m / z ) 464 [M-Cl] +.
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Ejemplo 7Example 7
Una solución del compuesto intermedio 20a (0,120 g) en EtOH (5 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 4 h, en presencia de 10% Pd/C (25 mg). Después, el catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue disuelto en Et_{2}O y luego fue añadida una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL). Luego el precipitado fue filtrado y fue lavado con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,057 g) como un sólido blanco.A solution of intermediate 20a (0.120 g) in EtOH (5 mL) was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 h, in the presence of 10% Pd / C (25 mg). Then, the catalyst was filtered and the solvent was evaporated. The unpurified product was dissolved in Et2O and then a 1M solution of HCl in Et2O (0.3 mL) was added. Then the precipitate was filtered and washed with Et2O to obtain the title compound (0.057 g) as a white solid.
p.f.>220ºC;mp> 220 ° C;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.11 (m, 1H); 8.83 (m, 1 HOUR); 7.96 (s, 1 H); 7.59 (s, 2H); 7.34 (dd, 1 H); 6.94 (dd, 1 H); 6.86 (m, 1 H); 4.65-4.35 (dd, 2H); 4.49 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 HOUR); 3.44-3.01 (m, 4H); 2.93 (s, 3 H); 2.90 (m, 1 H); 2.38 (s, 3 H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]^{+};MS ( m / z ) 479 [MH-Cl] +;
[\alpha^{D}]_{20}=+69,5 C=0,27 (g/100 ml) CHCl_{3}.[α D] 20 = + 69.5 C = 0.27 (g / 100 ml) CHCl3.
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Ejemplo 8Example 8
Método AMethod TO
Una solución del compuesto intermedio 20b (0,110 g) en EtOH (5 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 4 h, en presencia de 10% Pd/C (25 mg). Después el catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue disuelta en Et_{2}O y luego fue añadida una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL). Luego el precipitado fue filtrado y fue lavado con dietil-eter para obtener el compuesto del título (0,045 g) como un sólido blanco.A solution of intermediate 20b (0.110 g) in EtOH (5 mL) was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 h, in the presence of 10% Pd / C (25 mg). Then the catalyst was filtered and the solvent was evaporated. The unpurified product was dissolved in Et2O and then a 1M solution of HCl in Et2O (0.3 mL) was added. The precipitate was then filtered and washed with diethyl ether to obtain the title compound (0.045 g) as a white solid.
Mótodo BMethod B
Una solución del compuesto intermedio 37a (0,24 g) en EtOH (4 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 3 h, en presencia de 10% Pd/C (73 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El residuo sin purificar fue disuelto en Et_{2}O y luego fue añadida una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (0,58 mL). El precipitado formado fue filtrado y fue lavado con dietil-eter para obtener el compuesto del título (0,04 g) como un polvo blanco.A solution of intermediate 37a (0.24 g) in EtOH (4 mL) was hydrogenated at atmospheric pressure for 3 h, in the presence of 10% Pd / C (73 mg) as catalyst. The catalyst was filtered and the solvent was evaporated. The unpurified residue was dissolved in Et2O and then a sol was added. 1M HCl in Et2O (0.58 mL). The precipitate formed was filtered and washed with diethyl ether to obtain the title compound (0.04 g) as a white powder.
Metodo CMethod C
Al compuesto intermedio 39 (2,37 g) fue añadido gota a gota TEA (3,15 mL) en DCM seco (57 mL), a 0ºC. Después fue añadida una solución de trifosgeno (1,502 g) en DCM seco (12 mL) bajo una atmósfera inerte. La temperatura fue mantenida a 0ºC durante 3 h, antes de la adición de DIPEA (4 mL) seguido de 3,5-bis-trifluorometilbencil-N-metil-amina (4,62 g) en acetonitrilo. (142 mL). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 h luego fue enfriada a temperatura ambiente diluida con DCM (25 mL) y fue lavada con una solución 1N de HCl (25 mL), H_{2}O (25 mL) y salmuera (25 mL) en secuencia. La fase orgánica fue secada y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (de AcOEt/CH 4:1 a AcOEt puro) para dar (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico como una espuma (1,79 g).To intermediate 39 (2.37 g) was added TEA dropwise (3.15 mL) in dry DCM (57 mL), at 0 ° C. It was after a solution of triphosgene (1.502 g) in dry DCM (12 mL) added Under an inert atmosphere. The temperature was maintained at 0 ° C. for 3 h, before the addition of DIPEA (4 mL) followed by 3,5-bis-trifluoromethylbenzyl-N-methyl-amine (4.62 g) in acetonitrile. (142 mL). The reaction mixture was heated at reflux for 3 h then cooled to temperature ambient diluted with DCM (25 mL) and washed with a 1N solution of HCl (25 mL), H2O (25 mL) and brine (25 mL) in sequence. The organic phase was dried and the unpurified product obtained after evaporation of the solvent it was purified by Flash chromatography (from AcOEt / CH 4: 1 to pure AcOEt) to give (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methyl-amide of the acid 2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -3-oxo-piperazine-1-carboxylic as a foam (1.79 g).
Este compuesto fue reducido con BH_{3}.THF (17,6 mL) siguiendo el procedimiento estandar (4 h reflujo en 10 ml de THF, después de la preparación con 6 mL de HCl 37% y la subsecuente neutralización con 5 g de NaHCO_{3} sólido) para dar el compuesto del título (1,16 g).This compound was reduced with BH 3 .THF (17.6 mL) following the standard procedure (4 h reflux in 10 ml of THF, after preparation with 6 mL of 37% HCl and subsequent neutralization with 5 g of Solid NaHCO3) to give the title compound (1.16 g).
p.f.>220ºC; NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).mp> 220 ° C; NMR (DMSO) δ (ppm) 9.11 (m, 1 H); 8.83 (m, 1 H); 7.96 (s, 1 H); 7.59 (s, 2H); 7.34 (dd, 1 H); 6.94 (dd, 1 H); 6.86 (m, 1 H); 4.65-4.35 (dd, 2H); 4.49 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 H); 3.44-3.01 (m, 4H); 2.93 (s, 3H); 2.90 (m, 1 H); 2.38 (s, 3 H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]^{+};MS ( m / z ) 479 [MH-Cl] +;
[\alpha^{D}]_{20}=-72,6 C=0,27 (g/100 ml) CHCl_{3}.[α D] 20 = - 72.6 C = 0.27 (g / 100 ml) CHCl3.
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Ejemplo 9Example 9
Una solución del compuesto intermedio 22a (0,05 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h, en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,025 g) como un polvo de color blanco.A solution of intermediate 22a (0.05 g) in EtOH (5 ml) was hydrogenated at atmospheric pressure for 1½ h, in the presence of 10% Pd / C (15 mg). Then the catalyst was filtered off and the solvent evaporated. The crude product was dissolved in Et2O and then a 1M solution of HCl in Et2O (0.5 ml) was added. Then, the precipitate was filtered and washed with Et2O to obtain the title compound (0.025 g) as a white powder.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.2 (b, 1H); 7.78 (s, 1 H); 7.54 (s, 2H); 7.13 (dd, 1 H); 6.88 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 HOUR); 5.48 (q, 1 H); 4.57 (m, 1 H); 3.6-3.5 (m, 2H); 3.38 (m, 2 H); 3.3-3.0 (m, 2H); 2.71 (s, 3 H); 2.48 (s, 3H); 1.44 (d, 3 H).
IR (CDCl_{3}) 1663IR (CDCl 3) 1663
MS [Espectro de masas] (m/z): 491 [M-Cl]^{+}MS [Mass Spectrum] ( m / z ): 491 [M-Cl] +
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Ejemplo 10Example 10
Una solución del compuesto intermedio 22b (0,05 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h, en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,057 g) como un polvo de color blanco.A solution of intermediate 22b (0.05 g) in EtOH (5 ml) was hydrogenated at atmospheric pressure for 1½ h, in the presence of 10% Pd / C (15 mg). Then the catalyst was filtered off and the solvent evaporated. The crude product was dissolved in Et2O and then a 1M solution of HCl in Et2O (0.5 ml) was added. Then, the precipitate was filtered and washed with Et2O to obtain the title compound (0.057 g) as a white powder.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (señal ancha, H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7-2,9 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.2 (signal wide, H); 7.74 (s, 1 H); 7.41 (s, 2H); 7.10 (m, 1 H); 6.88 (m, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.58 (q, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 3.7-2.9 (m, 6H); 2.80 (s, 3 H); 2.49 (s, 3 H); 1.44 (d, 3 H).
IR (CDCl_{3}) 1662IR (CDCl 3) 1662
MS (m/z): 491 [M-Cl]^{+}MS ( m / z ): 491 [M-Cl] +
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Ejemplo 11Example eleven
A una solución del compuesto intermedio 32 (813 mg) en THF anh. (6,6 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido BH_{3}.THF 1M en THF (9,9 mL). La solución fue calentada a reflujo durante 3 h. Después fue llevada a t.a. y fue añadido HCl 1N (4 mL) lentamente para destruir los complejos de borano. La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 18 h. El THF fue evaporado y la fase acuosa fue basificada con 10% NaOH. Después fue extraída con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados, los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El compuesto del título fue usado en la siguiente etapa (790 mg) sin ninguna purificación más.To a solution of intermediate 32 (813 mg) in THF anh. (6.6 mL), at rt, in N2, 1M BH3 .THF in THF (9.9 mL) was added. The solution was heated at reflux for 3 h. It was then brought to rt and 1N HCl (4 mL) was added slowly to destroy the borane complexes. The reaction mixture was stirred at rt for 18 h. THF was evaporated and the aqueous phase was basified with 10% NaOH. It was then extracted with EtOAc (3x). The combined organic extracts were dried, the solids were filtered and the solvent was evaporated. The title compound was used in the next step (790 mg) without further purification.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,65-4,46 (2d (AB), 2H), 4,46 (m, 1H), 3,40-2,85 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.65-4.46 (2d (AB), 2H), 4.46 (m, 1H), 3.40-2.85 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1653.IR (CDCl 3, cm -1): 1653.
MS (m/z): 478 [MH]^{+}.MS ( m / z ): 478 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 12Example 12
Una solución 1M de BH_{3}.en THF (1,88 mL) fue añadida con mucho cuidado a una solución del compuesto intermedio 33 (0,18 g) en THF seco (8 mL) bajo una atmósfera inerte; y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo 3 h. Después de la realización de la reducción, fue añadido HCl 37% (3 mL) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo 2 h. El THF fue retirado bajo presión reducida, fue añadida agua (3 mL) y la solución acuosa fue basificada usando Na_{2}CO_{3}; a continuación, fue extraída con DCM, lavada con salmuera y secada. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 8:2) proporcionando la amina libre que fue tratada con una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL) para proporcionar el compuesto del título (0,05 g) como un sólido blanco.A 1M solution of BH3. In THF (1.88 mL) was added very carefully to a solution of intermediate 33 (0.18 g) in dry THF (8 mL) under an inert atmosphere; and the reaction mixture was refluxed 3 h. After completion of the reduction, 37% HCl (3 mL) was added and the reaction mixture was refluxed 2 h. THF was removed under reduced pressure, water (3 mL) was added and the aqueous solution was basified using Na2CO3; It was then extracted with DCM, washed with brine and dried. The unpurified product was purified by flash chromatography (AcOEt / MeOH 8: 2) to provide the free amine that was treated with a 1M solution of HCl in Et2O (0.3 mL) to provide the title compound (0 , 05 g) as a white solid.
mp>200ºC;mp> 200 ° C;
NMR (DMSO) \delta (ppm): 9,08 (s ancho, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,50-3,10 (m, 6H), 2,92 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm): 9.08 (broad s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.92 (s, 3 H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3437, 1653;IR (Nujol) (cm -1) 3437, 1653;
MS: 464 [M-Cl]^{+}.MS: 464 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 13Example 13
A una solución agitada del intermedio 34 (0,382 g) en THF (10 mL) fue añadida una solución 1M de BH_{3} en THF (1,66 mL). La mezcla fue entonces sometida a reflujo durante 3 h. La temperatura fue después reducida, y la reacción fue inactivada con una solución de HCl 37% (5 mL) y fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue entonces basificada con NaOH y el producto fue extraído con DCM, secado y fue concentrado bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite fue entonces disuelto en Et_{2}O y fue añadida una solución 1M de HCl en Et_{2}O (1,6 mL). Después de unos pocos minutos la solución fue concentrada, y el producto fue triturado a partir de petroleo-éter para dar el compuesto del título (0,300 g) como un sólido.To a stirred solution of intermediate 34 (0.382 g) in THF (10 mL) was added a 1M solution of BH 3 in THF (1.66 mL). The mixture was then refluxed for 3 h. The temperature was then reduced, and the reaction was quenched with a solution of 37% HCl (5 mL) and stirred at room temperature overnight. The solution was then basified with NaOH and the product was extracted with DCM, dried and concentrated under reduced pressure to give an oil. The oil was then dissolved in Et2O and a 1M solution of HCl in Et2O (1.6 mL) was added. After a few minutes the solution was concentrated, and the product was triturated from petroleum ether to give the title compound (0.300 g) as a solid.
NMR(CDCl_{3}): \delta (ppm); 10,15 (b, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,3 (m, 5H); 4,80-4,34 (m, 3H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,93 (s, 3H);NMR (CDCl3): δ (ppm); 10.15 (b, 2H); 7.75 (s, 1 H); 7.44 (s, 2H); 7.3 (m, 5H); 4.80-4.34 (m, 3H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.93 (s, 3 H);
MS (m/z):445 [M-Cl]^{+}.MS ( m / z ): 445 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 14Example 14
A una solución del compuesto intermedio 35 (0,22 g) en THF (15 mL) fue añadida una solución 1M de borano en THF (1,2 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, después fue enfriada a t.a., fue añadido gota a gota 37% HCl (3 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 h. El disolvente fue evaporado y el residuo sin purificar fue diluido con AcOEt y fue lavado con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar. El último fue disuelto en Et_{2}O (2 ml), después fue añadida una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (1 mL). La solución obtenida fue añadida gota a gota en petroleo (30 mL) y el precipitado formado fue filtrado para obtener el compuesto del título (0,06 g, sólido blanco).To a solution of intermediate 35 (0.22 g) in THF (15 mL) a 1M solution of borane in THF (1.2 mL) was added and the reaction mixture was stirred at reflux for 3 h, then cooled at rt, 37% HCl (3 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h. The solvent was evaporated and the unpurified residue was diluted with AcOEt and washed with a saturated NaHCO3 solution and brine. The organic phase was dried and concentrated to give the product without purification. The latter was dissolved in Et2O (2 ml), then a sol was added. 1M HCl in Et2O (1 mL). The solution obtained was added dropwise in oil (30 mL) and the precipitate formed was filtered to obtain the title compound (0.06 g, white solid).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,25, 9,15 (m+m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 3H), 2,95, 2,93 (s+m, 4H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.25, 9.15 (m + m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 3H), 2.95, 2.93 (s + m, 4H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3442, 1654;IR (Nujol) (cm -1) 3442, 1654;
MS (m/z) 515 [M-Cl]^{+}.MS ( m / z ) 515 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip\ global \ parskip0.900000 \ baselineskip
Ejemplo 15Example fifteen
A una solución del compuesto intermedio 36 (0,13 g) en THF (20 mL) fue añadida una solución 1M de borano en THF (1,96 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, fue enfriada después a t.a., fue añadido 37% HCl (5 mL) gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 h. El disolvente fue evaporado y el residuo sin purificar fue diluido con AcOEt y fue lavada con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar. El último fue disuelto en Et_{2}O (2 mL), después fue añadida una sol. 1M de HCl en dietil-eter (1 mL). La solución obtenida fue añadida gota a gota en petroleo (30 mL) y el precipitado formado fue filtrado para obtener el compuesto del título (0,016 g, sólido blanco).To a solution of intermediate 36 (0.13 g) in THF (20 mL) was added a 1M solution of borane in THF (1.96 mL) and the reaction mixture was stirred at reflux for 3 h, then cooled at rt, 37% HCl (5 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h. The solvent was evaporated and the unpurified residue was diluted with AcOEt and washed with a saturated NaHCO3 solution and brine. The organic phase was dried and concentrated to give the product without purification. The latter was dissolved in Et2O (2 mL), then a sol was added. 1M HCl in diethyl ether (1 mL). The solution obtained was added dropwise in petroleum (30 mL) and the precipitate formed was filtered to obtain the title compound (0.016 g, white solid).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,99 (ancho, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,56 (d+d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,93 (s, 3H). IR (Nujol) (cm^{-1}) 3436, 1653;NMR (DMSO) δ (ppm) 8.99 (width, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (d + d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.5-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H). IR (Nujol) (cm -1) 3436, 1653;
MS (m/z) 515 [M-Cl]^{+}.MS ( m / z ) 515 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 16Example 16
Una solución del compuesto intermedio 38a (0,08 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,023 g).A solution of intermediate 38a (0.08 g) in EtOH (5 ml) was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 h, in the presence of 10% Pd / C (50 mg). The catalyst was filtered off and the solvent evaporated. The crude product was dissolved in Et2O and then a 1M solution of HCl in Et2O (0.5 ml) was added. The precipitate was filtered and washed with Et2O to obtain the title compound (0.023 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.5-10.0 (broad signal, 2H); 7.74 (s, 1 H); 7.41 (s, 2H); 7.09 (m, 1 H); 6.88 (m, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.58 (q, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.80 (s, 3 H); 2.49 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
MS (m/z): 492MS ( m / z ): 492
[\alpha]^{D}_{20} = -164,9º, 0,12 (g/100 ml) de CHCl_{3}.[α] D 20 = -164.9 °, 0.12 (g / 100 ml) of CHCl3.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 17Example 17
Una solución del compuesto intermedio 38b (0,08 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,020 g).A solution of intermediate 38b (0.08 g) in EtOH (5 ml) was hydrogenated at atmospheric pressure for 4 h, in the presence of 10% Pd / C (50 mg). The catalyst was filtered off and the solvent evaporated. The crude product was dissolved in Et2O and then a 1M solution of HCl in Et2O (0.5 ml) was added. The precipitate was filtered and washed with Et2O to obtain the title compound (0.020 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.5-10.0 (broad signal, 2H); 7.74 (s, 1 H); 7.41 (s, 2H); 7.09 (m, 1 H); 6.88 (m, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.58 (q, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.80 (s, 3 H); 2.49 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
MS (m/z): 492MS ( m / z ): 492
[\alpha]^{D}_{20} = +207º, 0,11 (g/100 ml) de CHCl_{3}.[α] D 20 = + 207 °, 0.11 (g / 100 ml) of CHCl3.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 18Example 18
A una solución del compuesto intermedio 40a (8,8 g) en THF seco (33 ml) bajo N_{2} fue añadido BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF - 87 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, luego se enfrió a la t.a. y fue añadido gota a gota HCl (al 37%, 30 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Luego fue añadido agua (70 ml) y fue añadido NaHCO_{3} sólido (35,2 g) en porciones hasta llegar a un pH de 6,5. El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 88 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro (7,37 g).To a solution of intermediate 40a (8.8 g) in dry THF (33 ml) under N 2 BH 3 was added THF (1 M solution in THF-87 ml) and the reaction mixture was stirred at reflux for 3 h, then cooled to t.a. and was added drop to drop HCl (37%, 30 ml) keeping the reaction mixture in a ice bath The reaction mixture was stirred at t.a. for 1 h. Then water (70 ml) was added and solid NaHCO3 was added (35.2 g) in portions until reaching a pH of 6.5. THF evaporated and the aqueous phase was extracted with Et2O (3 x 88 ml). Phases combined organics dried and evaporated to leave an oil colorless (7.37 g).
El aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de AcOEt y MeOH 7:3). El producto obtenido se suspendió en Et_{2}O (125 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas transparentes se secaron y se evaporaron para obtener la sal acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico como una espuma de color blanco (5,27 g). Este material (5,27 g) se disolvió en Et_{2}O (79 ml) y fue añadido gota a gota ácido acético (613 \mul). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 0ºC durante 1 h. La suspensión se filtró para dar el compuesto del título (4,366 g) como un material sólido de color blanco.The crude oil was purified by flash chromatography (with a mixture of AcOEt and MeOH 7: 3). The product obtained was suspended in Et2O (125 ml) and washed with saturated NaHCO3 (2 x 20 ml). The combined transparent organic phases were dried and evaporated to obtain the 2- (S) - (4-Bis-trifluoromethyl-phenyl) ethyl] -methyl-amide acetate salt. -fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid as a white foam (5.27 g). This material (5.27 g) was dissolved in Et2O (79 ml) and acetic acid (613 µl) was added dropwise. The mixture was stirred at rt for 1 h and then at 0 ° C for 1 h. The suspension was filtered to give the title compound (4.366 g) as a white solid material.
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,87 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,29 (q, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,2-2,6 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,89 (d, 3H).NMR (1 H, DMSO-d 6): δ (ppm) 7.98 (s, 1 H); 7.70 (s, 2 H); 7.87 (m, 1 H); 6.91 (m, 1 HOUR); 6.77 (m, 1 H); 5.29 (q, 1 H); 4.23 (dd, 1 H); 3.2-2.6 (m, 6H); 2.68 (s, 3 H); 2.3 (s, 3H); 1.89 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH_{3}COO]^{+}.MS ( m / z ): 492 [M-CH 3 COO] +.
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
[\alpha]^{D}_{20} = -120,4º Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.[α] D 20 = -120.4 ° Solvent (CHCl3); Source: Na; Cell volume [ml]: 1; Path length in cell [dm]: 1; Temperature in the cell [° C]: 20; Wavelength [nm]: 589.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 19Example 19
A una solución del compuesto intermedio 40b (2,57 g) en THF seco (15,5 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, fue añadido BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF) y luego se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, se llevó de retorno a la t.a. y fue añadido lentamente HCl al 37% (9 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Luego fue añadido agua (20,5 ml) y fue añadido en porciones NaHCO_{3} sólido hasta llegar a un pH de 7.To a solution of intermediate 40b (2.57 g) in dry THF (15.5 ml), at 0 ° C, under N2, was added BH 3 • THF (1 M solution in THF) and then heated to reflux for 3 h. He was then taken back to t.a. and 37% HCl (9 ml) was added slowly maintaining the mixture of reaction in an ice bath. The reaction mixture was stirred at t.a. for 1 h. Then water (20.5 ml) was added and added in NaHCO3 portions solid until a pH of 7 is reached.
El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 25,7 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para dejar un aceite de color amarillo (2,34 g). Este aceite bruto se disolvió en Et_{2}O (35 ml) y fue añadido gota a gota AcOH glacial (0,245 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC, luego se filtró, se lavó con Et_{2}O (10 ml) y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,349 g).The THF was evaporated and the aqueous phase was extracted with Et2O (3 x 25.7 ml). The combined organic phases were dried and evaporated to leave a yellow oil (2.34 g). This crude oil was dissolved in Et2O (35 ml) and glacial AcOH (0.245 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 2 h at 0 ° C, then filtered, washed with Et2O (10 ml) and dried under vacuum to obtain the title compound as a white solid material (1,349 g).
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,92 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,2-2,6 (m, 6H); 2,79 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).NMR (1 H, DMSO-d 6): δ (ppm) 7.92 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.29 (m, 1 H); 6.90 (m, 1 HOUR); 6.77 (m, 1 H); 5.33 (q, 1 H); 4.19 (m, 1 H); 3.2-2.6 (m, 6H); 2.79 (s, 3 H); 2.32 (s, 3 H); 1.89 (s, 3H); 1.48 (d, 3 H).
MS (m/z): 492 [M-CH_{3}COO]^{+}.MS ( m / z ): 492 [M-CH 3 COO] +.
[\alpha]^{D}_{20} = +2,2º[α] D 20 = + 2.2 °
Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.Solvent (CHCl3); Source: Na; Volume of cell [ml]: 1; Path length in cell [dm]: 1; Temperature in the cell [° C]: 20; Wavelength [nm]: 589.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 20Example twenty
El compuesto del Ejemplo 8 (0,05 g) fue disuelto en DMF seco (2 mL), fue añadido DIPEA (0,019 mL) y fue añadida la solución así obtenida a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,0192 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (0,0214 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,015 g) en DMF seco (5 mL). La mezcla de reacción fue agitada 18 h a temperatura ambiente, después fue diluida con AcOEt (30 mL), fue lavada con agua (30 mL), bicarbonato de sodio (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica separada fue secada y evaporada para dar un producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (AcOEt). El compuesto obtenido (0,043 g) fue disuelto en una solución 1M de HCl en Et_{2}O (5 mL), fue agitada 0,5 h a temperatura ambiente y fue evaporada para obtener el compuesto del título (0,046 g) como una espuma amarilla.The compound of Example 8 (0.05 g) was dissolved in dry DMF (2 mL), DIPEA (0.019 mL) was added and the solution thus obtained was added to a solution of N- (tert-butoxycarbonyl) glycine (0, 0192 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodimide (0.0214 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.015 g) in dry DMF (5 mL). The reaction mixture was stirred 18 h at room temperature, then diluted with AcOEt (30 mL), washed with water (30 mL), sodium bicarbonate (30 mL) and brine (30 mL). The separated organic layer was dried and evaporated to give an unpurified product, which was purified by flash chromatography (AcOEt). The compound obtained (0.043 g) was dissolved in a 1M solution of HCl in Et2O (5 mL), stirred 0.5 h at room temperature and evaporated to obtain the title compound (0.046 g) as a foam yellow.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,01 (s ancho, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,60-4,42 (dd, 2H), 4,2-3,3 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 8.01 (broad s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.60-4.42 (dd, 2H), 4.2-3.3 (m, 6H), 3.2 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3410, 1660.IR (Nujol) (cm -1) 3410, 1660.
MS (m/z) 535 [M-Cl]^{+}.MS ( m / z ) 535 [M-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 21Example twenty-one
Fue añadido paladio sobre carbono (10%-17,5 mg) a una solución del compuesto intermedio 73 (145 mg) en etanol (2 mL). La mezcla resultante fue agitada a 1 atm y t.a. bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla fue filtrada y fue concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en Et_{2}O (2 mL) y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL), la mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O/petroleo para dar el compuesto del título (27 mg) como un sólido blanco.Palladium on carbon (10% -17.5 mg) was added to a solution of intermediate 73 (145 mg) in ethanol (2 mL). The resulting mixture was stirred at 1 atm and rt under a hydrogen atmosphere for 2 h. The mixture was filtered and concentrated in vacuo . The residue was dissolved in Et2O (2 mL) and treated with 1M HCl in Et2O (1 mL), the mixture was stirred at rt for 10 min, then concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et 2 O / petroleum to give the title compound (27 mg) as a white solid.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,15 (s ancho, 1H); 8,9 (s ancho, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95-6,87 (m, 2H); 4,39 (dd, 1H); 3,71 (dt, 1H); 3,35-2,9 (m, 5H); 3,24 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,46 (s, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 9.15 (broad s, 1H); 8.9 (broad s, 1H); 7.77 (s, 1 H); 7.71 (s, 2H); 7.31 (dd, 1 H); 6.95-6.87 (m, 2H); 4.39 (dd, 1 HOUR); 3.71 (dt, 1 H); 3.35-2.9 (m, 5H); 3.24 (s, 3 H); 2.23 (s, 3 H); 1.49 (s, 3 H); 1.46 (s, 3 H).
MS: m/z=506 [MH]^{+}.MS: m / z = 506 [MH] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip\ global \ parskip0.900000 \ baselineskip
Ejemplo 22Example 22
A una solución del compuesto intermedio 41 (25 mg) en EtOH absoluto (1 mL), a temperatura ambiente, fue añadida metilamina 8,03M en EtOH (48 \muL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 5 h. El disolvente fue evaporado y el producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH conc. 90:5:5). Las fracciones fueron recuperadas y el disolvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (150 \muL). El precipitado amarillo fue filtrado y secado para dar el compuesto del título (19 mg) como un sólido amarillo.To a solution of intermediate 41 (25 mg) in absolute EtOH (1 mL), at room temperature, 8.03M methylamine in EtOH (48 µL) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 5 h. The solvent was evaporated and the unpurified product was purified by flash chromatography (AcOEt / MeOH / NH 4 OH conc. 90: 5: 5). The fractions were recovered and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in Et2O and 1.0M HCl in Et2O (150 µL) was added. The yellow precipitate was filtered and dried to give the title compound (19 mg) as a yellow solid.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,12 (s ancho, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,41 (d 1H), 3,60-3,10 (m, 10H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 8.12 (broad s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d 1H), 3.60-3.10 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3433-3300, 1651.IR (Nujol) (cm -1) 3433-3300, 1651.
MS (m/z) 521 [M-2HCl+H]^{+}.MS ( m / z ) 521 [M-2HCl + H] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 23Example 2. 3
A una solución del compuesto intermedio 45 (100 mg) en MeOH anh. (3 mL), en N_{2}, a temperatura ambiente, fue añadido Pd/C 10% (20 mg). La mezcla de reacción fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador fue filtrado en Celite, y la torta de Celite fue aclarada con AcOEt. El disolvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en Et_{2}O. Fue añadido HCl 1,0N en Et_{2}O (240 \muL) y el precipitado blanco fue filtrado y aclarado con Et_{2}O. El compuesto del título fue obtenido (73 mg) como un sólido blanco.To a solution of intermediate 45 (100 mg) in MeOH anh. (3 mL), in N2, at room temperature, 10% Pd / C (20 mg) was added. The reaction mixture was placed under an atmosphere of H2 and stirred at room temperature for 2 h. The catalyst was filtered on Celite, and the Celite cake was rinsed with AcOEt. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in Et2O. 1.0N HCl in Et2O (240 µL) was added and the white precipitate was filtered and rinsed with Et2O. The title compound was obtained (73 mg) as a white solid.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,31 +9,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,7-4,3 (dd, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,5-2,9 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (d, 3H).NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.31 +9.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.7-4.3 (dd, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.5-2.9 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1659.IR (Film) (cm -1) 1659.
MS (m/z) 692 [MH-Cl]^{+}.MS ( m / z ) 692 [MH-Cl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 24Example 24
Fue añadido el complejo BH_{3}.THF (1,25 mL) con mucho cuidado a una solución del compuesto intermedio 47 (0,080 g) en THF seco (5 mL) bajo una atmósfera inerte y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 h. Después de la realización de la reducción, fue añadido HCl 37% (3 mL) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 h. El THF fue retirado bajo presión reducida, fue añadida agua (3 mL) y la solución acuosa fue basificada por medio de Na_{2}CO_{3}, fue extraída con DCM, lavada con salmuera y secada. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 8:2) para producir un producto que fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1,0M en Et_{2}O (0,3 mL) para dar el compuesto del título (0,03 mg).The BH3 .THF complex (1.25 mL) was added very carefully to a solution of intermediate 47 (0.080 g) in dry THF (5 mL) under an inert atmosphere and the reaction mixture was refluxed for 3 h. After completion of the reduction, 37% HCl (3 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. THF was removed under reduced pressure, water (3 mL) was added and the aqueous solution was basified by means of Na2CO3, extracted with DCM, washed with brine and dried. The unpurified product was purified by flash chromatography (AcOEt / MeOH 8: 2) to produce a product that was dissolved in Et2O and treated with 1.0M HCl in Et2O (0.3 mL) to give the title compound (0.03 mg).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,12 (s ancho, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,36-4,10 (m ancho, 1H), 3,35-2,9 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 9.12 (wide s, 1H), 8.88 (wide s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.36-4.10 (wide m, 1H), 3.35-2.9 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
MS (m/z) 492 [M-Cl]^{+}. mp>200ºCMS ( m / z ) 492 [M-Cl] +. mp> 200 ° C
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 25Example 25
Fue añadido HCl conc. (0,27 mL) a una solución del compuesto intermedio 53 (90 mg) en metanol (9 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 min. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (32 mg) como un sólido blanco.HCl conc. (0.27 mL) to a solution of intermediate 53 (90 mg) in methanol (9 mL) and the mixture was refluxed for 15 min. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et2O to give the title compound (32 mg) as a white solid.
IR (nujol): 3405 (NH_{2}^{+}), 1653 (C-O) cm^{-1};IR (nujol): 3405 (NH2 +), 1653 (C-O) cm -1;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,42 (s ancho, 1H); 9,27 (s ancho, 1H); 7,79 (s ancho, 1H), 7,45 (dd, 1H); 7,25 (s ancho, 2H); 6,94 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 3,5-3,06 (m, 9H); 2,33 (s, 3H), 1,34 (m, 2H); 1,22 (m, 2H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.42 (broad s, 1H); 9.27 (broad s, 1H); 7.79 (broad s, 1H), 7.45 (dd, 1H); 7.25 (s wide, 2H); 6.94 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 3.5-3.06 (m, 9H); 2.33 (s, 3H), 1.34 (m, 2H); 1.22 (m, 2H).
MS: m/z=504 [M-Cl]^{+}.MS: m / z = 504 [M-Cl] +.
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 26Example 26
Fue añadido HCl conc. (0,3 mL) a una solución del compuesto intermedio 58a (15 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. La mezcla fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (7 mg) como un sólido blanco.HCl conc. (0.3 mL) to a solution of intermediate 58a (15 mg) in methanol (5 mL) and the mixture was refluxed for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (7 mg) as a white solid.
IR (nujol) 1654 (C-O) cm^{-1}.IR (nujol) 1654 (C-O) cm -1.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,17 (s ancho, 1H); 8,88 (s ancho, 1H); 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,94 (m, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H); 3,88-3,83 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,2 (d, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.17 (broad s, 1H); 8.88 (broad s, 1H); 7.93 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H); 7.23 (m, 1 H); 6.94 (m, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H); 3.88-3.83 (m, 2H); 3.79 (m, 1 H); 3.4 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 3.2 (d, 1 H); 3.06 (t, 1 HOUR); 2.84 (m, 1 H); 2.31 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H); 1.96 (m, 1 H); 1.74 (m, 1 H); 1.62 (m, 1 H).
MS: m/z=504 [MH-HCl]^{+}.MS: m / z = 504 [MH-HCl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 27Example 27
Fue añadido HCl conc. (0,3 mL) a una solución del compuesto intermedio 58b (20 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. La mezcla fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (11 mg) como un sólido blanco.HCl conc. (0.3 mL) to a solution of intermediate 58b (20 mg) in methanol (5 mL) and the mixture was refluxed for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (11 mg) as a white solid.
IR (nujol) 1659 (C-O) cm^{-1}.IR (nujol) 1659 (C-O) cm -1.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,09 (m ancho, 1H); 8,89 (m ancho, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 2H); 7,45 (dd, 1H); 6,97 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H); 3,88-3,22 (m, 6H); 3,07 (t, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,3 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.09 (broad m, 1H); 8.89 (broad m, 1H); 7.83 (s, 1 H), 7.52 (s, 2 H); 7.45 (dd, 1 H); 6.97 (td, 1H), 6.9 (dd, 1H); 4.93 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H); 3.88-3.22 (m, 6H); 3.07 (t, 1 H); 2.99 (m, 1 H); 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); 1.80 (m, 1 H); 1.75 (m, 1 H); 1.63 (m, 1 H).
S: m/z=504 [MH-HCl]^{+}.S: m / z = 504 [MH-HCl] +.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 28Example 28
Fue añadido ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución del compuesto intermedio 62 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL) la mezcla fue agitada a t.a. durante 30 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco.Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a solution of intermediate 62 (172 mg) in DCM (5 mL) and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (5 mL) the mixture was stirred at rt for 30 min, then concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et2O to give the title compound (90 mg) as a white solid.
IR (nujol) 1656 (C-O) cm^{-1}.IR (nujol) 1656 (C-O) cm -1.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,4-9,2 (s ancho, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,85 (dt, 1H); 5,9 (m ancho, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,57 (dd, 1H); 4,41 (d ancho, 1H); 3,4-3,25 (m, 5H); 3,14 (t, 1H); 2,91 (t, 1H); 2,72 (dd, 1H); 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.4-9.2 (broad s, 2H); 7.95 (s, 1 H); 7.54 (s, 2H); 7.32 (dd, 1 H); 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dt, 1H); 5.9 (broad m, 1H); 5.72 (m, 1 H); 5.47 (d, 1 H); 4.57 (dd, 1 H); 4.41 (broad d, 1H); 3.4-3.25 (m, 5H); 3.14 (t, 1 H); 2.91 (t, 1 H); 2.72 (dd, 1H); 2.55 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 29Example 29
Fue añadido paladio sobre carbono (10%-14 mg) a una solución del compuesto intermedio 62 (145 mg) en AcOEt (5 mL). La mezcla resultante fue agitada a 1 atm y t.a. bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 hrs. La mezcla fue filtrada y fue concentrada in vacuo. Fueron añadidos DCM (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al residuo y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL), la mezcla fue agitada a t.a. durante 15 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (42 mg) como un sólido blanco.Palladium on carbon (10% -14 mg) was added to a solution of intermediate 62 (145 mg) in AcOEt (5 mL). The resulting mixture was stirred at 1 atm and rt under a hydrogen atmosphere for 3 hrs. The mixture was filtered and concentrated in vacuo . DCM (5 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) were added to the residue and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (5 mL), the mixture was stirred at rt for 15 min, then it was concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et2O to give the title compound (42 mg) as a white solid.
IR (nujol) 3200-2500 (NH2^{+}), 1656 (C-O) cm^{-1}.IR (nujol) 3200-2500 (NH2 +), 1656 (C-O) cm -1.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,4 (s ancho, 2H); 7,92 (s ancho, 1H); 7,48 (s ancho, 2H); 7,43 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,93 (m, 1H); 5,25 (m ancho, 1H); 4,61 (dd, 1H); 4,15 (d ancho, 1H); 3,5-3,2 (m ancho, 5H); 2,92 (t, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,36-2,42 (m, 4H); 1,78-1,58 (m, 4H); 1,17 (m, 1H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.4 (broad s, 2H); 7.92 (broad s, 1H); 7.48 (broad s, 2H); 7.43 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1H), 6.93 (m, 1H); 5.25 (broad m, 1H); 4.61 (dd, 1 H); 4.15 (broad d, 1 HOUR); 3.5-3.2 (broad m, 5H); 2.92 (t, 1 H); 2.79 (m, 1 HOUR); 2.36-2.42 (m, 4H); 1.78-1.58 (m, 4H); 1.17 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 30Example 30
Fueron añadidos DCM (2 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al compuesto intermedio 65 (44 mg) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (43 mg) como un sólido blanco.DCM (2 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) were added to intermediate 65 (44 mg) and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (5 mL). The mixture was stirred at rt for 10 min, then concentrated in vacuo to give the title compound (43 mg) as a white solid.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,05 (s ancho, 1H); 8,81 (s ancho, 1H); 7,96 (s ancho, 1H); 7,55 (s ancho, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,22-5,06 (2m, 2H), 4,47 (dd, 1H); 3,5-2,37 (m, 15H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.05 (broad s, 1H); 8.81 (broad s, 1H); 7.96 (broad s, 1H); 7.55 (broad s, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.7 (m, 1 H); 5.35 (dd, 1 H); 5.22-5.06 (2m, 2H), 4.47 (dd, 1H); 3.5-2.37 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 31Example 31
Fueron añadidos DCM (2 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al compuesto intermedio 66 (44 mg) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (39 mg) como un sólido blanco.DCM (2 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) were added to intermediate 66 (44 mg) and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (5 mL). The mixture was stirred at rt for 10 min, then concentrated in vacuo to give the title compound (39 mg) as a white solid.
IR (nujol): 3422 (NH2+), 1726 (C-O) cm^{-1};IR (nujol): 3422 (NH2 +), 1726 (C-O) cm -1;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,24 (m ancho, 1H); 9,02 (m ancho, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H); 5,47 (m, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,89 (d, 1H); 4,49 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,74 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.24 (m wide, 1H); 9.02 (broad m, 1H); 7.99 (s, 1 H); 7.78 (s, 2H); 7.26 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1H), 6.87 (dt, 1H); 5.47 (m, 1 H); 5.2 (t, 1 H); 5.03 (dd, 1 H); 4.89 (d, 1 H); 4.49 (dd, 1 H); 3.36 (m, 2 H); 3.24 (m, 2 H); 2.97 (m, 2H); 2.85 (s, 3 H); 2.74 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 32Example 32
Fue añadido ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución del compuesto intermedio 77a (35 mg) en DCM (1,5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutes. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco.Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of intermediate 77a (35 mg) in DCM (1.5 mL) and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (1 mL). The mixture was stirred at rt for 10 min, then concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et2O to give the title compound (20 mg) as a white solid.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,87 (s ancho, 2H); 8,02 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,71 (m ancho, 1H); 4,42 (dd, 1H); 3,4-3,0 (m, 4H); 2,88-2,79 (m, 5H); 2,63-2,38 (m, 4H); 0,62 (d, 3H); 0,58 (d, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 8.87 (broad s, 2H); 8.02 (s, 1 H); 7.88 (s, 1 H); 7.26 (m, 1 H); 6.96 (m, 1 H); 6.86 (m, 1 H); 4.71 (broad m, 1H); 4.42 (dd, 1 H); 3.4-3.0 (m, 4H); 2.88-2.79 (m, 5H); 2.63-2.38 (m, 4H); 0.62 (d, 3H); 0.58 (d, 3 H).
MS: m/z=520 [M-Cl]^{+}.MS: m / z = 520 [M-Cl] +.
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Ejemplo 33Example 33
Fue añadido ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución del compuesto intermedio 77b (37 mg) en DCM (1,5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutes. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco.Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of intermediate 77b (37 mg) in DCM (1.5 mL) and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (1 mL). The mixture was stirred at rt for 10 min, then concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et2O to give the title compound (20 mg) as a white solid.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,14-8,89 (s ancho, 2H); 7,96 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,02-6,95 (dd, 2H); 6,58 (m, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,45 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 4H); 2,95-2,80 (m, 5H); 2,6-2,38 (m, 4H); 0,87 (d, 3H); 0,72 (d, 3H).NMR (d_ {6} -DMSO): δ (ppm) 9.14-8.89 (broad s, 2H); 7.96 (s, 1 H); 7.69 (s, 2H); 7.02-6.95 (dd, 2H); 6.58 (m, 1 H); 4.71 (d, 1 HOUR); 4.45 (dd, 1 H); 3.5-3.2 (m, 4H); 2.95-2.80 (m, 5H); 2.6-2.38 (m, 4H); 0.87 (d, 3H); 0.72 (d, 3H).
MS: m/z=520 [M-Cl]^{+}.MS: m / z = 520 [M-Cl] +.
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Ejemplo 34Example 3. 4
Fue añadido HCl conc. (50 \mul) a una solución del compuesto intermedio 80 (10 mg) en metanol (1 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 min. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (4 mg) como un sólido blanco.HCl conc. (50 µl) to a solution of intermediate 80 (10 mg) in methanol (1 mL) and the mixture was refluxed for 15 min. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et 2} {O to give the title compound (4 mg) as a white solid.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,33 (m ancho, 1H); 9,16 (m, 1H); 8,0 (s ancho, 1H), 7,79 (s ancho, 2H); 7,3 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H); 3,5-2,8 (m, 9H); 2,34 (s, 3H), 1,47 (m, 1H); 0,64 (m, 1H); 0,45 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,08 (m, 1H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.33 (m wide, 1H); 9.16 (m, 1 H); 8.0 (wide s, 1H), 7.79 (wide s, 2H); 7.3 (dd, 1 H); 6.95 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H); 3.5-2.8 (m, 9H); 2.34 (s, 3H), 1.47 (m, 1H); 0.64 (m, 1 H); 0.45 (m, 1 H); 0.38 (m, 1 H); 0.08 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 35Example 35
Fue añadido ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución del compuesto intermedio 68 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 30 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco.Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a solution of intermediate 68 (172 mg) in DCM (5 mL) and the resulting solution was stirred at rt for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo , then divided between a solution of 10% potassium carbonate and AcOEt. The organic layer was dried and concentrated in vacuo : the residue was dissolved in Et2O and treated with 1M HCl in Et2O (5 mL). The mixture was stirred at rt for 30 min, then concentrated in vacuo and the residue was triturated with Et2O to give the title compound (90 mg) as a white solid.
IR (nujol) 1656 (C-O) cm^{-1}.IR (nujol) 1656 (C-O) cm -1.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,23 (s ancho, 1H); 9,17 (s ancho, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,9 (m, 1H); 5,72 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,4-3,2 (m, 6H); 2,94 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H); 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).NMR (DMSO) δ (ppm) 9.23 (broad s, 1H); 9.17 (broad s, 2H); 7.89 (s, 1 H); 7.56 (s, 2H); 7.32 (dd, 1 H); 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H); 5.9 (m, 1 H); 5.72 (d, 1 H); 5.47 (d, 1 H); 4.6 (dd, 1 H); 4.4 (m, 1 H); 3.4-3.2 (m, 6H); 2.94 (m, 1 H); 2.7 (dd, 1 H); 2.56 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 36Example 36
A una suspensión del compuesto intermedio 81 (4,9 kg) en AcOEt (137,2 l) fue añadido trietilamina (5,63 l). La mezcla se enfrió a 0ºC, luego fue añadido una solución de dicarbonato de di-terc.-butilo (3,134 kg) en AcOEt (24,5 l) en el transcurso de 35 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. La suspensión se agitó a 0ºC durante 15 min, a 20/25ºC durante 1 h, luego se lavó con agua (3 x 39,2 l), se concentró hasta dejar 24,5 l y luego fue añadido a una solución de trifosgeno (1,97 kg) en AcOEt (24,5 l), enfriada a 0ºC. Se añadió luego trietil-amina (3,28 l) en el transcurso de 40 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 8ºC. La suspensión se agitó durante 1 h y 45 min a 20/25ºC y durante 30 min a 70ºC y luego la solución del compuesto intermedio 9, diluida con AcOEt (49 l) y trietil-amina (2,6 l) fue añadido en el transcurso de 30 min. La mezcla se llevó a reflujo durante 15 h.To a suspension of intermediate 81 (4.9 kg) in AcOEt (137.2 L) triethylamine (5.63 L) was added. The mixture was cooled to 0 ° C, then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (3,134 kg) in AcOEt (24.5 l) over the course of 35 min, maintaining the temperature between 0 and 5 ° C. The suspension was stirred at 0 ° C for 15 min, at 20/25 ° C for 1 h, then washed with water (3 x 39.2 l), concentrated to leave 24.5 l and then added to a solution of triphosgene (1.97 kg) in AcOEt (24.5 l), cooled to 0 ° C. Was added then triethyl amine (3.28 l) over the course of 40 min, keeping the temperature between 0 and 8ºC. The suspension is stirred for 1 h and 45 min at 20/25 ° C and for 30 min at 70 ° C and then the solution of intermediate 9, diluted with AcOEt (49 l) and triethyl amine (2.6 L) was added over the course 30 min The mixture was refluxed for 15 h.
La mezcla de reacción, enfriada a 20/25ºC, se trató con una solución acuosa de NaOH al 10% v/v (36,75 l). La fase orgánica se lavó con HCl al 4% v/v (46,55 l) y NaCl al 11,5% p/p (4 x 24,5 l) luego se concentró hasta dejar 14,7 l y se diluyó con ciclohexano (39,2 l). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (4,9 kg) que se lavó dos veces con una mezcla de CH y AcOEt 85/15 (2 x 49 l). A las fases eluidas (14,7 l), enfriadas a 20/25ºC, se les añadieron metil-terc.-butil-éter (49 l) y ácido metano-sulfónico (4,067 l). La mezcla se lavó con NaOH al 10% v/v (31,85 l) y luego con agua (4 x 31,85 l). La fase orgánica se concentró hasta dejar 9,8 l, fue añadido metil-terc.-butil-éter (49 l) y la solución se filtró a través de un filtro de 5 micrómetros y luego se concentró hasta dejar 9,8 l. A 20/25ºC se añadieron MTBE (29,4 l) y ácido metano-sulfónico (1,098 l). La suspensión se puso a reflujo durante 10 min, se agitó a 20/25ºC durante 10 h y durante 2 h a 0ºC. Luego, el material precipitado se filtró, se lavó con metil-terc.-butil-éter (4,9 l), se secó bajo vacío a 20/25ºC durante 24 h para obtener el compuesto del título (5,519 kg) como un material sólido de color blanco.The reaction mixture, cooled to 20/25 ° C, was treated with a 10% aqueous solution of NaOH v / v (36.75 L). The organic phase was washed with 4% v / v HCl (46.55 l) and 11.5% w / w NaCl (4 x 24.5 l) then concentrated to leave 14.7 l and diluted with cyclohexane (39.2 l). The mixture was filtered through a silica pad (4.9 kg) which was washed twice with a mixture of CH and AcOEt 85/15 (2 x 49 L). To the eluted phases (14.7 l), cooled to 20/25 ° C, methyl tert-butyl ether (49 l) and methanesulfonic acid (4,067 l) were added. The mixture was washed with 10% NaOH v / v (31.85 L) and then with water (4 x 31.85 L). The organic phase was concentrated to leave 9.8 l, methyl tert-butyl ether (49 l) was added and the solution was filtered through a 5 micrometer filter and then concentrated to leave 9.8 l. At 20/25 ° C MTBE (29.4 L) and methanesulfonic acid (1.098 L) were added. The suspension was refluxed for 10 min, stirred at 20/25 ° C for 10 h and for 2 h at 0 ° C. Then, the precipitated material was filtered, washed with methyl-tert-butyl ether (4.9 L), dried under vacuum at 20/25 ° C for 24 h to obtain the title compound (5,519 kg) as a material solid white.
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 8,99 (m ancho, 1H); 8,66 (m ancho, 1H); 8,00 (s ancho, 1H); 7,69 (s ancho, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).1 H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.99 (broad m, 1H); 8.66 (broad m, 1H); 8.00 (broad s, 1H); 7.69 (broad s, 2H); 7.27 (dd, 1 H); 7.00 (dd, 1 H); 6.83 (m, 1 H); 5.32 (q, 1 H); 4.47 (dd, 1 H); 3.50-3.20 (m, 4H); 2.96 (m, 2H); 2.72 (s, 3 H); 2.37 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.46 (d, 3H).
ES^{+} (m/z): 492 [MH-CH_{3}SO_{3}H]^{+}ES <+> ( m / z ): 492 [MH-CH 3 SO 3 H] +
ES^{-} (m/z): 586 [M-H]^{-}; 95 [CH_{3}SO_{3}]^{-}ES <-> ( m / z ): 586 [MH] -; 95 [CH 3 SO 3] -
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Ejemplo 37Example 37
A una solución del compuesto intermedio 40a (15,6 g) en THF anhidro (94 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, fue añadido BH_{3}\cdotTHF 1 M/THF (154 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió lentamente HCl al 37% (54 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Se añadió luego agua (125 ml) y fue añadido en porciones NaHCO_{3} sólido (62,4 g) hasta llegar a un pH de 6,5. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4 x 160 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, los materiales sólidos se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (sobre gel de sílice, con una mezcla de EtOAc y metanol 7/3). El producto obtenido se suspendió en Et_{2}O (220 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 36 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco (8,7 g).To a solution of intermediate 40a (15.6 g) in anhydrous THF (94 ml), at 0 ° C, under N 2, 1 M BH 3 / THF (154 ml) was added. The solution was heated at reflux for 3 h. 37% HCl (54 ml) was added slowly keeping the reaction mixture in an ice bath, and the reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Water (125 ml) was then added and solid NaHCO3 (62.4 g) was added portionwise until a pH of 6.5 was reached. The aqueous phase was extracted with Et2O (4 x 160 ml) and the combined organic extracts were dried over Na2SO4, the solid materials were filtered and evaporated to leave a colorless oil, which was purified by flash chromatography (on silica gel, with a mixture of EtOAc and methanol 7/3). The product obtained was suspended in Et2O (220 ml) and washed with saturated NaHCO3 (2 x 36 ml). The combined organic phases were dried (over Na2SO4) and evaporated to give the title compound as a white foam (8.7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,53 (q, 1H); 4,43 (dd, 1H); 2,9-3,5 (m, 5H); 2,78 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,47 (d, 3H).1 H-NMR (CDCl 3) δ (ppm) 7.78 (s, 1 H); 7.60 (s, 2 H); 7.28 (m, 1 H); 6.85 (dd, 1 HOUR); 6.79 (td, 1 H); 5.53 (q, 1 H); 4.43 (dd, 1 H); 2.9-3.5 (m, 5H); 2.78 (m, 1 H); 2.71 (s, 3 H); 2.43 (s, 3H); 1.47 (d, 3 H).
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Ejemplo 38Example 38
El compuesto del Ejemplo 37 (0,1 g) se disolvió en dietil-éter (0,8 ml) a la temperatura ambiente, luego fue añadido una solución 1 M de HCl en dietil-éter (0,6 ml). La suspensión se agitó a 3ºC durante 3 horas, luego se filtró y se lavó con dietil-éter (1 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,015 g) como un material sólido de color blanco.The compound of Example 37 (0.1 g) was dissolved in diethyl ether (0.8 ml) at room temperature, then a 1 M solution of HCl in diethyl ether (0.6 ml) was added. The suspension was stirred at 3 ° C for 3 hours, then filtered and washed with diethyl ether (1 ml) to give the title compound (0.015 g) as a white solid material.
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,31 (m ancho, 1H); 9,11 (m ancho, 1H); 8,02 (s ancho, 1H); 7,72 (s ancho, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,34 (q, 1H); 4,54 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).1 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 9.31 (broad m, 1H); 9.11 (broad m, 1H); 8.02 (broad s, 1H); 7.72 (broad s, 2H); 7.28 (dd, 1 H); 7.00 (dd, 1 H); 6.84 (m, 1 H); 5.34 (q, 1 H); 4.54 (dd, 1 H); 3.50-3.20 (m, 4H); 3.08 (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 2.73 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 1.48 (d, 3H).
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El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina o se puede comprimir para formar tabletas usando punzones apropiados. Las tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.The active ingredient is mixed with the others excipients The mixture can be used to refill capsules of jelly or can be compressed to form tablets using punches appropriate. The tablets can be coated using techniques and conventional coatings.
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El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y una parte de la croscarmellosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de haberla dispersado en un disolvente apropiado (a saber, agua). El gránulo, después de haberlo secado y desmenuzado, se mezcla con los remanentes excipientes. La mezcla se puede comprimir usando punzones apropiados y en las tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.The active ingredient is mixed with lactose, microcrystalline cellulose and a part of croscarmellose sodium. The mixture is granulated with povidone after dispersing it in an appropriate solvent (ie water). The granule, after having dried and shredded, mixed with the remnants excipients The mixture can be compressed using punches appropriate and in the tablets can be coated using techniques and conventional coatings.
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La formulación se puede envasar en ampollas o viales y jeringas de vidrio con un tapón de caucho y un sello superior de material plástico y metal (para los viales solamente).The formulation can be packaged in blisters or vials and glass syringes with a rubber stopper and a seal plastic and metal upper (for vials only).
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La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en una bolsa de material plástico.The formulation can be packaged in vials of glass or in a plastic bag.
La afinidad del compuesto del invento para el receptor de NK1 se determinó usando el método de afinidad de fijación al receptor de NK_{1} midiendo en vitro la capacidad de los compuestos para desplazar a la [3H]-sustancia P (SP) a partir de receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de ligandos desplazadores (pKi).The affinity of the compound of the invention for the NK1 receptor was determined using the NK1 receptor binding affinity method by measuring in vitro the ability of the compounds to displace the [3H] -substance P (SP) from of recombinant human NK1 receptors, expressed in Chinese hamster ovary (CHO) cell membranes. Affinity values are expressed as the negative logarithm of the inhibition constant (Ki) of displacing ligands (pKi).
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Los valores de pKi obtenidos como la media de por lo menos dos determinaciones con compuestos representativos del invento, se dan en la siguiente tabla:The pKi values obtained as the average of at least two determinations with representative compounds of invention, are given in the following table:
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) junto al receptor de NK_{1} se puede determinar usando el modelo de paracentesis de pata de gerbil como se ha descrito por Rupniak & Williams, en Eur. Jour. de Pharmacol., 1994.The capacity of the compounds of formula (I) next to the NK_1 receptor can be determined using the model of gerbil leg paracentesis as described by Rupniak & Williams, in Eur. Jour. from Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral y una hora más tarde se infundió un agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) (3 pmol en 5 \mul de icv) directamente en los ventrículos cerebrales de los animales. La duración de la paracentesis de pata trasera inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) se registró de un modo continuo durante 3 min usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo, requerida para inhibir en un 50% la paracentesis inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) expresada como mg/kg, se citó en forma de los valores de ID50. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por vía subcutánea o intraperitoneal.The compound was administered orally and a an agonist agent of NK1 was infused an hour later (e.g. delta-aminovaleryl 6 [Pro 9, Me-Leu 10] - substance P (7-11)) (3 pmol in 5 µl of icv) directly in the cerebral ventricles of animals. The duration of the rear leg paracentesis induced by the agonist agent of NK1 (eg delta-aminovaleryl 6 [Pro 9, Me-Leu 10] - substance P (7-11)) was recorded continuously for 3 Min using a stopwatch. The dose of the test compound, required to inhibit paracentesis induced by 50% agonist agent of NK1 (e.g. delta-aminovaleryl 6 [Pro 9, Me-Leu 10] - substance P (7-11)) expressed as mg / kg, it was cited as ID50 values. Alternatively, the compounds can be administer subcutaneously or intraperitoneally.
Los resultados representativos obtenidos para los compuestos de fórmula (I) cuando se dan por administración oral se presentan en la siguiente tablaThe representative results obtained for the compounds of formula (I) when given by oral administration they are presented in the following table
No se han observado efectos adversos cuando los compuestos de fórmula (I) se han administrado al gerbil en las dosis farmacológicas activas.No adverse effects have been observed when compounds of formula (I) have been administered to gerbil in active pharmacological doses.
Claims (12)
nona;[2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] - [2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin -1-il] -meta-
ninth;
nona;[2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl] - [2- (S) - (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -piperazin -1-il] -meta-
ninth;
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